專利名稱：：2－(3，5－二－三氟甲基－苯基)－N－[6－(1，1－二氧代－1λ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的新晶形(變體A)，據(jù)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)制備方法，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺可以分離為3種不同的晶體變體(A、B和C)和無定形形式，它們可通過紅外光譜、X-射線粉末衍射圖譜以及它們的熔化行為加以區(qū)分。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體B是已知的，并且在專利PCT/EP02/08311中有描述。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺已被描述為可作用于NK1受體來治療與該受體有關(guān)的疾病，例如偏頭痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管高反應(yīng)性、炎性腸病，或者治療包括帕金森病、焦慮、抑郁、疼痛、頭痛、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、水腫、過敏性鼻炎、節(jié)段性回腸炎、眼損傷、炎性眼病、精神病、運動病、催吐、嘔吐、尿失禁、心理免疫疾病或心身疾病、癌癥、鴉片劑或尼古丁的成癮性藥物戒斷癥狀、外傷性腦損傷或良性前列腺增生在內(nèi)的疾病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述化合物的變體A具有改善的藥學特性，尤其是當口服給藥時。該化合物可以以較高濃度配制成另外包含某些所選擇輔料的組合物。與含有2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體B或C的制劑相比，該制劑具有較好的物質(zhì)吸收性質(zhì)且由此具有較好的生物利用度。無定形物質(zhì)的微懸浮液形式同樣具有改善的生物利用度，但是這種形式不適合對人口服給藥。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體B可按照PCT/EP02/08311來制備，或者它的變體A、B和C或無定形形式可通過如下所述的較好收率的新途徑來制備。方案N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-煙酰胺將3.4g(137.5mmol)鎂在氬氣下混懸于12.0ml四氫呋喃中，在回流狀態(tài)下用17.6ml(137.3mmol)2-溴-5-氟甲苯在20ml四氫呋喃中的溶液處理。在該溶液加入前3ml后，使混合物溫熱以開始格氏反應(yīng)。反應(yīng)混合物于回流攪拌30分鐘，冷卻至50℃，在10分鐘內(nèi)將其加入10.0g(97％，45mmol)N-叔丁基-6-氯煙酰胺的50ml四氫呋喃溶液中(放熱反應(yīng))。混合物于70℃攪拌2小時，冷卻至室溫，緩慢加入17.4g(68.6mmol，1.5當量)碘的100ml四氫呋喃溶液(放熱反應(yīng))。所得懸浮液于50℃攪拌1.7小時，在室溫下用50ml水處理，傾入150ml2N的硫酸水溶液中，并用150ml叔丁基甲基醚處理。劇烈攪拌后，相分離，有機相用半飽和的碳酸氫鈉水溶液和半飽和的氯化鈉水溶液洗滌。水相用叔丁基甲基醚萃取。干燥所合并的有機萃取物，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，在室溫下高真空干燥，得到17.3g黃色的油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷中，用己烷和二氯甲烷依次洗脫經(jīng)硅膠過濾。收集合有產(chǎn)物的級分，減壓濃縮至體積為約200ml，向其中加入400ml己烷。溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至體積為約150ml，所得懸浮液用200ml己烷處理，于4℃攪拌2小時。濾出沉淀，用冷的己烷/乙酸乙酯19/1(-20℃)洗滌，高真空干燥，得到8.0g(55％)淡米色粉末狀的N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-煙酰胺。母液經(jīng)經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到8.5g橙色固體，將其用己烷和己烷/乙酸乙酯9/1依次洗脫經(jīng)硅膠色譜法純化。收集含有產(chǎn)物的級分，濃縮并高真空干燥，得到3.8g(25％)淡米色粉末狀的N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-煙酰胺。MS(ISP)m/e＝321(M+H+，36)，273(M-tBu，100)。N-叔丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基煙酰胺將9.3g(29.0mmol)N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-煙酰胺溶解于28.0ml二甲基亞砜和7.0g(50.7mmol)碳酸鉀中，然后加入4.2ml(43.5mmol)硫代嗎啉。所得懸浮液在130℃攪拌17小時，冷卻至室溫，在120ml乙酸乙酯和250ml半飽和氯化鈉水溶液之間分配。相分離，有機相用半飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相用乙酸乙酯萃取。干燥所合并的有機萃取物，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到21.4g黃色油狀物。將其加熱到80℃，滴加214ml正己烷，得到回流狀態(tài)的懸浮液，將其冷卻至室溫，在0℃另外攪拌1小時。濾出沉淀，用冷的正己烷/乙酸乙酯9∶1洗滌，在真空烤箱中干燥，得到10.1g(90％)呈淡米色粉末狀的N-叔丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基煙酰胺，熔點為163.7-168.7℃。MS(ISP)m/e＝388(M+H+，100)。