專(zhuān)利名稱(chēng)：將水溶性或親水物質(zhì)分散在超臨界壓力下的流體中的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在超臨界液體中分散水溶性或親水性物質(zhì)的方法。
背景技本許多工業(yè)過(guò)程，尤其是制藥領(lǐng)域，要采用固體顆粒在有機(jī)溶劑中的分散形式或含水介質(zhì)在有機(jī)溶劑中的乳狀液形式。特別要提到的是制造膠囊過(guò)程和乳化/溶劑提取或雙乳化過(guò)程，其中制造膠囊的過(guò)程是通過(guò)將溶解在有機(jī)溶劑中的涂覆劑凝聚，使該涂覆劑沉積于懸浮在有機(jī)溶液中的顆粒表面上。
這些過(guò)程需要大量的有機(jī)溶劑，例如鹵化溶劑，并且伴隨著高環(huán)境成本。在制藥領(lǐng)域中，這些過(guò)程需要采用能監(jiān)控殘余溶劑的方法，及選擇性地可以減少藥物制劑中殘余溶劑含量的方法。趨勢(shì)是將藥物制劑中的這些溶劑減少甚至消除。最后需要說(shuō)明的是，許多藥物活性因素，例如治療性蛋白質(zhì)，會(huì)因與有機(jī)溶劑接觸而變性。
超臨界壓力下的二氧化碳(CO2)可應(yīng)用在許多過(guò)程中，而且應(yīng)用逐漸增加，在這些過(guò)程中，其優(yōu)選用來(lái)替代溶劑。與在有機(jī)溶劑中的分散相反，在超臨界壓力CO2中分散時(shí)，超臨界壓力的CO2獨(dú)一無(wú)二的特性使其能通過(guò)簡(jiǎn)單的介質(zhì)減壓而分離相，從而能很容易地將以前分散的物質(zhì)回收。而且這些物質(zhì)沒(méi)有殘余的有機(jī)溶劑。這樣，在超臨界壓力CO2中形成的分散一定會(huì)在主要的工業(yè)過(guò)程中取代有機(jī)溶劑，例如分離、形成特定材料的反應(yīng)或過(guò)程，特別是在生產(chǎn)藥物粉末制劑的過(guò)程中。
本申請(qǐng)人致力于發(fā)展不使用有機(jī)溶劑的替代過(guò)程，該過(guò)程利用了在超臨界壓力下的CO2的有利特性。術(shù)語(yǔ)“在超臨界壓力下的CO2”這里指的是壓力接近或大于其臨界壓力(7.38MPa)的CO2。它既可是液體狀態(tài)也可以是超臨界狀態(tài)。這樣，專(zhuān)利EP0 784 506 B1的主題是制備微粒子的過(guò)程，所述的微粒子由固態(tài)粒子組成，該固體粒子不能溶于超臨界壓力CO2中，該固體粒子被能溶于超臨界壓力CO2中的涂覆劑所涂覆。該工藝的關(guān)鍵階段是通過(guò)對(duì)超臨界液體的壓力和/或溫度進(jìn)行控制性調(diào)整，使涂覆劑沉積于懸浮在超臨界液體中的顆粒上。通常通過(guò)攪拌將要涂覆的顆粒分散于超臨界液體中。對(duì)上述工藝的改進(jìn)引導(dǎo)本申請(qǐng)人尋找能提高顆粒在超臨界液體中分散特性的方法，主要目的是穩(wěn)定分散體，從而減少粒子凝聚現(xiàn)象，該凝聚現(xiàn)象是由于在超臨界壓力液體中，很難以均一而穩(wěn)定方式分散親水或水溶性顆粒所帶來(lái)的。
如果在一定時(shí)間內(nèi)并且在分散系統(tǒng)中常見(jiàn)的各種相互作用影響下，顆粒保持分離，沒(méi)有形成可逆或不可逆聚集并且在分散介質(zhì)中的每點(diǎn)上顆粒濃度是均勻的，也就是說(shuō)沒(méi)有出現(xiàn)相分離，那么，固體顆粒的分散可認(rèn)為是穩(wěn)定的。穩(wěn)定性的喪失一般首先會(huì)導(dǎo)致顆粒聚集體的形成(絮凝，凝結(jié))，這與顆粒之間吸引力的出現(xiàn)有關(guān)，并隨后出現(xiàn)相分離(沉降或乳狀液分層)，這是由于所形成的大的聚集體和分散介質(zhì)之間密度的不同造成的(脫水效應(yīng))。穩(wěn)定固體顆粒分散體的機(jī)制對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并且在以下參考文獻(xiàn)中描述，R.H.Ottewill(Joumal of Colloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.357-373，F(xiàn)ebruary 1977)以及J.Th.G.Overbeek(Journal of Colloid &Interface Science，Vol.58，No.2，pp.408-422，F(xiàn)ebruary 1977)。這些機(jī)制包括靜電相互作用，當(dāng)顆粒表面攜帶電荷時(shí)，導(dǎo)致它們之間相互排斥并防止聚集體的形成。在顆粒不帶電荷的情況下，通過(guò)在顆粒表面引入適當(dāng)長(zhǎng)度的中性(非離子)聚合物鏈，可獲得分散體空間穩(wěn)定。一方面，這些鏈可以是化學(xué)性結(jié)合，在另一方面，也可以是吸收在表面或物理性嵌入分散固體顆粒的表面層中。它們還必須露出一部分，該部分在分散相中的良好溶劑中是可溶解的。這樣，這些鏈就顯示出了一定程度的表面活性或表面活性劑特性?？臻g穩(wěn)定性的概念最初是由W.Heller和T.L.Pugh在1954年提出的(Journal of Chemical Physics，Vol.22，p.1778，1954)。一方面，穩(wěn)定性的產(chǎn)生是通過(guò)與良好溶劑中的穩(wěn)定化鏈混合焓有關(guān)的排斥力，另一方面，是通過(guò)固體顆粒表面形成的聚合物層的彈性(熵起源)。這兩種機(jī)制的相對(duì)貢獻(xiàn)主要取決于溫度、分散相好的或差的溶劑化物特性以及聚合物穩(wěn)定化層的密度和厚度。對(duì)空間穩(wěn)定性機(jī)制的完整綜述在D.H.Napper所寫(xiě)的參考文獻(xiàn)中給出的(Journal of Colloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.390-407，1977)。A.Doroszwski和R.Lambourne(Journal of Colloid & InterfaceScience，Vol.43，p.97，1973)給出了疏水顆粒(聚丙烯腈)通過(guò)吸收在它們表面的聚苯乙烯鏈在疏水有機(jī)溶劑(甲苯)中形成空間穩(wěn)定化分散體的例子。固體親水(聚(12-羥基硬脂酸)、聚(氧乙烯))顆粒在非水有機(jī)溶劑(正庚烷，甲醇)中分散的幾個(gè)例子由D.H.Napper(Journal ofColloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.390-407，1977)給出。鐵氧化物稠密而親水的無(wú)機(jī)顆粒也通過(guò)吸收于其表面的聚酰胺鏈而分散并空間穩(wěn)定化于環(huán)已酮中(T.Sato，Journal of Coatings Technology，Vol.65，No.825，pp.113-121，1993)。
