專利名稱：：苯并咪唑衍生物、含有它們的組合物、它們的制備以及它們的用途的制作方法
背景技術(shù)：
：1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及為CB1受體配體的治療性化合物，含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法以及它們的用途，更特別地，本發(fā)明涉及為CB1受體激動劑的化合物。更特別地，本發(fā)明涉及可以有效地治療疼痛、癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道病癥和心血管疾病的化合物。2.相關(guān)技術(shù)的討論疼痛管理(painmanagement)多年來是一個重要的研究領(lǐng)域。現(xiàn)已公知，包括激動劑、拮抗劑和反激動劑的大麻素受體(例如，CB1受體，CB2受體)配體通過與CB1和/或CB2受體的相互作用在各種動物模型中產(chǎn)生疼痛緩減。通常，CB1受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，而CB2受體主要位于外周神經(jīng)系統(tǒng)中并且主要受來源于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和組織的限制。雖然CB1受體激動劑，如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和anadamide，在動物的抗傷害感受(anti-nociception)模型中是有用的，但是它們易于形成不希望的CNS副作用，例如精神活性的(psychoactive)副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。這些不希望的副作用已知由位于CNS中的CB1受體調(diào)節(jié)。然而，一系列證據(jù)表明，在外周部位起作用或具有受限的CNS曝露的CB1激動劑可以管理人或動物的疼痛，在整個體內(nèi)分布中得到很大改善。因此，需要新的CB1受體配體如激動劑、拮抗劑或反激動劑，它們用于管理疼痛或治療其它有關(guān)的癥狀或疾病，并且具有減少的或最低的不希望的CNS副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供在治療疼痛和其它有關(guān)癥狀或疾病中有用的CB1受體配體。定義除非在本說明書中另有說明，否則在本說明書中使用的術(shù)語通常遵照在NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA、B、C、D、E、F和H，PergamonPress，Oxford，1979中所述的例子和規(guī)則，其中命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的示例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和規(guī)則在此引入作為參考。任選地，化合物名稱可以使用化學(xué)命名程序生成ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada?！錍B1/CB2受體″是指CB1和/或CB2受體。術(shù)語″Cm-n″或″Cm-n基團(tuán)″單獨(dú)使用或作為前綴使用時，是指具有m至n個碳原子的任何基團(tuán)，并且具有0至n個選自O(shè)、S、N和P的多價雜原子，其中m和n是0或正整數(shù)，并且n＞m。例如，″C1-6″是指具有1-6個碳原子的化學(xué)基團(tuán)，并且具有0-6個選自O(shè)、S、N和P的多價雜原子。術(shù)語″烴″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指僅含碳和氫原子的高達(dá)14個碳原子的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語″烴基團(tuán)″或″烴基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指從烴中除去一個或多個氫后得到的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語″烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的含1至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。除非另有說明，″烷基″一般包括飽和烷基和不飽和烷基。術(shù)語″亞烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指二價的含1至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其用來連接兩個結(jié)構(gòu)。術(shù)語″鏈烯基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳雙鍵并且含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語″炔基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳三鍵并且含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語″環(huán)烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的含至少3個至最多約12個碳原子的含環(huán)烴基。術(shù)語″環(huán)烯基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳雙鍵并且含至少3個至最多約12個碳原子的含環(huán)烴基。術(shù)語″環(huán)炔基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳三鍵并且含約7個至最多約12個碳原子的含環(huán)烴基。術(shù)語″芳基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個至最多約14個碳原子的單價烴基，其中所述基團(tuán)位于芳環(huán)的碳上。術(shù)語″非芳香族基團(tuán)″或″非芳香族的″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指不含具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的環(huán)的化學(xué)基團(tuán)或基。術(shù)語″亞芳基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個至最多約14個碳原子的二價烴基，其用來連接兩個結(jié)構(gòu)。術(shù)語″雜環(huán)″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、P和S的多價雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個至最多約20個原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的、含有一個或多個雙鍵，并且該雜環(huán)可以含有多于一個環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個環(huán)時，所述環(huán)可以是稠合的或不稠合的。稠環(huán)通常是指至少兩個環(huán)彼此共享兩個原子。雜環(huán)可以具有芳香性或可以沒有芳香性。術(shù)語″雜烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指烷基的一個或多個碳原子被一個或多個選自N、O、P和S的雜原子替換后形成的基團(tuán)。術(shù)語″雜芳基的″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、P和S的多價雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個至最多約20個原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其中所述的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2個離域電子)。術(shù)語″雜環(huán)基″、″雜環(huán)部分″、″雜環(huán)的″或″雜環(huán)并″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指由雜環(huán)中除去一個或多個氫后獲得的基團(tuán)。術(shù)語″雜環(huán)基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指雜環(huán)從雜環(huán)的環(huán)碳上除去一個氫后獲得的單價基團(tuán)。術(shù)語″亞雜環(huán)基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指由雜環(huán)中除去兩個氫后獲得的二價基團(tuán)，其用來連接兩個結(jié)構(gòu)。