4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基煙酰胺將9.7g(25mmol)N-叔丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基煙酰胺在48.5ml甲苯中的懸浮液加熱至95℃，滴加24.0g甲磺酸，得到乳狀液，將其在100℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，相分離，有機相用去離子水洗滌。所合并的水相冷卻至0℃，緩慢加入28％氫氧化鈉水溶液以提高pH值至約12.5。所得懸浮液用二氯甲烷萃取。干燥所合并的有機萃取物，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。加入100ml乙酸丙酯，溶液用經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。加入第二份100ml乙酸丙酯，溶液濃縮至約23g，形成懸浮液，向其中加入8.3ml正己烷。懸浮液在0℃攪拌1小時。濾出沉淀，用正己烷/乙酸丙酯9∶1洗滌，在真空烤箱中干燥，得到8.0g(97％)呈淡黃色粉末狀的4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基煙酰胺，熔點為198-202℃。MS(ISP)m/e＝332(M+H+，100)。-氨基甲酸甲酯將10.5g(31.7mmol)4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基煙酰胺加入冷卻至0℃的5.8g(88.9mmol)氫氧化鉀的60ml甲醇溶液中。另外加入40ml甲醇，再一次性加入11.5g(35mmol)雙乙酸基碘代苯(放熱)。于0℃2小時后，使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，用250ml去離子水稀釋，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘余物用200ml乙酸乙酯稀釋，相分離，水相另外用乙酸乙酯萃取。有機相用半飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥所合并的有機萃取物，減壓濃縮并高真空干燥，得到14.9g棕色粘稠油狀的[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯，其可不需純化用于下一步驟。MS(ISP)m/e＝362(M+H+，100)。甲基-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-胺43.7ml紅-鋁(3.5M溶于甲苯中)稀釋在25ml甲苯至，將其滴加到10℃的13g(30.6mmol)[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯的55ml甲苯溶液中(滴加時放熱)。將所得黃色溶液于室溫攪拌40分鐘，并于50℃攪拌1.5小時。冷卻至0℃，緩慢傾入150ml4N氫氧化鈉水溶液與50ml冰的混合物中(劇烈放熱)。攪拌10分鐘后，相分離，水相用叔丁基甲基醚萃取，有機相用鹽水洗滌。干燥所合并的有機萃取物，減壓濃縮，得到10g棕色油狀的甲基-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-胺，其可不需進一步純化用于下一步驟。MS(ISP)m/e＝350(M+Na+，17)，318(M+H+，100)。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-異丁酰胺將8.5g(26.6mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的12ml二氯甲烷溶液在室溫下滴加至8.0g(24.2mmol)甲基-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-胺和4.7ml(33.9mmol)三乙胺的65ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，傾入50ml1N氫氧化鈉水溶液中。萃取后相分離，水相用二氯甲烷萃取，有機相用水洗滌。所合并的有機萃取物減壓濃縮，溶劑換為150ml乙醇。溶液于40℃加入一些結(jié)晶作為晶種，緩慢加入30ml水，將該體系于室溫攪拌1小時并于0℃攪拌1小時。濾出沉淀，用冷的乙醇(0℃)洗滌，高真空干燥，得到13.0g(三步產(chǎn)率為76％)灰白色粉末狀的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-異丁酰胺，熔點為168-170℃。MS(ISP)m/e＝600(M+H+，100)，279(31)。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將5.0g(8.3mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代嗎啉-4-基吡啶-3-基]-異丁酰胺懸浮于50ml甲醇中，于室溫用6.4g(10.4mmol)過硫酸氫鉀制劑處理。懸浮液于室溫攪拌16小時，冷卻至0℃，滴加3.4ml(16.7mmol)亞硫酸氫鈉溶液。于室溫攪拌30分鐘，用飽和碳酸鈉水溶液將pH值調(diào)至約8.5。減壓蒸發(fā)甲醇，殘余物用二氯甲烷萃取。有機相用半飽和氯化鈉水溶液洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將溶劑在減壓條件下用60mL異丙醇替換，體積濃縮至約40mL。將溶液攪拌2小時，使其冷卻至室溫，再另外攪拌1小時。濾出所形成的沉淀，用5mL異丙醇洗滌，在高真空下干燥，得到4.4g(83.5％)白色粉末狀的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，熔點為135-138℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.02[s，1H]，7.78[s，1H]，7.65[s，2H]，6.97[sbr，3H]，6.58[s，1H，3Harom]；4.17[m，4H，CH2-N-CH2]；3.07[t，4H，CH2-SO2-CH2]；2.60-2.12[m，6H]，1.52-1.20[m，6H，4CH3].MS(ISP)m/e＝673(M+CH3CN+H+，36)，650(29)，649(M+NH4+，94)，633(34)，632(M+H+，100)，279(73).