大部分商業(yè)用的表面活性劑不溶于超臨界壓力的CO2中(Consaniet al.Journal of Supercritical Fluids，3(1990)，51-65)，因而不能用于穩(wěn)定超臨界壓力CO2中的分散體。然而，文獻(xiàn)中描述了有幾種表面活性劑可溶于在超臨界壓力的CO2中。眾所周知，在生產(chǎn)藥物制劑的合適溫度下，大多數(shù)聚合物不能溶于超臨界壓力的CO2中(Kirby C.F.andMchugh，Chemical Review，99(1999)，565-602)。有幾種親CO2聚合物(CO2-philic polymers)家族基本上可以溶于超臨界壓力的CO2中。這些聚合物主要是含氟聚合物(Newman D.A.et al.Journal of SupercriticalFluids，6(1993)，305-210)，例如聚(氟代醚)、聚(氟化丙烯酸酯)或者聚(氟代異丁烯酸酯)，硅氧烷類(lèi)，例如聚(二甲基硅氧烷)(Hoefling et al.Journal of Supercritical Fluids，6(1993)，164-171)或者聚(碳酸酯醚)(Sarbu et al.Nature，405(2000)，165-167)。
親CO2聚合物已經(jīng)用來(lái)合成用于超臨界壓力的CO2中的表面活性劑。它們或者是功能化的親CO2聚合物以提高對(duì)要分散物質(zhì)的親和力，或者是包含選自前述能溶于CO2中的聚合物(親CO2聚合物)的鏈單元的共聚物。這些表面活性劑主要應(yīng)用于在超臨界壓力的CO2分散體中的聚合過(guò)程，其中這些表面活性劑可使形成的聚合物顆?？臻g穩(wěn)定。要與所形成的聚合物顆粒相互作用的鏈單元是疏水鏈單元，例如，聚苯乙烯、聚(乙酸乙烯酯)或聚(甲基異丁烯酸酯)。
這些化合物都是親CO2/疏水類(lèi)型的表面活性劑。因此它們不能用于穩(wěn)定液體或固體親水物質(zhì)在超臨界壓力的CO2中的分散體，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈εc親水材料相互作用并進(jìn)而結(jié)合在其表面的親水基團(tuán)。
已經(jīng)合成了具有可離子化端的親CO2表面活性劑，并已對(duì)水在超臨界壓力的CO2中形成的乳狀液進(jìn)行了評(píng)估。這些化合物由親CO2基團(tuán)組成，例如氟聚合物或聚(硅氧烷)，以及由一個(gè)短的能與要分散的含水相靜電相互作用的離子化了的端組成。在某些特定情況下，這些表面活性劑可使水在超臨界壓力的CO2中形成乳狀液或微乳狀液(Hoefling T.A.et al.Journal of Physical Chemistry，95(1991)，7127-7129)。然而，它們不能用于在超臨界壓力的CO2中穩(wěn)定固體親水顆粒的分散體，即在非水介質(zhì)中。這是因?yàn)榉€(wěn)定這樣的分散體需要表面活性劑與要分散的顆粒表面之間的強(qiáng)相互作用，從而能永久地將表面活性劑聚合物結(jié)合在表面上。這超出了攜帶一個(gè)短的可離子化端的表面活性劑的范圍，所述的表面活性劑進(jìn)而在非水介質(zhì)中非離子化。
已經(jīng)公開(kāi)了對(duì)無(wú)機(jī)物質(zhì)空間穩(wěn)定性的嘗試，例如親水氧化硅顆粒(L.Calvo et al.Journal of Supercritical Fluids，16(2000)，247-260)。這些研究證明，使用在超臨界壓力的CO2中可溶的表面活性劑，例如攜帶有羧基氨短離子端的全氟聚醚，或聚苯乙烯-聚(1，1-雙氫全氟辛基丙烯酸酯)共聚物，或者接枝有多氟聚醚聚合物的聚(甲基異丁烯酸酯-共-羥乙基異丁烯酸酯)共聚物，它們不能使在超臨界壓力的CO2中具有尺寸大于1.2μm的親水氧化硅顆?？臻g穩(wěn)定，起始自平均大小為3μm的氧化硅聚分散顆粒(廣泛顆粒大小分布)的分散，其中90％的尺寸大于1.5μm。雖然介于0.7至1.2μm之間的、具有較小直徑的顆粒懸浮液可在短時(shí)間內(nèi)被穩(wěn)定化，但是要分散的氧化硅顆粒的量?jī)H有一小部分(小于2.5％)能被這些表面活性劑穩(wěn)定化。這些表面活性劑，雖然在超臨界壓力的CO2中可溶并且能使其中的疏水物質(zhì)分散穩(wěn)定化，但不能有效穩(wěn)定親水氧化硅顆粒在超臨界壓力的CO2中的分散體。
因此，目前已知的親CO2表面活性劑中，沒(méi)有一種可在超臨界壓力的CO2中制備水溶性或親水固體物質(zhì)分散體。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，采用由至少一個(gè)親CO2嵌段和至少一個(gè)非離子親水嵌段組成的共聚物和合適的組合物，及合適的摩爾質(zhì)量，可在超臨界壓力的CO2中制備穩(wěn)定的親水物質(zhì)分散體。
共聚物特異地選自二嵌段共聚物或三嵌段共聚物，優(yōu)選二嵌段共聚物。
三嵌段共聚物或者對(duì)應(yīng)于通式(1)親水/親CO2/親水(1)，或者對(duì)應(yīng)于通式(2)親CO2/親水/親CO2(2)，其中，親水或親CO2基團(tuán)可以分別相同或不同。
本發(fā)明涉及專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的、用于在超臨界壓力的液體中制備水溶性或親水物質(zhì)穩(wěn)定分散體的表面活性劑的使用。這些物質(zhì)在工藝的溫度和壓力條件下處于固體或液體狀態(tài)，并主要由水溶性的或親水物質(zhì)組成，這些物質(zhì)在超臨界壓力的CO2中不可溶。
本申請(qǐng)人設(shè)計(jì)并合成了新的嵌段共聚物，其包括至少一個(gè)親CO2嵌段和至少一個(gè)非離子親水嵌段。已經(jīng)證明這些共聚物能夠穩(wěn)定超臨界壓力的CO2中的親水固體顆粒分散體。它們可特別用于改進(jìn)專(zhuān)利EP0 784 506 B1中所公開(kāi)的制造膠囊過(guò)程。嵌段共聚物既用作親水顆粒分散體的穩(wěn)定劑和/或用作涂覆劑。這些共聚物與常規(guī)用于上述工藝的涂覆劑結(jié)合也可以作為表面活性劑來(lái)穩(wěn)定要進(jìn)行涂覆的顆粒，涂覆劑為例如脂質(zhì)、蠟、聚合物或任何能充分溶于超臨界壓力的CO2中的和能用于上述工藝中的化合物。
本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)，這些特定的表面活性劑還可以用于在超臨界壓力的CO2中水或水溶液的乳狀液的形成和空間穩(wěn)定。
作為本發(fā)明主題的工藝尤其適合于藥物制劑的生產(chǎn)中，該工藝包括將水溶性或親水物質(zhì)分散在由超臨界壓力的CO2所組成的分散介質(zhì)中這一階段。
分散介質(zhì)為CO2，其壓力范圍接近或大于臨界壓力(7.38MPa)，壓力優(yōu)選為5Mpa至70Mpa，更優(yōu)選為臨界壓力和壓力30Mpa之間。溫度為0℃至100℃并且優(yōu)選為15℃至60℃.
