專利名稱：苯并呋喃衍生物和它們作為抗抑郁劑與抗焦慮劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I苯并呋喃衍生物 其中R1表示被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R單-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2表示H、A、Ar、CH2-Ar或CH2-OH；A表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)原子的烷基；Z表示CH2或CO；Y表示一條鍵或CH2；X表示CH2OH、CH2OA或COR；m表示2、3、4、5或6，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了新穎的化合物具有重要的性質(zhì)，特別是用于藥物制備的那些。
其他吲哚衍生物可從EP 648767(Merck)、WO 00/78716(TorayIndustries，Inc.)或WO 90/05721獲知。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽是被良好耐受的，具有重要的藥理性質(zhì)，因?yàn)樗鼈儗?duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有作用，特別是5-HT再攝取-抑制作用，它們影響血清素能傳遞。特別是它們對(duì)5-HT1A受體具有強(qiáng)大的親和性。
由于這些化合物也抑制血清素再攝取，它們特別適合作為抗抑郁劑和抗焦慮劑。這些化合物表現(xiàn)血清素-激動(dòng)與-拮抗性質(zhì)。它們抑制含氚血清素配體與海馬受體結(jié)合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，抑制突觸體血清素再攝取(Sherman等，LifeSci.23(1978)，1863-1870)。血清素再攝取抑制作用的來(lái)自體內(nèi)證明是利用突觸體攝取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和對(duì)-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)進(jìn)行的。
式I化合物的結(jié)合性質(zhì)可以借助已知的5-HT1A(血清素)結(jié)合試驗(yàn)加以測(cè)定(5-HT1A(serotonin)binding testMatzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特別是第1156頁(yè)對(duì)Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)的參照)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠用于治療與血清素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)的疾病和其中牽涉有高親和性血清素受體(5-HT1A受體)的疾病。
式I化合物因此既適合于獸醫(yī)，也適合于人類醫(yī)學(xué)，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和炎癥。它們能夠用于預(yù)防和對(duì)抗腦梗塞(腦卒中)的后果，例如中風(fēng)和腦缺血，用于治療精神抑制劑的錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用和帕金森氏病，用于阿爾茨海默氏病的急性與癥狀性療法，和用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化。它們同樣適合作為治療劑，用于治療腦和脊髓創(chuàng)傷。不過(guò)，尤其是，它們適合作為抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗精神病劑、精神抑制劑、抗高張劑的活性成分，和/或用于積極地影響強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、焦慮狀態(tài)、恐慌發(fā)作、精神病、食欲缺乏、妄想性強(qiáng)迫觀念、偏頭痛、阿爾茨海默氏病、睡眠障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)障礙、年齡依賴性記憶減退、進(jìn)食障礙(例如食欲過(guò)盛)、藥物濫用和/或性功能障礙。
通式I化合物給藥的重要適應(yīng)癥是所有類型的精神病，特別是還有來(lái)自精神分裂癥類的精神疾病。另外，化合物還可以用于減少認(rèn)知能力中的缺陷，也就是提高學(xué)習(xí)能力和記憶。通式I化合物還適合于對(duì)抗阿爾茨海默氏病的癥狀。另外，根據(jù)本發(fā)明的通式I物質(zhì)適合于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風(fēng)和腦缺血。這些物質(zhì)因此適合于治療疾病，例如病理性焦慮狀態(tài)、過(guò)度興奮、青少年活動(dòng)過(guò)多與注意障礙、嚴(yán)重的發(fā)育障礙與伴有精神遲滯的社會(huì)行為障礙、抑郁、狹義(OCD)與廣義(OCSD)上的強(qiáng)迫癥、某些性功能障礙、睡眠障礙和營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取障礙，和作為衰老性癡呆與阿爾茨海默氏型癡呆一部分的精神癥狀，也就是最廣泛意義上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
式I化合物同樣適合于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病，用于治療發(fā)生在用常規(guī)抗帕金森藥物治療錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病時(shí)的副作用，或者用于治療由精神抑制劑誘發(fā)的錐體束外癥狀(EPS)。
錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病例如有特發(fā)性帕金森氏病、震顫麻痹綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙性舞蹈病或運(yùn)動(dòng)障礙綜合征、震顫、圖雷特氏綜合征、顫搐、肌肉痛性痙攣、多動(dòng)腿綜合征、威爾遜氏病、利維小體性癡呆、亨廷頓氏與圖雷特氏綜合征。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還特別適合于治療神經(jīng)變性疾病，例如山黧豆中毒、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病。
式I化合物特別適合于治療發(fā)生在用常規(guī)抗帕金森藥治療特發(fā)性帕金森氏病時(shí)的副作用。它們因此還能夠用作帕金森氏病治療中的追加療法。已知的抗帕金森藥例如有L-多巴(左旋多巴)和與芐絲肼或卡比多巴聯(lián)用的L-多巴；多巴胺激動(dòng)劑，例如溴隱亭、阿樸嗎啡、cabergoline、普拉克索、羅匹尼羅、培高利特、二氫-α-麥角異克堿或麥角乙脲，和所有實(shí)現(xiàn)多巴胺受體刺激的藥物；兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，例如恩他卡朋或tolcapone；單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如selegiline；和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如金剛烷胺或布地品。
通式I化合物及其所耐受的鹽和溶劑化物因而能夠用作藥物的活性成分，例如抗焦慮劑、抗抑郁劑、精神抑制劑和/或抗高張劑。
