專利名稱：用于酪氨酸激酶抑制劑的制劑的制作方法
背景技術(shù)：
血管生成的特征在于有過度的血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)活性(如美國專利6,245,759B1所述)。KDR介導VEGF的促有絲分裂功能，而Flt-1看起來則調(diào)節(jié)著非促有絲分裂的功能，如與細胞粘著有關(guān)的功能。因此，抑制KDR會調(diào)節(jié)促有絲分裂的VEGF活性的水平。事實上，已經(jīng)證明，腫瘤的生長容易受到VEGF受體拮抗體的抗血管生成的影響。(Kim等人，Nature，362，841-844頁，1993)。
實體腫瘤可以通過酪氨酸激酶抑制劑來治療，原因是這些腫瘤取決于對支撐血管生長來說必需的形成血管時的血管生成。這些實體腫瘤包括組織細胞淋巴瘤，腦、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌。另外的實例包括，其中觀察到Raf-活化致癌基因(如，K-ras、erb-B)超表達或活化的癌癥。這種癌癥包括胰腺和乳房癌。因此，這些酪氨酸激酶的抑制劑可用于預(yù)防和治療依賴于這些酶的增殖疾病。
對KDR或Flt-1的抑制涉及到病理性的血管生成，這些受體可用于治療其中血管生成屬于整個病狀一部分的疾病，如，發(fā)炎，糖尿病患者視網(wǎng)膜血管化，以及各種形式的癌癥，因為大家公知，腫瘤的生長取決于血管生成。(Weidner等，N.Engl.J.Med.，324，1-8頁，1991)。
在2001年10月23日授權(quán)的美國專利6,306,874中已經(jīng)一般性地和具體地公開了包含喹啉片斷的化合物，如，3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮。
因此，酪氨酸激酶抑制劑可用于治療癌癥。因為幼小或年長的患者可能在吞咽片劑方面有困難，所以可以使用包含酪氨酸激酶抑制劑的口服懸浮液。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及適合于用稀釋劑重構(gòu)的3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮，一種酪氨酸激酶抑制劑的顆?；苿１景l(fā)明還涉及制得的水懸浮液或分散液制劑，特別是穩(wěn)定的口服藥物制劑，其包括與稀釋劑混合的3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的顆粒。另外，本發(fā)明還涉及制備這些制劑的方法。
附圖簡述

圖1闡明了適合于用稀釋劑重構(gòu)的3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮，一種酪氨酸激酶抑制劑的顆?；苿┑闹苽浞椒鞒虉D。
發(fā)明詳述在第一實施方案中，本發(fā)明涉及一種適合于用稀釋劑重構(gòu)的粉末制劑，其包括a)3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮作為活性成分，和b)至少一種填料，其中所述填料占粉末制劑重量的約10％-約75％。
在第二實施方案中，本發(fā)明涉及一種適合于用稀釋劑重構(gòu)的粉末共混物制劑，其包括a)3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮作為活性成分，和b)至少一種填料，其中所述填料占共混制劑重量的約10％。
在第三實施方案中，本發(fā)明涉及一種適合于用稀釋劑重構(gòu)的顆?；苿?，其包括a)3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮作為活性成分，b)至少一種粘合劑；和c)至少一種填料，其中所述填料占顆?；苿┲亓康募s10％-約75％。
在本發(fā)明另外的實施方案中，上述制劑進一步包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其選自粘合劑，崩解劑，潤滑劑，調(diào)味劑，甜味劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑，和粘度調(diào)節(jié)劑。
