專利名稱：羅替戈汀鼻內(nèi)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有羅替戈汀藥物學可接受的鹽的鼻內(nèi)藥物組合物。該鼻內(nèi)組合物可用于治療其中給藥羅替戈汀有利的疾病，特別是治療帕金森病和其它與多巴胺相關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
已知通?？捎枚喟桶稤2激動劑如阿撲嗎啡或羅替戈汀治療帕金森病和其它多巴胺水平提高有利的疾病如腿多動綜合征(RLS)。然而，由于這些多巴胺激動劑中多數(shù)具有很強的首過效應(yīng)，以及許多帕金森患者對這些藥物形成某種藥物耐受性的問題，因此研發(fā)安全有效、可以之給藥控制量的藥物的藥物組合物非常有價值。
先前主要以透皮釋藥系統(tǒng)形式向患者給藥羅替戈汀(5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，有時還稱做N-0923)和其藥物學可接受的鹽(見如WO 94/07468，WO 99/49852，EP-A-1 256 339)。然而，至少還有一次曾嘗試鼻內(nèi)給藥該藥物(Swart等，PharmaceuticalScience 1995，1437-440)。Swart等向雄性Albino Wistar大鼠給藥聚乙二醇(PEG)400與水1∶1的混合物中的鹽酸羅替戈汀溶液。與大鼠口服給藥相比，他們發(fā)現(xiàn)口腔、鼻或直腸給藥后羅替戈汀的生物利用度提高，同時他們還發(fā)現(xiàn)當與其它親脂性藥物記載的結(jié)果相比時，鼻內(nèi)給藥的生物利用度“有些令人失望”。Swart等提出，可通過藥物在鼻粘膜處吸收少或迅速代謝轉(zhuǎn)化來解釋他們觀察到的相對低的生物利用度。這些作者還聲明，到1995年為止沒有關(guān)于羅替戈汀對鼻粘膜纖毛功能的影響的信息。在他們看來，經(jīng)鼻給藥會改變或甚至破壞上皮細胞，而根據(jù)所用藥物需要幾個小時到幾個月的時間恢復。(Van Donk等，Rhinology1893-104)。
由于這相當令人氣餒的報道，也許從1995年直至完成本發(fā)明前未見羅替戈汀經(jīng)鼻給藥的進一步嘗試并不是很意外。關(guān)于羅替戈汀對鼻粘膜纖毛功能的影響的認識狀態(tài)自那時以來基本維持不變。
US-A-2003-0,124,191公開一種設(shè)計用于通過粘膜給藥的粉末形式的藥物組合物。其中包括羅替戈汀的多種活性成分可用作該組合物的活性成分，其還含有潤濕劑、粘合劑、稀釋劑、滲透促進劑和其它成分。此參考文獻公開的許多滲透促進劑中包括環(huán)糊精。該申請中記載的給藥途徑也是多種多樣的，包括經(jīng)口腔粘膜、鼻粘膜、陰道粘膜及舌下給藥。然而，此參考文獻并未具體公開羅替戈汀的鼻內(nèi)組合物，并且未提供關(guān)于該鼻內(nèi)組合物的要求和必要/適宜成分的教導。
阿撲嗎啡是與羅替戈汀具有某些相同的功能特征而結(jié)構(gòu)相異的藥物。同羅替戈汀一樣，阿撲嗎啡是多巴胺激動劑，并且因此已被用于治療各種與多巴胺相關(guān)的病癥，包括帕金森病。也曾嘗試經(jīng)鼻給藥阿撲嗎啡。例如，WO 94/22445記載用于阿撲嗎啡、嗎啡及雙氫麥角啡鼻內(nèi)給藥的藥物組合物。這些藥物可與糖類或高級糖醇聯(lián)合應(yīng)用。
J.Duarte等在J.Pharmacol.Technol.11226-228(1995)中記載鼻內(nèi)給藥阿撲嗎啡在治療帕金森病方面的研究。一方面，該報道聲稱，阿撲嗎啡的鼻內(nèi)給藥是皮下給藥的舒適且有效的替代，但另一方面，該報道還提及一位患者在化學試驗(chemical trial)過程中出現(xiàn)鼻前庭炎(“麻煩的鼻炎”)。雖然此位患者仍能繼續(xù)阿撲嗎啡治療，但是，當考慮到僅有四位患者參與到此項研究這一事實時，確實存在對該治療形式的普遍適用性的疑慮。Ned Tijdschr Geneeskd 1992；136，nr 14，p.702記載一篇關(guān)于這種副作用的非常相似的報道。此參考文獻的作者懷疑，阿撲嗎啡可作為半抗原與鼻粘膜中的蛋白結(jié)合，并且從而引起變態(tài)反應(yīng)。可見，即使就阿撲嗎啡而言，也不能認為已經(jīng)圓滿地解決了尋找安全有效的鼻內(nèi)用藥的問題。
