專利名稱：具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作治療劑和用于制備作為治療劑的藥物的具有CRF活性的稠合的嘧啶衍生物、相關(guān)的藥物組合物，及其制備方法。
更準(zhǔn)確而言，本發(fā)明涉及CRF受體拮抗劑，更具體地涉及式I的CRF受體拮抗劑化合物， 其中，X1是(CH2)n，其中n＝0至2；R1是(i)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，任選被選自下組的取代基取代羥基、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基或羥基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(iv)C4-12雙環(huán)或三環(huán)烷基，(v)C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基-C1-3烷基，其任選地被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-6烷基取代，或者雜環(huán)烷基部分中的CH2可以被C＝O替換，(vi)苯并稠合的C5-7環(huán)烷基，(vii)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(viii)萘基，(ix)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(x)1，2-二苯基乙基，(xii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或，(xiii)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且，R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，和，單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是CRF受體拮抗劑。式I化合物的特征是具有有價(jià)值的治療性質(zhì)。它們可以用于治療或預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病。
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)或激素(CRH)是由腦中特定的下丘腦核合成的幾種神經(jīng)激素之一，它在腦中激活阿黑皮素原(POMC)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致從垂體前葉細(xì)胞釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和β-內(nèi)啡肽(vale等，Science 213，1394-1397(1981))。CRF的基本功能是使生物體對各種應(yīng)激物如物理創(chuàng)傷、免疫系統(tǒng)刺激和社會交互作用產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。通過作用于其中廣泛分布著CRF神經(jīng)元的腦中的高中心、特別是皮質(zhì)區(qū)，CRF還具有CNS作用。CRF據(jù)信是免疫、中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)之間通信的關(guān)鍵中間物(Sapolsky等，Science 238，522-524(1987))。本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了CRF在整合免疫系統(tǒng)對生理學(xué)、心理學(xué)和免疫學(xué)應(yīng)激物的反應(yīng)方面所起的作用，例如J.E.Blalock，Physiological Reviews 69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci 41，527(1987)。
CRF是控制下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要激素。CRF通過至少2種不同的G-蛋白偶聯(lián)的受體亞型(它們的解剖學(xué)分布和對肽配體的反應(yīng)有差別)發(fā)揮其藥理學(xué)活性。已經(jīng)觀察到這2種亞型的不同的剪接修飾體(J.Saunders和J.P.Williams，“腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的研究新進(jìn)展”，Ann，Rep.Med.Chem.2001 3621-30)。第一種CRF受體拮抗劑是肽(見例如Rivier等.，美國專利No.4,605,642；Rivier等.，Science 1984 224889)。雖然這些肽證實(shí)了CRF受體拮抗劑可以減弱對CRF的藥理學(xué)反應(yīng)，但肽CRF受體拮抗劑仍然具有肽治療劑的常見缺點(diǎn)，包括缺乏穩(wěn)定性，且口服活性有限。最近，已經(jīng)報(bào)道了小分子CRF受體拮抗劑(Saunders和Williams，同上；D.E.Grigoriadis等.，“CRF受體結(jié)構(gòu)、功能和治療干預(yù)潛力”，Curr.Med.Chem.-Central Nervous System Agents 2001 163-97；D.A.Gutman等，“作為新的心理治療劑的腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑”，Drugs of the Future 2000 25(9)923-31)。
CRF拮抗劑可以有效地治療廣范圍的應(yīng)激相關(guān)性疾病，心境障礙如抑郁、重度抑郁癥、單發(fā)性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘導(dǎo)的抑郁、產(chǎn)后抑郁、情緒不良、兩極型障礙和躁郁性氣質(zhì)；慢性疲勞綜合癥；飲食障礙如肥胖、食欲缺乏和狂食癥；泛化性焦慮障礙；驚慌性障礙；恐怖癥；強(qiáng)迫性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder)；痛知覺如肌纖維痛(fibromyalgia)；頭痛；應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸功能障礙如腸易激綜合征(IBS)、結(jié)腸過敏癥或痙攣性結(jié)腸；出血性應(yīng)激反應(yīng)；潰瘍；應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病發(fā)作；炎性障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；哮喘；銀屑??；變態(tài)反應(yīng)；早產(chǎn)；高血壓；充血性心力衰竭；睡眠障礙；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、老年癡呆、帕金森病和亨廷頓氏舞蹈病；頭或脊髓創(chuàng)傷；缺血性神經(jīng)元損傷；興奮毒性(excitotoxic)神經(jīng)元損傷；癲癇；中風(fēng)；心理社會矮小病；化學(xué)品依賴性和成癮；藥物和酒精戒斷癥狀；應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫功能障礙；免疫抑制和應(yīng)激誘導(dǎo)的感染；心血管或心相關(guān)疾?。簧栴}；和/或人免疫缺陷病毒感染。相應(yīng)地，臨床數(shù)據(jù)表明CRF受體拮抗劑可以代表新型的抗抑郁藥和/或抗焦慮藥，其可以用于治療表現(xiàn)出CRF分泌過多的神經(jīng)精神障礙。
已經(jīng)報(bào)道5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮具有多種藥理學(xué)活性。WO 200259083(J.L.Adams等)公開了作為p38激酶的5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮化合物。WO2001055148(R.J.Booth等)和WO 9833798(D.H.Boschelli等)報(bào)道了具有細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶抑制活性的相關(guān)化合物。WO 9801428(C.Dominguez等)公開了作為Xa因子和凝血酶抑制劑的脒基吲哚類、脒基吡咯類(amidinoazoles)物質(zhì)和類似物。
雖然通過施用CRF受體拮抗劑在實(shí)現(xiàn)CRF調(diào)節(jié)方面已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，該領(lǐng)域仍然需要有效的和選擇性的小分子CRF受體拮抗劑。也需要含有這樣的CRF受體拮抗劑的藥物組合物，以及涉及使用其治療例如應(yīng)激相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明滿足了這些需要，并提供了其它的相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及按照本文中關(guān)于式I化合物所述的一般方法制備通式I化合物的方法。本發(fā)明還涉及通過所述方法得到的化合物。
而且，本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物，其用于治療和預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病如恐怖癥、應(yīng)激相關(guān)性疾病、心境障礙、飲食障礙、泛化性焦慮障礙、應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸功能障礙、神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神障礙。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備用于治療和預(yù)防如上所述的CRF受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明的CRF受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的藥物組合物。
以下本說明書中使用的一般術(shù)語的定義無論該目標(biāo)術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)均適用。
如本文所使用的短語“一種”物質(zhì)是指一種或多種該物質(zhì)；例如，一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。就此，術(shù)語“一種”、“一種或多種”和“至少一種”在本文中可互換使用。
短語“如上文所定義的”是指在發(fā)明概述中提供的第一次定義。
如本文所使用的術(shù)語“任選的”或“任選地”是指隨后所述的事件或情形可能(但是不需要)發(fā)生，且該描述包括該事件或情形發(fā)生的情況和其不發(fā)生的情況。例如，“任選地取代”是指該部分可以是氫或取代基。
如本文所使用的術(shù)語“烷基”是指無支鏈的或有支鏈的、飽和的、含有1-10個(gè)碳原子的單價(jià)烴殘基。術(shù)語“低級烷基”是指直鏈的或支鏈的含有1-6個(gè)碳原子的烴殘基。如本文所使用的“C1-10烷基”是指烷基，其中烷基是由1-10個(gè)碳組成。烷基的實(shí)例包括但不限于低級烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基，也包括在本申請中特別實(shí)施的烷基。
如本文所使用的術(shù)語“亞烷基”是指二價(jià)的線性或支鏈的飽和烴基，其具有1-6個(gè)碳(包括1和6)，除非另有說明。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、亞丁基和2-乙基亞丁基，也包括在本申請中特別實(shí)施的亞烷基。
如本文所使用的術(shù)語“鏈烯基”是指未取代的具有2-10個(gè)碳原子的烴鏈基團(tuán)，其具有1個(gè)或2個(gè)烯雙鍵[優(yōu)選1個(gè)烯雙鍵]。如本文所使用的“C2-10鏈烯基”是指由2-10個(gè)碳組成的鏈烯基。實(shí)例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)，也包括在本申請中特別實(shí)施的鏈烯基。
如本文所使用的術(shù)語“雙環(huán)烷基”或“三環(huán)烷基”分別是指2個(gè)或3個(gè)稠合的未取代的具有4-12個(gè)碳原子的烴環(huán)。實(shí)例包括但不限于降冰片烷和金剛烷。
如本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和的含有3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基以及在本申請中特別實(shí)施的環(huán)烷基。如本文所使用的術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”是指由3-7個(gè)碳環(huán)中的碳組成的環(huán)烷基。