也可以使用水與稀釋劑的結(jié)合來把粉末、粉末共混物或顆?；苿┲貥?gòu)形成懸浮液。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如上第一實施方案中所述顆?；苿┑闹苽浞椒ǎ浒?br> a)通過濕法制粒而制備含3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮與至少一種填料的濕顆粒；b)將濕顆粒干燥然后碾磨形成磨碎的顆粒；c)用潤滑劑潤滑所述磨碎的顆粒形成顆粒化制劑；和d)把所述顆?；苿┨畛涞饺萜髦?。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種用于制備藥物懸浮液的試劑盒，其包括a)3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮；b)稀釋劑；和c)至少一種填料。
本發(fā)明的另一個實施方案是3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的藥物懸浮液的制備方法，其包括，將包含3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮和至少一種填料的顆?；苿┡c稀釋劑混合。
也可以使用水與稀釋劑的結(jié)合來把顆?；苿┲貥?gòu)形成懸浮液。
在第四實施方案中，本發(fā)明涉及水懸浮液制劑，其包括與稀釋劑混合的3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的顆粒。
本發(fā)明的第五實施方案是一種在小兒或成年患者中治療癌癥的方法，其包括給予需要所述治療的患者有效量的顆粒化制劑。
本發(fā)明的第六實施方案是一種在小兒或成年患者中治療癌癥的方法，其包括給與需要所述治療的患者有效量的水懸浮液制劑。
3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的制備參見2001年10月23日授權(quán)的美國專利6,306,874，并全文在此引入作為參考。另外，3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮也可以用2002年12月26日公開的US 2002-0198252中所述的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的制劑提供用于重構(gòu)形成口服懸浮液的3-[5-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的粉末、粉末共混物或者顆粒。本發(fā)明的制劑可以包裝成懸浮液的形式，或者制劑的各組分可以獨立包裝在試劑盒中，交到適當?shù)挠脩?，如醫(yī)生手中或藥房。一旦供給，就可以將各組分重構(gòu)形成如本發(fā)明中所述的懸浮液，并給予需要的人。例如，在臨床點，適當?shù)挠脩魧?mL純水加入到包含4克3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮顆粒的容器，如PET瓶中，并輕輕地搖振。然后，加入95mL稀糖漿，并搖振容器。在給以患者之前，應(yīng)當再次搖振懸浮液。
這里使用的粉末共混物是兩種或多種粉末的混合物。這里使用的顆粒是指通過粘合劑粘合在一起的顆粒聚結(jié)物，其改進了粉末的流動性。
可以用于本發(fā)明的稀釋劑的實例包括，但是不局限于，Humco′sSimple Syrup，Emerson Cherry Syrup，Paddock′s Ora-SweetSyrup，Paddock′s Ora-PlusOral Suspending Vehicle，Ora-SweetSFTMSugar Free Syrup，所述稀釋劑的組合，等。另外，稀釋劑可以是水和粉末如Acacia Powder、Humco′s Dextrose Powder等的混合物。在本發(fā)明的具體實施方案中，利用Humco′s Simple Syrup作為稀釋劑。
用于本發(fā)明的填料的實例包括但是不局限于，微晶纖維素、乳糖水合物、狄派克(dipac)、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、磷酸二鈣、磷酸三鈣等中的一種或多種。在具體實施方案中，填料是微晶纖維素或乳糖水合物。
可以用于本發(fā)明的粘合劑的實例包括但是不局限于，羥基丙基纖維素EXF(HPC-EXF)，其它級別的HPC(如HPC，HPC-SL)，羥丙基甲基纖維素(HMPC)，淀粉1500，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，氫化植物油，等。在本發(fā)明的具體實施方案中，使用HPC-EXF。崩解劑的實例包括但不限于croscarmellose鈉，聚維酮，交聯(lián)聚維酮，淀粉1500，淀粉羥基乙酸鈉等。在本發(fā)明的具體實施方案中，崩解劑是croscarmellose鈉。
