專利名稱：用sarms治療與女性雄激素缺乏(ad if)相關(guān)的疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體而言涉及女性個(gè)體中女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病的預(yù)防或治療。更具體而言，本發(fā)明涉及通過(guò)向所述女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥、或者它們的任意組合以在女性個(gè)體中治療、預(yù)防、遏抑、抑制或緩解諸如性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和卵巢癌的ADIF相關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
女性雄激素缺乏(ADIF)是指中年后婦女、和/或正在接受化療的婦女和/或HIV-陽(yáng)性的絕經(jīng)前婦女出現(xiàn)的雄激素生成的進(jìn)行性減少。此外，各種病癥如阿狄森氏病、垂體機(jī)能減退狀態(tài)及卵巢切除術(shù)(卵巢切除)可導(dǎo)致ADIF。該綜合癥的特征為與雄激素環(huán)境有關(guān)并且可通過(guò)控制雄激素環(huán)境而糾正的身體、情感及智力領(lǐng)域的改變。
ADIF的生化特征不僅是血清雄激素減少，而且其它諸如生長(zhǎng)激素、褪黑激素以及脫氫表雄酮的激素也減少。臨床表現(xiàn)包括性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌及卵巢癌。
ADIF的發(fā)病不可預(yù)知且其表現(xiàn)錯(cuò)綜無(wú)常，因而導(dǎo)致對(duì)其的診斷、監(jiān)測(cè)及治療的關(guān)注不多。因此迫切需要治療ADIF的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平的革新方法。本發(fā)明旨在滿足該需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通過(guò)向女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少該女性個(gè)體中女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病發(fā)病率的方法。本發(fā)明還提供通過(guò)向女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少該女性個(gè)體歸因于ADIF的性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌及卵巢癌發(fā)病率的方法。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病的女性個(gè)體的方法，其包括向該個(gè)體給藥治療ADIF相關(guān)疾病有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體中ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的方法，其包括向該個(gè)體給藥預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有歸因于女性雄激素缺乏(ADIF)的性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和/或卵巢癌的女性個(gè)體的方法，其包括向該個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體中選自性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒的改變、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和/或卵巢癌的ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的方法，其包括向該個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合 其中G為O或S；X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；
Q為烷基、鹵素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；及R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式II結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式III結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；A為選自以下的環(huán)
和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 或 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1為O、NH、NR、NO或S；及W2為N或NO。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式IV結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 Z為NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；
Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式V結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系
或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式VI結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式VII結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式VIII結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式IX結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式X結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式XI結(jié)構(gòu)代表的化合物或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為雄激素受體激動(dòng)劑。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM對(duì)雄激素受體具有非甾體配體的體內(nèi)雄激素及合成代謝活性。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為雄激素受體拮抗劑。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM對(duì)肌肉或骨骼具有激動(dòng)作用。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM對(duì)肌肉或骨骼無(wú)激動(dòng)作用。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM不可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為性功能障礙。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為性欲減退。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為性腺機(jī)能減退。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為少肌癥。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為骨質(zhì)減少。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為骨質(zhì)疏松癥。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為認(rèn)知和情緒變化。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為疲勞。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為抑郁癥。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為貧血。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為毛發(fā)脫落。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為肌無(wú)力。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為肥胖癥。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為多囊卵巢綜合癥。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為子宮內(nèi)膜異位。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為乳癌。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為子宮癌。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為卵巢癌。在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為此上所列舉疾病的任意組合。
本發(fā)明提供治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的安全及有效的方法，且本發(fā)明特別適用于治療患有性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和卵巢癌的癥狀和體癥的女性個(gè)體。


通過(guò)結(jié)合下列附圖進(jìn)行的以下詳細(xì)說(shuō)明將會(huì)更完全地理解和領(lǐng)會(huì)本發(fā)明圖1丙酸睪酮和化合物VI對(duì)肌球蛋白重鏈(mysoin heavy chain)(MHC)IIb mRNA表達(dá)的作用。圖1A顯示化合物VI對(duì)MHC IIbmRNA表達(dá)的作用的柱狀圖；圖1B顯示MHC IIb的mRNA表達(dá)的RT-PCR。
圖2SARMS對(duì)接受卵巢切除術(shù)后的雌性大鼠的骨礦物質(zhì)含量(BMC)及骨密度(BMD)的作用。
圖3化合物VI對(duì)雌性大鼠總體骨密度(BMD)的作用。
圖4化合物VI對(duì)體重的作用。
圖5用化合物VI治療后120天時(shí)的脂肪量百分?jǐn)?shù)。
圖6化合物VI在椎骨L2-L4的儲(chǔ)骨作用(bone sparing effect)。
圖7化合物VI預(yù)防卵巢切除術(shù)后股骨中軸的皮質(zhì)含量(corticalcontent)(CC)的損失。
圖8股骨三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)——化合物VI對(duì)股骨強(qiáng)度的作用。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供通過(guò)向女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少該女性個(gè)體中與女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病發(fā)病率的方法。本發(fā)明還提供通過(guò)向女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少該女性個(gè)體中歸因于ADIF的性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌、卵巢癌發(fā)病率的方法。
因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病的女性個(gè)體的方法，其包括向該個(gè)體給藥治療ADIF相關(guān)疾病有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體中ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的方法，其包括向該個(gè)體給藥預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有歸因于女性雄激素缺乏(ADIF)的性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和/或卵巢癌的女性個(gè)體的方法，其包括向該個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體中選自性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和/或卵巢癌的ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的方法，其包括向該個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。在另一具體實(shí)施方案中，該方法包括給藥SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中G為O或S；X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系