如本文所使用的術(shù)語“苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基”是指飽和的含有5-7個(gè)碳原子的碳環(huán)，其中環(huán)烷基的2個(gè)相鄰碳通過雙鍵連接，且所述2個(gè)相鄰碳被-(CH＝CH)2-取代，苯并稠合的環(huán)烷基連接到環(huán)烷基上。這樣的苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基的實(shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指基團(tuán)R′R″-，其中R′是如本文所定義的環(huán)烷基，且R″是如本文所定義的烷基。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基，也包括在本申請中特別實(shí)施的環(huán)烷基烷基，且環(huán)烷基烷基基團(tuán)的連接點(diǎn)是在亞烷基上。C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基是指基團(tuán)R′R″，其中R′是C3-7環(huán)烷基，且R″是如本文所定義的C1-3亞烷基。
如本文所使用的術(shù)語“?；笔侵甘紺(＝O)R的基團(tuán)，其中R是氫或如本文所定義的低級烷基。該術(shù)語或如本文所使用的“烷基羰基”是指式C(＝O)R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的烷基。如本文所使用的術(shù)語“芳基羰基”是指式C(＝O)R的基團(tuán)，其中R是芳基；如本文所使用的術(shù)語“苯甲?；笔侵浮胺蓟驶?，其中R是苯基。烷基羰基的實(shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“酰氧基”是指基團(tuán)-OC(O)R，其中R是如本文所定義的低級烷基。酰氧基的實(shí)例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基以及在本申請中特別實(shí)施的酰氧基。
如本文所使用的術(shù)語“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指-NH2、-NHR和-NR2，且R是如上定義的烷基。二烷基中的結(jié)合到同一個(gè)氮上的2個(gè)烷基可以相同或不同。氨基、烷基氨基和二烷基氨基的實(shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“(烷基)芳基氨基”是指基團(tuán)R′R″，其中R′是-NH(芳基)，且R″是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)理解(烷基)芳基氨基的連接點(diǎn)是在亞烷基上。(烷基)芳基氨基的實(shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構(gòu)體，以及在本申請中特別實(shí)施的烷氧基。如本文所使用的“低級烷氧基”是指具有如前定義的“低級烷基”的烷氧基。如本文所使用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
如本文所使用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指基團(tuán)R′R″-，其中R′是如本文所定義的烷氧基，R″是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)理解烷氧基烷基的連接點(diǎn)在亞烷基上。實(shí)例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它們的異構(gòu)體以及在本申請中特別實(shí)施的烷氧基烷基。
如本文所使用的術(shù)語“烷氧基羰基烷基”和“芳氧基羰基烷基”是指基團(tuán)R′R″，其中R′是烷氧基羰基或芳氧基羰基，R″是如本文所定義的亞烷基，且芳基(烷氧基)羰基烷基基團(tuán)的連接點(diǎn)在亞烷基上。烷氧基羰基烷基的實(shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
術(shù)語“烷硫基”或“硫代烷基”是指-S-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構(gòu)體。烷硫基的實(shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。如本文所使用的“低級烷硫基”或“低級硫代烷基”是指具有如前定義的“低級烷基”的烷硫基。如本文所使用的“C1-10烷硫基”是指-S-烷基，其中烷基是C1-10。
如本文所使用的術(shù)語“烷基磺?；焙汀胺蓟酋；笔侵甘?S(＝O)2R基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定義。烷氧基磺?；膶?shí)例也包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)2NH2。如本文所使用的術(shù)語“烷基氨基磺酰基”和“二烷基氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)2NR′R″，其中R′和R″是氫和低級烷基，或R′和R″分別獨(dú)立地是低級烷基。烷基氨基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基氨基磺?；?、異丙基氨基磺酰基，也包括在本申請中特別實(shí)施的烷基氨基磺酰基。二烷基氨基磺酰基的實(shí)例包括但不限于二甲基氨基磺?；?、異丙基-甲基氨基磺?；?，也包括在本申請中特別實(shí)施的二烷基氨基磺?；?。
如本文所使用的術(shù)語“芳基”是指由一個(gè)單獨(dú)的環(huán)或一個(gè)或多個(gè)(其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的)稠合環(huán)組成的單價(jià)芳香族碳環(huán)基團(tuán)，其可以任選地被1個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)或2個(gè)選自下組的取代基取代羥基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺酰基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被奔柞；⑼榛奔柞；投榛奔柞；?、芳基氨甲?；?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另有說明。或者，芳環(huán)的2個(gè)相鄰原子可以被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、二氫化茚基、蒽醌基(anthraqionolyl)，也包括在本申請中特別實(shí)施的芳基。
如本文所使用的術(shù)語“芳氧基”是指O-芳基，其中芳基如上所定義。芳氧基可以是未取代的，或被1個(gè)或2個(gè)合適的取代基取代。術(shù)語“苯氧基”是指其中芳基是苯環(huán)的芳氧基。
如本文所使用的術(shù)語“芳氧基烷基”是指基團(tuán)R′R″-，其中R′是如本文所定義的芳氧基，R″是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)理解芳氧基烷基的連接點(diǎn)在亞烷基上。芳氧基-C1-3烷基是指基團(tuán)R′R″，其中R′是芳氧基，R″是如本文所定義的C1-3亞烷基。
如本文所使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指不飽和的含有4-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，即環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基，以及在本申請中特別實(shí)施的環(huán)烯基。如本文所使用的“C4-7環(huán)烯基”是指碳環(huán)中由4-7個(gè)碳組成的環(huán)烯基。
如本文所使用的術(shù)語“環(huán)烯基烷基”是指基團(tuán)R′R″-，其中R′是如本文所定義的環(huán)烯基，R″是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)理解環(huán)烯基烷基的連接點(diǎn)在亞烷基上。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基，也包括在本申請中特別實(shí)施的環(huán)烯基烷基。C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基是指基團(tuán)R′R″，其中R′是C3-7環(huán)烷基，R″是如本文所定義的C1-3亞烷基。
如本文所使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指如上定義的無支鏈或有支鏈的烷基，其中1、2、3或多個(gè)氫原子被鹵素取代。實(shí)例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2--二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基，也包括在本申請中特別實(shí)施的鹵代烷基。
如本文所使用的術(shù)語“雜芳基”或“雜芳的”是指5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)含有4-8個(gè)原子/環(huán)的芳香環(huán)，包括一個(gè)或多個(gè)N、O或S雜原子，剩余的環(huán)原子是碳，應(yīng)理解雜芳基的連接點(diǎn)是在芳香環(huán)上。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知，雜芳環(huán)較它們的全碳對應(yīng)物具有較低的芳香性。因此，為了本發(fā)明的目的，雜芳基只需要具有一定程度的芳香性。雜芳基的實(shí)例包括具有5-6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)雜原子的單環(huán)芳香雜環(huán)，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑啉基、噻二唑啉基和噁二唑啉基以及在本申請中特別實(shí)施的雜芳基，其可以任選地被1個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)或2個(gè)選自下組的取代基取代羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲?；?、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲?；约霸诒旧暾堉刑貏e實(shí)施的取代基。雙環(huán)部分的實(shí)例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、吲哚和苯并異噻唑以及在本申請中特別實(shí)施的雙環(huán)部分。雙環(huán)部分可以任選地在任一環(huán)上被取代。
術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”是指式R′R″的基團(tuán)，其中R′是如本文所定義的任選地被取代的雜芳基，且R″是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)理解雜芳基的連接點(diǎn)在亞烷基上。雜芳基烷基的實(shí)例包括但不限于2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基，還包括在本申請中特別實(shí)施的雜芳基烷基。
如本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有3-7個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的飽和碳環(huán)。這種基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指含有3-7個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的不飽和碳環(huán)。這種基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“羥基亞烷基”是指基團(tuán)R′R″，其中R′是羥基，R″是如本文所定義的亞烷基，且羥基亞烷基的連接點(diǎn)在亞烷基上。羥基亞烷基的實(shí)例包括在本申請中特別實(shí)施的那些。
如本文所使用的術(shù)語“亞甲二氧基”是指二價(jià)取代基-OCH2O-，其中兩個(gè)氧原子結(jié)合在芳基或雜芳環(huán)的相鄰碳原子上。
如本文所使用的術(shù)語“氯代亞烷基”是指基團(tuán)R′R″，其中R′是氯基團(tuán)，R″是如本文所定義的亞烷基，氯代亞烷基的連接點(diǎn)在亞烷基上。氯代亞烷基的實(shí)例為在本申請中特別實(shí)施的那些。
本發(fā)明還包括式I化合物，其中X1是(CH2)n；n是0至2；R1是(i)C1-10烷基，其任選地被選自下組的取代基取代氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，(iv)苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基，(v)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(vi)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(vii)1，2-二苯基乙基，(viii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或，(ix)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；