分散介質(zhì)可任選地包含夾帶劑。在本發(fā)明的含義內(nèi)，夾帶劑指的是以微量特意地加入到超臨界流體中的物質(zhì)，目的是為了提高一種或多種物質(zhì)在超臨界流體中的溶解度。這種夾帶劑在超臨界流體中以小量存在(大約＜5％)，這種量小到對(duì)超臨界流體中的主要成分進(jìn)入超臨界狀態(tài)的所需條件不會(huì)產(chǎn)生影響，但是能夠大大提高聚合物材料的溶解度。可作為夾帶劑使用的例子包括酮類(lèi)、乙醇、酯和氯代溶劑或其他有機(jī)溶劑和成形劑。這樣的夾帶劑尤其用在當(dāng)聚合物在超臨界壓力的CO2中不是很好溶解時(shí)。
在工藝條件下分散物質(zhì)為固體的情況時(shí)，要分散的顆粒由在超臨界壓力流體中不可溶的親水或水溶性材料組成，優(yōu)選包含活性要素的顆粒。
水溶性或親水物質(zhì)或者包括在大部分水溶性或親水顆粒中的物質(zhì)可以通過(guò)作為本發(fā)明主題的工藝而分散在超臨界壓力的CO2中。在采用本發(fā)明的方法形成分散體的過(guò)程中，特別使用溶解或分散在水溶性的或親水基質(zhì)中的親水活性要素或活性要素。
在活性要素中，非詳盡的的例子如(i)藥物，特別是止痛藥、解熱藥、阿斯匹林及其衍生物、抗生素、抗炎藥、抗?jié)兯?、抗高血壓藥、精神阻滯藥、抗抑郁藥、具有治療活性的寡核苷酸、具有治療活性的多肽和具有治療活性的蛋白質(zhì)，(ii)化妝品，尤其是美黑劑和UV穩(wěn)定劑，以及(iii)食品，例如維生素。
用于這些合成中的治療性蛋白質(zhì)或肽優(yōu)選選自甲狀旁腺激素(PTH)、生長(zhǎng)激素(GH)、α-，β-或γ-干擾素、α-或β-紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)、血管活性腸肽(VIP)、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、精氨酸加壓素(AVP)、血管緊張素、胰島素、生長(zhǎng)激素、組織血纖維蛋白溶酶原活化子、凝集因子VIII和IX、葡糖苷酰鞘氨醇酶，、來(lái)格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、非格司亭(filgrastim)、白細(xì)胞介素、鏈道酶α、PEG-L-天冬酰胺酶、PEG-腺苷脫氨基酶、水蛭素、依他凝血素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、促黃體激素釋放激素(LHRH)及其衍生物和類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子及其衍生物、曲普瑞林(triptorelin)、對(duì)鈴蟾肽(bombesin)、降鈣素、促胃泌激素釋放肽、生長(zhǎng)激素釋放因子或糊精。
包含活性要素的的顆粒優(yōu)選由包含活性要素的固體基質(zhì)組成，尤其是治療用蛋白質(zhì)或肽，以及由任選的賦形劑組成，例如填充劑、蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑、防凍劑和凍干劑，所述的顆粒來(lái)自在臨界壓力的有機(jī)溶劑或流體沉淀或結(jié)晶的工藝、來(lái)自?xún)龈晒に嚒?lái)自噴霧工藝、來(lái)自干燥工藝或來(lái)自能被分散在超臨界壓力流體中的顆粒的研磨工藝。賦形劑的非窮盡例子是磷酸鹽和其它離子化合物、糖、多元醇、填充蛋白質(zhì)，例如白蛋白、表面活性劑和其它用于穩(wěn)定藥用蛋白形成的固體制劑，已存在的或要生產(chǎn)的。包括活性要素(特別是蛋白質(zhì)或多肽)的這些顆粒主要為親水性的，并且在超臨界壓力的CO2中難于分散。
作為本發(fā)明主題的工藝所分散的顆粒大小為0.05um至800um之間，并優(yōu)選0.1um至100um之間。
本發(fā)明工藝中所采用的共聚物為由親CO2嵌段和非離子親水嵌段所組成的嵌段共聚物。兩種嵌段的性質(zhì)和摩爾比率可以變化，并能對(duì)性質(zhì)進(jìn)行良好調(diào)節(jié)以用于使超臨界壓力的CO2中不溶的親水固體或液體的分散體穩(wěn)定。
嵌段共聚物的親CO2嵌段最好選擇在超臨界壓力的CO2中可溶的聚合物。
嵌段共聚物最好是在超臨界壓力的CO2中可溶的共聚物。在0℃至100℃之間，優(yōu)選15℃至60℃之間至少一個(gè)明確的溫度下，和在大于CO2臨界壓力的一個(gè)明確的壓力下，優(yōu)選小于70Mpa，更優(yōu)選小于30Mpa，本發(fā)明的嵌段共聚物最小溶解度為0.05％w/w，優(yōu)選0.2％w/w。
選擇本發(fā)明的嵌斷共聚物摩爾質(zhì)量和兩個(gè)親CO2和親水嵌段的摩爾比率以使共聚物在超臨界壓力的CO2中具有充分的溶解度和利于本發(fā)明的工藝的溶解度，并且在經(jīng)濟(jì)和技術(shù)都有利的溫度和壓力的工藝條件下，可使用不穩(wěn)定物質(zhì)，例如藥物活性要素。
為了獲得分散體穩(wěn)定所需的特性，也要對(duì)摩爾質(zhì)量和摩爾比率進(jìn)行選擇。在本發(fā)明中還發(fā)現(xiàn)，鑒于對(duì)溶解度和分散體穩(wěn)定性的考慮，共聚物的數(shù)均摩爾質(zhì)量(Mn)需要在1000和200000g/mol中選擇，更優(yōu)選在4000和50000g/mol中選擇。親水嵌段的數(shù)均摩爾質(zhì)量在500和20000g/mol之間，優(yōu)選為1000和10000g/mol之間。親CO2嵌段和親水嵌段的重量比，定義為數(shù)均摩爾質(zhì)量比率，為1至50，優(yōu)選為1至20。
在嵌段共聚物合成中采用的可溶于CO2的聚合物中特別要介紹的是含氟聚合物和聚(硅氧烷)。在含氟聚合物中，所采用的聚合物有利地選自聚(氟代醚)、聚(氟化烷基異丁烯酸酯)和聚(氟化丙烯酸酯)，和特別是聚(1，1-二氫全氟化辛基丙烯酸酯)或PFOA和聚(1，1，2，2-四氫全氟化癸基丙烯酸酯)或PFDA。
非離子親水嵌段有利地選自生物相容的親水聚合物，尤其是選自由多糖、親水纖維素聚合物、聚(乙烯醇)、多元醇或環(huán)氧乙烷的均和共聚物。優(yōu)選的，親水嵌段是聚(環(huán)氧乙烷)或PEO。