術(shù)語″雜芳基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有芳香性的雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基的基團(tuán)位于雜環(huán)基的芳環(huán)的碳上。術(shù)語″雜環(huán)烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指沒有芳香性的雜環(huán)基。術(shù)語″亞雜芳基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指具有芳香性的亞雜環(huán)基。術(shù)語″亞雜環(huán)烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指沒有芳香性的亞雜環(huán)基。術(shù)語″6員″作為前綴使用時是指具有含6個環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。術(shù)語″5員″作為前綴使用時是指具有含5個環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。5員環(huán)雜芳基是具有5個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的5員環(huán)雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。6員環(huán)雜芳基是具有6個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的6員環(huán)雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。術(shù)語″取代的″作為前綴使用時是指一個結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的一個或多個氫被一個或多個C1-12烴基替代或被一個或多個含有一個或多個雜原子的化學(xué)基團(tuán)替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。含有一個或多個雜原子的示例性的化學(xué)基團(tuán)包括雜環(huán)基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每個″R″是C1-12烴基。例如，取代苯基可以是指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基等，其中所述的硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯環(huán)上任何合適的氫。術(shù)語″取代的″作為第一個結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴使用后面跟一個或多個化學(xué)基團(tuán)的名稱時是指用一個或多個指定的化學(xué)基團(tuán)替代第一個結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的一個或多個氫而得到的第二個結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)。例如，″被硝基取代的苯基″是指硝基苯基。術(shù)語″任選取代的″是指取代的和未取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)例如包括單環(huán)雜環(huán)例如氮雜環(huán)丙烷(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)(thiirane)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩(thiophane)、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)和環(huán)六亞甲基氧化物(hexamethyleneoxide)。另外，雜環(huán)包括芳香雜環(huán)，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如，吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氫香豆素(dihydrocoumarin)、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、呫噸、吩氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻噸(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯啶(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)外，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，其中兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠合包括兩個環(huán)共用不止一個鍵和兩個環(huán)共用不止兩個原子。這種橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如，單環(huán)雜環(huán)基，例如，氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基(dioxepanyl)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和環(huán)六亞甲基氧化物基團(tuán)(hexamethyleneoxidyl)。另外，雜環(huán)基包括芳香雜環(huán)基或雜芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香族或非芳香族)，例如，吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、呫噸基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻噸基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基(pyrolizidinyl)和喹嗪啶基(quinolizidinyl)。除上述多環(huán)雜環(huán)基之外，雜環(huán)基還包括多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠合包括兩個環(huán)共用不止一個鍵和兩個環(huán)共用不止兩個原子。所述橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基。術(shù)語″烷氧基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-O-R的基團(tuán)，其中-R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。術(shù)語″芳氧基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-O-Ar的基團(tuán)，其中-Ar是芳基。術(shù)語″雜芳氧基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-O-Ar′的基團(tuán)，其中-Ar′是雜芳基。術(shù)語″胺″或″氨基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時，是指通式-NRR′的基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自氫或烴基?！艴；鍐为?dú)使用或作為前綴或后綴使用時，是指-C(＝O)-R，其中-R是任選取代的烴基、氫、氨基或烷氧基。?；?，例如，乙?；?、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、乙氧甲?；?carboethoxy)和二甲基氨基甲?；?。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)前綴使用的″鹵代″是指基團(tuán)上的一個或多個氫被一個或多個鹵素替代。″RT″或″rt″是指室溫。第一個環(huán)基團(tuán)與第二個環(huán)基團(tuán)″稠合″是指第一個環(huán)和第二個環(huán)之間共享至少兩個原子。除非另有說明，″連接″、″連接的″或″連接著″是指以共價鍵連接或鍵合。當(dāng)?shù)谝粋€基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子與第二個基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子″直接連接″時，第一個基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子的至少一個原子與第二個基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或原子的至少一個原子形成化學(xué)鍵?！