藥物活性成分在生物體中攝取的量度是它的生物利用度。如果藥物活性成分是以注射溶液的形式被靜脈內(nèi)提供給生物體的，它的絕對(duì)生物利用度、也就是以未變化形式到達(dá)全身血液、即大循環(huán)的藥物比例，是100％。在治療活性成分口服給藥的情況下，活性成分一般是在制劑中的固體形式，因此必須首先溶解，以便它能夠克服進(jìn)入屏障，例如胃腸道、口腔粘膜、鼻膜或皮膚，特別是角質(zhì)層，或者能夠被機(jī)體吸收。關(guān)于生物利用度的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)可以按照J(rèn).Shaffer等，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的類似方法獲得。
治療活性成分可吸收性的另一量度是logD值，因?yàn)樵摂?shù)值是分子親脂性的量度。
如果通式I化合物是旋光活性的，式I涵蓋每種單獨(dú)的旋光對(duì)映體和在任意可預(yù)期的組合物中相應(yīng)可能的外消旋混合物。
術(shù)語(yǔ)式I化合物的溶劑化物用以表示惰性溶劑分子向式I化合物的加合，由于它們相互的吸引力而形成。溶劑化物例如有一-或二-水合物或者與醇，例如甲醇或乙醇的加成化合物。
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物，和式I化合物及其鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、R2、Y和m具有權(quán)利要求1所示含義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R2和X具有權(quán)利要求1所示含義，
或者b)使式IV化合物 其中R1、Hal和m具有權(quán)利要求1所示含義，與式V化合物反應(yīng)， 其中R2、X、Y和Z具有權(quán)利要求1所示含義，和/或借助酸或堿處理將堿性或酸性式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可用的衍生物用以表示例如根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽和所謂的前體藥物化合物。術(shù)語(yǔ)前體藥物衍生物用以表示這樣的式I化合物，它們已被例如烷基或酰基、糖或寡肽修飾過(guò)，在生物體內(nèi)迅速裂解生成根據(jù)本發(fā)明的活性化合物。這也包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
A表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。特別優(yōu)選甲基或乙基。A也表示環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Ar優(yōu)選地涵蓋未取代或者單或多取代的苯環(huán)，例如未取代或取代的苯基基團(tuán)，或者未取代或者單或多取代的苯環(huán)系統(tǒng)，例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)。適合的取代基的實(shí)例包括烷基、烷氧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基和鹵素基團(tuán)。
Hal優(yōu)選地表示F、Cl、Br以及I。
OA優(yōu)選地表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
R優(yōu)選地表示NH2、O-甲基和O-乙基。
R1優(yōu)選地表示CN或F。
R2優(yōu)選地表示H或甲基。
Z優(yōu)選地表示CH2或CO。
X優(yōu)選地表示COOC2H5、CONH2或CH2OH。
Y優(yōu)選地表示一條鍵或CH2。
m優(yōu)選地表示2或4。
因此，本發(fā)明尤其涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選的含義之一。
另外，根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其制備原料是借助本身已知的方法制備的，如文獻(xiàn)所述(例如標(biāo)準(zhǔn)著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，確切地說(shuō)，在已知適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。這里還可以采用本身已知的這里沒(méi)有詳細(xì)提到的變化形式。
如果需要的話，原料也可以是就地生成的，以便不用從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物。
起始的式II和式III化合物是公知的。不過(guò)如果它們是新穎的，它們可以借助本身已知的方法制備。
式I化合物可以借助式II化合物與式III化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下的反應(yīng)加以制備。
反應(yīng)一般是這樣進(jìn)行的，在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑的存在下，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫。有機(jī)堿的加入也可能是有利的，例如乙基二異丙胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。反應(yīng)時(shí)間依賴于所采用的條件，在幾分鐘與14天之間，反應(yīng)溫度在約0℃與150℃之間，正常情況下在20℃與130℃之間。
適合的惰性溶劑的實(shí)例有烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
式I化合物可以此外通過(guò)使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)而得到。起始的式IV和式V化合物通常是公知的。不過(guò)如果它們是新穎的，它們可以借助本身已知的方法制備。反應(yīng)條件類似于式II化合物與式III化合物之間的反應(yīng)。
酯可以被皂化，例如使用乙酸或者使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中的溶液，溫度在0與100℃之間。
游離氨基可以此外按照常規(guī)方式用酰氯或酸酐?；蛘哂梦慈〈蛉〈耐榛u烷基化，或者與CH3-C(＝NH)-OEt反應(yīng)，有利地在惰性溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷或THF，和/或在堿的存在下進(jìn)行，例如三乙胺或吡啶，溫度在-60與+30℃之間。
式I堿可以用酸轉(zhuǎn)化為所締合的酸加成鹽，例如使當(dāng)量堿與酸在惰性溶劑中反應(yīng)，例如乙醇，繼之以蒸發(fā)。適合于該反應(yīng)的酸特別是得到生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷羧酸、對(duì)-甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對(duì)-氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷羧酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸、萘二磺酸或月桂基硫酸。生理學(xué)上不可接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽可以用于式I化合物的分離和/或純化。