R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且，R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；⒍榛被酋；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；和單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物， 其中X1是(CH2)n，且R1、R2、R3、R4和n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是0；R1是(i)C1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，或(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地被取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是0；R1是(i)G1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)被苯基取代的C1-10烷基，所述苯基任選地被取代，或(iii)雜芳基-C1-6烷基，其中所述雜芳基是2-噻吩基、2-呋喃基或3-二氫吲哚基，每個(gè)所述雜芳基任選地被取代；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是0；R1是(i)C1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)被苯基取代的C1-10烷基，所述苯基任選地被取代，或(iii)雜芳基-C1-6烷基，其中所述雜芳基是2-噻吩基、2-呋喃基或3-二氫吲哚基，每個(gè)所述雜芳基任選地被取代；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n，n是0，R2是CH3，R3是CH2CH3，且R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的-苯基。該實(shí)施方案的優(yōu)選化合物可以選自下組乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-環(huán)丙基-4-甲基-6，7--二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-環(huán)己基甲基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，
乙基-[4-甲基-7-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{4-甲基-7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(7-二氫化茚-1-基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-萘-1-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-噻吩-2-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-乙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(2-哌啶-1-基-乙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(7-異丙基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，
乙基-[7-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-芐基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[7-(3-氟-芐基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(3，4-二甲氧基-芐基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-苯乙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-烯丙基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-丙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-戊基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[7-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，3-{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-丙腈，(7-環(huán)丙基甲基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1-苯基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，
乙基-{7-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(2-苯氧基-乙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(3-丙氧基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，{7-[2-(1-芐基-哌啶-4-基)-乙基]-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，和[7-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，以及它們與三氟乙酸的酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n，n是0，R1是CH(正丙基)2，R2是CH3，R3是CH2CH3，且R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。該實(shí)施方案的優(yōu)選化合物可以選自下組甲基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，異丙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，
丁基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，環(huán)戊基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙酸4-[[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-丁基酯，芐基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，環(huán)丙基甲基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，和烯丙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺以及它們與三氟乙酸的酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是1；R1是(i)C1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，或(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地被取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是1；R1是(i)C1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，或(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中R2是CH3，且R4是2-溴-4-異丙基苯基。
該實(shí)施方案的優(yōu)選化合物可以選自(2-溴-4-異丙基-苯基)-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，(2-溴-4-異丙基-苯基)-[4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，和(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，以及它們與氯化氫的酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是2；R1是(i)C1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，或(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地被取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中X1是(CH2)n；n是2；R1是(i)C1-10有支鏈的或無支鏈的烷基，(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素，或(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了(根據(jù)權(quán)利要求15的化合物)式I的化合物，其中X1是(CH2)n，n是2，R2是CH3，R3是CH2CH3，R4是2，4，6-三取代的苯基。該實(shí)施方案的優(yōu)選化合物可以選自下組(9-環(huán)己基甲基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(9-呋喃-2-基甲基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(9-二氫化茚-1-基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-吡啶-3-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[9-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[9-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(9-芐基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[9-(3-氟-芐基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(2-苯基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-苯乙基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(9-烯丙基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-戊基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(1-丙基-丁基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(9-環(huán)丙基甲基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(1-苯基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{9-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(2，4-二氯-6-甲基-芐基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(2-苯氧基-乙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(3-丙氧基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，和(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，以及它們與三氟乙酸的酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了以下通式I的化合物、單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途， 其中X1是C＝O；R1是(i)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，其任選地被選自下組的取代基取代羥基、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基或羥基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基(實(shí)施例49)，(iv)C4-12雙環(huán)或三環(huán)烷基，(v)C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基-C1-3烷基，其任選地被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-6烷基取代，或者雜環(huán)基團(tuán)中的CH2可以被C＝O替換，(vi)苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基，(vii)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(viii)萘基，(ix)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；(x)1，2-二苯基乙基，(xii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或，(xiii)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且，R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基。