用于本發(fā)明方法的嵌段共聚物有利地為由聚(1，1，2，2-四氫全氟癸基丙烯酸酯)嵌段和聚(環(huán)氧乙烷)嵌段所組成的嵌段共聚物，或者是PEO-b-PFDA類(lèi)型的嵌段共聚物。
本發(fā)明的三嵌段共聚物包括但不限于，PFDA-b-PEO-b-PFDA三嵌段共聚物和PEO-b-PFDA-b-PEO共聚物。
這些共聚物通過(guò)任何合適的合成路線合成，根據(jù)親CO2和親水嵌段性質(zhì)及兩個(gè)嵌段的摩爾質(zhì)量和摩爾比率，所述的合成路線可提供共聚物所需的組合物。合成優(yōu)選通過(guò)常規(guī)自由基調(diào)聚(radicaltelomerization)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
共聚物在合成后可以通過(guò)任何用于此目的的常規(guī)工藝進(jìn)行純化，例如沉淀或色譜純化，并由于它們?cè)谶@種介質(zhì)中的本身溶解度優(yōu)選通過(guò)采用在超臨界壓力的CO2的提取或分餾。提取采用常規(guī)的用于通過(guò)超臨界流體進(jìn)行提取和分流的分批或連續(xù)裝置。
親水物質(zhì)通過(guò)任何可用于在流體中分散固體或液體物質(zhì)的常規(guī)方式來(lái)分散。在固體顆粒分散的情況下，用于本發(fā)明的分散方式優(yōu)選通過(guò)采用旋轉(zhuǎn)攪拌子來(lái)攪拌和通過(guò)采用具有超臨界壓力CO2流化床來(lái)流化。
這些嵌段共聚物的使用尤其適合于涂覆或修飾分散于超臨界壓力CO2中的物質(zhì)。這是因?yàn)檫@些工藝可以通過(guò)分散的穩(wěn)定化、限制聚集現(xiàn)象而得到改進(jìn)。
因此，本發(fā)明尤其適合于將藥物顆粒制成膠囊的工藝，該工藝是為了例如，改進(jìn)粉末的流變特性、提高型劑的穩(wěn)定性、修飾它們表面性質(zhì)或賦于它們緩釋特性。
本發(fā)明尤其適合于涂覆在超臨界壓力CO2中分散的顆粒的工藝，例如專(zhuān)利EP0784506B1中所公開(kāi)的，其中對(duì)超臨界壓力CO2的溫度和/或壓力的控制性修飾可對(duì)超臨界壓力CO2中可溶的涂覆劑進(jìn)行控制性沉積。嵌段共聚物隨后主要用作表面活性劑，可使分散體穩(wěn)定，并且任選的作為涂覆劑，單獨(dú)或與其他涂覆劑混合使用。
本發(fā)明還可形成并穩(wěn)定水或水溶液在超臨界壓力CO2中形成的乳狀液。要求在有機(jī)溶劑中的水溶液的乳狀液穩(wěn)定這一步驟的工藝，如在可逆分散或乳液中水凝膠的形成，可得益于本發(fā)明，本發(fā)明使其能用二氧化碳來(lái)替代有機(jī)溶劑。
本發(fā)明的另一主題是由親CO2嵌段和生物相容非離子親水嵌段組成的嵌段共聚物。
以下實(shí)施例和圖1至6和8至10用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例7和11是對(duì)照實(shí)施例。


圖1所代表的是實(shí)施例1所描述的、經(jīng)過(guò)膠囊制成工藝的顆粒的掃描電鏡圖像。
圖2所代表的是在本發(fā)明PEO-b-PFDA嵌段共聚物存在下所獲得的、在溫度40℃，壓力30Mpa下在超臨界壓力CO2中莧紫紅水溶液乳狀液的圖像。
圖3代表的是進(jìn)行攪拌但缺少PEO-b-PFDA嵌段共聚物的情況下所獲得的、在溫度40℃，壓力30Mpa下莧紫紅水溶液乳狀液和超臨界CO2混合物的圖像。
圖4代表的是根據(jù)本發(fā)明工藝所獲得的、在溫度20℃，壓力30Mpa下在液態(tài)CO2中莧紫紅水溶液乳狀液的圖像。
實(shí)施例實(shí)施例1PEO-b-PFDA嵌段共聚物的合成本實(shí)施例描述了由數(shù)均摩爾質(zhì)量(Mn)為2000g/mol(PEO2000)的聚(環(huán)氧乙烷)嵌段和聚(1，1，2，2-四氫全氟化癸基丙烯酸酯)(PFDA)嵌段組成的嵌段共聚物，即PEO-b-PFDA類(lèi)型的二嵌段共聚物。合成通過(guò)常規(guī)自由基調(diào)聚反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在第一階段，從PEO2000合成大分子調(diào)聚體(telogen)(I)。
巰基乙酸調(diào)聚體(I)在第二階段，氟化丙烯酸酯、1，1，2，2，-四氫全氟化癸基丙烯酸酯(FDA)在調(diào)聚體(I)存在下進(jìn)行調(diào)聚反應(yīng)而形成嵌段共聚物。
1.1大分子調(diào)聚體(I)的合成將50.03g(25mmol)聚(環(huán)氧乙烷)單甲醚(Aldrich，Mn＝2000g/mol)和705.7g苯合并裝入1升裝配有迪安-斯塔克(Dean and Stark)儀器、回流冷凝器和磁力攪拌子的三頸燒瓶中。聚合物通過(guò)共沸夾帶干燥，回流5小時(shí)(設(shè)定溫度100℃)。隨后，加入12.0243g(127.9mmol)巰基乙酸(Acros，98％，M＝92.11g/mol)和127mg(0.658mmol)對(duì)甲苯磺酸一水化物(Aldrich，98.5％)。共沸夾帶持續(xù)24小時(shí)，將在迪安-斯塔克設(shè)備中積累形成的水定期回收。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將介質(zhì)恢復(fù)到室溫，用燒結(jié)玻璃No.4過(guò)濾以除去幾種不可溶物質(zhì)，隨后在40℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮?；厥盏玫?9.97g粘性產(chǎn)品，該產(chǎn)品在室溫下結(jié)晶。將其溶在31g三氯甲烷中(非常粘的溶液)。在攪拌的情況下該溶液在4升預(yù)先在冰箱中冷凍的乙醚中沉淀。通過(guò)燒結(jié)玻璃No.4進(jìn)行過(guò)濾并用另外1升室溫乙醚清洗濾餅。得到55.01g白色粉末，該粉末在真空(2×10-2mmHg)中35-40℃下干燥2小時(shí)。最后得到45.87g白色粉末(收率＝88％)。
