專利名稱：：環(huán)烷基－取代的鏈烷酸衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及芳基環(huán)烷基-取代的鏈烷酸衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽和生理功能衍生物。相似結(jié)構(gòu)的化合物在現(xiàn)有技術(shù)中已被描述用于治療高脂血和糖尿病(WO2000/64876)。本發(fā)明的目的是提供這樣的化合物，它們允許可治療性利用的脂類和/或碳水化合物代謝的調(diào)控，因而適合于預(yù)防和/或治療諸如2型糖尿病和動脈粥樣硬化及其各種后遺癥等的疾病。出人意料的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列調(diào)控PPAR受體活性的化合物。確切而言，這些化合物適合于活化PPARα和PPARγ，并且相對活化程度因化合物而異。因此，本發(fā)明涉及式I化合物以及它們生理學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷二基或(C3-C8)-環(huán)烯二基，其中在該環(huán)烷二基環(huán)或環(huán)烯二基環(huán)中，一個或多個碳原子可以被氧原子代替；R1，R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C6-C10)-芳基；R3是(C3-C6)-環(huán)烷基或(C1-C12)-烷基，它們是未取代的或者被(C6-C10)-芳基、(C5-C6)-雜芳基或(C3-C6)-環(huán)烷基取代，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基本身可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、Cl、Br、I、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、CO-NH(C1-C6)-烷基或CO-N((C1-C6)-烷基)2取代；X是(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子代替；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C12)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子代替；R4是(C1-C8)-烷基；R5是H、(C1-C6)-烷基；R6是H。優(yōu)選這樣的式I化合物，它們的取代基X和Y1與環(huán)A的1位和3位鍵合(X-環(huán)A-Y1)。還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷-1，3-二基；R1，R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C6-C10)-芳基；R3是(C1-C12)-環(huán)烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被(C1-C6)-烷基取代；X是(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個碳原子可以被氧原子代替；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個碳原子可以被氧原子代替；R4是(C1-C8)-烷基；R5是H、(C1-C6)-烷基；R6是H。特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)A是環(huán)己烷-1，3-二基；R1，R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基；R3是(C1-C12)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；X是(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中與環(huán)A相鄰的碳原子可以被氧原子代替；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個碳原子可以被氧原子代替；R4是(C1-C6)-烷基；R5是H或(C1-C4)-烷基；R6是H。非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中環(huán)A是環(huán)己烷-1，3-二基；R1是H；R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基；R3是(C1-C8)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；X是((CH2)2)O；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C4)-鏈烷二基；R4是(C1-C6)-烷基；R5是H、(C1-C4)-烷基；R6是H。與環(huán)A連接的鍵可以是順式或反式的，優(yōu)選是順式鍵。本發(fā)明還包含本文所述的本發(fā)明的“優(yōu)選實施方案”的所有組合。取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的。芳基指在環(huán)中含有6至10個原子的芳香碳環(huán)單-或二-環(huán)體系。雜芳基是具有4至11個環(huán)成員的單-或二-環(huán)芳香環(huán)系，其中環(huán)系中的至少一個原子是來自N、O和S的雜原子。式I化合物含有至少兩個不對稱中心，并且可以含有更多個不對稱中心。因此，式I化合物可以以它們的外消旋物、外消旋混合物、純對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)混合物的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的所有這些同分異構(gòu)形式。這些同分異構(gòu)形式可通過已知方法獲得，即使其中一些沒有被明確描述。由于與起始或基礎(chǔ)化合物相比，可藥用鹽具有較大的水溶解性，因此可藥用鹽特別適于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。適宜的本發(fā)明的化合物的可藥用酸加成鹽是無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽為銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。作為用于制備或純化可藥用鹽和/或用于非治療性(如體外)應(yīng)用的有用中間體，具有不可藥用陰離子如三氟醋酸根的鹽同樣也屬于本發(fā)明的范圍。本文所用的術(shù)語“生理功能衍生物”指本發(fā)明的式I化合物的任何在生理上耐受的衍生物，例如在施用于哺乳動物如人后能形成(直接或間接)式I化合物或其活性代謝物的酯。生理功能衍生物還包括本發(fā)明的化合物的前藥，例如如H.Okada等人的Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前藥可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身具有或者不具有活性。本發(fā)明的化合物還可以以多種多晶型形式存在，如非晶態(tài)多晶型形式和晶態(tài)多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式屬于本發(fā)明的范圍，并且是本發(fā)明的另一方面。下文所有提及的“式I化合物”指如上所述的式I化合物，以及如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理功能衍生物。用途本發(fā)明還涉及式I化合物和它們的藥物組合物作為PPAR受體配體的用途。本發(fā)明的PPAR受體配體適合作為PPAR受體活性的調(diào)節(jié)劑。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是可以通過配體激活且屬于核激素受體類的轉(zhuǎn)錄因子。有三種PPAR同種型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它們由不同基因編碼(“過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)結(jié)構(gòu)、活化機理和不同功能”MotojimaK，CellStructFunct.，1993年10月，18(5)，267-77)。存在兩種PPARγ變體，即PPARγ1和PPARγ2，它們是啟動子選擇使用和差別mRNA剪接的結(jié)果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。各種PPAR受體具有不同的組織分布并且調(diào)節(jié)不同的生理功能。PPAR受體在大量基因調(diào)節(jié)的不同方面起關(guān)鍵作用，這些基因的基因產(chǎn)物至關(guān)重要地直接或間接參與脂類和碳水化合物代謝。因此，例如，PPARα受體在肝臟中的脂肪酸分解代謝或脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)中起重要作用，而PPARγ至關(guān)重要地參與例如脂肪細胞分化的調(diào)節(jié)。而且，PPAR受體還參與多種其它生理過程的調(diào)節(jié)，包括不直接與碳水化合物或脂類代謝相關(guān)聯(lián)的生理過程。不同PPAR受體的活性可以通過多種脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物來不同程度地調(diào)節(jié)。對于涉及功能、生理學(xué)效果以及病理生理學(xué)的相關(guān)綜述，見JoelBerger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；TimothyWilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；StevenKliewer等，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63。本發(fā)明涉及適合于調(diào)節(jié)PPAR受體的活性、特別是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于調(diào)節(jié)的特性，式I化合物適用于治療、控制和預(yù)防下文所述的適應(yīng)癥以及適用于一系列其它相關(guān)的醫(yī)藥應(yīng)用(例如參見JoelBerger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；TimothyWilson等，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；StevenKliewer等，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63；Jean-CharlesFruchart，BartStaels和PatrickDuriez“PPARS，代謝病和動脈硬化”，PharmacologicalResearch，44卷，No.5，345-52，2001；SanderKersten，BeatriceDesvergne&WalterWahli“PPARs在健康和疾病中的作用”，NATURE，第405卷，2000年5月25日，421-424；InesPinedaTorra，GiuliaChinetti，CarolineDuval，Jean-CharlesFruchart和BartStaels“過氧化物酶體增殖物激活受體由轉(zhuǎn)錄控制至臨床實踐”，CurrOpinLipidol122001，245-254)。