R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；及R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式I化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中X為O的式I化合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中G為O的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為NO2的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為CN的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Y為CF3的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為NHCOCH3的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中T為OH的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中R1為CH3的式I化合物。
取代基Z和Y可在攜帶這些取代基的環(huán)(下文稱為“A環(huán)”)上的任何位置。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q可在攜帶此取代基的環(huán)(下文稱為“B環(huán)”)上的任何位置。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q為NHCOCH3且在B環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q為F且在B環(huán)的對(duì)位。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式II結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系
R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式II化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中X為O的式II化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為NO2的式II化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為CN的式II化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Y為CF3的式II化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為NHCOCH3的式II化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F的式II化合物。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式III結(jié)構(gòu)代表的化合物
其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；
Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 或 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1為O、NH、NR、NO或S；及W2為N或NO。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式III化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中X為O的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中G為O的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中T為OH的式I化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中R1為CH3的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為NO2的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為CN的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Y為CF3的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q1為NHCOCH3的式III化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q1為F的式III化合物。
取代基Z和Y可在攜帶這些取代基的環(huán)(下文稱為“A環(huán)”)上的任何位置。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q1和Q2可在攜帶這些取代基的環(huán)(下文稱為“B環(huán)”)上的任何位置。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，取代基Q1在B環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q2為H。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q1在B環(huán)的對(duì)位且取代基Q2為H。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q1為NHCOCH3且在B環(huán)的對(duì)位，并且Q2為H。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式IV結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；
T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IV化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中X為O的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中G為O的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為NO2的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為CN的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Y為CF3的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為NHCOCH3的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中T為OH的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中R1為CH3的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F且R2為CH3的式IV化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F且R2為Cl的式IV化合物。
取代基Z、Y和R3可在攜帶這些取代基的環(huán)(下文稱為“A環(huán)”)上的任何位置。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q和R2可在攜帶這些取代基的環(huán)(下文稱為“B環(huán)”)上的任何位置。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一具體實(shí)施方案中，取代基Q為NHCOCH3且在B環(huán)的對(duì)位。
此處認(rèn)為，當(dāng)整數(shù)m和n大于1時(shí)，取代基R2和R3不限于一種特定的取代基，而是可為上列取代基的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式V結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式V化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為NO2的式V化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Z為CN的式V化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Y為CF3的式V化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為NHCOCH3的式V化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F的式V化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F且R2為CH3的式V化合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物為其中Q為F且R2為Cl的式V化合物。
如上對(duì)化合物IV所討論的，取代基Z、Y和R3可在A環(huán)上的任何位置，并且取代基Q和R2可在B環(huán)上的任何位置。此外，如上所討論，當(dāng)整數(shù)m和n大于1時(shí)，取代基R2和R3不限于一種特定的取代基，而可為上列取代基的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式VI結(jié)構(gòu)代表的化合物 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VI化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式VII結(jié)構(gòu)代表的化合物 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VII化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合物。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式VIII結(jié)構(gòu)代表的化合物 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式VIII化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式IX結(jié)構(gòu)代表的化合物 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式IX化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式X結(jié)構(gòu)代表的化合物 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式X化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
在另一具體實(shí)施方案中，可有效治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少ADIF相關(guān)疾病發(fā)病率的SARM化合物為由式XI結(jié)構(gòu)代表的化合物
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的類似物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的衍生物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的代謝物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的藥物學(xué)可接受的鹽。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的藥物制品。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的水合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的N-氧化物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的晶體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的多晶型物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的前藥。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM為式XI化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥的任意組合。
此處定義取代基R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3；芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或羥基(OH)。
“烷基”指的是飽和脂肪烴，包括直鏈、支鏈及環(huán)烷基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，烷基具有1-12個(gè)碳。在另一具體實(shí)施方案中，烷基具有1-7個(gè)碳。在另一具體實(shí)施方案中，烷基具有1-6個(gè)碳。在另一具體實(shí)施方案中，烷基具有1-4個(gè)碳。該烷基可未被取代或由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(如F、Cl、Br、I)、羥基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基及硫代烷基的基團(tuán)取代。