1.2.PEO-b-PFDA共聚物的合成將氟化丙烯酸酯單體1，1，2，2-四氫全氟癸基丙烯酸酯(FDA)在真空中蒸餾(P＝3×10-2mmHg，B.p.＝70～71℃)。將2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)(Fluka，98％)從甲醇中重結(jié)晶。將溶劑，三氟甲苯(Lancaster，99％)(TFT)在分壓下(20mmHg)蒸餾。聚合反應(yīng)是在氬氣保護(hù)下，在帶有磁力攪拌子的兩頸100ml希來(lái)克反應(yīng)器中進(jìn)行的，該反應(yīng)瓶用兩個(gè)轉(zhuǎn)換關(guān)閉閥關(guān)閉。
置于樣品管中的氟單體通過(guò)吹入氬氣而除氧(持續(xù)吹入45min)。將轉(zhuǎn)換劑和起始劑放置于希來(lái)克反應(yīng)器中的三氟甲苯溶液中(用加熱槍輕微加熱以溶解調(diào)聚體)。溶液通過(guò)氬氣吹泡而除去氧(持續(xù)45min)。用玻璃注射器將單體加入到希來(lái)克反應(yīng)器中同時(shí)采用氬氣吹洗。關(guān)閉希來(lái)克反應(yīng)器并隨后置于預(yù)定溫度(65℃或80℃)的油浴中。起始介質(zhì)在加入單體后變渾濁，通過(guò)加熱和攪拌大約1分鐘后而變澄清。通過(guò)帶有玻璃注射器的隔片來(lái)而取出樣品，反應(yīng)過(guò)程通過(guò)1H NMR監(jiān)控并且通過(guò)加入對(duì)苯二酚而終止聚合。最后的產(chǎn)品從乙醚中沉淀(超量)，在真空下30-35℃干燥，然后儲(chǔ)藏于冷處。
第一共聚物，稱(chēng)為P39，在下列條件下合成
FDAw＝10.0522gTFTw＝40.0g(蒸餾)AIBNw＝4.9mg調(diào)聚體(I)w＝3.3194gT＝65℃t0+21h 50停止反應(yīng)由于共聚物在通常的溶液中不溶解，因此不能通過(guò)空間排斥色譜對(duì)其進(jìn)行明確分析。通過(guò)1H NMR(在溶解于TFT/Freon 113分鐘之后)和元素分析來(lái)確定親CO2成分(FDA)與親水成分(PEO)的摩爾比率。鑒于反應(yīng)產(chǎn)物中可能會(huì)包含PEO均聚物這一事實(shí)，該比率為在合成期間形成的嵌段共聚物中親CO2成分(FDA)與親水成分(PEO)的平均摩爾比率的較低限。分析表明反應(yīng)產(chǎn)物主要由PEO-b-PFDA二嵌段共聚物嵌段組成，所述的二嵌段共聚物由源于調(diào)聚體(I)的、具有數(shù)均摩爾質(zhì)量(Mn)2090g/mol的PEO親水嵌段和數(shù)均摩爾質(zhì)量等于或大于4869g/mol的PFDA親CO2嵌段所組成的。這樣，對(duì)于這種聚合物P39，作為PFDA親CO2嵌段的摩爾質(zhì)量Mn與PEO親水嵌段摩爾質(zhì)量Mn的比率來(lái)計(jì)算的親CO2和親水嵌段的比率等于或大于2.4。
實(shí)施例2一系列PEO-b-PFDA嵌段共聚物的合成在源自PEO2000的調(diào)聚體(I)的基礎(chǔ)上合成了第一系列PEO-b-PFDA嵌段共聚物，并參考命名為P43、P44、P49、P50和P52，從而得到一定范圍的共聚物，這些共聚物的親CO2與親水重量比率增加。共聚物的組合物通過(guò)改變FDA單體的重量和在合成中所使用的調(diào)聚體的重量來(lái)調(diào)節(jié)共聚物組合物。也合成得到第二系列的PEO-b-PFDA嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物是通過(guò)與實(shí)施例1中所述的合成路線相似的路線，從源自PEO的具有5000g/mol摩爾質(zhì)量Mn的自由基調(diào)聚反應(yīng)而獲得的。它們被參考命名為P45和P48。如例1中所描述，這些共聚物的親CO2與親水重量比率的平均較低值，見(jiàn)表1。
表1

實(shí)施例3在超臨界壓力CO2中的共聚物的溶解度的確定實(shí)施例1和2中所描述的共聚物的溶解度采用專(zhuān)利EP0784506B1中詳細(xì)公開(kāi)的裝置來(lái)計(jì)算。該裝置由具有最大操作壓為30Mpa和體積為1升的裝配了磁力驅(qū)動(dòng)旋轉(zhuǎn)攪拌裝置的反應(yīng)器組成。反應(yīng)器裝配了水循環(huán)套管用于調(diào)節(jié)溫度。將已知重量的共聚物引入到預(yù)稱(chēng)重的孔隙率為2um的紙濾器中。然后將過(guò)濾器折疊并整體縛于攪拌裝置驅(qū)動(dòng)桿的頂端部分，以便向過(guò)濾器中的共聚物提供機(jī)械限制。將該組件置于反應(yīng)器中。攪拌速率設(shè)定為每分鐘460轉(zhuǎn)。在45℃下，將二氧化碳引入反應(yīng)器中直到壓力為20Mpa。將共聚物在這樣溫度和壓力條件下提取1小時(shí)。隨后將反應(yīng)器的溫度在大約30分鐘內(nèi)減少至大約23℃。隨后，通過(guò)打開(kāi)微量閥門(mén)將反應(yīng)器的壓力逐步降至大氣壓，該微量閥使二氧化碳移向大氣壓下的排氣管。打開(kāi)反應(yīng)器之后，回收過(guò)濾器并稱(chēng)重，以便計(jì)算溶解在超臨界壓力CO2中的部分的重量。實(shí)施例1和2中所描述的共聚物溶解度檢測(cè)值結(jié)果見(jiàn)表2。
表2在45℃和20Mpa下溶解的部分

申請(qǐng)人常規(guī)地使用了用于檢測(cè)在超臨界壓力CO2中溶解度的這種裝置。在流體溶劑化動(dòng)力減少的過(guò)程中，由于一部分溶解的涂覆劑沉積在過(guò)濾器表面上，所提取重量的90％被看作是已知完全可溶于超臨界壓力流體中的化合物。這樣，在實(shí)施例1和2中合成的共聚物就可溶在超臨界壓力CO2中。
實(shí)施例4共聚物的渾濁點(diǎn)曲線為了量化PEO-b-PFDA嵌段共聚物在超臨界壓力CO2中的溶解度，利用可變體積光學(xué)元件來(lái)繪制從實(shí)施例3中所獲得的P44共聚物中提取的部分的渾濁點(diǎn)。