這類化合物特別適合于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂-胰島素抗性在其中起作用的疾病2.-糖尿病，特別是2型糖尿病，包括相關(guān)后遺癥的預(yù)防。其中的具體方面是-高血糖癥，-胰島素抗性增加，-葡萄糖耐量增加，-胰腺β-細胞的保護-大-和微血管紊亂的預(yù)防3.血脂異常癥和它們的后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病等，特別是以下述一個或多個因素表征的疾病(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度，高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度的LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.與代謝綜合征相關(guān)聯(lián)的多種其它病癥例如是-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-形成血栓，高凝狀態(tài)和血栓形成前(動脈和靜脈)狀態(tài)-高血壓-心力衰竭，例如(但不限于此)在心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病之后的狀態(tài)5.其中例如炎性反應(yīng)或細胞分化起作用的疾病或病癥-動脈粥樣硬化，例如(但不限于此)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風(fēng)。-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎性腸病，例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎-胰腺炎-其它炎癥狀態(tài)-視網(wǎng)膜病-脂肪細胞腫瘤-脂肪瘤，例如脂肪肉瘤-實體瘤和贅生物，例如(但不限于此)胃腸道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成-神經(jīng)退化性疾病-阿爾茨海默癥-多發(fā)性硬化癥-帕金森癥-紅斑鱗屑性皮膚病，例如銀屑病-尋常痤瘡-由PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚病和皮膚病學(xué)病癥-濕疹和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預(yù)防-疣，包括濕疣或尖銳濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性乳頭瘤、病毒性疣，例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘疹皮膚病，例如扁平苔癬-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合征-多囊性卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-血管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)癥-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(“肺休克”)。制劑為了達到所需生物學(xué)作用而需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量例如可以是0.001mg至1.0mg/kg，可以適宜地以10ng至100ng/千克/分鐘輸注施用。適于這些目的的輸液例如可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。單次劑量例如可以含有1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以例如含有1mg至100mg，并且可以口服施用的單劑量制劑，例如膠囊或片劑，例如可以含有0.05至1000mg，通常0.5至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于上述病癥的治療，但是它們優(yōu)選是含可接受載體的藥物組合物形式。當(dāng)然載體必須是可接受的，這意味著載體與組合物的其它成分是相容的，并且不會損害患者的健康。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選與化合物配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05％至95％重量的活性化合物。還可以存在包括其它式I化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知藥學(xué)方法之一來制備，所述方法主要包括將活性成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑相混合。本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸道外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，但是在每種情況下最適合的施用方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發(fā)明的范圍所涵蓋。優(yōu)選耐酸的和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服施用的藥物制劑可以是獨立的單位形式，例如膠囊劑、糯米紙囊劑、可吮吸片劑(suckabletablet)或片劑，其中每個單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適宜的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性化合物與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性化合物與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質(zhì)地混合，如果必要，之后使產(chǎn)品成形。因此，例如，片劑可以通過將化合物、酌情與一種或多種另外的成分的粉末或顆粒進行壓制或模制來制備。壓制片可以通過在適宜的機器中將酌情混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑的自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來制備。模制片可以通過在適宜的機器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，以及含有在惰性基質(zhì)如明膠及甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。適于胃腸道外施用的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，但是也可以以注射劑形式皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)施用。這些制劑優(yōu)選通過將化合物與水混合并使所得溶液無菌和與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體如可可脂混合并將所得混合物成形來制備。適于局部用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式?？墒褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和這些物質(zhì)中兩種或多種的組合?；钚曰衔锏臐舛纫话銥榻M合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。透皮施用也是可能的。適于透皮應(yīng)用的藥物組合物可以是適于與患者表皮長期緊密接觸的單個硬膏劑形式。該類硬膏劑適宜地含有活性化合物，所述活性化合物處于酌情被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或者分散于聚合物中。適宜的活性化合物的濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。特別可能的是，活性化合物可以通過如例如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述的電轉(zhuǎn)運或離子導(dǎo)入法被釋放。式I化合物有利地作用于代謝疾病。它們對于脂類和糖代謝具有積極的效果，具體而言，它們降低甘油三酯的濃度，并且它們適用于預(yù)防和治療II型糖尿病和動脈硬化癥及它們的多種后遺癥。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可以單獨施用或與一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)組合施用，所述其它藥學(xué)活性物質(zhì)例如是有利地作用于代謝紊亂或常常與之相關(guān)聯(lián)的疾病的藥學(xué)活性物質(zhì)。這些藥物例如是1.降低血糖的藥物、抗糖尿病藥，2.用于治療血脂異常的活性化合物，3.抗動脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖癥藥物，5.抗炎活性化合物，6.用于治療惡性腫瘤的活性化合物，7.抗血栓生成的活性化合物，8.用于治療高血壓的活性化合物，9.用于治療心力衰竭的活性化合物，以及10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與之相關(guān)的并發(fā)癥的活性化合物。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是為了效果的協(xié)同改善。通過分別對患者施用活性化合物，或以其中多種活性化合物存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品形式施用，進行活性化合物的組合施用?？商峒暗膶嵗强固悄虿∷庍m宜的抗糖尿病藥在例如RoteListe2001的第12章或在USAN的USP詞典(USPDictionary)和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、美國藥典(Rockville2003)中有公開?？固悄虿∷幇ㄋ械囊葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰島素(參見US6,221,633)、GLP-1受體調(diào)節(jié)劑(如在WO01/04146中所述，或其它GLP-1受體調(diào)節(jié)劑，例如在NovoNordiskA/S的WO98/08871中所公開的)?？