最近，對阿撲嗎啡液體鼻內(nèi)組合物相同的發(fā)現(xiàn)由Djupesland等在2002年六/七月的PFO期刊中再次證實。這些作者聲稱，在給藥液體鼻內(nèi)阿撲嗎啡顯示對帕金森病有效的同時，還發(fā)現(xiàn)鼻結(jié)痂(nasal crusting)、發(fā)炎及感染形式的局部副作用。此外還發(fā)現(xiàn)阿撲嗎啡溶液會很快被氧化。為了克服這些問題，開發(fā)出鼻內(nèi)粉末途徑。
發(fā)明目的本發(fā)明的首要目的是開發(fā)出穩(wěn)定、安全及有效的羅替戈汀鹽的液體鼻內(nèi)組合物。期望的穩(wěn)定性方面包括可接受的氧化穩(wěn)定性及良好的溫度穩(wěn)定性。組合物的安全性方面其中包括，盡管根據(jù)需要可以添加具有潛在刺激作用的防腐劑如乙醇或苯扎氯胺，但在維持避免使用這些防腐劑的可能性的同時無可檢測到微生物污染。然而，在本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，該鼻內(nèi)組合物不含有任何防腐劑卻保持抗菌活性。安全性的另一方面包括對鼻粘膜刺激小以及避免引起鼻前庭炎。組合物有效性方面包括能夠向患有帕金森病的人類個體給藥足夠量的羅替戈汀，以獲得(a)至少100pg/ml數(shù)量級的羅替戈汀血漿水平，以及(b)與安慰劑治療相比，帕金森病癥狀可測量的改善至少為帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)中的兩個單位。在本申請上下文中，“安慰劑”是指以具有相同性質(zhì)組分但不含活性成分的組合物治療。

發(fā)明內(nèi)容
出乎意料的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種含有羅替戈汀的藥物學可接受的酸加成鹽和α-環(huán)糊精的液體鼻內(nèi)藥物組合物可達到上述目的。最優(yōu)選的羅替戈汀的藥物學可接受的酸加成鹽是鹽酸鹽。還可以使用的藥物學可接受的酸加成鹽包括urotrate、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及甲磺酸鹽。在所附從屬權(quán)利要求以及以下具體實施方式
中提供本發(fā)明鼻內(nèi)組合物其他優(yōu)選的方面。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，所述液體鼻內(nèi)組合物還包括緩沖鹽，如磷酸鹽或乙酸鹽，且因此可以緩沖的水溶液形式存在。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，該鼻內(nèi)組合物含有磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)作為緩沖系統(tǒng)。
本發(fā)明鼻內(nèi)組合物還可優(yōu)選地包含增粘(viscosity enhancing)物質(zhì)。甘油及羧甲基纖維素(CMC)是特別適用的增粘劑，但本發(fā)明并不限于此。因甘油對鼻粘膜還具有緩和(soothing)作用而特別優(yōu)選。本發(fā)明的鼻內(nèi)組合物的粘度應(yīng)優(yōu)選介于0.8到1.5mm2/s之間，最優(yōu)選為約1.2mm2/s?？筛鶕?jù)DIN 51562第1部分，通過帶有用以測定動力學粘度的浮球液位(suspending ball-level)的Ubbelohde毛細管粘度計測量粘度。此外，以剛屠宰的牛的鼻粘膜進行的體外滲透試驗表明，組合物中的甘油意外地起增加羅替戈汀經(jīng)鼻粘膜吸收的作用。
本發(fā)明組合物的pH值應(yīng)優(yōu)選在4.5到6.5范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約5.8±0.3。如體外滲透試驗所示，5.8的pH值獲得最佳的藥物吸收。出乎意料的是，組合物較高的pH值6.5和較低的pH值4.5均導致羅替戈汀經(jīng)剛屠宰牛鼻粘膜組織的吸收顯著降低。該鼻內(nèi)組合物的pH值可在其制備期間或之后用藥物學可接受的酸或堿調(diào)節(jié)。最優(yōu)選檸檬酸用于該目的。