“鹵代烷基”是指被一個(gè)或更多個(gè)如F、Cl、Br或I的鹵素原子取代的如上定義的烷基。“鹵素”是指元素周期表第VII主族的元素，如F、Cl、Br或I。
“芳基”指含有至少一個(gè)碳環(huán)芳香基或雜環(huán)芳香基的芳香基團(tuán)，其可為未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(如F、Cl、Br、I)、鹵代烷基、羥基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基及硫代烷基的基團(tuán)取代。芳基環(huán)的非限制性實(shí)例為苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”是指OH基?！跋┗笔侵负兄辽僖粋€(gè)碳一碳雙鍵的基團(tuán)。
“芳烷基”是指結(jié)合到芳基上的烷基，其中烷基和芳基定義如上。芳烷基的一個(gè)實(shí)例為芐基。
此處認(rèn)為，本發(fā)明涉及SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、前藥、多晶形物或晶體、或其組合的應(yīng)用。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的類似物的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的衍生物的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的異構(gòu)體的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的代謝物的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥物學(xué)可接受的鹽的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥物制品的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的水合物的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的N-氧化物的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的前藥的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的多晶形物的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的晶體的應(yīng)用。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、或N-氧化物、前藥、多晶形物、或晶體的任意組合的應(yīng)用。
如此處所定義，術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”包括但不限于光學(xué)異構(gòu)體及類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體及類似物、構(gòu)象異構(gòu)體及類似物等。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋SARM化合物的多種光學(xué)異構(gòu)體的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到，本發(fā)明的SARM化合物包含至少一個(gè)手性中心。因此，用于本發(fā)明方法的SARM化合物可以光學(xué)活性或外消旋的形式存在或被分離。有些化合物也可顯示多晶形現(xiàn)象。應(yīng)理解，本發(fā)明涵蓋具有可用于治療如此處所述的肥胖癥和相關(guān)疾病性質(zhì)的任意外消旋形式、光學(xué)活性形式、多晶形形式、或立體異構(gòu)形式、或它們的混合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物是純(R)-異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物是純(S)-異構(gòu)體。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物是(R)和(S)-異構(gòu)體的混合物。在另一具體實(shí)施方案中，該SARM化合物是包含等量(R)和(S)-異構(gòu)體的外消旋混合物。如何制備光學(xué)活性形式為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(例如通過(guò)以重結(jié)晶技術(shù)來(lái)拆分外消旋形式、通過(guò)由具光學(xué)活性的起始原料合成、通過(guò)手性合成、或以手性固定相通過(guò)色譜分離)。
本發(fā)明包括氨基取代的化合物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸如檸檬酸和鹽酸所形成的藥物學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也包括此處所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。也可通過(guò)以無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉處理酚類化合物而制備藥物學(xué)可接受的鹽。同樣，酚類化合物的酯可由脂肪族和芳香族羧酸來(lái)制備，如乙酸酯及安息香酸酯。
本發(fā)明還包括所述SARM化合物的衍生物。術(shù)語(yǔ)“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本發(fā)明還包括所述SARM化合物的水合物。術(shù)語(yǔ)“水合物”包括但不限于半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明還包括所述SARM化合物的藥物制品。如于此所定義，術(shù)語(yǔ)“藥物制品”是指適于藥用的組合物(藥物組合物)。
本發(fā)明還包括所述SARM化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指一種在體內(nèi)能通過(guò)諸如水解、酯化、脫酯化、活化、成鹽等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為生物活性藥物的物質(zhì)。
本發(fā)明還包括所述SARM化合物的晶體。并且，本發(fā)明提供所述SARM化合物的多晶形物。術(shù)語(yǔ)“晶體”是指一種晶體狀的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“多晶形物”是指物質(zhì)的具有特殊物理性質(zhì)如X-射線衍射、紅外光譜、熔點(diǎn)等的特殊晶體狀態(tài)。
選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的生物活性選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物是一種新型的雄激素受體靶向劑(ARTA)。若干適當(dāng)取代的SARM化合物顯示出對(duì)雄激素受體具有非甾體配體的雄激素和代謝活性。SARM化合物先前已被證明可用于a)男性避孕；b)各種與激素相關(guān)的疾病的治療，例如與老年男性雄激素缺乏(ADAM)相關(guān)的疾病如性功能障礙、性欲減退、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、良性前列腺增生和前列腺癌；c)與女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)的疾病的治療，例如性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位；d)慢性肌肉消耗病的治療和/或預(yù)防；e)降低前列腺癌的發(fā)病率、阻止前列腺癌繼續(xù)發(fā)展或使前列腺癌消退；f)口服雄激素替代療法；g)預(yù)防和/或治療干眼病；h)治療和/或預(yù)防良性前列腺增生(BPH)；i)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；j)治療和/或預(yù)防女性性器官癌癥，如乳癌、子宮癌和卵巢癌；和/或用于其它臨床治療領(lǐng)域和/或診斷領(lǐng)域。
這些新藥物可用于治療各種包括ADIF相關(guān)疾病的激素相關(guān)疾病。此外，SARM可用于口服睪酮的替代療法、以及前列腺癌成像。
如此處認(rèn)為，本發(fā)明SARM化合物可用于治療、預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體的女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病包括但不限于性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和卵巢癌的發(fā)病率。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ADIF相關(guān)疾病為性功能障礙。在另一具體實(shí)施方案中，所述ADIF相關(guān)疾病為性欲減退。此處的“性欲”是指性需求。
在另一具體實(shí)施方案中，所述ADIF相關(guān)疾病為性腺機(jī)能減退?！靶韵贆C(jī)能減退”為源自或特征為伴隨生長(zhǎng)及性發(fā)育遲滯的性腺機(jī)能活動(dòng)異常減退的疾病。
在另一具體實(shí)施方案中，所述ADIF相關(guān)疾病為骨質(zhì)減少。“骨質(zhì)減少”是指骨鈣化或骨密度下降。該術(shù)語(yǔ)涵蓋所有患有這種疾病的骨骼系統(tǒng)。
在另一具體實(shí)施方案中，所述ADIF相關(guān)疾病為骨質(zhì)疏松癥?！肮琴|(zhì)疏松癥”是指因鈣和骨蛋白損耗引起的伴隨骨量減少的骨質(zhì)稀釋。骨質(zhì)疏松癥使人容易骨折，且該骨折通常難以愈合或愈合不良。未經(jīng)檢查的骨質(zhì)疏松癥可導(dǎo)致姿勢(shì)改變、身體異常和活動(dòng)性下降。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為認(rèn)知和情緒變化。術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知”是指認(rèn)識(shí)的過(guò)程，尤其是指了解、認(rèn)識(shí)、思考、學(xué)習(xí)和判斷的過(guò)程。認(rèn)知涉及心理學(xué)、語(yǔ)言學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、數(shù)學(xué)、行為學(xué)和哲學(xué)領(lǐng)域。術(shù)語(yǔ)“情緒”是指心情或精神狀態(tài)。此處認(rèn)為，改變是指所有認(rèn)知和/或情緒的積極或消極的變化。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為抑郁癥。術(shù)語(yǔ)“抑郁癥”是指涉及身體、情緒和思維，并影響人的飲食、睡眠和感受自我以及對(duì)事物進(jìn)行思考方式的一種疾病。抑郁癥的體征和癥狀包括對(duì)活動(dòng)喪失興趣、缺乏食欲或暴食、缺乏情緒表達(dá)、空虛、絕望、悲觀、內(nèi)疚或無(wú)助、社交退縮、疲勞、睡眠障礙、注意力難以集中、記憶困難、決策困難、煩躁不安、易怒、頭痛、消化不良或慢性疼痛。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為疲勞。術(shù)語(yǔ)“疲勞”是指以工作能力減弱及實(shí)行效率降低為特征的狀態(tài)，通常伴隨疲乏和疲倦的感覺(jué)。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為毛發(fā)脫落。術(shù)語(yǔ)“毛發(fā)脫落”在醫(yī)學(xué)上稱為脫發(fā)，是指禿發(fā)如特別常見(jiàn)的雄性型禿發(fā)(male-patternbaldness)。禿發(fā)通常始于頭皮上小塊頭發(fā)脫落，有時(shí)發(fā)展為徹底禿發(fā)甚至脫去體毛。毛發(fā)脫落對(duì)男性和女性皆有影響。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為貧血。“貧血”是指血液中紅細(xì)胞低于正常數(shù)或血紅蛋白低于正常量的疾病。血液的載氧能力因而下降?；加胸氀娜藗円子诟杏X(jué)勞累和疲勞、面色蒼白、可發(fā)展為心悸和經(jīng)常性氣短。貧血由四種基本因素引起a)出血(流血)；和b)溶血(紅細(xì)胞過(guò)度破壞)；c)紅細(xì)胞生成不足；以及d)正常血紅蛋白不足。貧血有多種形式，包括再生障礙性貧血、苯中毒、范科尼貧血、新生兒溶血病、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、缺鐵性貧血、骨質(zhì)疏松癥、惡性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血病、地中海貧血、骨髓發(fā)育異常綜合癥和各種骨髓疾病。此處認(rèn)為，本發(fā)明的SARM化合物可有效用于預(yù)防和/或治療任意一種或更多種上述類型的貧血。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為肥胖癥?！胺逝职Y”是指遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其正常體重的狀態(tài)。通常，某人體重若大于其理想體重的20％則被認(rèn)為是肥胖。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(National Institute of Health)(NIH)將肥胖癥更精確地定義為體重指數(shù)(BMI)大于或等于30。