诜行У慕笛腔钚曰衔飪?yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、口服GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑、鉀通道開放劑(例如在WO97/26265和WO99/03861中所公開的那些)、胰島素增敏劑、與刺激糖異生和/或糖原分解有關(guān)的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂類代謝并改變血脂組成的化合物、減少食物攝入或食物吸收的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與影響肝糖生成的物質(zhì)如糖原磷酸化酶抑制劑(參見WO01/94300，WO02/096864，WO03/084923，WO03/084922，WO03/104188)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性化合物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在另一實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮如環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy’sResearchFoundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與DPPIV抑制劑組合施用，例如在WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所描述的那些，特別是P93/01(1-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊烷氯化銨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙?；鵠吡咯烷-2-(S)-甲腈))、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲腈單苯磺酸酯)。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑如羅格列酮、吡格列酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與對SGLT-1和/或2有抑制作用的化合物組合施用，例如直接或間接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中所公開的化合物。在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物、例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。脂類調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744或US6,221,897、US6,227,831、EP0683773、EP0683774)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合膽酸吸附劑如消膽胺、考來維侖組合施用。本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，如在WO02/50027中描述的化合物或依澤替米貝、替奎安、帕馬苷。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6,342,512)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與填充劑、優(yōu)選不溶性填充劑(參見例如Carob/Caromax(ZunftHJ；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制劑，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一種由Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustieparkHchst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)組合施用?？赡苁窃谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)與Caromax組合。在這種聯(lián)系中，Caromax也可以以食品形式如烘烤產(chǎn)品或早餐棒的形式施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARα/γ激動劑組合施用，例如AZ242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸，或者如在WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中所述的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類藥物如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、苯扎貝特組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與尼克酸或煙酸組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑如CP-529，414(torcetrapib)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑如英普他派組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白拮抗劑組合施用?？狗逝謩┰诒景l(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑如奧列司他組合施用。在一個實施方案中，其它活性化合物是芬氟拉明或右芬氟拉明。在另一實施方案中，其它活性化合物是西布曲明。在另一實施方案中，式I化合物與以下物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”Asakawa，A等，M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑(例如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}-萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動劑(例如N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(例如3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))、尿皮質(zhì)素激動劑、β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激動劑(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO0I/09111))、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑用作治療肥胖癥的潛在手段.Drugs0ftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分為瘦素。在一個實施方案中，其它活性成分為右苯丙胺、苯丙胺、馬吲哚或芬特明。在一個實施方案中，式I化合物與作用于冠狀循環(huán)和血管系統(tǒng)的藥物如ACE抑制劑(如雷米普利)、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、β-阻斷劑等組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與用于癌癥療法和癌癥預(yù)防的藥物組合施用。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物與一種或多種前述化合物以及任選的一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的任何適宜組合均被認為落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。如下測試化合物的活性在細胞PPARα試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理使用在此處作為“PPARα報告細胞系”的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細胞系(HEK＝人胚腎)，分析與人PPARα結(jié)合并以激動方式激活它的物質(zhì)的效力。它包含兩個基因元件，即螢光素酶報告元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依賴PPARα配體來介導(dǎo)螢光素酶報告元件的表達。穩(wěn)定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα報告細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分與整合入該細胞系基因組中的螢光素酶報告元件的5’-上游GAL4DNA結(jié)合基序結(jié)合。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，在沒有PPARα配體加入時，只有極少量螢光素酶報告基因的表達。PPARα配體結(jié)合并激活PPARα融合蛋白，因而導(dǎo)致螢光素酶報告基因的表達。所形成的螢光素酶可以通過借助適宜底物的化學(xué)發(fā)光法來檢測。細胞系的構(gòu)建PPARα報告細胞系以兩個階段制備。首先，構(gòu)建螢光素酶報告元件并且將其穩(wěn)定轉(zhuǎn)染進HEK細胞中。為此目的，將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的5個結(jié)合位點(每種情況下為5’-GGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆進68bp長的最小MMTV啟動子(登錄號V01175)的5’-上游。最小MMTV啟動子部分包含CCAAT盒和TATA元件以通過RNA聚合酶II進行有效轉(zhuǎn)錄。GAL4-MMTV構(gòu)建體的克隆和測序類似于SambrookJ.等的描述(Molecularcloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)進行。然后將完整的螢火蟲螢光素酶基因(登錄號M15077)克隆進GAL4-MMTV元件的3’-下游。測序后，將由五個GAL4結(jié)合位點、MMTV啟動子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報告元件再次克隆進提供zeozin抗性的質(zhì)粒中，以便獲得質(zhì)粒pδM-GAL4-Luc-zeo。根據(jù)Ausubel，F(xiàn).M.等的描述(Currentprotocolsinmolecularbiology，1-3卷，JohnWiley&Sons，Inc.，1995)將載體轉(zhuǎn)染進HEK細胞中。