不同的變體A、B和C以及無定形形式可如下由2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺來制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(變體A)的制備將10.0g2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺溶解于回流狀態(tài)下的78.5g2-丙醇中。研磨過濾后，攪拌該溶液，在6小時內(nèi)將溫度從75℃線性冷卻至10℃。將該漿狀物于10℃另外攪拌4小時，之后過濾收集結(jié)晶。無色固體用8.0g冷的2-丙醇(10℃)沖洗，于80℃真空(5mbar)干燥12小時，得到9.1g(91％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶體變體A。晶體變體A還可采用1-丙醇替換2-丙醇來制備，其它步驟同上述方案?；蛘?，晶體變體A還可從其它已知的變體通過用1-丙醇、2-丙醇或乙醇/二氯甲烷/水的混合物處理來獲得。2-(3.5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(變體B)的制備4.0g2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺在75℃下溶解在19.8g乙醇中。研磨過濾后，攪拌該溶液，在48小時內(nèi)將溫度從75℃線性冷卻至20℃。過濾后，將該無色固體用4.75g乙醇沖洗，于60℃真空(5mbar)干燥6小時，得到3.4g(84％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體B?；蛘?，晶體變體B可通過用乙腈、環(huán)己烷、乙醇、正己烷、甲醇、甲基叔丁基醚或水處理其它任何已知的變體來獲得。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(變體C)的制備將3.0g2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體A于120℃在真空(5mbar)下溫育3天。冷卻至環(huán)境溫度后，得到2.9g(97％)淡米色晶體，為2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體C。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(無定形)的制備將40g2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的400g二氯甲烷溶液采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀于室溫快速真空濃縮。所得淡米色泡沫于環(huán)境溫度下進一步真空(5mbar)干燥12小時，得到39g(98％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的無定形態(tài)?；蛘?，無定形物質(zhì)還可通過快速蒸發(fā)在二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲乙酮或四氫呋喃中的溶液來獲得。晶體變體和無定形物質(zhì)可通過下述的理化數(shù)據(jù)來清楚地加以區(qū)分不同晶體變體的理化特征XRPD(X-射線粉末衍射)XRPD圖在BrukerD8衍射計以反射模式記錄。每步測量時間為1秒，步長為0.02度，銅K-α1放射(1.54056)為40KV，50mA。樣品在2至422θ之間測量。晶體變體A、B和C以及無定形物質(zhì)可通過它們的X-射線粉末衍射圖清楚地加以區(qū)分。圖12-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的不同晶體變體和無定形態(tài)的特征峰的XRPD圖。變體A的X-射線衍射圖在4.5、6.4、7.5、7.7、8.0、8.2、10.0、10.2、10.9、11.1、12.9、13.4、14.0、14.5、15.1、15.6、16.2、16.5、17.3、17.5、18.0、18.9、19.3、19.5、19.9、20.1、20.6、21.0、21.4、22.7、23.1和23.620處出現(xiàn)峰。紅外光譜法(IR)樣品的IR-光譜通過壓在兩片氯化鈉模片之間的由約15mg樣品和約15mgNujol組成的Nujol懸浮液膜來記錄，采用FT-IR光譜儀測定透射比。光譜儀是Nicolet20SXB或其等同物(分辨率2cm-1，32或更次累加掃描，MCT檢測儀)。晶體變體A、B、C以及無定形態(tài)可通過固態(tài)IR清楚地加以區(qū)分。圖22-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的不同晶體變體和無定形態(tài)的特征峰的IR光譜。圖3變體A的IR光譜，IR譜帶2925、2854、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、868、860、782、705、684cm-1。差式掃描量熱法(DSC)DSC-熱解曲線采用Mettler-Toledo差式掃描量熱儀(分別配有FRS05傳感器DCS-820和DSC-821，用聯(lián)苯、苯甲酸、銦和鋅標定)來記錄。對于2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的測量，將約2-6mg樣品放在鋁盤中，精確稱重，用帶孔的蓋子密封。測量前，蓋子自動穿孔，產(chǎn)生約1.5mm的針孔。然后將樣品在約100mL/分鐘的氮氣流下以5K/分鐘的加熱速率加熱至最高溫度180℃。晶體變體A、B和C可通過它們的溶解行為來加以區(qū)別。無定形物質(zhì)出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變。圖42-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的不同晶體變體和無定形態(tài)的特征峰的DSC熱解曲線。