該實(shí)施方案的優(yōu)選化合物可以選自下組2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，2-[(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-氨基]-4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，以及它們與鹽酸的鹽。
根據(jù)包括下述步驟的方法，可以制備本發(fā)明的式I化合物，其中R3是氫，X1、R1、R2、R4和n如上文所定義(i)使其中R4如上所定義的芳基胺鹽酸鹽XXII與氨腈接觸，得到鹽酸芳基胍鎓XXIII； (ii)在堿存在下，使所述鹽酸胍XXIII與α-取代的β-酮酯XXIV接觸，在后者中，R2是C1-6烷基，R6是C1-6烷基，R7是烷氧基羰基烷基，或R6和R7一起是(CH2)o，且o是2-4，以得到嘧啶XXV，其中R5是烷氧基羰基烷基或(CH2)o-OH； (iii)使所述嘧啶與氯化劑接觸，所述氯化劑的反應(yīng)性足以將XXV轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的氯代嘧啶XXVI，并將R5上的羥基亞烷基側(cè)鏈轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的氯代亞烷基取代基；
(iv)使所述氯代嘧啶XXVI與伯胺接觸，當(dāng)R5是羥基亞烷基時(shí)，在替代嘧啶和R5側(cè)鏈上的氯原子的條件下，生成稠合的雜環(huán)XXVII，其中R5是(CH2)o，或者當(dāng)R5是烷氧基羰基烷基時(shí)，替代嘧啶上的氯，同時(shí)環(huán)化成內(nèi)酰胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式I化合物的方法，其中X1、R1、R2、R4和n如上文所定義，R3是(i)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(ii)C3-6鏈烯基，(iii)C3-7環(huán)烷基，(iv)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，(v)C3-7環(huán)烯基，(vi)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(vii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；其中如上所述進(jìn)行步驟(i)至(iv)，并使其中R3是氫的嘧啶XXVII進(jìn)一步與堿和烷化劑接觸，以得到式XXVIII的叔胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式I化合物的方法，其中X1是(CH2)n，R1、R2、R3、R4和n如上文所定義，其中使X1是C＝O的式XXVIII的內(nèi)酰胺與還原劑接觸，以得到其中X1是CH2的式I的胺。
本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的方法得到的化合物。
化合物和制備通過下面顯示和描述的解釋性合成反應(yīng)方案所述的多種方法，可以制備本發(fā)明的化合物。用于制備這些化合物的原料和試劑通?？梢詮纳虡I(yè)供應(yīng)商例如Aldrich Chemical Co.得到，或按照例如下述文獻(xiàn)所述的步驟，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備“Fieser和有機(jī)合成Fieser試劑”，Wiley&Sons紐約，1-21卷；R.C.LaRock，“有機(jī)轉(zhuǎn)化概述”，第2版，Wiley-VCH，紐約1999；“綜合有機(jī)合成”B.Trost和I.Fleming(Eds.)vol.1-9 Pergamon，Oxford，1991；“綜合雜環(huán)化學(xué)”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；“綜合雜環(huán)化學(xué)II”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；以及“有機(jī)反應(yīng)”，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。以下合成反應(yīng)方案僅僅是可用以合成本發(fā)明化合物的眾多方法的示例，可以對這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種改進(jìn)，且已經(jīng)參考本發(fā)明所含公開內(nèi)容的本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等，分離和純化合成反應(yīng)方案的原料和中間體?？梢允褂贸Ｒ?guī)手段、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來表征這些物質(zhì)。
除非另有相反說明，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選地在惰性氣氛中、在大氣壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍為約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選且方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃。
下述方案中的一些化合物用寬泛的取代基進(jìn)行描述；但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠立即明白，R基團(tuán)的性質(zhì)可以變化，以得到本發(fā)明涵蓋的各種化合物。而且，反應(yīng)條件是示例性的，替代條件眾所周知。以下實(shí)施例中的反應(yīng)次序不意味著限制權(quán)利要求所述的本發(fā)明范圍。
通常，在本申請中使用的命名是基于AUTONOMTM4.0版，這是Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，用于生成IUPAC系統(tǒng)命名。如果描述的結(jié)構(gòu)和給該結(jié)構(gòu)的命名不一致，應(yīng)當(dāng)以描述的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。另外，如果沒有例如用粗體或虛線指示結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)，該結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)理解為包括其所有的立體異構(gòu)體。
方案1 (a)HCl(1.0當(dāng)量)，氨腈(1.2當(dāng)量)，EtOH，回流43小時(shí)(100％)；(b)NaOMe(1.0當(dāng)量)，2-乙?；?nèi)酯(1.0當(dāng)量)、EtOH-MeOH，回流19小時(shí)(38％)；(c)SOCl2(1.05當(dāng)量)，甲苯，室溫，69小時(shí)，然后POCl3(24當(dāng)量，純的)，回流15小時(shí)(92％)；(d)4-氨基庚烷(5.0當(dāng)量)，NMP，120℃，50小時(shí)(41％)；(e)NaH(1.5當(dāng)量)，碘代乙烷(1.5當(dāng)量)，DMF，室溫，8小時(shí)，然后40℃，12小時(shí)(通過制備型RP-HPLC純化，為TFA鹽)。
通過依次處理含有隨后形成稠合二氫吡咯環(huán)所需元件的取代的嘧啶環(huán)，制備[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(VIII)。基本合成提供了制備嘧啶環(huán)的非常通用的方法?；竞铣尚枰?個(gè)3-原子片段的縮合。1個(gè)片段是β-二羰基化合物。羰基可以由酮、醛、羧酸衍生物或腈組成。第2個(gè)3-原子片段是脒，其可以被脲、硫代脲或胍替代。在制備取代的嘧啶時(shí)，能夠進(jìn)行該反應(yīng)的等價(jià)物的范圍提供了具有非常大的靈活性。(D.J.Brown，“綜合雜環(huán)化學(xué)中的嘧啶和其苯并衍生物”，A.J.Boulton和A.McKillop(ed)第3卷第2部分第2.13章，Pergamon Press，Oxford 1984，57-157頁；D.J.Brown，“雜環(huán)化合物化學(xué)中的嘧啶，增刊II”，A.Weissberger和E.C.Taylor(ed)，Wiley Interscience，紐約1985，21-62頁)。
在本發(fā)明的情況下，通過在環(huán)化步驟中使用芳基胍，可以直接制備2-芳基氨基-取代的嘧啶。芳基胍可以容易地從芳基胺制備(I.A.CliffeFunctional Groups Containing an Iminocarbonyl Group and Any ElementOther than A Halogen or Chalogen in Comprehensive Functional GroupTransformations，第6卷，T.L.Gilchrist(ed)Pergamon Press，Oxford，1995，640-42頁)。在步驟(i)中，通過與氨腈縮合，將適當(dāng)取代的芳基胺轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的胍鹽酸鹽。
步驟(b)示例了基本嘧啶合成，其中通過環(huán)化胍和2-乙?；?nèi)酯制備2-芳基氨基嘧啶，除了最終環(huán)化形成稠合吡咯烷的羥乙基和6-羥基之外，其將所需的2-芳基氨基和4-甲基取代基引至嘧啶環(huán)上。本領(lǐng)域技術(shù)人員能容易地明白，2-乙?；?nèi)酯形式上僅僅是2-取代的乙酰醋酸衍生物，嘧啶合成可以使用多種側(cè)鏈來完成，所述側(cè)鏈能夠改變稠合到嘧啶上的雜環(huán)上的取代。
通過用磷?；u化物、五鹵化磷、三鹵化磷或其混合物處理嘧啶酮，可以將羥基嘧啶轉(zhuǎn)化成鹵代嘧啶。叔胺堿有時(shí)用作鹵化反應(yīng)的催化劑。鹵化反應(yīng)可以在有各種無干擾的官能團(tuán)存在下進(jìn)行(Brown“綜合雜環(huán)化學(xué)”，同上，139-140頁)。在步驟(b)中，通過依次用下述試劑處理二醇VI，進(jìn)行2次氯化反應(yīng)(a)在室溫下用亞硫酰氯將羥乙基側(cè)鏈轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的氯乙基側(cè)鏈，和(b)在回流下用三氯氧化磷將雜芳基羥基取代基轉(zhuǎn)化成雜芳基氯部分。
通過置換嘧啶上的離去基團(tuán)，可以容易地將胺取代基引入嘧啶中(Brown“綜合雜環(huán)化學(xué)”，同上，129-133頁)。在離去基團(tuán)中，可以采用鹵素、巰基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；屯檠趸?。鹵素和烷基磺?；亲钣行У碾x去基團(tuán)。反應(yīng)性通常是4或6鹵代＞2-鹵代＞＞5-鹵代。在步驟(d)中，用伯胺處理二氯中間體，所述伯胺能置換脂基氯和雜芳基氯、從而導(dǎo)致吡咯烷環(huán)閉合。
任選地，在步驟(e)中，通過形成胺鹽和用所需的烷基鹵進(jìn)行烷基化，可以將仲胺轉(zhuǎn)化成叔胺(J.March，“高等有機(jī)化學(xué)”，John Wiley & Sons，紐約1992，411-413)。產(chǎn)物可以是游離堿或酸加成鹽。
通過選擇步驟(a)中適當(dāng)?shù)姆蓟泛筒襟E(e)中適當(dāng)?shù)牟罚绶桨?所述制備下述化合物。

















如方案2所示，制備了4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。在步驟(b)中，用2-乙?；於岫阴ミM(jìn)行基本合成，以在嘧啶XI的5-位上引入三碳羧酸側(cè)鏈。在步驟(c)中用三氯氧化磷將6-羥基轉(zhuǎn)化成6-氯類似物后，與伯胺縮合，以得到嘧啶酮XIII。
在步驟(e)中，用BH3-THF還原內(nèi)酰胺，以得到對應(yīng)的叔胺XIV。除了BH3-THF之外，還可以使用氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁或其它氫化物還原劑將酰胺還原成胺。一般較少使用硼氫化鈉。使用氫化物還原劑的還原通常在非質(zhì)子溶劑如二乙醚、THF和二甲氧基乙烷中進(jìn)行。催化氫也可以用于還原酰胺，但是通常需要高溫和高壓(J.March，同上，1212-13頁)。在步驟(f)中，胺任選地通過如前所述的烷基化被取代。