在各種溫度和在共聚物重量對(duì)二氧化碳重量分?jǐn)?shù)恒定為1.2％的情況下的渾濁點(diǎn)壓力列于表3中。在壓力大于渾濁點(diǎn)的壓力時(shí)，可視覺(jué)觀察到樣品完全溶解。在壓力低于渾濁點(diǎn)的壓力時(shí)，渾濁可視覺(jué)觀察為共聚物沉淀的結(jié)果。這些結(jié)果肯定了在超臨界壓力CO2中共聚物的溶解度。
表3


實(shí)施例5在超臨界CO2中的顆粒的分散如在專(zhuān)利EP0784506B1中所描述的，對(duì)固體親水性顆粒分散穩(wěn)定性這一性質(zhì)的評(píng)價(jià)直接在膠囊制備試驗(yàn)中進(jìn)行。
因此，這里所使用的親CO2/親水嵌段共聚物用作分散劑和涂覆劑。試驗(yàn)裝置是采用與實(shí)施例3相似的超臨界CO2的膠囊化裝置，該裝置裝配有內(nèi)體積為125ml、最大操作壓力為30Mpa的反應(yīng)器。所述的反應(yīng)器裝配有光學(xué)視窗，通過(guò)它可觀察超臨界壓力下的介質(zhì)。將50mg直徑為50um的球形未接枝氧化硅顆粒(Nucleodur 100-50，Macherey-Nagel)裝入反應(yīng)器中。加入200mg如實(shí)施例1中所描述的共聚物P39。反應(yīng)器裝配有套管來(lái)調(diào)節(jié)溫度。反應(yīng)器采用裝配有錨狀類(lèi)型攪拌裝置的蓋子來(lái)關(guān)閉。將攪拌調(diào)節(jié)至每分鐘460轉(zhuǎn)。在45℃下向反應(yīng)器中引入二氧化碳直至獲得20Mpa的壓力。在這些條件下，共聚物溶解。然后就獲得了在超臨界CO2中的氧化硅顆粒穩(wěn)定而均勻的分散體。
一個(gè)小時(shí)之后，在大約50分鐘之內(nèi)將反應(yīng)器的溫度逐步降低至20℃，以使共聚物在顆粒表面沉積。隨后將反應(yīng)器的壓力在60分鐘內(nèi)降至大氣壓，通過(guò)打開(kāi)微量閥門(mén)以受控的方式將二氧化碳排出。在打開(kāi)反應(yīng)器之后，將顆粒取出。
5.2.結(jié)果在經(jīng)過(guò)該膠囊化過(guò)程之后，所得顆粒的外觀如圖1所示。
還保持分離的起始顆粒在其整個(gè)表面覆蓋著均勻共聚物層，表明了將其整個(gè)表面暴露給了涂覆劑。進(jìn)而，沒(méi)有記錄到顆粒的聚合。在用疏水涂覆劑例如，三甘油酯期間，在相同的試驗(yàn)條件下，申請(qǐng)人通常會(huì)觀察到顆粒聚集現(xiàn)象。
該結(jié)果證明PEO-b-PFDA嵌段共聚物P39在超臨界壓力CO2中穩(wěn)定親水顆粒分散體的能力。
實(shí)施例6超臨界CO2存在下的乳狀液的形成6.1.步驟實(shí)施例1和2中所描述的共聚物穩(wěn)定乳狀液的能力采用用于觀察在超臨界壓力下相平衡的元件來(lái)評(píng)價(jià)。該元件由不銹鋼制成的最大操作壓為50Mpa的圓筒組成，圓筒體積在50至64ml之間變化。元件的內(nèi)體積通過(guò)加壓氮?dú)馔苿?dòng)的活塞來(lái)調(diào)節(jié)。介質(zhì)的溫度通過(guò)套管中硅油的循環(huán)來(lái)調(diào)節(jié)?？梢酝ㄟ^(guò)采用磁力攪拌旋轉(zhuǎn)的磁棒來(lái)使介質(zhì)均勻化。圓筒裝配有兩個(gè)彼此相對(duì)的藍(lán)色窗口。通過(guò)后窗口來(lái)照明元件。通過(guò)圓筒前面的窗口來(lái)觀察介質(zhì)。將22.5ml紅色親水染料-莧紫紅的水溶液引入高壓圓筒中。將200mg共聚物P44也引入到元件中。然后用裝配有后壓活塞的蓋子關(guān)閉圓筒。體積通過(guò)活塞被設(shè)定在50ml。介質(zhì)溫度維持在40℃。圓筒采用二氧化碳流清洗，然后將二氧化碳引入直到壓力為30Mpa，同時(shí)維持體積為50ml。在引入二氧化碳期間，白色共聚物粉末逐步溶解。然后攪拌介質(zhì)，得到了占據(jù)整個(gè)圓筒體積的紅色、不透明分散相。
30分鐘后，停止攪拌，在大于5分鐘內(nèi)觀察到系統(tǒng)緩慢而逐步的相分離。然后觀察到二元體系，并且該體系在2小時(shí)內(nèi)沒(méi)有變化。元件的較低部分為紅色不透明的。較高部分是紅色透明的。這是一種CO2中的乳狀液，該乳狀液在試驗(yàn)的兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，在不攪拌的情況下是穩(wěn)定的。
為了確定共聚物在這種乳狀液形成中的角色，通過(guò)逐步提高活塞而使壓力逐步減小。然后觀察到乳狀液的不穩(wěn)定，其上半部分相變得無(wú)色透明，而下半部分的相包含了白色聚集，這對(duì)應(yīng)于因?yàn)槌R界二氧化物溶解力的減小而使共聚物不溶解。提高壓力可使共聚物再次溶解并再次形成在CO2的水的乳狀液。
6.2.結(jié)果從反應(yīng)器前面視窗所見(jiàn)的介質(zhì)圖像如圖2所示。共聚物就是這樣使含水染料在超臨界CO2中在溫度40℃，壓力30Mpa的情況下以乳狀液形式分散。形成了在CO2中的由含水染料溶液的液滴組成的乳狀液。
實(shí)施例7沒(méi)有采用嵌段共聚物的對(duì)照實(shí)驗(yàn)7.1.步驟采用例6所描述的實(shí)驗(yàn)步驟，但是僅僅將莧紫紅水溶液和二氧化碳引入元件中。
7.2.結(jié)果在缺乏共聚物的情況下攪拌一個(gè)小時(shí)之后，在元件中在攪拌下觀察到兩個(gè)分離的相(圖3)。較濃的相是透明的、紅色的，而上部分相是透明而無(wú)色的。這樣，在40℃，30Mpa壓力下既沒(méi)有形成乳狀液也沒(méi)有形成親水染料在超臨界CO2中的溶解產(chǎn)品。
在20℃，20Mpa壓力下，對(duì)體積為7.5ml的莧紫紅水溶液和液體二氧化碳也觀察到同樣的現(xiàn)象。
該對(duì)照例子證實(shí)了PEO-b-PFDA嵌段共聚物在超臨界壓力CO2下的水乳狀液形成中的作用。
實(shí)施例8在超臨界壓力下的液體CO2中乳狀液的形成進(jìn)行與例6中相似的實(shí)驗(yàn)，除了將溫度設(shè)定為20℃，水溶液的體積設(shè)定為7.5ml。