可以用于本發(fā)明的潤滑劑的實例包括但是不局限于，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石粉，等。可以用于本發(fā)明的緩沖劑的實例包括但是不局限于，檸檬酸，苯甲酸，乙酸，抗壞血酸，酒石酸，馬來酸，蘋果酸，乳酸，琥珀酸，磷酸，富馬酸，等?？梢杂糜诒景l(fā)明的穩(wěn)定劑的實例包括但是不局限于，HPC，HPC-SL，HPMC，甲基纖維素，羥丙基纖維素，乙基纖維素，表面活性劑，等。
可以用于本發(fā)明的粘度調(diào)節(jié)劑的實例包括但是不局限于，HPC，HPMC，黃原膠，聚糊精，蔗糖，明膠等。
如上所述，顆粒是通過粘合劑粘合在一起的顆粒聚結(jié)物，其改進了粉末的流動性。顆?；怯糜谥苽漕w粒的方法，其可以是濕法或干法。如本領(lǐng)域所周知，干法制粒法使用碾壓，而濕法制粒法則使用液體如溶劑來?；?。在本發(fā)明中，顆?；苿┑念w粒是通過在高剪切造粒機中進行濕法制粒制備的。這些顆粒包括3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的HCl鹽、微晶纖維素、填料如乳糖水合物、粘合劑如羥基丙基纖維素EXF(HPC-EXF)以及崩解劑如croscarmellose鈉。可以使用水作為?；軇耦w粒在流化床干燥器中干燥，然后在Comil中磨碎。磨碎的顆粒用潤滑劑如硬脂酸鎂潤滑，然后填充到容器中。在本發(fā)明的具體實施方案中，使用的容器是聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)瓶。
通常，可以使用起粘度增加劑(增稠劑)作用的、具有較大溶脹能力的、較低濃度(0.2-5％)的其它類型纖維素來制備懸浮液。微晶纖維素主要在口服片劑和膠囊制劑中作為稀釋劑使用。
優(yōu)選粒徑為20-100μm的微晶纖維素。適當?shù)募墑e包括Avicel類型pH101，102，103，104，112，113，301和302。這些類型在物理性能如粒徑、體積密度、干燥失重、粘度和化學特性如聚合度方面有差異。
除非另外指出，本說明書中提到的百分比或量以重量計。百分比或比例的選擇使得總量為100％。
在本發(fā)明的制劑中，預(yù)先干燥的纖維素用作填料，其同時又起到粘度增加劑的作用，穩(wěn)定劑在使用期內(nèi)為重構(gòu)后的懸浮液提供優(yōu)良的穩(wěn)定性。作為制劑中主要填料的纖維素的量可以為約5％-約90％w/w。在本發(fā)明具體的實施方案中，所述范圍為大約10-約75％w/w。在本發(fā)明另外的實施方案中，所述范圍為干燥制劑的約10-約70％w/w?；钚晕镔|(zhì)的百分比為約1-約90％。在本發(fā)明的具體實施方案中，活性物質(zhì)的百分比為約1-約70％。在另外的實施方案中，活性物質(zhì)的百分比為約1-約50％。在本發(fā)明中可以存在各種不同量的另外的賦形劑，其量使得本發(fā)明制劑中各成分的百分比或比例總計為100％。
可以使用平均粒度為20μm的微晶纖維素(Avicel，Emcocel，Vitacel)，或優(yōu)選使用平均粒度為50μm的微晶纖維素。可以使用具有不同粒徑的或呈?；勰┬问降姆勰├w維素(Vivacel，Elcema，SolkaFlok)。本發(fā)明的制劑還可以包含本領(lǐng)域可能實質(zhì)上通用的輔助成分。為了改進味道，可以加入口服制劑容許量的調(diào)味劑和甜味劑，優(yōu)選糖精、糖精鈉或蘆筍?？梢允褂玫恼{(diào)味劑可以包括常見的香料如草莓、櫻桃、野櫻、檸檬、香蕉、木莓、橙子、焦糖或其混合物，其與抗生素的結(jié)合提供令人愉快的香味和味道。
適當?shù)馁x形劑可以包括緩沖劑，如不同的酸以及它們的鹽，例如檸檬酸，檸檬酸鈉，丁二酸，膨潤劑和粘度增加劑如懸浮穩(wěn)定劑及其它添加劑。
本發(fā)明的制劑適合于以指定劑量進行BID或TID給藥。它們被指明用于治療孩子、成年和老年人，以及吞咽有困難的患者。
本發(fā)明的制劑可以保存在氣密的螺旋帽瓶或塑料容器中，或者保存在在即要使用之前分別用于制備懸浮液或分散液的小袋中。
本發(fā)明的制劑可以用通用的制造工序如均化、篩分和磨碎來制造。一部分成分可以預(yù)先?；蛘呖梢杂昧；蟮某煞謥砀倪M粉末流動性，這對于小袋包裝來說尤為重要。
實施例所提供的實施例旨在助于進一步理解本發(fā)明。使用的具體物質(zhì)、物種和條件旨在進一步說明本發(fā)明而不限制其合理的范圍。