然后用含有zeozin的培養(yǎng)基(0.5mg/ml)來選擇適宜的穩(wěn)定的細胞克隆，所述細胞克隆表現(xiàn)出十分低的螢光素酶基因的基本表達量。第二步，將PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)導(dǎo)入所述穩(wěn)定細胞克隆中。為此目的，最初，將編碼糖皮質(zhì)激素受體N端76個氨基酸的cDNA(登錄號P04150)連接到編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登錄號P04386)上。將人PPARα受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸S167-Y486；登錄號S74349)的cDNA克隆進該GR-GAL4構(gòu)建體的3’端。將用此方法制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再次克隆進質(zhì)粒pcDNA3(購自Invitrogen)中，以便使通過巨細胞病毒啟動子進行組成型表達。將這個質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化并穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至前述含有螢光素酶報告元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報告元件并組成型表達PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα報告細胞系通過zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇分離。試驗方法PPARα激動劑活性在為時3天的試驗中得以測定，描述如下第一天將PPARα報告細胞系在具有如下添加物的DMEM(#41965-039，Invirogen)中培養(yǎng)至80％匯合10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/mlzeocin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/mlG418(#10131-027，Invitrogen)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。培養(yǎng)在5％CO2存在下于37℃細胞培養(yǎng)箱中的標(biāo)準(zhǔn)細胞培養(yǎng)瓶(#353112，BectonDickinson)里進行。80％匯合的細胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)于37℃處理2分鐘，加入5ml上述DMEM培養(yǎng)基中，在細胞計數(shù)器中計數(shù)。稀釋至500000個細胞/ml后，每種情況下，將35000個細胞接種在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每個孔中。將板于37℃和5％CO2下在細胞培養(yǎng)箱中孵育24小時。第二天將待檢測的PPARα激動劑溶解于DMSO中，濃度為10mM。將此儲備液在DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀釋，在所述DMEM中加入有5％cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mML-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和鏈霉素)。測試物質(zhì)在10μM至100pM范圍內(nèi)的11個不同濃度進行檢測。較有效的化合物在1μM至10pM或100nM至1pM的濃度范圍內(nèi)進行檢測。通過抽吸將第一天接種的PPARα報告細胞系的培養(yǎng)基完全除去，立刻將在培養(yǎng)基中稀釋的試驗物質(zhì)加入細胞中。使用機器手(BeckmanFX)進行該物質(zhì)的稀釋和添加。在培養(yǎng)基中稀釋的試驗物質(zhì)的終體積是每96-孔微量滴定板孔100μl。在檢測中DMSO濃度低于0.1％v/v，以防止溶劑的細胞毒效應(yīng)。為了證明本測試在各個單獨板中起作用，將還稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARα激動劑加入各板中。將檢測板于37℃和5％CO2的培養(yǎng)箱中孵育24小時。第三天將用試驗物質(zhì)處理的PPARα受體細胞從培養(yǎng)箱中移出，抽吸出培養(yǎng)基。通過移取50μlBrightGlo試劑(來自Promega)加入96-孔微量滴定板的每個孔中，將細胞裂解。在暗處和室溫下溫育10分鐘后，在光度計中(來自Wallac的Trilux)測定微量滴定板。微量滴定板的每孔的測定時間為1秒。計算將光度計的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入MicrosoftExcel文件中。根據(jù)生產(chǎn)商(IDBS)的說明，采用程序XL.Fit計算PPAR激動劑的劑量-活性曲線和EC50值。在此測定法中，實施例1至15化合物的PPARαEC50值是0.04nM至＞10μM。本發(fā)明的某些式I化合物的活性結(jié)果在下表I中列出表I從表I來看，顯然，本發(fā)明的式I化合物活化PPARα受體，因而例如與臨床上使用的貝特類藥物相似，使生物體中甘油三酯濃度降低(例如參見J.-Ch.Fruchard等“PPARs，代謝疾病和動脈粥樣硬化”，PharmacologicalResearch，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，“PPARs在健康和疾病中的作用”，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等“過氧化物酶體增殖物激活受體來自于轉(zhuǎn)錄控制和臨床實踐”，CurrOpinLipidol122001，245-254)。在細胞PPARγ試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理采用瞬時轉(zhuǎn)染體系來測定PPAR激動劑的細胞PPARγ活性。這基于螢光素酶報告質(zhì)粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表達質(zhì)粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。將兩種質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染進入人胚腎細胞(HEK細胞)。接著在這些細胞中表達融合蛋白GAL4-人PPARγLBD，所述融合蛋白結(jié)合到報告質(zhì)粒的GAL4結(jié)合位點。在存在PPARγ-活化配體時，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD誘導(dǎo)螢光素酶報告基因的表達，這可以在加入螢光素酶底物后以化學(xué)發(fā)光的形式得以檢測。與穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的PPARα報告細胞系不同，在細胞PPARγ檢測中兩種組分(螢光素酶報告質(zhì)粒和PPARγ表達質(zhì)粒)被瞬時轉(zhuǎn)染進HEK細胞中，這是因為PPARγ融合蛋白的穩(wěn)定和持久表達是有細胞毒作用的。質(zhì)粒的構(gòu)建螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于購自Promega的載體pGL3basic。報告質(zhì)粒通過將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的五個結(jié)合位點(每個結(jié)合位點具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)與160bp-長的胸苷激酶啟動子部分(登錄號AF027128)5’-上游一起克隆進pGL3basic得以制備。胸苷激酶啟動子3’-下游是來自螢火蟲(Photinuspyralis)的全長螢光素酶基因(登錄號M15077)，此螢光素酶基因已經(jīng)是所用質(zhì)粒pGL3basic的一個組分。報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和測序類似于SambrookJ.等(Molecularcloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)的描述進行。通過首先將編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登錄號P04386)克隆進質(zhì)粒pcDNA3(購自Invitrogen)巨細胞病毒啟動子的3’-下游，制備PPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD。接著，將人PPARγ受體的配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的cDNA(氨基酸1152-Y475；登錄號#g1480099)克隆進GAL4DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的3’-下游。PPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和測序同樣類似于SambrookJ.等(Molecularcloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)的描述進行。除了螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，還用于細胞PPARγ測試的是參考質(zhì)粒pRL-CMV(購自Promega)和購自Stratagene的質(zhì)粒pBluescriptSK(+)。所有四種質(zhì)?？梢允褂觅徸訯iagen的質(zhì)粒制備試劑盒來制備，這種試劑盒可以確保質(zhì)粒在轉(zhuǎn)染進入HEK細胞之前具有最低的內(nèi)毒素含量。試驗方法PPARγ激動劑的活性在如下描述的為時4天的試驗中得以測定在轉(zhuǎn)染之前，將HEK細胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培養(yǎng)10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。第1天首先制備溶液A，它是除DMEM以外還包含上述所有四種質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染混合液。按照下述用量來制備每次試驗中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A2622μl不含抗生素和血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl參考質(zhì)粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl螢光素酶報告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μlPPARγ表達質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl質(zhì)粒pBluescriptSK(+)(500ng/μl)。