在所使用的溫度和壓力條件下，在超臨界壓力下的CO2為液體狀態(tài)。在20℃和30Mpa下，攪拌后水在液體CO2中的乳狀液形成，如圖4所示。
這樣，PEO-b-PFDA嵌段共聚物可使水溶液在超臨界壓力下的液體CO2中形成乳狀液。
例9在超臨界CO2中親水顆粒的分散本實(shí)施例中所采用的親水顆粒是含有特別用于配制包含藥用蛋白的凍干片(lyophilisates)的賦形劑。親水顆粒通過(guò)凍干干燥100ml水溶液而獲得，該水溶液包括8.39g甘氨酸、410mg人血清白蛋白、2.4g十二水磷酸氫鈉和266mg二水磷酸二氫鈉。凍干之后，顆粒采用瑪瑙研缽研磨并用網(wǎng)眼大小為25um的篩子篩選。篩出的顆粒尺寸小于25um，隨后用于下一步。
實(shí)施例1和2中所描述的共聚物穩(wěn)定親水顆粒分散體的能力采用實(shí)施例6中所描述的用于觀察相平衡的元件來(lái)評(píng)價(jià)。將20mg親水顆粒和200mg實(shí)施例2中所描述的PEO-b-PFDA共聚物P44引入到觀察元件的高壓圓筒中。圓筒的溫度被調(diào)節(jié)至45℃。體積通過(guò)后壓活塞設(shè)定為50ml。采用磁力棒攪拌介質(zhì)。將二氧化碳引入到元件中直至壓力為22Mpa。在這個(gè)壓力下共聚物溶解，并且顆粒懸浮于介質(zhì)中。在圓筒壁或藍(lán)色窗口沒(méi)有觀察到顆粒。這樣，所有的親水顆粒在PEO-b-PFDA嵌段共聚物P44存在下分散在攪拌的介質(zhì)中。然后停止攪拌，觀察到顆粒的緩慢沉淀。在PEO-b-PFDA嵌段共聚物P44存在下，通過(guò)觀察介質(zhì)而確定的沉淀時(shí)間為10分鐘。
例10在液體CO2中親水顆粒的分散在溫度25℃，壓力11.5Mpa下進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)。當(dāng)攪拌介質(zhì)時(shí)，所有親水凍干片分散于液體CO2中，沒(méi)有在壁上觀察到顆粒。然后停止攪拌。觀察到顆粒的緩慢沉淀，沉淀時(shí)間為10分鐘。
例11不采用嵌段共聚物的對(duì)照實(shí)驗(yàn)11.1在超臨界CO2中采用例9中描述的試驗(yàn)步驟，但是在引入CO2之前僅僅將親水顆粒引入到元件中，沒(méi)有引入嵌段共聚物P44。
將高壓圓筒恒溫控制在45℃。通過(guò)引入CO2將壓力提高至22Mpa。通過(guò)磁力棒攪拌介質(zhì)。觀察到大多數(shù)顆粒存在于高壓圓筒的內(nèi)壁和藍(lán)色窗口上并且沒(méi)有分散在超臨界流體中。然而，有幾個(gè)零星顆粒分散于超臨界CO2中。在攪拌停止后觀察到這些零星顆?？焖俪恋?。通過(guò)藍(lán)色窗口觀察介質(zhì)而確定的沉淀時(shí)間，在這種情況中大約為90秒。
11.2在液體CO2中根據(jù)例10所描述的步驟，在溫度為25℃，壓力為20Mpa下得到了試圖將這些顆粒分散在液體CO2中而獲得的對(duì)照結(jié)果。觀察到大多數(shù)顆粒在元件壁和藍(lán)色窗口上。如果攪拌介質(zhì)，有幾個(gè)零星顆?？煞稚⒂谝后wCO2中。停止攪拌，沉淀時(shí)間為大約2分鐘。
11.3結(jié)論在缺乏嵌段共聚物的情況下，親水顆粒無(wú)法有效地分散于超臨界或液體CO2中。充分?jǐn)嚢鑳H僅能使一小部分顆粒分散于超臨界壓力CO2中，大多數(shù)顆粒存在于高壓圓筒壁上。停止攪拌會(huì)帶來(lái)通過(guò)攪拌而分散的零星親水顆粒的快速沉淀。
與實(shí)施例9和10相比，這些結(jié)果肯定了在25℃或45℃下，對(duì)于液體或超臨界CO2，使用PEO-b-PFDA嵌段共聚物可有效地將親水顆粒分散于超臨界壓力的CO2中。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)加入表面活性劑而將水溶性或親水物質(zhì)分散于超臨界壓力流體中的方法，所述表面活性劑為包括至少一種親CO2嵌段和至少一種非離子親水嵌段的嵌段共聚物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于超臨界壓力下的流體為CO2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于超臨界壓力下的流體為包含小于5％量的夾帶劑的CO2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于親CO2嵌段選自在超臨界壓力CO2中可溶的聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于嵌段共聚物是可溶于超臨界CO2中的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在介于0-100℃的范圍內(nèi)至少一個(gè)確定的溫度下，優(yōu)選介于15-60℃的范圍內(nèi)至少一個(gè)限定溫度下，和在至少一個(gè)確定的大于CO2臨界壓力的壓力下，優(yōu)選小于70Mpa并且更優(yōu)選仍小于30Mpa下，嵌段共聚物的最小溶解度為0.05％w/w，并且優(yōu)選0.2％w/w。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其特征在于嵌段共聚物的數(shù)均摩爾質(zhì)量選自1000至200000g/mol之間，優(yōu)選4000至50000g/mol之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于親水嵌段的數(shù)均摩爾質(zhì)量選自500至20000g/mol之間，優(yōu)選1000至10000g/mol之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法，其特征在于親CO2嵌段與親水嵌段的重量比率為1至50，優(yōu)選1至20。