另一方面，式I化合物可以用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明還涉及作為藥物活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明此外涉及作為5HT1A激動(dòng)劑和作為5-HT再攝取抑制劑的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及用于對(duì)抗疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以因它們的分子結(jié)構(gòu)而是手性的，因此可以存在各種對(duì)映體形式。它們可以因此存在外消旋或旋光活性形式。由于根據(jù)本發(fā)明的化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，可能使用對(duì)映體更為理想。在這些情況下，終產(chǎn)物或者甚至中間體可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理手段分離為對(duì)映體化合物，或者甚至在合成中直接采用。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物(藥物組合物)制備中的用途，特別是借助非化學(xué)方法。這里可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型，如果需要的話，與一種或多種其他活性成分聯(lián)用。
本發(fā)明此外涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和可選的賦形劑和/或助劑。
本發(fā)明此外涉及通式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物適合于治療人或動(dòng)物疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如病理性緊張狀態(tài)、抑郁和/或精神病，用于減少高血壓治療中的副作用(例如α-甲基多巴)，用于治療內(nèi)分泌和/或婦科疾病，例如用于治療agromegaly、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、月經(jīng)后綜合征和不需要的青春期泌乳，用于預(yù)防和治療腦疾病(例如偏頭痛)，特別是在老年醫(yī)學(xué)中，作用方式與某些麥角生物堿相似，用于控制和預(yù)防腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風(fēng)和腦缺血，用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病，用于治療發(fā)生在用常規(guī)抗帕金森藥治療錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病時(shí)的副作用，或者用于治療由精神抑制劑誘發(fā)的錐體束外癥狀(EPS)。另外，包含通式I化合物的藥物組合物和藥物適合于提高認(rèn)知能力和治療阿爾茨海默氏病的癥狀。尤其是，這種類型的藥物適合于治療來(lái)自精神分裂癥類的精神疾病和對(duì)抗精神病的焦慮狀態(tài)。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)治療包括人或動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于對(duì)抗與血清素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)和其中牽涉高親和性血清素受體(5-HT1A受體)的疾病。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物是抗焦慮劑、抗抑郁劑、精神抑制劑和/或抗高張劑。
通式I物質(zhì)在正常情況下類似于已知的、商業(yè)上可得到的藥物組合物(例如溴隱亭和二氫麥角柯寧堿)進(jìn)行給藥，優(yōu)選地每劑量單元的劑量在0.2與500mg之間，特別是在0.2與15mg之間。每日劑量單元在0.001與10mg每kg體重之間。低劑量(在0.2與1mg每劑量單元之間，0.001至0.005mg每kg體重)特別適合于治療偏頭痛的藥物組合物。在10與50mg每劑量單元的劑量是其他適應(yīng)癥所優(yōu)選的。不過(guò)，所要給藥的劑量依賴于多種因素，例如相應(yīng)組分的功效、患者的年齡、體重和一般健康狀態(tài)。
本發(fā)明此外涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和至少一種其他藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及套件(試劑盒)，由單獨(dú)包裝的下列要素組成(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其他藥物活性成分。
套件包含適合的容器，例如盒子、獨(dú)立的瓶子、袋子或安瓿。套件可以包含例如單獨(dú)的安瓿，每支含有有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和有效量的其他藥物活性成分的溶解或凍干形式。
上下文中，所有溫度均以℃表示。下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”意味著如果必要的話加入水，如果必要的話調(diào)節(jié)pH至2與10之間的數(shù)值，這依賴于終產(chǎn)物的構(gòu)成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜、制備型HPLC和/或結(jié)晶純化?？蛇x地將經(jīng)過(guò)純化的化合物冷凍干燥。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(另有規(guī)定除外)實(shí)施例13-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]-N-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)丙酰胺的制備
將320mg 3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酸和147mg(5-氨基苯并呋喃-2-基)甲醇溶于30ml DMF。加入290mg TBTU(o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)和41mg HOBt(1-羥基苯并三唑)。將溶液用0.3ml三乙胺中和。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用半濃縮的NaHCO3溶液洗滌3次。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。為了純化，進(jìn)行制備型HPLC。
收率17mg白色固體物質(zhì)，TFA鹽。+431(HPLC-MS)Rf＝0.7(CH2Cl2∶MeOH 8∶2)3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酸將470mg 3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酸叔丁酯溶于10ml HCl/二噁烷(4N)，攪拌5小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶液，得到所需化合物的HCl鹽。
Rf＝0.1(CH2Cl2∶MeOH 8∶2)3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酸叔丁酯將1.5g 3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈和1.1gβ-丙氨酸叔丁酯溶于30ml乙腈，加入2.1ml三乙胺。將混合物在回流下沸騰3天。冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)反應(yīng)溶液，將殘余物溶于水。堿性溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)硅膠色譜純化。
收率470mg所需產(chǎn)物。+342(HPLC-MS)