然后通過混合1.9mlDMEM(#41965-039，Invitrogen)與100μlPolyFect轉(zhuǎn)染試劑(購自Qiagen)來制備用于每個96孔微量滴定板的2ml溶液B。接著，將3ml溶液A和2ml溶液B混合產(chǎn)生5ml溶液C，通過多次抽吸充分混合C并在室溫下孵育10分鐘。將175cm2容量的細胞培養(yǎng)瓶中80％匯合的HEK細胞用15mlPBS(#14190-094，Invitogen)洗滌一次，并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃處理2分鐘。然后將細胞置于15ml混合有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。將細胞懸浮液在細胞計數(shù)器中計數(shù)后，將懸浮液稀釋至250000個細胞/ml。取15ml該細胞懸浮液與5ml溶液C混合，用于一塊微量滴定板。將200μl該懸浮液接種到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每孔中。將此板于37℃和5％CO2在細胞培養(yǎng)箱中孵育24小時。第2天將待檢測的PPAR激動劑以10mM濃度溶解于DMSO中。將該儲備溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀釋。試驗物質(zhì)在10μM到100pM范圍內(nèi)的共11個不同濃度中得以檢測。較有效力的化合物在范圍為1μM到10pM范圍內(nèi)的濃度中得以檢測。將在第一天轉(zhuǎn)染和接種的HEK細胞的培養(yǎng)基通過抽吸完全除去，并將稀釋于培養(yǎng)基中的試驗物質(zhì)立即加入細胞中。這些物質(zhì)的稀釋和添加通過機器手(BeckmanFX)進行。稀釋于培養(yǎng)基中的試驗物質(zhì)的最終體積是每96孔微量滴定板孔100μl。將每板裝載同樣被稀釋成11個不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARγ激動劑，以證明每個單獨板中的測試功能。將測試板于37℃和5％CO2下在培養(yǎng)箱中孵育48小時。第4天通過抽吸將培養(yǎng)基除去后，將50μlDual-GloTM試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；Promega)按照生產(chǎn)商的說明加入每個孔中，以裂解細胞并且向細胞中形成的螢火蟲螢光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在暗處于室溫孵育10分鐘后，在測量儀器中測量螢火蟲螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光(測量時間/每孔1秒；Trilux購自Wallac)。然后將50μlDual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；Promega)加入至每孔中以終止螢火蟲螢光素酶的活性并向通過參考質(zhì)粒pRL-CMV表達的海腎(Renilla)螢光素酶提供底物。在暗處于室溫另外孵育10分鐘后，再次在測量儀器中以1秒/孔測量通過海腎螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光。計算將得自光度計的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入MicrosoftExcel文件中。對于源自微量滴定板每個孔的每次檢測值確定螢火蟲/海腎螢光素酶活性比率。通過XL.Fit程序按照生產(chǎn)商(IDBS)詳細說明的方法由該比率計算PPAR激動劑的劑量-活性曲線和EC50值。使用在本申請中所述的PPAR激動劑，測定PPARγEC50值為160nM至＞10μM。本發(fā)明的式I化合物可以按照下列反應(yīng)流程制得表II在下列實施例中，R1＝H，X＝CH2-CH2-O，R6＝H，且環(huán)A＝順式-環(huán)己烷-1，3-二基。a在這些實施例中，帶有異丙基的立體中心是S-構(gòu)型。b虛線表示取代基的連接點。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，它們按照下列反應(yīng)流程A、B和C制得方法A在-78℃下，將通式A化合物(其中R4如上定義)用正丁基鋰的四氫呋喃溶液去質(zhì)子化，然后在該溫度下加入化合物B，得到通式C化合物。然后使化合物C與四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液反應(yīng)，得到化合物D。將后者用氫經(jīng)披鈀炭氫化，得到化合物E。將化合物E用氫化鈉的二甲基甲酰胺溶液去質(zhì)子化，加入烯丙基溴，將混合物于室溫攪拌數(shù)小時，得到化合物F。使后者與四氧化鋨和高碘酸鈉的乙醚溶液反應(yīng)，得到醛G。然后將化合物G與伯胺R3-NH2(其中R3如上定義)和硼氫化鈉在甲醇中于0℃攪拌，進行后處理，然后在二甲基甲酰胺中與通式R2-NCO異氰酸酯(其中R2如上定義)反應(yīng)，得到通式H化合物。為了裂解叔丁基酯，將化合物H于室溫在三氟乙酸中攪拌數(shù)小時，得到通式J化合物。利用這種方法，有可能合成實施例1至8的化合物。方法B使化合物B(見方法A)與通式K化合物反應(yīng)，得到化合物C’(其中R4＝H)。將后一化合物用氫經(jīng)披鈀炭氫化，得到化合物L(fēng)。在0℃下，將化合物L(fēng)用二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中去質(zhì)子化，然后與通式R4-I烷基碘(其中R4可以具有上述含義)反應(yīng)。處理后，再次在0℃下將該化合物用二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中去質(zhì)子化，隨后與通式R5-I烷基碘(其中R5可以具有上述含義)反應(yīng)，得到通式M化合物。使化合物M與四丁基氟化銨在四氫呋喃中反應(yīng)，得到化合物N，將其用氫化鈉在二甲基甲酰胺中去質(zhì)子化，并與烯丙基溴反應(yīng)，得到化合物O。將后者用四氧化鋨與高碘酸鈉在乙醚中轉(zhuǎn)化得到化合物P。然后于0℃將化合物P與通式R3-NH2伯胺(其中R3如上定義)和硼氫化鈉在甲醇中攪拌，進行后處理，然后在二甲基甲酰胺中與通式R2-NCO異氰酸酯(其中R2如上定義)反應(yīng)，得到通式Q化合物。為了裂解叔丁基酯，將化合物Q在三氟乙酸中于室溫攪拌數(shù)小時，得到通式R化合物。利用這種方法，有可能合成實施例9至12的化合物。方法C將化合物S于室溫在甲醇中與甲醇鈉一起攪拌。處理后，于室溫將產(chǎn)物用叔丁基二苯基甲硅烷基氯與咪唑在二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)化為化合物T。將化合物T在異丙醇中與氫氧化鈉在60℃下攪拌1小時。處理后，使產(chǎn)物在二甲基甲酰胺中與α-氨基酸的叔丁酯、羥基苯并三唑、二異丙基乙胺和O-[氰基(乙氧羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TOTU)反應(yīng)，得到通式U產(chǎn)物(其中R4和R5如上定義)。使化合物U與四丁基氟化銨在四氫呋喃中反應(yīng)，得到化合物V。將后者用氫化鈉在二甲基甲酰胺中去質(zhì)子化，并用烯丙基溴烷基化，得到化合物W。然后用四氧化鋨與高碘酸鈉在乙醚中裂解末端雙鍵，得到醛X。使化合物X與通式R3-NH2伯胺(其中R2如上定義)在甲醇中與硼氫化鈉反應(yīng)，進行后處理，然后在二甲基甲酰胺中用通式R2-NCO異氰酸酯(其中R2如上定義)轉(zhuǎn)化為化合物Y。后者通過在三氟乙酸中攪拌轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物Z。利用這種方法，有可能合成實施例13至15。其它式I化合物可以類似地制備，或者借助已知方法加以制備。下列實施例起到闡述本發(fā)明的作用，而非限制本發(fā)明。實施例化合物的合成如下所述。實施例14-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸2-(二乙氧基磷?；?丁酸叔丁酯將9.3ml二乙基膦?；宜崾宥□ト苡?0ml二甲基甲酰胺中，在0℃下每次少量加入1.38g氫化鈉(在石蠟油中60％強度)。將懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，然后加入4.02ml乙基碘。將混合物于室溫攪拌12小時。然后加入250ml乙酸乙酯，將反應(yīng)混合物用水洗滌三次，每次150ml。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到6.43g2-(二乙氧基磷?；?丁酸叔丁酯，為油狀物。C13H27O5P(294.33)，1H-NMR(CDCl3，δ＝ppm)4.15(q，4H)，2.73(ddd，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.49(s，9H)，1.35(q，6H)，1.00(t，3H)。順式-3-烯丙基環(huán)己醇將87ml二異丁基氫化鋁鋰的1摩爾正己烷溶液溶于100ml乙醚中，在0℃下加入7ml異丙醇。待氣體放出停止后，加入12.4g溶于50ml乙醚中的3-烯丙基環(huán)己酮。將混合物于室溫攪拌48小時。加入1M鹽酸淬滅反應(yīng)混合物，將水相用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯萃取五次，每次200ml。合并有機相，用2N氫氧化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1→5∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到6.8g順式-3-烯丙基環(huán)己醇，為油狀物。C9H16O(140.23)，MS(ESI)141(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.22。(順式-3-烯丙基環(huán)己基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷將6.8g順式-3-烯丙基環(huán)己醇、15ml叔丁基二苯基甲硅烷基氯、5g咪唑和200mg二甲氨基吡啶溶于100ml二甲基甲酰胺中，于室溫攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入400ml甲基叔丁基醚，混合物用水洗滌三次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。得到20.5g(順式-3-烯丙基環(huán)己基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷，為油狀物。C25H34OSi(378.64)，MS(ESI)379(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.93。乙醛將5.5g(順式-3-烯丙基環(huán)己基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷溶于100ml乙醚，加入9.4g溶于100ml水中的高碘酸鈉。