肥胖癥通常為多因素的，且基于遺傳因素和行為因素。肥胖癥引起的超重為身體不適的重要原因。它增加了產(chǎn)生諸多疾病的危險(xiǎn)，包括II型糖尿病(成年型)、高血壓(血壓過(guò)高)、中風(fēng)(腦血管意外或CVA)、心臟病發(fā)作(心肌梗塞或MI)、心力衰竭(充血性心力衰竭)、癌癥(某種形式的癌如前列腺癌、結(jié)腸和直腸癌)、膽結(jié)石和膽囊疾病(膽囊炎)、痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，膝、髖和下背部骨關(guān)節(jié)炎(變性關(guān)節(jié)病)、睡眠呼吸暫停(睡眠時(shí)不能正常呼吸，低血氧)、匹克威克綜合癥(肥胖、臉紅、肺換氣不足和嗜睡)。此處認(rèn)為，術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”包括任意上述與肥胖癥相關(guān)的病癥和疾病。因此，本發(fā)明的SARM化合物可用于預(yù)防和/或治療肥胖癥以及任意一種或更多種與肥胖癥相關(guān)的上述病癥和疾病。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為多囊卵巢綜合癥。術(shù)語(yǔ)“多囊卵巢綜合癥”是指在不排卵婦女中發(fā)現(xiàn)的疾病，其特征為多卵巢囊腫(multiple ovarian cysts)和雄激素生成增加。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為肌無(wú)力。術(shù)語(yǔ)“肌無(wú)力”。術(shù)語(yǔ)“肌無(wú)力”是指可歸因于各種肌肉無(wú)力的體弱、疲勞或筋疲力盡的多種疾病。該無(wú)力的特征為其可為亞急性或慢性、通常是漸進(jìn)性的，并且表現(xiàn)出許多肌肉和神經(jīng)肌肉疾病。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為子宮內(nèi)膜異位。術(shù)語(yǔ)“子宮內(nèi)膜異位”是指其中通常生長(zhǎng)在胞宮(子宮)內(nèi)的細(xì)胞卻在胞宮外生長(zhǎng)的疾病。常見(jiàn)的癥狀及體征是疼痛(通常骨盆部)和不孕。骨盆疼痛通常發(fā)生在月經(jīng)期間或恰好月經(jīng)前，而于月經(jīng)后減輕。一些婦女性交、排便或排尿時(shí)經(jīng)歷疼痛或絞痛(cramping)。子宮內(nèi)膜異位可導(dǎo)致不孕。據(jù)信子宮內(nèi)膜異位出血、炎癥及瘢疤形成可導(dǎo)致女性生殖器官畸變(如輸卵管阻塞)而導(dǎo)致不孕。其他涉及子宮內(nèi)膜異位的癥狀包括小腹疼痛、腹瀉或便秘、下背痛、無(wú)規(guī)律或大量的月經(jīng)出血、或者甚至尿血。子宮內(nèi)膜異位罕見(jiàn)的癥狀包括由于肺內(nèi)子宮內(nèi)膜異位引起的胸疼或咳血、由于腦內(nèi)子宮內(nèi)膜異位引起的頭疼和/或癲癇發(fā)作。小于1％婦女的子宮內(nèi)膜異位可轉(zhuǎn)變成癌癥。然而，多數(shù)于該疾病發(fā)現(xiàn)的癌癥顯示與該種植(implant)無(wú)關(guān)，而是獨(dú)立于該疾病發(fā)生。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為乳癌。術(shù)語(yǔ)“乳癌”是指擴(kuò)散至其他身體組織(轉(zhuǎn)移)的能力各異的一組乳房惡性腫瘤。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為子宮癌。術(shù)語(yǔ)子宮癌是指子宮(胎宮)的癌癥。子宮癌最常發(fā)生于年齡為55-70歲的婦女。子宮癌最常見(jiàn)的癥狀為月經(jīng)后的異常出血。子宮癌基于盆腔檢查、陰道抹片檢查、子宮活檢以及子宮刮除法(D and C procedure)進(jìn)行診斷。
在另一具體實(shí)施方案中，ADIF相關(guān)疾病為卵巢癌。術(shù)語(yǔ)“卵巢癌”是指卵巢、即女性卵囊的癌癥。卵巢癌有若干類型。始于卵巢表面(上皮癌)的卵巢癌為最常見(jiàn)的類型。有卵巢癌家族史的婦女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。遺傳性卵巢癌占所有卵巢癌病例的約5到10％。三種遺傳形式已被確認(rèn)僅卵巢癌、卵巢癌和乳癌、以及卵巢癌和直腸癌。由于通常無(wú)癥狀且出現(xiàn)的那些癥狀通常較模糊，因此難于及早檢測(cè)出卵巢癌。對(duì)卵巢癌的檢測(cè)包括體檢(包含盆腔檢查)、超聲波檢查、x-光檢查、CA-125血液檢查(CA-125 blood test)和卵巢活檢。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，給藥本發(fā)明SARM化合物的女性個(gè)體為老年女性個(gè)體。如此處定義，術(shù)語(yǔ)“老年”表示變得年長(zhǎng)的過(guò)程。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指40歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指45歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指45歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指50歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指55歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指60歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指65歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指70歲以上的女性。在另一具體實(shí)施方案中，該老年婦女是指75歲以上的女性。
此處認(rèn)為，本發(fā)明的SARM化合物可有效治療或預(yù)防不同的ADIF相關(guān)疾病，并且可依據(jù)其生物活性分成各種小組。例如，若干SARM化合物具有對(duì)肌肉或骨骼的激動(dòng)作用。其他的SARM化合物對(duì)肌肉或骨骼無(wú)作用。有些SARM化合物能滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。其他SARM化合物不滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
本發(fā)明的SARM化合物為新型的雄激素受體靶向劑(ARTA)，其對(duì)雄激素受體顯示非甾體配體的雄激素或抗雄激素活性及合成代謝活性。該藥物定義了為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的一小類新化合物。
雄激素受體(AR)為配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過(guò)對(duì)內(nèi)源性雄激素(男性性激素)的活性介導(dǎo)男性性發(fā)育和性功能的誘導(dǎo)。該雄性激素為通過(guò)睪丸及腎上腺皮層于體內(nèi)產(chǎn)生的甾體類化合物。雄激素甾體類化合物在許多生理過(guò)程中起重要的作用，包括男性性征的發(fā)育和維持，比如肌肉和骨骼質(zhì)量、前列腺生長(zhǎng)、精子生成以及男性毛發(fā)特征(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))的發(fā)育和維持。內(nèi)源性甾體雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。其他甾體類雄激素包括睪酮的酯如環(huán)戊丙酸酯(cypionate)、丙酸酯、苯丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、異己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成雄激素如7-甲基-去甲睪酮(“MENT”)以及其乙酸酯(Sundaram等，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Malecontraception，”Ann.Med.，25199-205(1993)(“Sundaram”))。
此處認(rèn)為，本發(fā)明提供新型的化合物，其為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物。這些可用于預(yù)防和治療ADIF相關(guān)疾病的化合物分為雄激素受體激動(dòng)劑(AR激動(dòng)劑)、部分激動(dòng)劑或雄激素受體拮抗劑(AR拮抗劑)。
受體激動(dòng)劑為結(jié)合受體并激活它們的物質(zhì)。受體部分激動(dòng)劑為結(jié)合受體并部分激活它們的物質(zhì)。受體拮抗劑為結(jié)合受體并使它們滅活的物質(zhì)。此處證明，本發(fā)明的SARM化合物具有組織選擇性作用，其中一種藥物可隨組織不同而為激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和/或拮抗劑。例如，SARM化合物可刺激肌肉組織而同時(shí)抑制前列腺組織。在一具體實(shí)施方案中，用于治療和預(yù)防ADIF相關(guān)疾病的SARM為AR激動(dòng)劑，從而可用于結(jié)合AR并激活A(yù)R。在另一具體實(shí)施方案中，用于治療和預(yù)防ADIF相關(guān)疾病的SARM為AR拮抗劑，從而可用于結(jié)合AR并使AR滅活。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知鑒別本發(fā)明化合物為AR激動(dòng)劑還是拮抗劑的試驗(yàn)。例如，可通過(guò)稱量重量監(jiān)測(cè)該SARM化合物維持和/或刺激含AR的組織如前列腺和精囊的生長(zhǎng)的能力，從而確定AR的激動(dòng)活性?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)測(cè)SARM化合物抑制含AR的組織生長(zhǎng)的能力從而確定AR的拮抗活性。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可歸為部分AR激動(dòng)劑/拮抗劑類。該SARM在一些組織中為AR激動(dòng)劑，可引起AR響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄增加(如肌肉合成代謝作用)。在其他組織中，這些化合物作為睪酮/DHT對(duì)AR的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑從而阻止天然雄激素的激動(dòng)作用。
本發(fā)明的SARM化合物能可逆或不可逆地結(jié)合雄激素受體。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，SARM化合物可逆地結(jié)合雄激素受體。在另一具體實(shí)施方案中，SARM化合物不可逆地結(jié)合雄激素受體。本發(fā)明的化合物可含有允許雄激素受體烷基化(即形成共價(jià)鍵)的官能團(tuán)(親和標(biāo)記)。從而在這種情況下，該化合物不可逆地與受體結(jié)合，且因此不可被甾體類化合物如內(nèi)源性配體DHT及睪酮置換。
藥物組合物此處所用的“藥物組合物”是指“治療有效量”的活性成分即SARM化合物以及藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物。此處所用的“治療有效量”指的是對(duì)給定疾病及給藥方案而言能達(dá)到治療效果的量。
含有SARM藥物的藥物組合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法向個(gè)體給藥，如胃腸道外給藥、癌旁給藥(paracancerally)、透粘膜給藥、透皮給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥或腫瘤內(nèi)給藥。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該藥物組合物經(jīng)口服給藥，并因此配制為適于口服給藥的劑型，即固體或液體制劑。適當(dāng)?shù)墓腆w口服劑型包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、微型藥片(pellet)等。適當(dāng)?shù)囊后w口服劑型包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、油劑等。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，該SARM化合物被配制為膠囊劑型。根據(jù)該具體實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物除SARM活性化合物以及惰性載體或稀釋劑外還包含硬明膠膠囊。
此外，在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物通過(guò)液體制劑的靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給藥。適當(dāng)?shù)囊后w劑型包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、油劑等。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該藥物組合物經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，并因此配制為適于靜脈內(nèi)給藥的劑型。在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)給藥，并因此配制為適于動(dòng)脈內(nèi)給藥的劑型。在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物經(jīng)肌內(nèi)給藥，并因此配制為適于肌內(nèi)給藥的劑型。