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的方法，其特征在于嵌段共聚物的親CO2嵌段選自含氟聚合物或聚(硅氧烷)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于含氟聚合物選自聚(氟代醚)、聚(氟化烷基丙烯酸酯)或聚(氟化烷基異丁烯酸酯)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其其特征在于聚(氟化烷基丙烯酸酯)是聚(1，1-二氫全氟化辛基丙烯酸酯)或聚(1，1，2，2-四氫全氟化癸基丙烯酸酯)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于非離子親水嵌段選自生物相容的親水聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于生物相容親水聚合物選自多糖、親水纖維素聚合物、聚(乙烯醇)、多元醇或環(huán)氧乙烷均-和共聚物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于親水嵌段是聚(環(huán)氧乙烷)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15所述的方法，其特征在于嵌段共聚物是由聚(1，1，2，2-四氫全氟化癸基丙烯酸酯)嵌段和聚(環(huán)氧乙烷)嵌段組成，或是PEO-b-PFDA類(lèi)型嵌段，或是選自PFDA-b-PEO-b-PFDA三嵌段共聚物或PEO-b-PFDA-b-PEO三嵌段共聚物。
17.一種膠囊化活性要素的方法，包括由權(quán)利要求1至16任一所述方法實(shí)現(xiàn)的分散步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于水溶性或親水物質(zhì)包括活性要素，所述的活性要素選自(i)藥物，特別是止痛藥、解熱藥、阿斯匹林及其衍生物、抗生素、抗炎藥、抗?jié)兯?、抗高血壓藥、精神阻滯藥、抗抑郁藥、具有治療活性的寡核苷酸、具有治療活性的多肽和具有治療活性的蛋白質(zhì)，(ii)化妝品，尤其是美黑劑和UV穩(wěn)定劑，或(iii)食品，例如，維生素。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于具有治療活性的蛋白質(zhì)或多肽優(yōu)選選自甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)激素、α-，β-或γ-干擾素、α-或β-紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)、血管活性腸肽(VIP)、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、精氨酸加壓素(AVP)、血管緊張素、胰島素、生長(zhǎng)激素、組織血纖維蛋白溶酶原活化因子、凝集因子VIII和IX、葡糖苷酰鞘氨醇酶，、來(lái)格司亭、莫拉司亭、非格司亭、白細(xì)胞介素、鏈道酶α、PEG-L-天冬酰胺酶、PEG-腺苷脫氨基酶、水蛭素、依他凝血素α、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、促黃體激素釋放激素(LHRH)及其衍生物和類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子及其衍生物、曲普瑞林、對(duì)鈴蟾肽、降鈣素、促胃泌激素釋放肽、生長(zhǎng)激素釋放因子或糊精。
20.一種嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物包括至少一種親CO2和至少一種生物相容非離子親水嵌段。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于其選自二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于三嵌段共聚物可對(duì)應(yīng)于通式(1)親水/親CO2/親水(1)，或者對(duì)應(yīng)于通式(2)親CO2/親水/親CO2(2)，其中，親水或親CO2基團(tuán)可以分別相同或不同。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于親CO2嵌段選自含氟聚合物或聚(硅氧烷)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的嵌段共聚物，其特征在于含氟聚合物選自聚(氟代醚)、聚(氟化烷基異丁烯酸酯)或聚(氟化烷基丙烯酸酯)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的嵌段共聚物，其特征在于聚(氟化烷基丙烯酸酯)是聚(1，1-二氫全氟化辛基丙烯酸酯)和更特別是聚(1，1，2，2-四氫全氟化癸基丙烯酸酯)。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于生物相容非離子親水聚合物選自多糖、親水纖維素聚合物、聚(乙烯醇)、多元醇或環(huán)氧乙烷均-和共聚物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的嵌段共聚物，其特征在于親水嵌段是聚(環(huán)氧乙烷)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的嵌段共聚物，其特征在于所述的嵌段共聚物是由聚(1，1，2，2-四氫全氟化癸基丙烯酸酯)嵌段和聚(環(huán)氧乙烷)嵌段組成，或是PEO-b-PFDA類(lèi)型嵌段共聚物，或是選自PFDA-b-PEO-b-PFDA三嵌段共聚物或PEO-b-PFDA-b-PEO三嵌段共聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)加入表面活性劑而使水溶性或親水物質(zhì)在超臨界壓力流體中分散的方法，所述表面活性劑是包括至少一種親CO
文檔編號(hào)A61K9/107GK1780609SQ200480011117
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者J·里夏爾, F·德尚, P·拉克魯瓦－德馬茲, B·布特萬(wàn) 申請(qǐng)人:愛(ài)的發(fā)制藥集團(tuán), 國(guó)家科學(xué)研究中心