在本發(fā)明的一個選優(yōu)方面，該鼻內(nèi)組合物不含其它吸收促進劑、防腐劑和/或抗氧化劑。雖然這些物質(zhì)通常應(yīng)用于許多商品鼻內(nèi)給藥制劑中，但本發(fā)明的組合物可以不含它們而維持安全性和有效性、或甚至因不包括這些物質(zhì)而改善安全性和有效性。
然而，根據(jù)本發(fā)明的一個較不優(yōu)選的方面，該鼻內(nèi)組合物可含有其它吸收促進劑。該促進劑可適當?shù)剡x自表面活性劑和/或乳化劑，特別是非離子型表面活性劑如TWEEN 80或聚氧乙烯氫化蓖麻油(cremophor)RH40。該組合物可含有如抗壞血酸或山梨酸酯的抗氧化劑。已知的可以但不必需用于該組合物中的防腐劑包括如苯扎氯胺的抗微生物物質(zhì)。不需要這些抗微生物防腐劑是本發(fā)明組合物的特別有益及出人意料的特征之一，由此，在另一方面本發(fā)明涉及如上所定義的不含防腐劑的鼻內(nèi)組合物。不含如苯扎氯胺的防腐劑可提供額外的益處是因為該物質(zhì)顯示顯著的纖毛毒性。申請人進行的試驗證明，甚至不含防腐劑的本發(fā)明組合物也顯示無微生物污染，并且符合Ph.Eur.，4Ed中局部給藥劑型的標準。
α-環(huán)糊精是本發(fā)明特別重要的成分。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，即使與β-環(huán)糊精相比，α-環(huán)糊精亦顯著地增加鼻內(nèi)組合物的貯存穩(wěn)定性。此外，α-環(huán)糊精似乎具有較β-環(huán)糊精更強的增加鹽酸羅替戈汀溶解度的作用。溶液中α-環(huán)糊精的濃度不必高于0.5g/ml，并且優(yōu)選在0.001-0.1g/ml、更優(yōu)選在0.05到0.1g/ml以及最優(yōu)選在0.05-0.085g/ml的范圍內(nèi)。
之前，已經(jīng)提出將包括環(huán)糊精本身在內(nèi)的許多其它物質(zhì)用于藥物傳遞，見如Merkus等，Advanced Drug Delivery reviews 36(1999)41-57。然而，Merkus的綜述并未具體涉及羅替戈汀，并且總體而言似乎優(yōu)選β-環(huán)糊精以及特別優(yōu)選甲基化β-環(huán)糊精。該文章還記載由于種間差異大而不能盲目將大鼠研究結(jié)果轉(zhuǎn)移至人類的警告。
在本發(fā)明一個優(yōu)選方面，該鼻內(nèi)組合物可包含1-6mg/ml的鹽酸羅替戈汀的水性緩沖溶液。在本發(fā)明的另一個獨立的方面，該鼻內(nèi)組合物在溶液中包含介于0.03和0.1g/ml之間的α-環(huán)糊精。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的鼻內(nèi)組合物由在如磷酸緩沖鹽溶液(PBS)的緩沖水溶液中的2-5mg/ml鹽酸羅替戈汀、0.05-0.1g/mlα-環(huán)糊精以及2.2-3體積％甘油組成。
實施例以下實施例用于說明而非限制本發(fā)明。除非另有說明，所有的分數(shù)和百分數(shù)都是以體積為單位。
實施例1制備如下的本發(fā)明鼻內(nèi)組合物2.5g/L 鹽酸羅替戈汀85g/Lα-環(huán)糊精8g/L NaCl0.2g/L KCl1.44g/L Na2HPO4×2H2O0.2g/L KH2PO431.2g/L 甘油(87％的水溶液)添加水至最終體積用檸檬酸調(diào)節(jié)pH溶液pH為5.8用檸檬酸將610ml水的pH調(diào)節(jié)至3，并且加入α-環(huán)糊精、甘油和鹽酸羅替戈汀以得到分別為85mg/ml、2.6體積％及2.5mg/ml的濃度。然后，加入250ml4×PBS緩沖溶液(標準PBS緩沖溶液濃度的4倍，即將32g/L NaCl、0.8g/LKCl、5.76g/L Na2HPO4×2H2O、0.8g/LKH2PO4溶于水中的濃度)，隨后逐滴加入1M的檸檬酸直至pH達到5.8。補充水至最終體積為1000ml。
將獲得的溶液通過0.22μm的PES過濾器過濾。此溶液可裝入適宜的藥物容器如8ml體積的深色瓶中，并準備好用于包括人類的哺乳動物的鼻內(nèi)給藥。
實施例2使用α-環(huán)糊精(α-CD)可以顯著改善鹽酸羅替戈汀在室溫(20℃)下水溶液中的(最大)溶解度，而當使用β-環(huán)糊精時羅替戈汀的溶解度卻無明顯增加。在接近兩種CD類型各自最大溶解度的環(huán)糊精濃度時，0.1g/mlα-CD溶液可溶解5.03mg/ml的鹽酸羅替戈汀，但0.015g/ml的β-CD溶液僅能溶解1.57mg/ml的鹽酸羅替戈汀。