在0℃下，加入15ml四氧化鋨溶液(2.5重量％叔丁醇溶液)，將混合物在室溫下劇烈攪拌。5小時后，另外加入5g高碘酸鈉，將混合物于室溫另外攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物用300ml甲基叔丁基醚稀釋，用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。得到6g[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛，為黃褐色油狀物。C24H32O2Si(380.61)，MS(ESI)381(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.44。4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]-2-乙基丁-2-烯酸叔丁酯將6.43g2-(二乙氧基磷?；?丁酸叔丁酯溶于90ml四氫呋喃中，在-20℃下加入7.32ml正丁基鋰的2.7M正己烷溶液。于-20℃攪拌1小時后，滴加4.36g[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛溶于40ml四氫呋喃中的溶液。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓蠹尤?0ml水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次200ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到3.11g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]-2-乙基丁-2-烯酸叔丁酯，為油狀物。C32H46O3Si(506.81)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.73。2-乙基-4-(順式-3-羥基環(huán)己基)丁-2-烯酸叔丁酯將1.3.11g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]-2-乙基丁-2-烯酸叔丁酯溶于20ml四氫呋喃中，加入15.7ml四丁基氟化銨的1M四氫呋喃溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，使用正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1→乙酸乙酯作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到1.65g2-乙基-4-(順式-3-羥基環(huán)己基)丁-2-烯酸叔丁酯，為油狀物。C16H28O3(268.40)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.07。2-乙基-4-(順式-3-羥基環(huán)己基)丁酸叔丁酯將1.65g2-乙基-4-(順式-3-羥基環(huán)己基)丁-2-烯酸叔丁酯溶于50ml甲醇中，加入100mgPerlmans催化劑。將混合物在氫氣氛下攪拌24小時。通過Celite濾出催化劑，然后減壓濃縮濾液。得到1.49g2-乙基-4-(順式-3-羥基環(huán)己基)丁酸叔丁酯，為無色油狀物。C16H30O3(270.40)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.10。4-(順式-3-烯丙氧基環(huán)己基)-2-乙基丁酸叔丁酯將1.19g2-乙基-4-(順式-3-羥基環(huán)己基)丁酸叔丁酯溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入210mg氫化鈉(在石蠟油中60％強度)。將懸浮液于室溫攪拌15分鐘，然后加入1.6ml烯丙基溴。1小時后，另外加入320mg氫化鈉。于室溫攪拌12小時后，另外加入320mg氫化鈉，然后定量加入1.6ml烯丙基溴。繼續(xù)于室溫另外攪拌12小時。加入200ml甲基叔丁基醚后，混合物用水洗滌三次，每次100ml，分離出有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝60∶1→30∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到770mg4-(順式-3-烯丙氧基環(huán)己基)-2-乙基丁酸叔丁酯，為油狀物。C19H34O3(310.48)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.48。2-乙基-4-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯將770mg4-(順式-3-烯丙氧基環(huán)己基)-2-乙基丁酸叔丁酯溶于50ml乙醚中，加入1.59g溶于50ml水中的高碘酸鈉。在0℃下，加入2.56ml四氧化鋨溶液(2.5％重量叔丁醇溶液)，將混合物在室溫下劇烈攪拌。9小時后，另外加入12.8ml四氧化鋨溶液，繼續(xù)于室溫另外攪拌3小時。加入200ml甲基叔丁基醚，混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。得到710mg2-乙基-4-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯，為黃褐色油狀物。C18H32O4(312.45)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.15。4-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸叔丁酯將380mg醛2-乙基-4-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯和0.14ml4-甲基芐胺溶于5ml甲醇中。加入400mg已加熱干燥的4分子篩，將混合物于室溫攪拌2小時。然后向反應(yīng)混合物中加入55mg硼氫化鈉。30分鐘后，混合物通過Celite過濾除去分子篩。減壓濃縮濾液。將殘余物溶于8ml二甲基甲酰胺中，加入0.11ml異氰酸環(huán)己酯。12小時后，減壓除去二甲基甲酰胺，殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到160mg脲4-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸叔丁酯，為油狀物。C33H54N2O4(542.81)，MS(ESI)543(M+H+)。4-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸將160mg4-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸叔丁酯溶于16ml二氯甲烷中，加入4ml三氟乙酸。將混合物于室溫攪拌12小時。然后加入50ml甲苯，減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)過RP-HPLC純化。冷凍干燥，得到123mg4-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸，為無色油狀物。C29H46N2O4(486.70)，MS(ESI)487(M+H+)。實施例2類似于實施例1，從2-乙基-4-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯、庚胺和異氰酸丁酯得到4-{順式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]環(huán)己基}-2-乙基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C26H50N2O4(454.70)，MS(ESI)455(M+H+)。實施例3類似于實施例1，從2-乙基-4-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯、庚胺和異氰酸環(huán)己酯得到4-{順式-3-[2-(3-環(huán)己基-1-庚基脲基)乙氧基]環(huán)己基}-2-乙基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C28H52N2O4(480.74)，MS(ESI)481(M+H+)。實施例4類似于實施例1，從2-乙基-4-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯、對甲基芐胺和異氰酸丁酯得到4-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2-乙基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C27H44N2O4(460.66)，MS(ESI)461(M+H+)。實施例5類似于實施例1，從二乙基膦?；宜崾宥□?、異丙基碘、[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛、庚胺和異氰酸丁酯得到2-(2-{順式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]環(huán)己基}乙基)-3-甲基丁酸。順式/非對映并構(gòu)混合物C27H52N2O4(468.73)，MS(ESI)469(M+H+)。實施例6類似于實施例1，從二乙基膦?；宜崾宥□ァ惐?、[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛、庚胺和異氰酸環(huán)己酯得到2-(2-{順式-3-[2-(3-環(huán)己基-1-庚基脲基)乙氧基]環(huán)己基}乙基)-3-甲基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C29H54N2O4(494.76)，MS(ESI)495(M+H+)。實施例7類似于實施例1，從二乙基膦?；宜崾宥□?、異丙基碘、[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛、對芐胺和異氰酸丁酯得到2-[2-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)乙基]-3-甲基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C28H46N2O4(474.69)，MS(ESI)475(M+H+)。實施例8類似于實施例1，從二乙基膦?；宜崾宥□?、異丙基碘、[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛、對甲基芐胺和異氰酸環(huán)己酯得到2-[2-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)乙基]-3-甲基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C30H48N2O4(500.73)，MS(ESI)501(M+H+)。實施例94-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]丁-2-烯酸叔丁酯將3.4g[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]乙醛溶于100ml二氯甲烷中，加入5g(三苯基亞膦基(phosphoranylidene))乙酸叔丁酯。