實施例1 5-{[4-叔-(丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1-4 向50L圓底燒瓶中加入甲苯(8升)，5-氰基吲哚1-1(2公斤，1當量)，以及4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(17克，0.01當量)。然后慢慢加入呈甲苯(2L)溶液形式的Boc2O(3.15公斤，1.03當量)，溫度保持在約20-約30℃。然后加入四氫呋喃(THF)(8升)作為沖洗液。30分鐘后，用如下所述的HPLC法對混合物進行化驗，然后冷卻到約15℃-約18℃的溫度。在3小時內(nèi)加入二異丁基鋁氫化物(DiBAL)(21.5升；1.5M的甲苯溶液；2.3當量)，保持溫度在約15℃-約18℃。溶液在室溫下放置1小時到整夜的時間，然后用HPLC進行化驗?？梢约尤肓硗獾腄iBAL(約1L)以使Boc-氰基吲哚的分析低于1mol％。
把DiBAL反應(yīng)混合物加料到NaHSO4(20公斤)水(60L)溶液的一半中，同時將溫度保持在約35℃-約45℃。加料速率通過把溫度保持在約35℃-約45℃的能力來決定，并控制逸出氣體的量。
在約35℃-約45℃切出水相，其余的硫酸氫鹽溶液加料到有機相中。在35℃-約45℃下15分鐘后，切出水相，有機相用水(8升)和鹽水(8升)洗滌，之后轉(zhuǎn)移到包含有約5-約10公斤Na2SO4的筒中，以除去第二水相。少量的紅色油，殘余的過還原副產(chǎn)物，出現(xiàn)在水切出餾分的表面上，并與水一起切除。
將100升抽提器用水洗滌，并通過THF boil-out試驗進行干燥，然后通過10微米的管道過濾器再裝填有機相，隨后用甲苯?jīng)_冼(4升)。加入Boc-哌嗪1-3(2.61公斤，1當量)，然后分步加入三乙酰氧基硼氫化物(3.86公斤，1.3當量)，同時使溫度保持在約23℃-約27℃。這一加料過程中等放熱。將混合物放置1.5小時，分析然后加入2.5v/v％乙酸水(20升)溶液猝滅。猝滅后的總體積為約80升。
有機相用水(20升)洗滌，切除水相，通過在50升圓底燒瓶中進行真空批料濃縮將有機相溶劑轉(zhuǎn)換為MeOH，至目標體積為25升。批料升溫到約30℃-約35℃的溫度下，并種晶。形成充分的種床之后，在1小時內(nèi)加入60/40的水/甲醇(20升)，把批料急冷到約5℃并放置1小時。通過過濾分離產(chǎn)物，洗滌(3升，70∶30的MeOH∶水)，并通過壓縮氮氣吹洗干燥。得到約5公斤(85％)的5-{[4-叔-(丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1-4，白色固體。
實施例2中間體硼酸2-1的制備
將1-4(2780克；6.69摩爾)、11.1升甲苯和2.8升THF(四氫呋喃)的混合物冷卻到-78℃。然后慢慢地加入5.4升(10.7摩爾)2M的LDA(二異丙基酰胺鋰)，使得溫度低于約-70℃。然后將反應(yīng)混合物放置2小時。
慢慢地加入4.6升(19.9摩爾)三異丙基硼酸酯，同時將溫度保持在約-70℃以下。當1-4的剩余量為2％或以下時，反應(yīng)結(jié)束。如果需要，可以加入另外的LDA驅(qū)動反應(yīng)完成。30分鐘后，用冰浴把反應(yīng)升溫到約0℃。之后，用12升2N的HCl(24.1摩爾)將反應(yīng)猝滅，把pH值調(diào)節(jié)到約7。除去冰浴，兩相溶液攪拌約30分鐘以保證所有物質(zhì)均在溶液中。然后分離各層，有機層不經(jīng)純化用于下一個反應(yīng)。
實施例3喹吲哚中間體3-2的制備 在50升圓底燒瓶中，混合3-溴喹啉-2-酮(1公斤，4.46摩爾)，乙酸鈀(50.1克，0.223摩爾)，PPh3(117克，0.446摩爾)，二環(huán)己胺(2.7升，13.4摩爾)和二甲基乙酰胺(DMAC)(10升)。將溶液脫氣兩次，并且每次都用氮氣吹掃。把反應(yīng)混合物加熱到60℃。在60℃下，在2小時內(nèi)加入溶液形式(該溶液沒有脫氣)的硼酸(如實施例2所述制備)(3.073公斤，6.69摩爾)。然后將反應(yīng)放置過夜。
通過HPLC對反應(yīng)進行分析。當喹啉酮或硼酸消失后，反應(yīng)結(jié)束。希望的產(chǎn)物與不希望的產(chǎn)物之比將為3.5∶1或更好。
將Darco KB(125克；理論產(chǎn)率的5重量％)加入到反應(yīng)混合物中。把反應(yīng)混合物在60℃下加熱30分鐘，然后冷卻到室溫。