方案2 (a)HCl(1.0當(dāng)量)，氨腈(1.5當(dāng)量)，EtOH，回流16小時(shí)(89％)；(b)NaOEt(1.2當(dāng)量)，2-乙酰基戊二酸二乙酯(1.1當(dāng)量)，EtOH，回流24小時(shí)(21％)；(c)POCl3(6.0當(dāng)量，純的)，回流2.5小時(shí)(54％)；(d)3-氨基戊烷(5.0當(dāng)量)、NMP，130℃，130小時(shí)(43％)；(e)硼烷-THF(3.0當(dāng)量)，THF，0℃至室溫，20小時(shí)(96％)；(f)NaH(1.3當(dāng)量)，碘代乙烷(1.3當(dāng)量)，DMF，室溫，14小時(shí)(67％)。
通過選擇步驟(a)中適當(dāng)?shù)姆蓟泛筒襟E(f)中適當(dāng)?shù)牟?，如方?所述制備下述化合物。

如方案3所述，制備了乙基-(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺的三氟乙酸鹽。在步驟(b)中，使用3-乙?；?氧雜庚環(huán)-2-酮進(jìn)行基本合成，以在嘧啶的5-位上引入四碳側(cè)鏈。如方案1所述，依次將側(cè)鏈和環(huán)羥基轉(zhuǎn)化成二氯化物。環(huán)化步驟(d)和任選的N-烷基化步驟(e)如方案1所述進(jìn)行。
方案3 (a)LDA(1.1當(dāng)量)，丙酮腈(1.1當(dāng)量)，-78℃，10分鐘(48％)；(b)NaOMe(1.15當(dāng)量)，IV(1.15當(dāng)量)，EtOH-MeOH，回流21小時(shí)(46％)；(c)POCl3(23當(dāng)量，純的)，回流17小時(shí)(84％)；(d)2-噻吩甲基胺(1.25當(dāng)量)，Et3N(2.5當(dāng)量)，NMP，130℃，65小時(shí)(90％)；(e)NaH(1.8當(dāng)量)，碘代乙烷(1.8當(dāng)量)，DMF，室溫8小時(shí)，然后40℃，9小時(shí)(通過制備型RP-HPLC純化，為TFA鹽)。




劑量和施用本發(fā)明的化合物可以配制于多種經(jīng)口施用的劑型和載體中。經(jīng)口施用可以是片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑、糖漿或混懸液的形式。當(dāng)通過其它給藥途徑施用時(shí)，其中包括連續(xù)的(靜脈滴注)局部腸胃外、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮(其可以包括滲透增強(qiáng)劑)、口含、鼻、吸入劑和栓劑施用，本發(fā)明的化合物是有效的。優(yōu)選的施用方式通常是經(jīng)口，使用方便的每日給藥方案，其可以根據(jù)病患程度和患者對活性成分的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物、它們的藥學(xué)上可用的鹽以及一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物和單位劑型形式。該藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，有或沒有其它活性化合物或成分，該單位劑型可以含有與待使用的目標(biāo)日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜我夂线m有效量的活性成分。
藥物組合物可以作為固體使用，如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放制劑，或液體如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或經(jīng)口使用的填充膠囊；或直腸或陰道施用的栓劑形式；或用于腸胃外使用的無菌注射液形式。典型的制劑可含有約5％至約95％的一種或多種活性化合物(w/w)。術(shù)語“制劑”或“劑型”意在包括活性化合物的固體和液體制劑，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白，根據(jù)目標(biāo)器官或組織和所需劑量以及藥物動力學(xué)參數(shù)，活性成分可以存在于不同的制劑中。
如本文所使用的術(shù)語“賦形劑”是指可用于制備藥物組合物的化合物，其通常是安全、無毒的，且在生物學(xué)上或其它方面均不是不可接受的，包括獸用和人藥用可接受的賦形劑。如本文所使用的術(shù)語“賦形劑”包括一種或多種這樣的賦形劑。
短語化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括(1)酸加成鹽，與無機(jī)酸形成，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成，如醋酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中的酸性質(zhì)子被替換為金屬離子時(shí)形成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機(jī)堿配位形成的鹽，所述有機(jī)堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是與醋酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)當(dāng)明白，所有提及的藥學(xué)上可接受的鹽都包括相同酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶形物)。
固體形式制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉末中，載體通常是細(xì)碎的固體，它是與細(xì)碎的活性組分的混合物。在片劑中，通常將活性組分與具有必要粘合力的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和大小。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。除了活性組分外，固體形式制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
液體制劑也適用于經(jīng)口使用，包括液體制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水懸液。這包括準(zhǔn)備在使用前不久轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體制劑。乳劑可以在溶液如丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性組分溶解到水中并加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備水溶液。通過將細(xì)碎的活性組分溶解于含有粘性物質(zhì)如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑的水中，可以制備水懸液。
本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外施用(例如通過注射，例如快速濃注或連續(xù)灌輸)，且可以以單位劑量形式呈放在安瓿、預(yù)沖注射器、小體積輸液中或在加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取下述形式在油性或水性介質(zhì)中的懸液、溶液或乳液，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，且可以含有配制劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是通過無菌分離無菌固體或凍干溶液得到的粉末形式，其可以在使用前用合適的介質(zhì)、例如無菌、無熱原的水配制。
本發(fā)明的化合物可以配制用于局部施用于表皮的軟膏、霜劑或洗劑或透皮貼劑。軟膏和霜劑可以例如用水性或油性基質(zhì)、添加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適用于局部施用于口腔的制劑包括錠劑，其在矯味基質(zhì)、通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性劑；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分；和漱口劑，其在合適的液體載體中含有活性成分。
本發(fā)明的化合物可以配制成栓劑施用。首先熔解低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油，然后例如通過攪拌均勻地分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入方便的固定大小的模具中，冷卻，固化。
本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道施用。適合的有除了活性成分外還含有本領(lǐng)域已知載體的陰道栓劑、止血塞(tampon)、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
本發(fā)明的化合物可以配制用于經(jīng)鼻施用。通過常規(guī)方式、例如使用滴管、吸管或噴霧器，將溶液或懸液直接應(yīng)用于鼻腔。該制劑可以以單次或多次劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者施用合適的預(yù)定體積的溶液或懸液來實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以例如借助于計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以配制用于氣霧劑施用、特別是施用于呼吸道，包括鼻內(nèi)施用。該化合物通常具有小粒徑，例如5微米或更小的量級。通過本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化，可以得到這樣的粒徑。活性成分在加壓的包裝中提供，所述包裝含有合適的拋射劑，如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末載體會在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在例如明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒中，借助于吸入器可以從其中施用粉末。
當(dāng)需要時(shí)，制劑可以具有腸溶衣，適用于持續(xù)或控釋施用活性成分。例如，本發(fā)明的化合物可以配制于透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)必須持續(xù)釋放化合物時(shí)且當(dāng)患者對治療方案的依從性是至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘附性固體支持物上。目標(biāo)化合物還可以與滲透增強(qiáng)劑組合，例如Azone(1-十二烷基氮雜-環(huán)庚烷-2-酮)。通過手術(shù)或注射，將持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物包封在脂溶膜中，例如硅橡膠，或可生物降解的聚合物中，例如聚乳酸。
合適的制劑連同藥物載體、稀釋劑和賦形劑一起記載在“Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐1995”中，E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。熟練的制劑人員可以在說明書教導(dǎo)范圍內(nèi)改進(jìn)該制劑，以提供眾多的用于特定給藥途徑的制劑，而不會使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或者影響它們的治療活性。
通過略微修飾(成鹽、酯化等)，可以容易地修飾本發(fā)明的化合物，使它們更易溶于水或其它介質(zhì)。這是本領(lǐng)域的普通技術(shù)。改進(jìn)特定化合物的給藥途徑和劑量方案，以控制該化合物的藥物動力學(xué)以最大化在患者中產(chǎn)生的有益效果，這也屬于本領(lǐng)域的普通技術(shù)。
如本文所使用的術(shù)語“治療有效量”是指減輕個(gè)體中的疾病癥狀所需的量。在每種具體情況中，根據(jù)個(gè)體需要來調(diào)整劑量。劑量可以根據(jù)許多因素在寬范圍內(nèi)變化，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和總體健康情況、用以治療該患者的其它藥物、給藥途徑和方式和參與臨床醫(yī)生的偏好和經(jīng)驗(yàn)。對于經(jīng)口施用，在單次治療和/或組合治療中，約0.01至約100mg/kg體重/天的日劑量應(yīng)該是合適的。優(yōu)選的日劑量是約0.1至約500mg/kg體重、更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重、最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重/天。因此，施用于70kg的人時(shí)，劑量范圍可為約7mg至0.7g/天。日劑量可以作為單次劑量或以分劑量施用，通常1-5劑/天。通常，從低于化合物的最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，以較小的增量增加劑量，直到達(dá)到該個(gè)別患者的最佳效果。在治療本文所述疾病時(shí)，普通技術(shù)人員不經(jīng)額外實(shí)驗(yàn)，依賴個(gè)人知識、經(jīng)驗(yàn)和本申請的公開，即能夠確定本發(fā)明化合物對特定疾病和患者的治療有效量。