將混合物在回流下沸騰1小時。將混合物用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到2.4g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]丁-2-烯酸叔丁酯，為油狀物。C30H42O3Si(478.75)，MS(ESI)479(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.56.4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯將2.4g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]丁-2-烯酸叔丁酯溶于35ml甲醇中，加入200mgPd(10％在活性炭上)。將混合物在室溫和氫氣氛下攪拌7小時。通過Celite濾出催化劑，減壓濃縮濾液。得到2.3g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯，為油狀物。C30H44O3Si(480.75)，MS(ESI)481(M+H+)。4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯將2g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]丁酸叔丁酯溶于20ml四氫呋喃中，在-78℃下加入3.1ml二異丙基氨基化鋰的2M四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時，然后溫?zé)嶂?30℃，加入1.6ml甲基碘。使混合物歷經(jīng)12小時溫?zé)嶂潦覝?。然后將反?yīng)混合物用150ml甲基叔丁基醚稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到2.1g單甲基化產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于20ml四氫呋喃中，在-78℃下加入6ml二異丙基氨基化鋰的2M四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時，然后溫?zé)嶂?℃，在0℃下10分鐘后加入2.5ml甲基碘。使混合物歷經(jīng)12小時溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒎磻?yīng)混合物用150ml甲基叔丁基醚稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到1.8g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯，為油狀物。C32H48O3Si(508.82)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.49。4-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯將2g4-[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯溶于10ml四氫呋喃中，加入8ml四丁基氟化銨的1M四氫呋喃溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，使用正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→1∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到730mg4-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯，為油狀物。C16H30O3(270.42)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.22。類似于實施例1，從4-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、p-庚胺和異氰酸丁酯得到4-{順式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]環(huán)己基}-2，2-二甲基丁酸。順式/外消旋物C26H50N2O4(454.70)，MS(ESI)455(M+H+)。實施例10類似于實施例9，從4-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、對甲基芐胺和異氰酸丁酯得到4-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸。順式/外消旋物C27H44N2O4(460.66)，MS(ESI)461(M+H+)。實施例11類似于實施例9，從4-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、p-庚胺和異氰酸環(huán)己酯得到4-{順式-3-[2-(3-環(huán)己基-1-庚基脲基)乙氧基]環(huán)己基}-2，2-二甲基丁酸。順式/外消旋物C28H52N2O4(480.74)，MS(ESI)481(M+H+)。實施例12類似于實施例9，從4-(順式-3-羥基環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、對甲基芐胺和異氰酸環(huán)己酯得到4-(順式-3-{2-[3-環(huán)己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己基)-2，2-二甲基丁酸。順式/外消旋物C29H46N2O4(486.70)，MS(ESI)487(M+H+)。實施例13順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯將22g6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮溶于200ml甲醇中，加入10％強度的甲醇鈉溶液，直至pH達到10。將混合物于室溫攪拌30分鐘，然后加入稀乙酸中和，減壓濃縮混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到21g甲基醚，為無色油狀物。將其溶于200ml二甲基甲酰胺中，加入43g叔丁基二苯基甲硅烷基氯、13g咪唑和1g二甲氨基吡啶，將混合物于室溫攪拌12小時。減壓除去溶劑，將殘余物溶于甲基叔丁基醚中，用水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。得到56.8g順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯，為黃色油狀物。C24H32O3Si(396.61)，MS(ESI)397(M+H+)。2-{[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯將36.8g順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯溶于150ml異丙醇中，加入8g溶于50ml水中的氫氧化鈉。將混合物在60℃下加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻，加入2N鹽酸中和。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取，每次200ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。得到34g游離酸，為無色油狀物(Rf(乙酸乙酯)＝0.63)。將其溶于250ml二甲基甲酰胺中，加入18.6g鹽酸L-纈氨酸叔丁酯。在0℃下，加入29.1gO-[氰基(乙氧羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯。10分鐘后，除去冰浴，加入23.9g羥基苯并三唑和61.8mlHünig堿。將混合物于室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后除去溶劑。殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到43.0g2-{[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，為黃色油狀物。C32H47NO4Si(537.82)，MS(ESI)538。2-[(順式-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯將43.0g2-{[順式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于80ml四氫呋喃中，加入80ml四丁基氟化銨的1M四氫呋喃溶液。將混合物在60℃下攪拌3小時，然后減壓濃縮，殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到18g白色固體。由于該固體仍然是略微不純的，取8g進行另一次硅膠純化。得到6.8g2-[(順式-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，為白色固體。C16H29NO4(299.41)，MS(ESI)300(M+H+)。借助手性HPLC可以分離2-[(順式-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯。得到2-[((1R，3S)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯(Rt＝4.9分鐘)和2-[((1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯(Rt＝5.7分鐘)，為無色凍干產(chǎn)物(ChiralpakAD/34250×4.6；流動相正庚烷∶乙醇∶甲醇＝20∶1∶1+0.1％三氟乙酸)。2-[(順式-3-烯丙氧基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯將2.8g2-[(順式-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于20ml二甲基甲酰胺中，加入450mg氫化鈉(60％強度的礦物油懸浮液)。10分鐘后，滴加3.4ml烯丙基溴。于室溫攪拌3小時后，另外加入700mg氫化鈉。于室溫攪拌2小時后，定量加入3.4ml烯丙基溴。將混合物于室溫攪拌12小時，然后向反應(yīng)混合物中加入200ml甲基叔丁基醚，混合物用水洗滌三次，每次100ml。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1→10∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到900mg2-[(順式-3-烯丙氧基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，為無色油狀物。C19H33NO4(339.48)，MS(ESI)340(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.58。