Rf＝0.6(CH2Cl2∶MeOH 8∶2)(5-氨基苯并呋喃-2-基)甲醇將2g 5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯懸浮在129ml THF中。先將660mg氫化鋁鋰引入到120ml THF中，再緩慢滴加酯的懸液。將混合物在回流下沸騰3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻，滴加160ml水，同時(shí)用冰冷卻和在氮?dú)夥障拢瑢⒒旌衔飻嚢枇硗?5分鐘。然后向全部混合物加入200ml乙酸乙酯，用總計(jì)600ml乙酸乙酯萃取(3×200ml)。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。
收率1.5g所需物質(zhì)。
Rf＝0.5(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)實(shí)施例23-(4-{[2-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基氨基)乙基]甲氨基}丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的制備 將54mg 3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈和59mg[5-(2-甲氨基乙氨基)苯并呋喃-2-基]甲醇溶于30ml乙腈，加入0.07ml三乙胺。將混合物在回流下沸騰大約3天。冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)反應(yīng)溶液，將殘余物溶于水。堿性溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。為了純化，進(jìn)行制備型HPLC。
收率5.9mg白色物質(zhì)，TFA鹽。+417(EI-MS)甲醇將74mg[2-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基氨基)乙基]甲氨基甲酸叔丁酯溶于10ml HCl/二噁烷(4N)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到59mg所需產(chǎn)物(HCl鹽)。甲氨基甲酸叔丁酯將380mg氫化鋁鋰懸浮在40ml THF中，在氮?dú)夥障戮徛渭?50mg5-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙酰氨基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯的30mlTHF溶液。將混合物在回流下沸騰30小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，小心地加入50ml H2O，同時(shí)用冰冷卻和在N2氣氛下。然后加入二氯甲烷，抽吸濾出未溶解的成分，用CH2Cl2萃取2次。將有機(jī)相干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化。
收率77mg所需產(chǎn)物。+321(HPLC-MS)5-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙酰氨基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯向0.95g Boc-肌氨酸和1.21g 5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯中加入50ml DMF。然后加入1.77g TBTU和0.23g HOBt，將混合物用4ml三乙胺中和。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸餾除去DMF，將殘余物與約50ml乙酸乙酯混合，用30ml 5％檸檬酸洗滌3次，用50ml飽和NaCl溶液洗滌1次，用30ml半飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌3次，用50ml飽和NaCl溶液洗滌1次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。剩余的油狀物結(jié)晶。
收率1.49g紅-褐色物質(zhì)。
借助類似方法制備下列化合物。
實(shí)施例3 5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+459(MALDI-MS)實(shí)施例4 5-{2-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]乙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+445(MALDI-MS)實(shí)施例5 5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙基氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+445(EI-MS)實(shí)施例6 5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+473(EI-MS)
實(shí)施例7 (R)-5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+473(MALDI-MS)實(shí)施例8 5-{3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+473(MALDI-MS)實(shí)施例9 5-(2-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]甲氨基}乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+473(ESI-MS)實(shí)施例10
(S)-5-{2-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯[M+H]+459(MALDI-MS)實(shí)施例11 2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]-N-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)乙酰胺[M+H]+417(ESI-MS)實(shí)施例12 C-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]甲氨基}-N-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)乙酰胺[M+H]+431(EI-MS)實(shí)施例13 5-(2-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]甲氨基}乙酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺[M+H]+444(EI-MS)EI-MS電子撞擊質(zhì)譜
ESI-MS電噴霧質(zhì)譜MALDI-MS矩陣輔助的激光解吸/電離質(zhì)譜下列實(shí)施例涉及藥物組合物。
實(shí)施例A注射小瓶劑將100g式I活性成分與5g磷酸二氫鈉的3L重蒸餾水溶液用2N鹽酸調(diào)至pH 6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至注射用小瓶?jī)?nèi)，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，在無(wú)菌條件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具內(nèi)，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O與0.1g苯扎氯銨的940ml重蒸餾水溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，以便每片含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，隨后按常規(guī)方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠與染劑的片衣。