通過等度洗脫HPLC分析測定該濃度。HPLC色譜柱LiChroCART75×4mm，Superspher 60 RP-select B 5μm(Merck)，柱溫30℃，流動相水/乙腈/甲磺酸(65/35/0.05v/v/v)，流速2mL/min，進樣體積50μl，220nm處檢測，保留時間約1.5分鐘。通過使用已知濃度的溶液作為外標測定該濃度。
結(jié)果如下表1所示表1

n.d.＝未獲得數(shù)據(jù)*＝超過β-CD在受試溶液中的最大溶解度非常意外的是，顯示添加0.1g/ml的α-環(huán)糊精(α-CD)鹽酸羅替戈汀的溶解度增加5倍，而β-CD的最大溶解度增加作用僅非常一般(系數(shù)1.6)。羅替戈汀堿基本上既不溶于水溶液也不溶于含α-或β-環(huán)糊精的水溶液。由此，只有通過使用α-環(huán)糊精才可獲得本發(fā)明全部有利的效果。基于從羅替戈汀獲得的數(shù)據(jù)，該作用是意外及不可預(yù)知的。
實施例3制備下列組合物以評價鹽酸羅替戈汀潛在的經(jīng)鼻給藥組合物的貯存穩(wěn)定性組合物供試品A(比較例)2.5g/L 鹽酸羅替戈汀0.5％(v/v) Tween 808g/LNaCl0.2g/L KCl1.44g/L Na2HPO4×2H2O0.2g/L KH2PO4添加水至最終體積檸檬酸調(diào)節(jié)pH，pH5.8用檸檬酸將470ml水的pH調(diào)節(jié)至3，并且加入Tween 80和鹽酸羅替戈汀以得到分別為0.5體積％及2.5mg/ml的濃度。然后，加入200ml4×PBS緩沖溶液，隨后逐滴加入1M的檸檬酸直至pH為5.8。補充水至最終體積為800ml。
組合物供試品B(本發(fā)明組合物)2.5g/L 鹽酸羅替戈汀85g/L α-環(huán)糊精8g/LNaCl0.2g/L KCl1.44g/L Na2HPO4×2H2O0.2g/L KH2PO4
添加水至最終體積用檸檬酸調(diào)節(jié)pH，pH5.8用檸檬酸將470ml水的pH調(diào)節(jié)至3，并且加入α-環(huán)糊精和鹽酸羅替戈汀以得到分別為85mg/ml及2.5mg/ml的濃度。然后，加入200ml4×PBS緩沖溶液，隨后逐滴加入1M的檸檬酸直至pH為5.8。補充水至最終體積為800ml。
通過使用HPLC梯度洗脫分析測量羅替戈汀隨時間的濃度以測定穩(wěn)定性。HPLC色譜柱Lichrospher 100CN，5μm，125×4.6mm(Bidhoff)，預(yù)柱過濾器2μm，流動相A水/甲磺酸(1000/0.5(v/v))，流動相B乙腈/甲磺酸(1000/0.5(v/v))，流速1.0mL/min，梯度分布0分鐘95％A/5％B；2分鐘95％A/5％B；35分鐘40％A/60％B；38分鐘40％A/60％B；39分鐘95％A/5％B；開始壓力接近90bar，進樣體積80μl，在220nm和272nm處檢測，保留時間約18分鐘。對色譜圖中保留時間35分鐘內(nèi)的所有峰面積＞0.05％的峰積分，以計算藥物的純度。采用相對純度計算鹽酸羅替戈汀的降解。結(jié)果如表2所示。
表2

*這些數(shù)值反映給定條件下實際試驗點羅替戈汀的吸收值相對開始值的減少。
**可通過分析方法的測量精密度解釋純度的明顯增加。結(jié)果應(yīng)解釋為純度相對t＝0的開始數(shù)值沒有顯著變化。
從表2易見，α-環(huán)糊精(供試品B)相對Tween 80組合物(供試品A)明顯增加鹽酸羅替戈汀的穩(wěn)定性。從羅替戈汀水溶液的對比試驗亦明顯可見α-環(huán)糊精的穩(wěn)定作用。60℃貯存8周后，含α-環(huán)糊精的1.6mg/ml的羅替戈汀溶液顯示羅替戈汀濃度降低0.07mg/ml，同時，不含α-環(huán)糊精的1.9mg/ml的羅替戈汀溶液顯示羅替戈汀濃度降低0.22mg/ml。
實施例42.5g/L 鹽酸羅替戈汀50g/Lα-環(huán)糊精4g/L NaCl0.1g/L KCl0.72g/L Na2HPO4×2H2O0.1g/L KH2PO431.2g/L 甘油(87％的水溶液)用檸檬酸將470ml水的pH調(diào)節(jié)至3，并且加入α-環(huán)糊精、甘油和鹽酸羅替戈汀以得到分別為50mg/ml及2.5mg/ml的濃度。