(3S)-甲基-2-{[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯將900mg2-[(順式-3-烯丙氧基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于20ml乙醚中，加入1.7g溶于20ml水中的高碘酸鈉。在0℃下，加入1.6ml四氧化鋨的叔丁醇溶液(2.5％重量)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌3小時。然后在0℃下加入50ml飽和硫代硫酸鈉溶液。分離出有機相。水相用甲基叔丁基醚萃取三次，每次50ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。得到1.0g(3S)-甲基-2-{[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯，為無色油狀物，無需純化即可進一步反應(yīng)。C18H31NO5(341.45)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.19。2-[(順式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯將330mg(3S)-甲基-2-{[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯溶于3ml甲醇中，加入0.12ml溶于5ml甲醇中的4-甲基芐胺。加入300mmg已加熱干燥的分子篩(4)，將混合物于室溫攪拌2小時。然后加入50mg硼氫化鈉，繼續(xù)于室溫下另外攪拌30分鐘。濾出分子篩，減壓濃縮濾液。將所得殘余物溶于20ml二甲基甲酰胺中，加入80μl。將混合物于室溫攪拌12小時。減壓除去二甲基甲酰胺，殘余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1作為流動相經(jīng)硅膠純化。得到320mg2-[(順式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，為淺黃色油狀物。C29H47N3O5(517.72)，MS(ESI)518。2-[(順式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸將320mg2-[(順式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于20ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸。將混合物于室溫攪拌3小時。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)過RP-HPLC純化。得到115mg2-[(順式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸，為白色凍干產(chǎn)物。C25H39N3O5(461.61)，MS(ESI)462。實施例14類似于實施例13，從(3S)-甲基-2-{[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯、正庚胺和異氰酸苯基酯得到2-({順式-3-[2-(1-庚基-3-苯基脲基)乙氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-(3S)-甲基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C28H45N3O5(503.69)，MS(ESI)504。實施例15類似于實施例13，從(3S)-甲基-2-{[順式-3-(2-氧代乙氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯、2，2-二甲基丙胺和異氰酸苯基酯得到2-[(順式-3-{2-[1-(2，2-二甲基丙基)-3-苯基脲基]乙氧基}環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸。順式/非對映異構(gòu)混合物C26H41N3O5(475.63)，MS(ESI)476。權(quán)利要求1.式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷二基或(C3-C8)-環(huán)烯二基，其中在該環(huán)烷二基環(huán)或環(huán)烯二基環(huán)中，一個或多個碳原子可以被氧原子代替；R1，R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C6-C10)-芳基；R3是(C3-C6)-環(huán)烷基或(C1-C12)-烷基，它們是未取代的或者被(C6-C10)-芳基、(C5-C6)-雜芳基或(C3-C6)-環(huán)烷基取代，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基本身可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、Cl、Br、I、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、CO-NH(C1-C6)-烷基或CO-N((C1-C6)-烷基)2取代；X是(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子代替；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C12)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子代替；R4是(C1-C8)-烷基；R5是H、(C1-C6)-烷基；R6是H。2.如權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷-1，3-二基；R1，R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C6-C10)-芳基；R3是(C1-C12)-環(huán)烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被(C1-C6)-烷基取代；X是(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個碳原子可以被氧原子代替；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個碳原子可以被氧原子代替；R4是(C1-C8)-烷基；R5是H、(C1-C6)-烷基；R6是H。3.如權(quán)利要求1或2所要求的式I化合物，其中環(huán)A是環(huán)己烷-1，3-二基；R1，R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基；R3是(C1-C12)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；X是(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中與環(huán)A相鄰的碳原子可以被氧原子代替；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C6)-鏈烷二基，其中該鏈烷二基中的一個碳原子可以被氧原子代替；R4是(C1-C6)-烷基；R5是H或(C1-C4)-烷基；R6是H。4.如權(quán)利要求1至3中任一項所要求的式I化合物，其中環(huán)A是環(huán)己烷-1，3-二基；R1是H；R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基；R3是(C1-C8)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；X是((CH2)2)O；Y1是CO或鍵；Y2是NH、(C1-C4)-鏈烷二基；R4是(C1-C6)-烷基；R5是H、(C1-C4)-烷基；R6是H。5.如權(quán)利要求1至4所要求的式I化合物，其中鍵X-環(huán)A-Y1是順式構(gòu)型。6.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物。7.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物和一種或多種有利地作用于代謝紊亂或與它們有關(guān)的疾病的活性化合物。8.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物和一種或多種抗糖尿病劑。9.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物和一種或多種脂類調(diào)節(jié)劑。10.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂。11.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防胰島素抗性在其中起作用的紊亂。12.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防糖尿病和與之相關(guān)的后遺癥。13.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防血脂異常癥和它們的后遺癥。14.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的式I化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防與代謝綜合征有關(guān)的病癥。15.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的化合物與至少一種其它活性化合物的組合的用途，用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂。16.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的化合物與至少一種其它活性化合物的組合的用途，用于治療和/或預(yù)防胰島素抗性在其中起作用的紊亂。17.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至5中一項或多項所要求的化合物的藥物的方法，該方法包含將活性化合物與可藥用載體混合，并將該混合物制成適于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及芳基環(huán)烷基－取代的鏈烷酸衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。公開了式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和制備方法，其中各基團具有所示含義。所述化合物適合于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂、葡萄糖利用受損和胰島素抗性在其中起作用的紊亂。文檔編號A61P3/00GK1753865SQ200480005473公開日2006年3月29日申請日期2004年2月19日優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日發(fā)明者C·施塔帕爾,H·格隆比克,E·法爾克,D·格雷策克,J·格利策,S·凱爾,H-L·舍費爾,W·文德勒申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司