此外，在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物經(jīng)局部給藥于體表，并因此配制為適于局部給藥的劑型。適當(dāng)?shù)木植坑脛┬桶z劑、軟膏、乳膏、洗劑、滴劑等。對(duì)于局部給藥而言，該SARM藥物或其生理學(xué)可耐受的衍生物如鹽類、酯類、N-氧化物類等可以含有或不含藥物載體的藥理學(xué)可接受的稀釋劑中的溶液劑、混懸液或乳劑的形式制備并施用。
此外，在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物以栓劑給藥，如直腸栓劑或尿道栓劑。此外，在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物通過(guò)皮下埋植微型藥片給藥。在另一具體實(shí)施方案中，該微型藥片能在一定的時(shí)間內(nèi)控釋該SARM藥物。
在另一具體實(shí)施方案中，該活性化合物能在囊中傳遞，尤其是在脂質(zhì)體中(參看Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等，in Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Filder(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；出處同上)。
此處使用的“藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑”為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。該載體或稀釋劑對(duì)固體劑型而言可為固體載體或稀釋劑、對(duì)液體劑型而言可為液體載體或稀釋劑，或它們的混合物。
固體載體/稀釋劑包括但不限于樹(shù)膠、淀粉(如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素材料(如微晶纖維素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石或它們的混合物。
對(duì)于液體劑型而言，藥物學(xué)可接受的載體可以為水溶液或非水溶液、混懸液、乳液或油。非水溶劑的實(shí)例為丙二醇、聚乙二醇和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。含水載體包括水、乙醇/水溶液、乳液或混懸液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實(shí)例為源自石油(petroleum)、動(dòng)物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚(yú)肝油。
(用于皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射的)胃腸道外載體包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸化林格氏及不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)載體包括流體(fluid)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如那些基于林格氏葡萄糖的載體等。實(shí)例為含有或不含表面活性劑以及其他藥物學(xué)可接受的佐劑的無(wú)菌液體如水和油。通常，水、鹽水、含水葡萄糖和相關(guān)的糖溶液，以及二醇類如丙二醇或聚乙二醇為優(yōu)選的液體載體，尤其是就可注射溶液而言。油的實(shí)例為源自石油、動(dòng)物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚(yú)肝油。
另外，該組合物還可包括粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)、崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾膠、淀粉羥乙酸鈉)、各種pH和離子強(qiáng)度的緩沖液(如Tris-HCl、醋酸鹽、磷酸鹽)、添加劑如防止吸附至表面的白蛋白或明膠、清潔劑(如吐溫20、吐溫80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(如月桂基硫酸鈉)、滲透促進(jìn)劑、增溶劑(如甘油、聚乙二醇)、抗氧化劑(如維生素C、焦亞硫酸鈉、丁羥茴醚)、穩(wěn)定劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增稠劑(如卡波姆、膠態(tài)二氧化硅、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(如阿司帕坦、檸檬酸)、防腐劑(如硫柳汞、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、助流劑(如膠態(tài)二氧化硅)、增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(如卡波姆、羥丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合包衣材料(如泊洛沙姆或poloxamine)、包衣及成膜劑(如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐劑。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，此處提供的藥物組合物為控釋組合物，即其中SARM化合物在給藥之后一定時(shí)間段期間釋放的組合物?？蒯尰蚓忈尳M合物包括親脂性儲(chǔ)庫(kù)(如脂肪酸、蠟類、油類)中的劑型。在另一具體實(shí)施方案中，該組合物為速釋組合物，即其中的所有SARM化合物在給藥后立即釋放的組合物。
在另一具體實(shí)施方案中，該藥物組合物可于控釋系統(tǒng)內(nèi)傳遞。例如，該藥物可以靜脈輸注、可植入滲透泵、透皮貼片、脂質(zhì)體或其它給藥方式給藥。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可使用泵(參看Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一具體實(shí)施方案中，可使用聚合材料。在另一具體實(shí)施方案中，可將該控釋系統(tǒng)置于靠近治療靶向處如大腦，這樣便只需部分全身劑量(參看如Goodson，inMedical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。Langer在綜述中討論了其它的控釋系統(tǒng)(Science 2491527-1533(1990))。
該組合物還可包括將活性物質(zhì)結(jié)合到聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑之中或之上，或結(jié)合到脂質(zhì)體、微乳、膠束(micelle)、單層或多層囊、紅細(xì)胞影或球形體(spheroplast)之上。這些成分可影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率以及體內(nèi)清除速率。
本發(fā)明還包括以聚合物(如泊洛沙姆或poloxamine)包衣的顆粒組合物，以及與抗體偶聯(lián)以對(duì)抗組織特異性受體、配體或抗原的化合物或與組織特異性受體的配體上的化合物。
本發(fā)明還包括通過(guò)以水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇與聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸共價(jià)結(jié)合改性的化合物。已知該改性化合物經(jīng)靜脈注射后在血液中的半衰期顯著長(zhǎng)于相應(yīng)的未改性化合物(Abuchowski等，1981，Newmark等，1982；以及Katre等，1987)。這種改性還可增加化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集現(xiàn)象、提高該化合物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性、以及大大減少該化合物的免疫原性和反應(yīng)性。結(jié)果，可通過(guò)將該聚合物-化合物的加成物以低于未修飾的化合物的頻率或劑量給藥而達(dá)到所需的體內(nèi)生物活性。
包含活性成分的藥物組合物的制備為本領(lǐng)域所熟知，例如可通過(guò)混合、制粒或成片工藝。該活性治療成分經(jīng)常與藥物學(xué)可接受且與活性成分相容的賦形劑相混合。對(duì)于口服給藥而言，該SARM藥物或其生理學(xué)可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與口服給藥慣用的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并通過(guò)常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為適于給藥的劑型如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊，水、醇或油溶液劑。對(duì)于胃腸道外給藥而言，該SARM藥物或其生理學(xué)可耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等在需要時(shí)可以與此處慣用且適宜的物質(zhì)如增溶劑等一同轉(zhuǎn)化為溶液劑、混懸劑或乳劑。
活性成分可以經(jīng)中和的藥物學(xué)可接受的鹽的形式配制在組合物中。藥物學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成)，該鹽由無(wú)機(jī)酸如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。由游離羧基形成的鹽也可以由無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵以及有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生而成。
對(duì)于醫(yī)藥用途而言，該SARM化合物的鹽為藥物學(xué)可接受的鹽。然而，其它的鹽類也可用于本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽的制備。本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)乃幬飳W(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，其可通過(guò)將本發(fā)明化合物的溶液與藥物學(xué)可接受的酸的溶液混合而成。該藥物學(xué)可接受的酸例如可為鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸。
如此處所定義，“接觸”是指在試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物或芯片、陣列、培養(yǎng)板、微型培養(yǎng)板、毛細(xì)管等之中將本發(fā)明的SARM化合物引入至含酶的樣本中，并且在足以使SARM與酶結(jié)合的溫度及時(shí)間下溫育。使樣本與SARM或其它特異性結(jié)合成分接觸的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且可根據(jù)將要進(jìn)行的試驗(yàn)方案的類型選擇。溫育方法同樣為普通方法，且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
在另一具體實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“接觸”是指將SARM化合物引入接受治療的個(gè)體中，并且允許該SARM化合物與雄激素受體在體內(nèi)接觸。
本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防性以及疾病的治療性(remitative)治療。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“減少”、“遏抑”和“抑制”具有其常見(jiàn)的減輕或減少的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“發(fā)展”意思是范圍或嚴(yán)重程度增加、發(fā)展、增長(zhǎng)或變得更糟糕。此處所用的術(shù)語(yǔ)“復(fù)發(fā)”是指疾病在好轉(zhuǎn)之后重新發(fā)作。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“給藥”是指使個(gè)體與本發(fā)明的SARM化合物接觸。本發(fā)明所使用的給藥可在體外即試管內(nèi)或體內(nèi)即生存的機(jī)體如人的的細(xì)胞內(nèi)或組織內(nèi)實(shí)施。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括向個(gè)體給藥本發(fā)明的化合物。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將SARM化合物作為單一的活性成分給藥。然而，本發(fā)明的范圍還涵蓋包括以該SARM化合物與一種或更多種治療藥物聯(lián)合給藥的治療和/或預(yù)防ADAM相關(guān)疾病的方法。這些藥物包括但不限于LHRH類似物、可逆性抗雄激素物質(zhì)、抗雌激素物質(zhì)、抗癌藥、5-α還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕激素、通過(guò)其它核激素受體起作用的藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、黃體酮、雌激素、PDE5抑制劑、阿撲嗎啡、雙膦酸鹽類(bisphonate)及一種或多種其他SARM。