把硅藻土(125克；理論產(chǎn)率的5重量％)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)過濾，燒瓶用1-2升甲苯?jīng)_洗。濾餅用1-2升甲苯洗滌。
把濾液轉(zhuǎn)移到100升圓筒形抽提器中并升溫到55℃，慢慢地加入水(10升)，以便保持溫度。
混合物攪拌30分鐘，然后分層。
把有機層轉(zhuǎn)移到50升圓底燒瓶中并濃縮到體積為12升或以下。向所得混合物中加入EtOAc(12升)。攪拌至少兩小時或過夜。
所得固體經(jīng)過過濾，濾餅用1∶1的EtOAc/甲苯混合物(1.3升)洗滌。然后將固體干燥。
實施例43-2的脫保護 在50升燒瓶中，將如實施例3所述制備的喹吲哚3-2(1.85公斤)在無水乙醇(28升)中的漿液用濃HCl水溶液進行處理。將溶液加熱到65℃，加熱8小時或以上，然后冷卻到室溫。通過過濾收集二HCl鹽形式的仲胺，用5升乙醇洗滌。
實施例5中間體4-1的甲基磺?；?將中間體4-1(1.2公斤，2.78摩爾)、THF(24升)和二異丙胺(1.17升，8.35摩爾)加入到50升圓底燒瓶中，把漿液加熱到55℃。在3小時內(nèi)加入甲磺酰氯，將濃的黃色漿液攪拌4小時或過夜。把混合物冷卻到室溫，然后在1.5小時內(nèi)加入水(15.6升)。向最后的5升水中加入600毫升濃氫氧化銨，以將漿液的pH值調(diào)節(jié)到＞7(總體積43升)。將漿液放置1小時，然后過濾，用3.6升濾餅洗滌液(60∶40的THF∶水)洗滌。最終產(chǎn)物在70℃和40托下干燥若干天，得到化合物A，黃色固體。
或者，可以用總計24升水猝滅反應(yīng)。
實施例63-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮(化合物A)的顆?；苿┑闹苽渲苽鋬煞N活性制劑10-毫克/毫升和1-毫克/毫升。對于10-/毫升的制劑來說，把4克含有1克藥物的顆粒裝到PET瓶中。對于1-/毫升的制劑來說，把400毫克含有100毫克藥物的顆粒裝到PET瓶中。在臨床點，把包含95毫升Humco Simple Syrup和5毫升水的100毫升Humcosimple syrup溶液加入到瓶中，以使?jié)舛确謩e為10毫克/毫升和1毫克/毫升。制劑的組成示于表1。制造工藝的流程圖示于圖1。根據(jù)所述方法，測定包含4克顆粒/瓶批料的穩(wěn)定性。
表13-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮顆?；苿┑慕M成
*1毫克游離堿＝1.08毫克HCl鹽**在加工過程中脫除
權(quán)利要求
1.一種適合于用稀釋劑重構(gòu)的粉末制劑，其包括a)3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮作為活性成分，和b)至少一種填料，其中所述填料占粉末制劑重量的約10％-約75％。
2.權(quán)利要求1的粉末制劑，其中填料選自微晶纖維素，乳糖水合物，狄派克，甘露糖醇，和其組合。
3.權(quán)利要求2的粉末制劑，其中填料是微晶纖維素，乳糖水合物或其組合。
4.一種適合于用稀釋劑重構(gòu)的粉末共混物制劑，其包括a)3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮作為活性成分，和b)至少一種填料，其中所述填料占共混制劑重量的約10％。
5.權(quán)利要求4的粉末共混物制劑，其中填料選自微晶纖維素，乳糖水合物，狄派克，甘露糖醇，和其組合。
6.權(quán)利要求5的粉末共混物制劑，其中填料是微晶纖維素，乳糖水合物或其組合。
7.一種適合于用稀釋劑重構(gòu)的顆?；苿浒╝)3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮作為活性成分；b)至少一種粘合劑；和c)至少一種填料，其中所述填料占顆?；苿┲亓康募s10％-約75％。
8.權(quán)利要求7的顆?；苿?，其中填料選自微晶纖維素，乳糖水合物，狄派克，甘露糖醇，和其組合。
9.權(quán)利要求8的顆?；苿渲刑盍鲜俏⒕Юw維素，乳糖水合物或其組合。
10.權(quán)利要求7的顆粒化制劑，其中水與稀釋劑結(jié)合用于重構(gòu)顆?；苿?br> 11.權(quán)利要求7的顆?；苿?，其中所述顆?；苿┻M一步包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其選自粘合劑，崩解劑，潤滑劑，調(diào)味劑，甜味劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑，和粘度調(diào)節(jié)劑。