實(shí)施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊內(nèi)，以便每粒膠囊含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至安瓿內(nèi)，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，在無(wú)菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I活性成分溶于10L等滲NaCl溶液，將溶液轉(zhuǎn)移至商業(yè)上可得到的帶有泵機(jī)構(gòu)的噴霧劑容器。溶液可以被噴到口腔或鼻腔中。每噴射量(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1表示被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R單-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2表示H、A、Ar、CH2-Ar或CH2-OH；A表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)原子的烷基；Z表示CH2或CO；Y表示一條鍵或CH2；X表示CH2OH、CH2OA或COR；m表示2、3、4、5或6，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示CN或F；R表示NH2、O-甲基和O-乙基，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2表示H或甲基；A表示甲基或乙基，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z表示CH2或CO，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中X表示COOC2H5、CONH2或CH2OH，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中m表示2或4，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯5-{2-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]乙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙基氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯(R)-5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯5-{3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯5-(2-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]甲氨基}乙酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(S)-5-{2-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]丙酰氨基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]-N-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)乙酰胺3-(4-{[2-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基氨基)乙基]甲氨基}丁基)-1H-吲哚-5-甲腈C-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]甲氨基}-N-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)乙酰胺5-(2-{[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]甲氨基}乙酰氨基)苯并呋喃-2-酰胺3-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]-N-(2-羥甲基苯并呋喃-5-基)丙酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、R2、Y和m具有權(quán)利要求1所示含義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R2和X具有權(quán)利要求1所示含義，或者b)使式IV化合物 其中R1、Hal和m具有權(quán)利要求1所示含義，與式V化合物反應(yīng)， 其中R2、X、Y和Z具有權(quán)利要求1所示含義，和/或借助酸或堿處理將堿性或酸性式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物。
9.作為5HT1A激動(dòng)劑和作為5-HT再攝取抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1至8一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
10.藥物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和可選的賦形劑和/或助劑。
11.藥物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和至少一種其他藥物活性成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于對(duì)抗與血清素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)的疾病和其中牽涉有高親和性血清素受體(5-HT1A受體)的疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物是抗焦慮劑、抗抑郁劑、精神抑制劑和/或抗高張劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于對(duì)抗精神病、阿爾茨海默氏病癥狀、病理性焦慮狀態(tài)、過(guò)度興奮、多動(dòng)、青少年注意障礙、嚴(yán)重的發(fā)育障礙與伴有精神遲滯的社會(huì)行為障礙、抑郁、狹義(OCD)與廣義(OCSD)上的強(qiáng)迫癥、性功能障礙、睡眠障礙、營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取障礙和作為衰老性癡呆與阿爾茨海默氏型癡呆一部分的精神癥狀，用于減少認(rèn)知能力中的缺陷，或者用于預(yù)防與控制腦梗塞(腦卒中)，用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病，用于治療發(fā)生在用常規(guī)抗帕金森藥治療錐體束外運(yùn)動(dòng)原疾病時(shí)的副作用，或者用于治療由精神抑制劑誘發(fā)的錐體束外癥狀(EPS)。
16.套件(試劑盒)，由單獨(dú)包裝的下列要素組成(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其他藥物活性成分。
全文摘要
新穎的式(I)苯并呋喃衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/18GK1742006SQ200480002579
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月11日
發(fā)明者G·赫爾茨曼, H·伯切爾, K·庫(kù)曼, T·海因里希, J·萊布羅克, C·范阿姆斯特丹, G·巴托斯基克, C·賽弗里德 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司