因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及LHRH類似物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及可逆性抗雄激素。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及抗雌激素。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括聯(lián)合給藥含有選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及抗癌藥。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及5-α還原酶抑制劑的組合物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及芳香酶抑制劑。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及孕激素。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及通過(guò)其他核激素受體起作用的藥物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及黃體酮。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及雌激素。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及PDE5抑制劑。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法聯(lián)合包括給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及阿撲嗎啡。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及雙膦酸鹽。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括聯(lián)合給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及一種或多種其他SARM。
為了更充分地闡明本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案特提供下列實(shí)施例。然而，這些實(shí)施例決不能解釋為對(duì)本發(fā)明廣大范圍的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1化合物VI對(duì)肌球蛋白重鏈(MHC)亞型IIbm-RNA表達(dá)的作用 方法為了證明化合物VI在肌肉中的重要性，申請(qǐng)人已通過(guò)使用RT-PCR監(jiān)測(cè)肌球蛋白重鏈(MHC)亞型的表達(dá)檢測(cè)這種非甾體類藥物直接對(duì)骨骼肌的作用。MHC為骨骼肌中的主要蛋白，其由以組織特異性及發(fā)展地(developmentally)調(diào)節(jié)的方式表達(dá)的多基因家族編碼。穩(wěn)態(tài)時(shí)，mRNA表達(dá)通常與MHC蛋白的表達(dá)模式相同。由于MHC mRNA的轉(zhuǎn)錄發(fā)生在MHC蛋白轉(zhuǎn)錄之前，以及RT-PCR相對(duì)蛋白質(zhì)印跡法靈敏度增加，所以可以檢測(cè)到mRNA表達(dá)的迅速變化，并用以分析肌肉合成代謝微妙的動(dòng)態(tài)作用。
結(jié)果設(shè)從未經(jīng)治療未經(jīng)處理的雌性大鼠解剖所得的咬肌為MHC IIb表達(dá)的空白對(duì)照水平(代表100％)(圖1A)。以經(jīng)雄激素治療未經(jīng)處理的雌性大鼠與未經(jīng)治療的對(duì)照相比以評(píng)估治療對(duì)咬肌MHC IIb的作用。結(jié)果顯示丙酸睪酮對(duì)咬肌具有積極作用，其增加MHC IIb型的轉(zhuǎn)錄至未經(jīng)治療的對(duì)照的133％(圖1A)?；衔颲I也在肌肉中具有合成代謝作用，MHC IIb型增加至137％(圖1A)。圖1B表示真實(shí)的未經(jīng)轉(zhuǎn)化的PCR數(shù)據(jù)。該結(jié)果顯示用化合物VI的治療的結(jié)果導(dǎo)致雌性中肌纖維RNA增加。
實(shí)施例2SARM對(duì)雌性切除卵巢的大鼠的BMC(骨礦物質(zhì)含量)及BMD(骨礦物質(zhì)密度)的作用 從經(jīng)核準(zhǔn)的賣(mài)主處購(gòu)入二百六十只(260)雌性Sprague-Dawley大鼠(23周齡)，并用于此項(xiàng)研究。動(dòng)物被隨機(jī)分配(n＝每組10只)至下表所列的各個(gè)治療組中。試驗(yàn)第一天，分配至第6組到第26組的動(dòng)物接受外科卵巢切除術(shù)(OVX)。隨即(即實(shí)施OVX當(dāng)天)或OVX后90天時(shí)給藥化合物VI、化合物IX和化合物XI、抗雄激素、和/或DHT，以評(píng)定這些化合物抑制骨重吸收(即時(shí)治療)(immediate treatment)或刺激骨形成(延時(shí)治療)(delayed treatment)的能力。每日皮下注射(0.25ml)給藥所需的化合物，并且持續(xù)至該研究第180天。每日通過(guò)溶解至乙醇和用聚乙二醇300稀釋制備藥液。乙醇的百分比在所有的載體中一致，并且基于所測(cè)試化合物的溶解度測(cè)定。如下表所述，收集OVX后達(dá)180天的總體DEXA圖象。每一時(shí)間點(diǎn)測(cè)定腰椎和左股骨的骨礦物質(zhì)密度(BMD)、骨礦物質(zhì)含量(BMC)、骨礦物質(zhì)區(qū)域(bone mineral area)(BMA)、無(wú)脂體重(LBM)、脂肪質(zhì)量(FM)、總體重(TBM)、及亞區(qū)(sub-regional)BMD。第181天處死所有動(dòng)物。摘除被處死動(dòng)物的股骨及脛骨以做進(jìn)行將來(lái)的研究。血清及尿液樣品在處死前或處死時(shí)收集，并用于測(cè)定每組5只動(dòng)物的骨鈣素、IL-6、IGF-1的血清濃度以及deoxypyridinoline及肌酸酐的尿濃度。
結(jié)果如表1所示表1

圖2說(shuō)明卵巢切除術(shù)后30天治療期間骨礦物質(zhì)含量相對(duì)基線的百分比變化。研究期間，單用安慰劑治療的接受卵巢切除術(shù)的雌性大鼠相對(duì)未經(jīng)處理的對(duì)照雌性大鼠骨礦物質(zhì)含量減少-1.8％。與未經(jīng)處理的對(duì)照組或安慰劑治療組相比，化合物VI可維持及改善骨礦物質(zhì)含量。相對(duì)安慰劑治療的接受卵巢切除術(shù)的對(duì)照，用0.1、0.3、0.5、0.75、1和3mg的化合物VI治療的動(dòng)物的BMC分別增加5％、8.3％、4.7％、8.3％和10％和11.6％。這些結(jié)果證明化合物VI對(duì)接受卵巢切除術(shù)的雌性大鼠的骨骼系統(tǒng)具有直接的積極的合成代謝作用，并且預(yù)示化合物VI將成為預(yù)防和/或治療老年雌性個(gè)體的骨質(zhì)疏松癥的有效的治療工具。特別有意義的是化合物VI在患有雄激素缺乏癥的雌性中的激素替代療法中的可能應(yīng)用。
實(shí)施例3選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的儲(chǔ)骨作用S-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羥基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(化合物VI)是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，其具有與雄激素受體(AR)強(qiáng)效結(jié)合的親和力(Ki＝4.0±0.7nM)，并且還對(duì)大鼠具有組織選擇性雄激素及合成代謝作用。在去勢(shì)雄性大鼠中，S-4對(duì)肛提肌具有劑量依賴性作用。這些作用的強(qiáng)度和功效與丙酸睪酮(TP)的相似。然而，S-4在前列腺和精囊內(nèi)僅是部分激動(dòng)劑，分別將它們恢復(fù)至未經(jīng)處理大鼠的34％和28％。由于S-4發(fā)揮組織特異性合成代謝作用，所以其可為說(shuō)明雄激素對(duì)磁性骨骼的作用的理想化合物。這些研究的目的是評(píng)價(jià)S-4在絕經(jīng)后骨骼疏松的切除卵巢(OVX)的大鼠模型中的保護(hù)作用。
材料和方法動(dòng)物從Harlan(Indiapolis，IN)處購(gòu)得一百二十只雌性Sprague-Dawley大鼠。每個(gè)籠子飼養(yǎng)三只動(dòng)物，并允許動(dòng)物自由飲用自來(lái)水及進(jìn)食商購(gòu)獲得的鼠糧(Harlan Teklad 22/5rodent diet-8640)。在研究過(guò)程中，將動(dòng)物維持在12小時(shí)光暗循環(huán)下。這項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)俄亥俄州立大學(xué)InstitutionalLaboratory Care and Use Committee的審查和批準(zhǔn)。在動(dòng)物23周齡時(shí)，隨機(jī)將其分配至如下所示的每組10只動(dòng)物的12個(gè)組中(1)OVX+化合物VI(0.1mg/天)；(2)OVX+化合物VI(0.3mg/天)；(3)OVX+化合物VI(0.5mg/天)；(4)OVX+化合物VI(0.75mg/天)；(5)OVX+化合物VI(1.0mg/天)；(6)OVX+化合物VI(3.0mg/天)；(7)OVX+DHT(1mg/天)；(8)OVX+化合物VI+抗雄激素物質(zhì)(0.5+1.0mg/天)；(9)OVX+載體；(10)未經(jīng)處理+化合物VI(1mg/天)；(11)未經(jīng)處理+DHT(1mg/天)；(12)未經(jīng)處理+載體。每日通過(guò)將藥物溶于二甲基亞砜(DMSO)并在聚乙二醇300(PEG 300)中稀釋制備用于給藥的溶液。每日經(jīng)皮下注射0.20ml體積給藥所有的劑量120天。
全身DEXA分析在第0日和第120日通過(guò)使用小動(dòng)物軟件(small animal software)(Lunar enCORE，6.60.041版本)的雙能量X-光吸收光度計(jì)(DEXA)(GE，Lunar ProdigyTM)測(cè)定全身骨礦物質(zhì)密度(BMD)、脂肪質(zhì)量(FM)百分?jǐn)?shù)以及體重。在數(shù)據(jù)處理過(guò)程中通過(guò)選擇包含整只動(dòng)物作為所需區(qū)域的區(qū)域以獲得全身數(shù)據(jù)。為了便于掃描，用氯胺酮∶賽拉嗪(87∶13mg/kg)麻醉這些動(dòng)物。
體外(EX vivo)DEXA分析在第120日全身DEXA掃描后立即處死第1-11組的動(dòng)物，并且將腰椎、股骨和脛骨摘除并清除軟組織。在第210日處死第12組的動(dòng)物。在室溫水浴深處通過(guò)a3掃描被摘除的組織以模擬軟組織并避免光照硬化(beam-hardening)作用。選擇L2-L4椎骨作為所需的區(qū)域并通過(guò)DEXA分析BMD。
股骨pQCT分析及生物力學(xué)測(cè)試將第5、6、7、9、10和12組大鼠的右股骨送至Skeletch，Inc.(Bothell，WA)進(jìn)行pQCT分析及生物力學(xué)測(cè)試。使用Stratec XCT RM及相關(guān)軟件(Stratec Medizintechnik GmbH，Pforzheim，德國(guó)。軟件版本5.40C)對(duì)股骨進(jìn)行pQCT掃描。掃描股骨的中軸。采用偵察視野(scout view)以及從垂直股骨長(zhǎng)軸的0.5mm切片得到的掃描結(jié)果確定位置。分析骨皮質(zhì)礦物質(zhì)含量。pQCT分析后，應(yīng)用除去肉的整個(gè)股骨進(jìn)行三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)。將股骨置于Instron Mechanical Testing Machine(被改進(jìn)為5500的Instron4465型)中前端面朝下的三點(diǎn)彎曲固定器的下支架(lower support)上。上層負(fù)載裝置(loading device)對(duì)準(zhǔn)股骨干骨(femoral shaft)的中心。給負(fù)載一恒定位移速率6mm/min直至股骨斷裂。手動(dòng)選擇最大負(fù)載的位置，并用儀器的軟件(Merlin II，Instron)計(jì)算數(shù)值。直接用力學(xué)測(cè)試儀器測(cè)量最大負(fù)載。兩支架間的寬度設(shè)為14mm。
統(tǒng)計(jì)在對(duì)方差的單向分析中使用Tukey顯著性檢驗(yàn)(Tukey’s honestlysignificant difference method)分析結(jié)果并表達(dá)為平均值±S.E.M.。當(dāng)P＜0.05時(shí)報(bào)道顯著性。采用SPSS 11.5.0(Chicago，II)分析結(jié)果。
結(jié)果全身DEXA分析圖3顯示第0日至120日間的BMD變化。如所預(yù)料，接受OVX的動(dòng)物在研究過(guò)程中BMD降低。用超過(guò)0.1mg/天劑量的化合物VI治療可預(yù)防接受OVX的動(dòng)物的全身BMD降低(即為觀察到與未經(jīng)處理的對(duì)照動(dòng)物無(wú)顯著性差異)。以DHT或0.1mg/天化合物VI治療組在實(shí)行卵巢切除術(shù)后的BMD變化與OVX對(duì)照相比無(wú)顯著性差異。聯(lián)合給藥純粹的抗雄激素物質(zhì)比卡魯胺可部分地預(yù)防藥物的效用，這暗示AR對(duì)調(diào)節(jié)骨骼對(duì)化合物VI的相應(yīng)而言很重要。接受DHT的未經(jīng)處理組及OVX組間的BMD變化無(wú)差異。在未經(jīng)處理的動(dòng)物中，DHT可預(yù)防與年齡相關(guān)的BMD增加。在接受OVX的動(dòng)物中，DHT治療的效果與OVX對(duì)照沒(méi)有差異。