表12-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體A、B和C以及無定形形式的熱分析性質(zhì)的特征數(shù)據(jù)。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="777">晶體變體變體A變體B變體C無定形態(tài)熔點(由DCS推得的峰值[℃])137.2166.7166.0-玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(第二次加熱的中點)[℃]---81.5熔化焓[J/g]43.060.846.4-失重(TGA)[％-w/w]1.3＜0.1＜0.10.21</table></tables>根據(jù)它們在殘余溶劑中的含量，變體A的單峰熔點可在128.3-148.5℃之間變化，變體B可在161.8-171.3℃之間變化，變體C可在164.8-169.7℃之間變化。動態(tài)蒸汽吸附(DVS)晶體B和C表現(xiàn)出非常相似的DVS行為(從0-90％RH下可逆性吸收＜0.1％-w/w水)，這與無定形物質(zhì)(從0-90％RH下可逆性吸收0.8％-w/w水)和晶體變體A(從0-90％RH下可逆性吸收3.1％-w/w水)不同。圖52-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的不同晶體變體和無定形態(tài)的特征DVS等溫線已經(jīng)證明，不同的理化性質(zhì)導致不同的藥理性質(zhì)，特別是導致不同的如下所示的藥代動力學參數(shù)材料和方法晶體材料，晶形A、B和C四只雄性比格犬(beagledog)(5-6歲，體重11-14kg)接受2mg/kg2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶形A和晶形B的單次口服劑量(交叉研究設(shè)計)。制劑是填充入明膠膠囊的研細的化合物與20％的十二烷基硫酸鈉(SDS)的顆粒。另外，四只雄性比格犬(4-7歲，體重11-14kg)接受2mg/kg的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶形C的單次口服劑量，該制劑為填充入膠囊的研細的化合物和10％SDS。犬在給予化合物前30分鐘接受200g市售狗糧(Pal，約7％脂肪含量)。無定形物質(zhì)兩只犬(8歲，體重12-14kg)通過管飼法經(jīng)口服接受5mg/kg2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的無定形物質(zhì)，為微懸浮液形式。犬在試驗前和試驗中均進食。在幾個時間點取血漿樣品。采用選擇性LC-MS法測定2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的血漿濃度，檢測限為10ng/mL。藥代動力學參數(shù)(如AUC、Cmax)通過采用WinNonlin3.1的非房室分析來評價。結(jié)果在施用晶形A后的平均Cmax和口服生物利用度比晶形B高1.7-和1.9-倍。對于單只動物，4只動物中有3只在施用晶形A后在2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺血漿水平方面表現(xiàn)出顯著差異(晶形A與晶形B之間的口服生物利用度約差2.1-至3.8-倍)。晶形C和晶形A的平均Cmax和AUC(0-24小時)大致相同。在施用無定形物質(zhì)(為微懸浮液形式)后，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的平均水平高于施用在明膠膠囊中的晶體形式(約高1.3-至2-倍)。表2對所飼養(yǎng)雄性比格犬單次口服施用2mg/kg晶形A和晶形B后，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的個體和平均藥代動力學參數(shù)(交叉研究)。表3單次口服施用2mg/kg晶形C后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的平均藥代動力學參數(shù)(n＝4)。表4單次口服施用5mg/kg無定形物質(zhì)后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的平均藥代動力學參數(shù)(n＝2，化合物通過管飼法以微懸浮液形式施用)。表5對所喂養(yǎng)雄性比格犬單次口服施用2mg/kg晶形A、B、C以及無定形物質(zhì)后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的平均藥代動力學參數(shù)。<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="726">Cmax[ng/mL]C(24小時)[ng/mL]晶形A晶形B晶形C無定形*5143055101220晶形A晶形B晶形C無定形*36.528.529.249.2</table></tables>*標準化為2mg/kg的值<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="727">AUC(0-24小時)[h.ng/mL]F[％]晶形A晶形B晶形C無定形*2910182226604160晶形A晶形B晶形C無定形*19.111.013.324.5</table></tables>圖6對所飼養(yǎng)雄性比格犬單次口服施用2mg/kg晶形A和晶形B后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的平均血漿濃度(n＝4)(交叉研究)。圖7對所飼養(yǎng)雄性比格犬單次口服施用2mg/kg晶形A、B和C后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺平均血漿濃度(n＝4)。圖8對所飼養(yǎng)雄性比格犬單次口服施用2mg/kg(對于無定形為5mg/kg，曲線標準化至2mg/kg)后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺平均血漿濃度(對于晶形A、B和C而言，n＝4；對于無定形而言，n＝2)。