12.一種制備權(quán)利要求7的顆?；苿┑姆椒ǎ浒╝)通過濕法制粒而制備含3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮與至少一種填料的濕顆粒；b)將濕顆粒干燥然后碾磨形成磨碎的顆粒；c)用潤滑劑潤滑所述磨碎的顆粒形成顆?；苿缓蚫)把所述顆?；苿┨畛涞饺萜髦小?br> 13.一種用于制備藥物懸浮液的試劑盒，其包括a)3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的顆粒；b)稀釋劑；和c)至少一種填料。
14.權(quán)利要求13的試劑盒，其中稀釋劑選自Humco′s SimpleSyrup，Emerson Cherry Syrup，Paddock′s Ora-SweetSyrup，Paddock′s Ora-PlusOral Suspending Vehicle，Ora-Sweet SFTMSugar Free Syrup，和其組合。
15.權(quán)利要求14的試劑盒，其中稀釋劑是Humco′s Simple Syrup。
16.權(quán)利要求13的試劑盒，其中填料選自微晶纖維素，乳糖水合物或其組合。
17.一種水懸浮液制劑，其包括與稀釋劑混合的3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮、至少一種粘合劑和至少一種填料的顆粒。
18.權(quán)利要求17的水懸浮液制劑，其中稀釋劑選自Humco′s SimpleSyrup，Emerson Cherry Syrup，Paddock′s Ora-SweetSyrup，Paddock′s Ora-PlusOral Suspending Vehicle，Ora-Sweet SFTMSugar Free Syrup，和其組合。
19.權(quán)利要求18的粉末制劑，其中稀釋劑是Humco′s SimpleSyrup。
20.權(quán)利要求17的水懸浮液制劑，其包括與Humco Simple Syrup和水的溶液混合的含有3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的HCl鹽、微晶纖維素、乳糖水合物、羥基丙基纖維素EXF和croscarmellose鈉的顆粒。
21.制備3-[5-(4-甲基磺?；?哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹啉-2-酮的藥物懸浮液的方法，其包括將權(quán)利要求7的顆?；苿┡c稀釋劑混合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中稀釋劑選自Humco′s Simple Syrup，Emerson Cherry Syrup，Paddock′s Ora-SweetSyrup，Paddock′sOra-PlusOral Suspending Vehicle，Ora-Sweet SFTMSugar FreeSyrup，和其組合。
23.權(quán)利要求22的方法，其中稀釋劑是Humco′s Simple Syrup。
24.權(quán)利要求21的方法，其中顆?；苿┡cHumco′s Simple Syrup和水的溶液混合。
25.一種在小兒或成年患者中治療癌癥的方法，其包括給予需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求7的制劑。
26.一種在小兒或成年患者中治療癌癥的方法，其包括給予需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求17的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于用稀釋劑重構(gòu)的3－[5－(4－甲基磺?；哙海?－基甲基)－1H－吲哚－2－基]－1H－喹啉－2－酮，酪氨酸激酶抑制劑的粉末、粉末共混物或者顆?；苿?。本發(fā)明還涉及制得的水懸浮液或分散液制劑，特別是穩(wěn)定的口服藥物制劑，其包括與稀釋劑混合的3－[5－(4－甲基磺?；哙海?－基甲基)－1H－吲哚－2－基]－1H－喹啉－2－酮的顆粒。另外，本發(fā)明還涉及制備這些制劑的方法。
文檔編號A61K31/44GK1764381SQ200480007813
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者S·B·卡基, S·R·德什潘德, K·C·湯普森, A·H·佩恩, T·P·甘德克 申請人:麥克公司