除了未經(jīng)處理的化合物VI治療組和未經(jīng)處理的對(duì)照組外，所有其它組的體重顯著增加。在化合物VI治療組中，我們觀察到體重增加的劑量依賴趨勢(shì)，然而除最高劑量外，藥物治療組和OVX對(duì)照組間的差異可以忽略不計(jì)(圖4)。盡管3.0mg/天劑量組比其它組獲得更多的體重，但它們的體脂百分?jǐn)?shù)與未處理的對(duì)照組也不存在差異。圖5總結(jié)了第120天的脂肪質(zhì)量(FM)。還觀察到接受OVX動(dòng)物的脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的劑量依賴性減少。此外，未經(jīng)處理的化合物VI治療動(dòng)物的脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù)比未經(jīng)處理的對(duì)照的低。在第120天所有的化合物VI治療組與未經(jīng)處理組無(wú)差異。
被摘除的骨骼的DEXA分析椎骨骨折在所有的骨折中最為常見(jiàn)(Melton，L.J.，3rd和S.R.Cummings，Heterogeneity of age-related fracturesimplication forepidemiology.Bone Miner，1987.2(4)p.321-31)。腰椎含有大量的松質(zhì)骨，并且在接受OVX或絕經(jīng)期后顯示快速的骨質(zhì)丟失。因此，可檢驗(yàn)L2-L4椎骨——一種可用以評(píng)價(jià)對(duì)松質(zhì)骨療效的模型——的BMD。如所預(yù)料，OVX對(duì)照動(dòng)物的BMD顯著低于未經(jīng)處理的對(duì)照動(dòng)物的此區(qū)域。圖6表示化合物VI對(duì)L2-L4椎骨的儲(chǔ)骨作用?？捎^察到在腰椎中的劑量依賴性藥物作用。接受超過(guò)0.3mg/天劑量的組的L2-L4BMD與未經(jīng)處理的對(duì)照組間無(wú)顯著性差異，而0.5與3.0mg/kg劑量組的BMD顯著高于OVX對(duì)照組。聯(lián)合給藥比卡魯胺可完全阻斷化合物VI的作用，這說(shuō)明SARM的保護(hù)作用通過(guò)AR介導(dǎo)。從全身BMD數(shù)據(jù)可見(jiàn)，對(duì)未經(jīng)處理動(dòng)物以DHT治療可導(dǎo)致L2-L4的BMD降低，而在接受OVX的動(dòng)物中DHT治療僅能夠部分地維持L2-L4的BMD。
股骨pQCT分析及生物力學(xué)測(cè)試為了測(cè)定化合物VI在骨皮質(zhì)中的作用，用pQCT及三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)測(cè)定股骨中軸的皮質(zhì)含量(CC-圖7)及生物力學(xué)強(qiáng)度(圖8)。股骨的pQCT分析證明1.0mg/天劑量的化合物VI可完全防止OVX后觀察到的CC丟失。3.0mg/天的劑量可使接受OVX的動(dòng)物的CC值增加至高于未經(jīng)處理的動(dòng)物。然而，需要更大的樣本容量才可達(dá)到顯著性。雖然似乎DHT治療能部分地防止CC丟失，但這些結(jié)果無(wú)顯著意義。接受化合物VI的未經(jīng)處理的動(dòng)物與未經(jīng)處理的對(duì)照動(dòng)物間的CC無(wú)差異?？捎^察到股骨的生物力學(xué)強(qiáng)度在OVX后顯著降低?；衔颲I對(duì)股骨強(qiáng)度的作用顯示出與在骨皮質(zhì)含量中觀察到的作用相同模式的結(jié)果。1.0mg/天的劑量可防止骨強(qiáng)度的降低，而3.0mg/天的劑量導(dǎo)致最大負(fù)載增加。雖然在DHT及OVX對(duì)照間未觀察到骨皮質(zhì)的顯著性差異，但是DHT可防止骨強(qiáng)度降低。
該結(jié)果證明OVX誘導(dǎo)的全身BMD、脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù)、體重、L2-L4BMD、股骨CC以及股骨生物力學(xué)強(qiáng)度的變化可由非甾體的SARM調(diào)節(jié)。以化合物VI治療導(dǎo)致OVX動(dòng)物中全身BMD、體重、L2-L4BMD、股骨CC及股骨生物力學(xué)強(qiáng)度的劑量依賴性增加，卻導(dǎo)致脂肪質(zhì)量百分比降低。這些研究已證明化合物VI可用于骨質(zhì)疏松癥的治療。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，本發(fā)明不受上文的具體說(shuō)明和記載的限制。
權(quán)利要求
1.一種治療患有女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病的女性個(gè)體的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥治療所述ADIF相關(guān)疾病有效量的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法包括給藥所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥、或者它們的任意組合。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I結(jié)構(gòu)所代表 其中G為O或S；X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與同其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；及R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1為O、NH、NR、NO或S；及W2為N或NO。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式V結(jié)構(gòu)所代表 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI結(jié)構(gòu)所代表
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII結(jié)構(gòu)所代表
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII結(jié)構(gòu)所代表
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX結(jié)構(gòu)所代表
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X結(jié)構(gòu)所代表
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI結(jié)構(gòu)所代表
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中SARM是雄激素受體激動(dòng)劑。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中SARM對(duì)雄激素受體具有非甾體配體的體內(nèi)雄激素活性及合成代謝活性。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中SARM是雄激素受體拮抗劑。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼具有激動(dòng)作用。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼無(wú)作用。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的SARM不可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的給藥包括給藥含有所述SARM和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以及藥物學(xué)可接受的載體的藥物制劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的給藥包括向所述個(gè)體靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體形式的所述藥物制劑；向所述個(gè)體皮下埋植含有所述藥物制劑的微型藥片；向所述個(gè)體口服給藥液體或固體形式的所述藥物制劑；或者將所述藥物制劑局部施用于所述個(gè)體的皮膚表面。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的藥物制劑是微型藥片、片劑、膠囊、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑或非胃腸道劑型。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的ADIF相關(guān)的疾病是性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌、卵巢癌或它們的任意組合。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的女性個(gè)體是老年女性個(gè)體。
26.一種預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體中女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥預(yù)防、遏抑、抑制或減少所述ADIF疾病發(fā)病率有效量的選擇性受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述方法包括給藥所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥、或者它們的任意組合。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I結(jié)構(gòu)所代表 其中G為O或S；X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；及R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；O為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
30.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1為O、NH、NR、NO或S；及W2為N或NO。
31.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 Z為NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
32.如權(quán)利要求26所述的方法，其中其中所述的SARM化合物由式V結(jié)構(gòu)所代表 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCFO3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
33.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI結(jié)構(gòu)所代表
34.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII結(jié)構(gòu)所代表
35.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII結(jié)構(gòu)所代表
36.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX結(jié)構(gòu)所代表
37.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X結(jié)構(gòu)所代表
38.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI結(jié)構(gòu)所代表
39.如權(quán)利要求26所述的方法，其中SARM是雄激素受體激動(dòng)劑。
40.如權(quán)利要求26所述的方法，其中SARM對(duì)雄激素受體具有非甾體配體的體內(nèi)雄激素活性及合成代謝活性。
41.如權(quán)利要求26所述的方法，其中SARM是雄激素受體拮抗劑。
42.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼具有激動(dòng)作用。
43.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼無(wú)作用。
44.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
45.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的SARM不可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
46.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的給藥包括給藥含有所述SARM和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以及藥物學(xué)可接受的載體的藥物制劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述的給藥包括向所述個(gè)體靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體形式的所述藥物制劑；向所述個(gè)體皮下埋植含有所述藥物制劑的微型藥片；向所述個(gè)體口服給藥液體或固體形式的所述藥物制劑；或者將所述藥物制劑局部施用于所述個(gè)體皮膚的表面。