總而言之，正如所預期的，在對比格犬口服施用該化合物后，以微混懸液施用的無定形獲得的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的水平最高。當將該化合物以填充入膠囊(含有十二烷基硫酸鈉)的粉末形式施用后，晶形A被證明在晶體多晶型物A、B和C三者中生物利用度最高。對于口服施用，晶體變體A是優(yōu)選的。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的變體A及該化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式施用。變體A可以用在藥學上呈惰性的無機或有機載體一起加工來制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適于軟膠囊的載體可例如是植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)及液態(tài)多元醇等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的特性，當為軟明膠膠囊時通常不需要載體。而且，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。與它們的生產(chǎn)方法一樣，含有變體A或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物同樣是本發(fā)明的目的，所述方法包括使變體A與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥的形式。根據(jù)本發(fā)明，變體A及其可藥用鹽可用于控制或預防基于NK1受體的疾病，例如偏頭痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管高反應(yīng)性、炎性腸病，或者用于治療包括帕金森病、焦慮、抑郁、疼痛、頭痛、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、水腫、過敏性鼻炎、節(jié)段性回腸炎、眼損傷、炎性眼病、精神病、運動病、催吐、嘔吐、尿失禁、心理免疫疾病或心身疾病、癌癥、鴉片劑或尼古丁的成癮性藥物戒斷癥狀、外傷性腦損傷或良性前列腺增生在內(nèi)的疾病。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂在內(nèi)的那些，例如治療或預防某些抑郁癥。劑量可在寬限制內(nèi)改變，并且當然必須根據(jù)每個具體病例中的個體需要進行調(diào)整。成人口服施用的劑量為約0.01mg至約1000mg/天的通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單劑量或以分次劑量施用，另外，當指明劑量時，同樣可超出該上限。片劑配制(濕法制粒)生產(chǎn)方法1.將第1、2、3和4項混合并用純水制粒。2.于50℃干燥顆粒。3.將顆粒過適宜的研磨設(shè)備。4.加入第5項并混合3分鐘；用適宜壓片機壓片。膠囊劑的配制生產(chǎn)方法1.在適宜混合器中將第1、2和3項混合30分鐘。2.加入第4和5項并混合3分鐘。3.填充入適宜膠囊中。權(quán)利要求1.2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的新晶體變體，其特征在于采用CuKα放射于2θ＝4.5、6.4、7.5、7.7、8.0、8.2、10.0、10.2、10.9、11.1、12.9、13.4、14.0、14.5、15.1、15.6、16.2、16.5、17.3、17.5、18.0、18.9、19.3、19.5、19.9、20.1、20.6、21.0、21.4、22.7、23.1和23.6處獲得的X-射線衍射圖和在2925、2845、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、868、860、782、705、684cm-1處有尖譜帶的紅外光譜，其中外推熔點(DSC)為137.2℃。2.權(quán)利要求1的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶體變體在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥物中的用途。3.權(quán)利要求2的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶體變體的用途，用于治療偏頭痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管高反應(yīng)性、炎性腸病，或者用于治療包括帕金森病、焦慮、抑郁、疼痛、頭痛、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、水腫、過敏性鼻炎、節(jié)段性回腸炎、眼損傷、炎性眼病、精神病、運動病、催吐、嘔吐、尿失禁、心理免疫疾病或心身疾病、癌癥、鴉片劑或尼古丁的成癮性藥物戒斷癥狀、外傷性腦損傷或良性前列腺增生在內(nèi)的疾病。4.權(quán)利要求2和3的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶體變體的用途，用于治療抑郁。5.可藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶體變體以及可藥用載體。6.權(quán)利要求5的可藥用組合物，其中2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的晶體變體以在明膠膠囊中的粉末形式施用。7.如前所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及2－(3，5－二－三氟甲基－苯基)－N－[6－(1，1－二氧代－1λ文檔編號A61P25/00GK1744900SQ200480003306公開日2006年3月8日申請日期2004年1月23日優(yōu)先權(quán)日2003年1月31日發(fā)明者T·霍夫曼,F·霍夫曼-艾默里,S·尼克,U·施維特,P·瓦爾德梅爾申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司