然后，加入200ml 2×PBS緩沖溶液，隨后逐滴加入1M的檸檬酸直至pH為5.8。補充水至最終體積為800ml。
權(quán)利要求
1.一種液體鼻內(nèi)藥物組合物，其包含羅替戈汀的藥物學可接受的酸加成鹽和α-環(huán)糊精。
2.如權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為還包含緩沖系統(tǒng)。
3.如權(quán)利要求2所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為所述緩沖系統(tǒng)是磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為還包含增粘物質(zhì)以提供0.5-1.5mm2/s的粘度。
5.如權(quán)利要求4所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為所述增粘物質(zhì)為甘油。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為pH值在5-6.5的范圍內(nèi)。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為還包含用以調(diào)節(jié)pH值的藥物學可接受的酸。
8.如權(quán)利要求7所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為所述藥物學可接受的酸是檸檬酸。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為該組合物不含增溶劑。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為其不含任何防腐劑。
11.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為其不含任何抗氧化劑。
12.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為其還包含選自非離子型表面活性劑的吸收促進劑。
13.如權(quán)利要求12所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為所述吸收促進劑是TWEEN 80或聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40。
14.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為所述羅替戈汀的藥物學可接受的酸加成鹽是鹽酸羅替戈汀。
15.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為在緩沖水溶液中含有1-6mg/ml的鹽酸羅替戈汀。
16.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為該組合物溶液中含有0.03-0.1g/ml的α-環(huán)糊精。
17.如前述任一權(quán)利要求所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為其由磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)中的2-5mg/ml鹽酸羅替戈汀、0.05-0.1g/ml α-環(huán)糊精和2.2-3％甘油組成。
18.如權(quán)利要求17所述的鼻內(nèi)組合物，其特征為其還包含檸檬酸以調(diào)節(jié)pH值介于5到6.5之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有羅替戈汀的藥物學可接受的酸加成鹽和α－環(huán)糊精的液體鼻內(nèi)組合物，其優(yōu)選采用粘度為0.5～1.5mm
文檔編號A61K31/381GK1777422SQ200480010982
公開日2006年5月24日 申請日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者羅伯特·克雷默 申請人:施瓦茨制藥股份公司