術(shù)語“疾病狀態(tài)”是指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。疾病狀態(tài)的“治療”包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在對象中不發(fā)展，所述對象可能暴露于或傾向于患有該疾病狀態(tài)，但是尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)該疾病狀態(tài)的癥狀；(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)緩解疾病狀態(tài)，即造成疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時(shí)或永久消退。
藥物制劑優(yōu)選地呈單位劑型。在這樣的形式中，制劑被細(xì)分成含有合適量的活性組分的單位劑量。單位劑型可以是經(jīng)包裝的制劑，該包裝含有分散量的制劑，例如經(jīng)包裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。另外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是合適量的這些包裝形式中的任一種。
為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，給出了實(shí)施例8中的藥物組合物。其不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是對本發(fā)明的解釋和示例。
實(shí)施例1[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(37)步驟1N-(2，4，6-三甲基-苯基)-胍鹽酸鹽(IV)在0℃，將2，4，6-三甲基-苯基胺(13.5g，100mmol)的二乙醚(50mL)溶液加入劇烈攪拌的氯化氫的二乙醚(1.0M，100mL，100mmol)溶液，隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓除去溶劑，得到米色固體狀的2，4，6-三甲基-苯基胺鹽酸鹽(17.2g，100％)，將其懸浮于乙醇(100mL)中并用氨腈(5.0g，120mmol)處理。將得到的溶液加熱至回流達(dá)43小時(shí)，然后減壓濃縮。將如此得到的粘稠殘余物用二乙醚(2×100mL)研磨，得到鹽酸胍IV，為吸濕的淺褐色泡沫(22g，100％；ESIMS m/z(M+H)＝178)。
步驟25-(2-羥基-乙基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(v)用在甲醇(18mL)中的甲醇鈉(4.3g，80mmol)處理N-(2，4，6-三甲基-苯基)-胍鹽酸鹽(17g，80mmol)的乙醇(100mL)溶液，隨后用3-乙?；?二氫-呋喃-2-酮(2-乙酰基丁內(nèi)酯，10.3g，80mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)19小時(shí)，然后減壓濃縮。將這樣得到的殘余物懸浮于水(200mL)中，并通過小心地加入濃鹽酸，將得到的混合物調(diào)至pH5，用氯化鈉飽和，用氯仿萃取(3×500mL)。合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和減壓濃縮。使這樣得到的粗制橙色漿經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷中的0至10％甲醇梯度洗脫，得到白色粉末狀的嘧啶醇V(7.5g，38％；ESIMS m/z(M+H)＝288)。
步驟3[4-氯-5-(2-氯-乙基)-嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(VI)向劇烈攪拌的5-(2-羥基-乙基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(V；4.6g，16mmol)的甲苯(100mL)懸液中經(jīng)30分鐘加入亞硫酰氯(2.0g，17mmol)的甲苯(60mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?9小時(shí)，然后減壓濃縮。將這樣得到的棕褐色固體溶于三氯氧化磷(49g，320mmol)，并加熱至回流達(dá)19小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒于冰上(500g)，用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和減壓濃縮。使粗制棕色固體經(jīng)硅膠層析，用己烷中的10至30％乙酸乙酯梯度洗脫，得到淺黃色固體狀的氯代嘧啶VI(3.8g，92％；ESIMSm/z(M+H)324)。
步驟4[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(VII)
用1-丙基-丁基胺(1.6g，14mmol)處理[4-氯-5-(2-氯-乙基)-嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1.3g，4.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15mL)溶液，在密封試管中加熱至120℃達(dá)18小時(shí)。再加入1-乙基-丁基胺(0.76g，6.6mmol)，恢復(fù)在120℃加熱達(dá)32小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，使得到的橙色固體在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×75mL)進(jìn)一步萃取水層，用15％氫氧化鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。粗制棕色油經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷中的1-15％甲醇梯度洗脫，得到米色固體VII(0.64g，41％；ESIMS m/z(M+H)＝367)。
步驟5乙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺；與三氟乙酸的化合物(VIII)在氮?dú)庀拢脷浠c在N，N-二甲基甲酰胺中的細(xì)懸液(0.16M，1.0mL，0.16mmol)處理[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.040g，0.11mmol)。在室溫?fù)u動45分鐘后，加入碘代乙烷(0.025g，0.16mmol)，將得到的混合物在室溫?fù)u動8小時(shí)，隨后在40℃搖動12小時(shí)。然后用三氟乙酸(1滴)處理反應(yīng)混合物，并減壓濃縮。通過制備型反相HPLC純化殘余物，用0.1％三氟乙酸/水/乙腈洗脫，得到37(ESIMS m/z(M+H)＝395)。
實(shí)施例22-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(113)步驟1N-(2-溴-4-異丙基-苯基)-胍鹽酸鹽(X)向在冰水浴中冷卻的2-溴-4-異丙基-苯基胺(IX；17g，79mmol)的乙醇(200mL)溶液中經(jīng)10分鐘加入氣體氯化氫，隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到白色固體狀的2-溴-4-異丙基-苯基胺鹽酸鹽(19.9g，100％)，將其溶于溫乙醇(100mL)中，并加入到氨腈(4.0g，95mmol)中。將得到的溶液加熱至回流達(dá)16小時(shí)，4小時(shí)后再加入氨腈(1.0g，24mmol)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，將這樣得到的殘余物用二乙醚(4×50mL)研磨，得到棕褐色半固體狀的鹽酸胍(X；21g，89％；ESIMSm/z(M+H)＝256)。
步驟23-[2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基]-丙酸乙酯(XI)。
向N-(2-溴-4-異丙基-苯基)-胍鹽酸鹽(X；21g，72mmol)和2-乙?；?戊二酸二乙酯(2-乙?；於岫阴ィ?8g，79mmol)的乙醇(100mL)溶液中，加入新制備的乙醇鈉(87mmol)的乙醇(50mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)24小時(shí)，然后減壓濃縮。將這樣得到的殘余物懸浮于水(200mL)中，通過小心地加入濃鹽酸，將得到的混合物調(diào)至pH5，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。用鹽水(150mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。這樣得到的粗制棕色油經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷中的0.5至6％甲醇梯度洗脫，得到膏狀固體羥基嘧啶(XI；7.2g，21％；ESIMSm/z(M+H)＝422)。
步驟33-[2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-4-氯-6-甲基-嘧啶-5-基]-丙酸乙酯(XII)將3-[2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基]丙酸乙酯(XI；6.6g，16mmol)的三氯氧化磷(14g，94mmol)溶液加熱至回流達(dá)2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒于冰上(150g)，并用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。依次用鹽水(150mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌合并的萃取液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。粗制深色油經(jīng)硅膠層析，用己烷中的0至20％乙酸乙酯梯度洗脫，以得到淺黃油狀的氯代嘧啶(XII；3.8g，54％；ESIMS m/z(M+H)＝440)。
步驟42-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(113)用1-乙基-丙基胺(0.22g，2.5mmol)處理3-[2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-4-氯-6-甲基-嘧啶-5-基]-丙酸乙基酯(XII；0.22g，0.50mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)溶液，在密封的試管中加熱至130℃達(dá)130小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水中(50mL)，并用二乙醚萃取(3×50mL)。用鹽水(50mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。棕色固體經(jīng)硅膠層析，用己烷中的20％醋酸乙酯洗脫，得到白色固體113(0.11g，43％；mp 124-126℃；ESIMS m/z(M+H)445)。
實(shí)施例3(2-溴-4-異丙基-苯基)-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(114)在氮?dú)庀?，?-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-8-(1-乙基-丙基)14-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(XIII；0.070g，0.16mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液冷卻至0℃，并用硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液(1.0M，0.48mL，0.48mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫保持20小時(shí)，然后加入33％乙酸的乙酸乙酯(1mL)溶液。使得到的混合物在室溫靜置過夜，加入到3％氫氧化鈉水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。用15％氫氧化鈉水溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮，得到澄清的無色膜114(0.066g，96％；ESIMS m/z(M+H)＝431)。
實(shí)施例4(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(116)向氮?dú)庀聞×覕嚢璧臍浠c(0.004g，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)懸液中，加入(2-溴-4-異丙基-苯基)-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(XIV；0.056g，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。在室溫30分鐘后，加入碘代乙烷(0.026g，0.17mmol)，將得到的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。這樣得到的黃色油經(jīng)硅膠層析，用己烷中的20至50％乙酸乙酯梯度洗脫，得到淺黃色油116(0.040g，67％)。ESIMS m/z459(M+H)。
實(shí)施例5乙基-(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺；與三氟乙酸的化合物(123).