48.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述的藥物制劑是微型藥片、片劑、膠囊、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑或非胃腸道劑型。
49.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的ADIF相關(guān)疾病是性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌、卵巢癌或它們的任意組合。
50.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的女性個(gè)體是老年女性個(gè)體。
51.一種治療患有由女性雄激素缺乏(ADIF)引起的性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌或卵巢癌的女性個(gè)體的方法，所述的方法包括向所述個(gè)體給藥選擇性受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述方法包括給藥所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥、或者它們的任意組合。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I結(jié)構(gòu)所代表 其中G為O或S；X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；及R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
55.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1為O、NH、NR、NO或S；及W2為N或NO。
56.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SRR3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 Z為NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
57.如權(quán)利要求51所述的方法，其中其中所述的SARM化合物由式V結(jié)構(gòu)所代表 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
58.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI結(jié)構(gòu)所代表
59.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII結(jié)構(gòu)所代表
60.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII結(jié)構(gòu)所代表
61.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX結(jié)構(gòu)所代表
62.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X結(jié)構(gòu)所代表
63.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI結(jié)構(gòu)所代表
64.如權(quán)利要求51所述的方法，其中SARM是雄激素受體激動(dòng)劑。
65.如權(quán)利要求51所述的方法，其中SARM對(duì)雄激素受體具有非甾體配體的體內(nèi)雄激素活性及合成代謝活性。
66.如權(quán)利要求51所述的方法，其中SARM是雄激素受體拮抗劑。
67.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼具有激動(dòng)作用。
68.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼無(wú)作用。
69.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
70.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的SARM不可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
71.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的給藥包括給藥含有所述SARM和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以及藥物學(xué)可接受的載體的藥物制劑。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的給藥包括向所述個(gè)體靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體形式的所述藥物制劑；向所述個(gè)體皮下埋植含有所述藥物制劑的微型藥片；向所述個(gè)體口服給藥液體或固體形式的所述藥物制劑；或者將所述藥物制劑局部施用于所述個(gè)體皮膚的表面。
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的藥物制劑是微型藥片、片劑、膠囊、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑或非胃腸道劑型。
74.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的ADIF相關(guān)的疾病是性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌、卵巢癌或它們的任意組合。
75.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的女性個(gè)體是老年女性個(gè)體。
76.一種預(yù)防、遏抑、抑制或減少女性個(gè)體中選自性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌或卵巢癌的女性雄激素缺乏(ADIF)疾病的發(fā)病率的方法，所述的方法包括向所述個(gè)體給藥選擇性受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的步驟。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的方法包括給藥所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物或前藥、或者它們的任意組合。
78.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I結(jié)構(gòu)所代表 其中G為O或S；X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；及R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
79.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。
80.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1為O、NH、NR、NO或S；及W2為N或NO。
81.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV結(jié)構(gòu)所代表 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SRR3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成由以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 或 Z為NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
82.如權(quán)利要求76所述的方法，其中其中所述的SARM化合物由式V結(jié)構(gòu)所代表 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同與其連接的苯環(huán)一同形成以下結(jié)構(gòu)代表的稠環(huán)體系 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同與其連接的苯環(huán)一同形成A、B或C結(jié)構(gòu)所代表的稠環(huán)體系 n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
83.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI結(jié)構(gòu)所代表
84.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII結(jié)構(gòu)所代表
85.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII結(jié)構(gòu)所代表
86.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX結(jié)構(gòu)所代表
87.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X結(jié)構(gòu)所代表
88.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI結(jié)構(gòu)所代表
89.如權(quán)利要求76所述的方法，其中SARM是雄激素受體激動(dòng)劑。
90.如權(quán)利要求76所述的方法，其中SARM對(duì)雄激素受體具有非甾體配體的體內(nèi)雄激素活性及合成代謝活性。
91.如權(quán)利要求76所述的方法，其中SARM是雄激素受體拮抗劑。
92.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼具有激動(dòng)作用。
93.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM對(duì)肌肉或骨骼無(wú)作用。
94.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
95.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的SARM不可滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。
96.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的給藥包括給藥含有所述SARM和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物、晶體、多晶型物、前藥或它們的任意組合以及藥物學(xué)可接受的載體的藥物制劑。
97.如權(quán)利要求96所述的方法，其中所述的給藥包括向所述個(gè)體靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體形式的所述藥物制劑；向所述個(gè)體皮下埋植含有所述藥物制劑的微型藥片；向所述個(gè)體口服給藥液體或固體形式的所述藥物制劑；或者將所述藥物制劑局部施用于所述個(gè)體皮膚的表面。
98.如權(quán)利要求96所述的方法，其中所述的藥物制劑是微型藥片、片劑、膠囊、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑或非胃腸道劑型。
99.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述ADIF相關(guān)疾病是性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌、卵巢癌或它們的任意組合。
100.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的女性個(gè)體是老年女性個(gè)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)向女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N－氧化物、晶體、多晶型物、前藥、或者它們的任意組合以在女性個(gè)體中治療、預(yù)防、遏抑、抑制或緩解女性雄激素缺乏(ADIF)相關(guān)疾病的發(fā)病率的方法。本發(fā)明還提供通過(guò)向女性個(gè)體給藥選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥物制品、水合物、N－氧化物、晶體、多晶型物、前藥、或者它們的任意組合以在女性個(gè)體中治療、預(yù)防、遏抑、抑制或緩解由ADIF引起的性功能障礙、性欲減退、性腺機(jī)能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知及情緒變化、疲勞、抑郁癥、貧血、肌無(wú)力、毛發(fā)脫落、肥胖癥、多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、乳癌、子宮癌和卵巢癌的發(fā)病率的方法。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1771031SQ200480007766
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者米切爾·S.·斯坦納, 卡倫·A.·韋韋爾卡, 杜安·D.·米勒 申請(qǐng)人:Gtx公司