步驟13-乙?；?氧雜庚環(huán)-2-酮(XVII)。
在氮?dú)庀拢?78℃的二異丙基胺(2.2g，22mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，加入丁基鋰的己烷(1.6M，14mL，22mmol)溶液。在-78℃攪拌得到的溶液45分鐘，然后用四氫呋喃(50mL)中的氧雜庚環(huán)-2-酮(XVI，2.3g，20mmol)處理15分鐘。在-78℃攪拌得到的溶液1小時(shí)，然后用丙酮腈(1.5g，22mmol)處理。在-78℃攪拌得到的溶液10分鐘，然后用水(0.4mL)處理。然后將混合物倒入二乙醚(400mL)和水(400mL)中。用二乙醚(450mL)進(jìn)一步萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。得到的黃色油經(jīng)硅膠層析，用己烷中的5至30％乙酸乙酯梯度洗脫，得到無色固體酮酯(XVII；1.5g，48％；mp 53-59℃)。
步驟25-(4-羥基-丁基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇用甲醇(2.2mL)中的甲醇鈉(0.52g，9.5mmol)處理N-(2，4，6-三甲基-苯基)-胍鹽酸鹽(IV；2.0g，9.4mmol)的乙醇(10mL)溶液，隨后用乙醇(2mL)中的3-乙?；?氧雜庚環(huán)-2-酮(1.3g，8.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)21小時(shí)，然后減壓濃縮。將這樣得到的殘余物懸浮于水(200mL)中，通過小心地加入濃鹽酸，將得到的混合物調(diào)至pH4，用氯仿萃取(2×50mL)。合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮。這樣得到的淺棕色固體經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷中的1-7％甲醇梯度洗脫，得到白色固體狀的嘧啶醇(XVIII；1.2g，46％；ESIMS m/z(M+H)＝316)。
步驟3[4-氯-5-(4-氯-丁基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(XIX)。
將5-(4-羥基-丁基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(1.0g，3.2mmol)溶于三氯氧化磷(12g，75mmol)，加熱至回流達(dá)17小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將這樣得到的殘余物在碳酸氫鈉水溶液(40mL)和氯仿(50mL)之間分配，用氯仿(25mL)進(jìn)一步萃取水層。用濃碳酸氫鈉水溶液(25mL)和鹽水(15mL)洗滌合并的萃取液，經(jīng)碳酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，得到棕褐色固體氯代嘧啶(XIX；0.98g，84％；ESIMS(M+H)m/z352)。該產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步驟。
步驟4(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(XX)用C-噻吩-2-基-甲基胺(2-噻吩甲基胺，0.014g，0.125mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.125mL)和三乙基胺(0.025g，0.25mmol)中的溶液處理[4-氯-5-(4-氯-丁基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(XIX；0.035g，0.10mmol)的N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)溶液，并在密閉試管中加熱至130℃達(dá)65小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用甲醇(0.4mL)中的甲醇鈉(0.011g，0.20mmol)處理這樣得到的殘余物。減壓濃縮得到的混合物，得到深色固體四氫嘧啶并氮雜XX和氯化鈉。該產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步驟?；蛘?，通過制備型反相HPLC純化這樣得到的殘余物，用0.1％三氟乙酸/水/乙腈洗脫，得到四氫嘧啶并氮雜(XX；ESIMS m/z(M+H)＝393)。
步驟5乙基-(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺；與三氟乙酸的化合物(123)在氮?dú)庀拢脷浠c的N，N-二甲基甲酰胺(0.18M，1.0mL，0.18mmol)細(xì)懸液處理(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(XX；0.039g，0.10mmol)。在室溫?fù)u動1.25小時(shí)后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(0.15mL)中的碘代乙烷(0.028g，0.18mmol)，將得到的混合物在室溫?fù)u動8小時(shí)，隨后在40℃搖動9小時(shí)。然后用三氟乙酸(1滴)處理反應(yīng)混合物，減壓濃縮。通過制備型反相HPLC純化這樣得到的殘余物，用0.1％三氟乙酸/水/乙腈洗脫，得到123(ESIMSm/z(M+H)＝421)。
實(shí)施例6CRF受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)使人IMR-32成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞在含有10％熱滅活FBS、1mM丙酮酸鈉和0.1mM非必需氨基酸的MEM培養(yǎng)基中生長至80％融合。根據(jù)Dieterich和DeSouza(1996)的方法制備細(xì)胞膜。將細(xì)胞(約5E+9)重新懸浮于10體積的洗滌緩沖液(5mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，室溫)中，用Polytron均化，然后在4℃以45,000G離心20分鐘。用洗滌緩沖液洗滌膜沉淀2次(45,000G，20分鐘，4℃)，然后重新懸浮(50mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，室溫)。使用Pierce試劑、以BSA作為標(biāo)準(zhǔn)，測定蛋白濃度。將1-1.5mL等分試樣儲存在-80℃，直至進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
以250μl的終體積進(jìn)行競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)，其中含有實(shí)驗(yàn)緩沖液(50mMTris-HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，0.1mM桿菌肽和100kIU/mL抑酶肽，pH7.2，室溫)、0.05nM[125I]Tyro-綿羊CRF(Du PontNew England Nuclear)、50μg膜蛋白和不同濃度的實(shí)驗(yàn)化合物。用1μMhCRF測定非特異性結(jié)合。在25℃孵育2小時(shí)后，使用PackardHarvester(Filtermate 196)經(jīng)96-孔GF/C濾板過濾，終止結(jié)合反應(yīng)。該96-孔濾板經(jīng)0.3％聚乙烯亞胺預(yù)處理，并經(jīng)洗滌緩沖液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，pH7.2，4℃)預(yù)洗滌。通過用洗滌緩沖液快速洗滌4次(0.8ml/孔)，去除未結(jié)合的放射活性。使用PackardTopCount定量放射活性。使用非線性迭代曲線擬合，分析數(shù)據(jù)，得到IC50和Hill斜率值。從pIC50值(IC50的負(fù)對數(shù))得出pKi值。
實(shí)施例7胞內(nèi)cAMP刺激實(shí)驗(yàn)使人Y-79視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞在含有15％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基中生長。使用NEN腺苷環(huán)化酶FlashPlate試劑盒(SMP004)，檢測cAMP積累。從培養(yǎng)基分離出細(xì)胞，用PBS洗滌2次(150×g，8分鐘)，重新懸浮于刺激緩沖液(由試劑盒提供)中(2E+6細(xì)胞/ml)，然后加入到96-孔FlashPlate中(50,000細(xì)胞/孔)。在加入hCRF(30nM)之前，將不同濃度的實(shí)驗(yàn)化合物與細(xì)胞孵育20分鐘?？倢?shí)驗(yàn)體積是100μl。在加入hCRF 20分鐘后，通過加入檢測緩沖液和[125I]cAMP，終止實(shí)驗(yàn)。在室溫2小時(shí)后，吸出混合物，用Packard TopCount檢測結(jié)合的放射活性。通過用交互式曲線擬合方法進(jìn)行非線性回歸分析，測定實(shí)驗(yàn)化合物在抑制hCRF-刺激的cAMP積累方面的潛能(IC50值)。
實(shí)施例8如本實(shí)施例所述，制備了經(jīng)幾種途徑施用的主題化合物的藥物組合物。
經(jīng)口施用的組合物(A)
混合各成分，并分裝至膠囊中，每粒含有約100mg；一粒膠囊接近總?cè)談┝俊?br> 經(jīng)口施用的組合物(B)
合并各成分，并使用溶劑如甲醇制粒。然后干燥制劑，并用合適的壓片機(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
經(jīng)口施用的組合物(C)
混合各成分，形成經(jīng)口施用的混懸液。
腸胃外制劑(D)
將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉，使溶液等滲。用剩下的注射用水補(bǔ)足溶液，經(jīng)0.2微米膜過濾器過濾，在無菌條件下包裝。
栓劑(E)
在蒸氣浴上，將各成分一起熔解并混合，倒入含2.5g總重的模具中。
局部制劑(F)
合并除水以外的所有成分，攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60℃的水，以乳化各成分，然后加入水適量至100g。
鼻噴霧劑(G)將含有約0.025-0.5％活性化合物的幾種水性混懸液制成鼻噴霧劑。該制劑任選地含有無活性的成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等?？梢约尤臌}酸來調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧劑可以經(jīng)鼻噴霧計(jì)量泵遞送，通常每次按壓遞送約50-100微升制劑。典型的給藥方案是2-4次噴霧/4-12小時(shí)。
在前面的描述和下面的權(quán)利要求中所公開的以它們的具體形式或按照實(shí)現(xiàn)所公開功能或者用于達(dá)到所述結(jié)果的方法或工藝的手段所表示的特征，在適當(dāng)時(shí)可以分別地或以這些特征的任意組合，用于以不同的形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
為了清楚和理解的目的，已經(jīng)借助于說明和實(shí)施例較詳細(xì)地描述了前面的發(fā)明。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，顯然可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修改。因此，應(yīng)當(dāng)理解，上面的描述是用于解釋而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)根據(jù)上面的描述來確定，而應(yīng)當(dāng)參考下面所附的權(quán)利要求書、同時(shí)包括這些權(quán)利要求的等同方案的全部范圍來確定。
在本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物，均在此全體引入作為參考，其程度與分別指明各專利、專利申請和出版物相同。
權(quán)利要求
1.式I的化合物， 其中，X1是(CH2)n，其中n＝0至2；R1是(i)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，其任選地被選自下組的取代基取代羥基、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基或羥基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(iv)C4-12雙環(huán)或三環(huán)烷基，(v)C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基-C1-3烷基，其任選地被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-6烷基取代，或者雜環(huán)烷基部分的CH2可以被C＝O替換，(vi)苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基，(vii)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(viii)萘基，(ix)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(x)1，2-二苯基乙基，(xii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或(xiii)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且，R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，和單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1是(CH2)n，其中n是0至2；R1是(i)C1-10烷基，其任選地被選自下組的取代基取代氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，(iv)苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基，(v)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(vi)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(vii)1，2-二苯基乙基，(viii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或(ix)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；和單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是0；R1是(i)C1-10支鏈或無支鏈烷基，或(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地被取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是(i)C1-10支鏈或無支鏈烷基，(ii)被苯基取代的C1-10烷基，所述苯基任選地被取代，或(iii)雜芳基-C1-6烷基，其中所述雜芳基是2-噻吩基、2-呋喃基或3-二氫吲哚基，每個(gè)所述雜芳基任選地被取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X1是(CH2)n，n是0，R2是CH3，R3是CH2CH3，且R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中該化合物選自乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-環(huán)丙基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-環(huán)己基甲基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{4-甲基-7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(7-二氫化茚-1-基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-萘-1-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-噻吩-2-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-乙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(2-哌啶-1-基-乙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(7-異丙基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[7-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-芐基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[7-(3-氟-芐基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(3，4-二甲氧基-芐基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-苯乙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(7-烯丙基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-丙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-7-戊基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[7-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，3-{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-丙腈，(7-環(huán)丙基甲基-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1-苯基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{7-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(2-苯氧基-乙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(3-丙氧基-丙基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，{7-[2-(1-芐基-哌啶-4-基)-乙基]-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[7-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，以及它們與三氟乙酸的酸加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X1是(CH2)n，n是0，R1是CH(正丙基)2，R2是CH3，R3是CH2CH3，且R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中該化合物選自甲基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，異丙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，丁基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，環(huán)戊基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙酸4-[[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-丁基酯，芐基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，環(huán)丙基甲基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，和烯丙基-[4-甲基-7-(1-丙基-丁基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺以及它們與三氟乙酸的酸加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是1；R1是(i)C1-10支鏈或無支鏈烷基，或(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地被取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2是CH3，R4是2-溴-4-異丙基苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中該化合物選自(2-溴-4-異丙基-苯基)-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d ]嘧啶-2-基]-胺，(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，(2-溴-4-異丙基-苯基)-[4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，和(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-[4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺，以及它們與氯化氫的酸加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是2；R1是(i)C1-10支鏈或無支鏈烷基，或(ii)任選地被取代的雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iii)任選地被取代的苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代，(iv)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任選地被選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，或(iv)芐基，其任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素取代；R4是任選地被取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R4是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中X1是(CH2)n，n是2，R2是CH3，R3是CH2CH3，R4是2，4，6-三取代的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中該化合物選自(9-環(huán)己基甲基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(9-呋喃-2-基甲基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(9-二氫化茚-1-基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-吡啶-3-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[9-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(1-甲基-3-苯基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[9-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(9-芐基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(2，4-二氯-芐基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[9-(3-氟-芐基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(2-苯基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-苯乙基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(9-烯丙基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-(4-甲基-9-戊基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(1-丙基-丁基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，(9-環(huán)丙基甲基-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(1-苯基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-{9-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基}-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(2，4-二氯-6-甲基-芐基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(2-苯氧基-乙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，乙基-[4-甲基-9-(3-丙氧基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，[9-(2，4-二甲基-芐基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，和(4-甲基-9-噻吩-2-基甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-b]氮雜-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，和它們與三氟乙酸的酸加成鹽。
18.制備式I化合物的方法， 其中，X1是(CH2)n，其中n＝0至2；R1是(i)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，其任選地被選自下組的取代基取代羥基、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基或羥基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(iv)C4-12雙環(huán)或三環(huán)烷基，(v)C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基-C1-3烷基，其任選地被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-6烷基取代，或者雜環(huán)烷基部分的CH2可以被C＝O替換，(vi)苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基，(vii)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(viii)萘基，(ix)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(x)1，2-二苯基乙基，(xii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或(xiii)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，和單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其包括下述步驟(i)使其中R4如上所定義的芳基胺鹽酸鹽XXII與氨腈接觸，得到鹽酸芳基胍鎓XXIII； (ii)在堿存在下，使所述鹽酸胍XXIII與α-取代的B-酮酯XXIV接觸，在后者中，R2是C1-6烷基，R6是C1-6烷基，R7是烷氧基羰基烷基，或R6和R7一起是(CH2)o，且o是2-4，以得到嘧啶XXV，其中R5是烷氧基羰基烷基或(CH2)o-OH； (iii)使所述嘧啶與氯化劑接觸，所述氯化劑的反應(yīng)性足以將XXV轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的氯代嘧啶XXVI，并將R5上的羥基亞烷基側(cè)鏈轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的氯代亞烷基取代基； (iv)使所述氯代嘧啶XXVI與伯胺接觸，當(dāng)R5是羥基亞烷基時(shí)，在替代嘧啶和R5側(cè)鏈上的氯原子的條件下，生成稠合的雜環(huán)XXVII，其中R5是(CH2)o，或者當(dāng)R5是烷氧基羰基烷基時(shí)，替代嘧啶上的氯，同時(shí)環(huán)化成內(nèi)酰胺，
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，還包括使嘧啶XXVII與堿和烷化劑接觸，以得到叔胺XXVIII， 其中，R3是(i)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(ii)C3-6鏈烯基，(iii)C3-7環(huán)烷基，(iv)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(v)C3-7環(huán)烯基，(vi)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(vii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，還包括使其中X1是C＝O的式XXVIII的內(nèi)酰胺與還原劑接觸，以得到其中X1是CH2的胺。
21.由權(quán)利要求18至20的方法得到的化合物。
22.用于治療和預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病的藥物，其含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-17或21中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，用于治療和預(yù)防恐怖癥、應(yīng)激相關(guān)疾病、心境障礙、飲食障礙、泛化性焦慮障礙、應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸功能障礙、神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神障礙。
24.用于治療或預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-17或21中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，用于治療和預(yù)防恐怖癥、應(yīng)激相關(guān)疾病、心境障礙、飲食障礙、泛化性焦慮障礙、應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸功能障礙、神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神障礙。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-17或根據(jù)權(quán)利要求21的化合物在制備用于治療或預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
27.式I化合物、單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防CRF受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途， 其中X1是C＝O；R1是(i)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，其任選地被選自下組的取代基取代羥基、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7環(huán)烷基，其任選地被C1-3烷基或羥基取代，(iii)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基(實(shí)施例49)，(iv)C4-12雙環(huán)或三環(huán)烷基，(v)C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基-C1-3烷基，其任選地被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-6烷基取代，或者雜環(huán)基團(tuán)部分的CH2可以被C＝O替換，(vi)苯并稠合的-C5-7環(huán)烷基，(vii)苯基或雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(viii)萘基，(ix)雜芳基-C1-6烷基，所述雜芳基-C1-6烷基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；(x)1，2-二苯基乙基，(xii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或(xiii)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任選地被1-3個(gè)選自下組的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；R2是C1-6烷基或C1-3鹵代烷基；R3是(i)氫，(ii)C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6鏈烯基，(iv)C3-7環(huán)烷基，(v)C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基；(vi)C3-7環(huán)烯基，(vii)C3-7環(huán)烯基-C1-3烷基，(viii)芐基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且，R4是芳基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和C1-6烷基羰基。
28.權(quán)利要求27的用途，其中該化合物選自2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-4-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，2-(2-溴-4-異丙基-苯基氨基)-4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，2-[(2-溴-4-異丙基-苯基)-乙基-氨基]-4-甲基-8-(1-丙基-丁基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，和它們與鹽酸的鹽。
29.權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)的用途，其中該疾病狀態(tài)選自恐怖癥、應(yīng)激相關(guān)疾病、心境障礙、飲食障礙、泛化性焦慮障礙、應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸功能障礙、神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神障礙。
30.基本上如本文所述的化合物制劑、工藝、方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通常是CRF－1受體拮抗劑且由式I代表的化合物，其中X
文檔編號A61P25/00GK1784409SQ200480012288
公開日2006年6月7日 申請日期2004年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月5日
發(fā)明者C·歐陽, R·C·舍恩菲爾德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司