屣柡偷奶肌迨侵附Y(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的碳原子，其中與此碳原子連接的所有鍵都是單鍵。換句話說，沒有雙鍵或三鍵與此碳原子連接，并且此碳原子通常采用sp3原子軌道雜化?！宀伙柡偷奶肌迨侵附Y(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的碳原子，其中與此碳原子連接的至少一個鍵不是單鍵。換句話說，至少一個雙鍵或三鍵與此碳原子連接，并且此碳原子通常采用sp或sp2原子軌道雜化。在本發(fā)明說明書的上下文中，除非特別指出與此含義相反，術(shù)語″治療″還包括″預(yù)防″。術(shù)語″治療的″和″治療上地″也應(yīng)該如上解釋。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″治療″還包括給予有效量的本發(fā)明的化合物，以便減輕原有(pre-existing)疾病狀態(tài)、急性或慢性病癥或者復(fù)發(fā)性病癥。這種定義還包括預(yù)防性治療以防止病癥的反復(fù)發(fā)作和對慢性疾病的持續(xù)治療。發(fā)明概述本發(fā)明包括式I的化合物其中Z選自O(shè)＝和S＝；R1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、R5R6N-、C3-5雜芳基、C6-10芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價的R5、R6或R7一起形成環(huán)的一部分；以及R3和R4獨(dú)立地選自-H、-OH、氨基、R8和-O-R8；其中R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價R8基團(tuán)一起形成環(huán)的一部分；其中R3和R4不同時為氫，并且其中在R8定義中的所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或二價C1-6基團(tuán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團(tuán)所取代。本發(fā)明還包括式I化合物的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物，式I化合物的體內(nèi)可水解的前體和藥學(xué)上可接受的鹽，式I化合物的溶劑合物或非溶劑合物，含有它們的藥物組合物和制劑，單獨(dú)使用它們或與其它治療活性化合物或物質(zhì)聯(lián)用治療疾病和病癥的方法，用于制備它們的方法和中間體，它們作為藥物的用途，它們在制備藥物中的用途以及它們用于診斷和分析目的的用途。優(yōu)選實(shí)施方案的說明一方面，本發(fā)明提供式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物其中Z選自O(shè)＝和S＝；R1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、R5R6N-、C3-5雜芳基、C6-10芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價的R5、R6或R7一起形成環(huán)的一部分；以及R3和R4獨(dú)立地選自-H、-OH、氨基、R8和-O-R8，其中R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價R8基團(tuán)一起形成環(huán)的一部分；其中R3和R4不同時為氫，并且其中在R8定義中的所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或二價C1-6基團(tuán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團(tuán)所取代。特別地，本發(fā)明的化合物是式I的那些，其中Z是O＝；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(＝O)2-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-5雜芳基、R5R6N-、苯基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-5雜芳基、苯基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R3和R4獨(dú)立地選自-OH、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、羧基、甲基和乙基的基團(tuán)所取代；以及R5和R6獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基和C2-6鏈烯基。更特別地，本發(fā)明的化合物是式I的那些Z為O＝；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、R5R6N-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3-5雜芳基和苯基，其中在R2定義中使用的所述的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3-5雜芳基和苯基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和氨基的基團(tuán)所取代；R5和R6獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基和C2-6鏈烯基；以及R3和R4獨(dú)立地選自-OH、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基的基團(tuán)所取代。更特別地，本發(fā)明的化合物是式I的那些其中Z是O＝；R1選自環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、丙基、金剛烷基、金剛烷基甲基、烯丙基、異戊基、芐基、甲氧基乙基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基、環(huán)己氧基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-嗎啉代乙基、4，4-二氟-環(huán)己基甲基、環(huán)己基甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)-甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基)、(2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；R2選自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、正戊基、異戊基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、N-哌啶基、二甲基氨基、苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、N-嗎啉基和2-甲氧基-2-丙基；以及R3和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基；或R3和R4與其相連的氮一起形成選自異噁唑烷-2-基、4-羥基-異噁唑烷-2-基、4-羥基-4-甲基-異噁唑烷-2-基、N-嗎啉基的基團(tuán)?？梢岳斫?，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明的化合物可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式或外消旋混合物的形式存在，或者可以分離成對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式或外消旋混合物的形式。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物。本發(fā)明化合物的旋光形式例如可以通過外消旋體的手性色譜分離、由旋光的起始物質(zhì)的合成或基于后面所述方法的不對稱合成進(jìn)行制備。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可能以幾何異構(gòu)體的形式存在，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。此外，還可以理解，本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合物如水合物以及非溶劑合物的形式存在。此外，還可以理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有這些溶劑合物的形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過使足夠堿性的化合物例如烷基胺與合適的酸如HCl或乙酸反應(yīng)，得到生理學(xué)上可接受的陰離子。通過在含水介質(zhì)中用一當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)，或用合適地堿性有機(jī)胺(如膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸質(zhì)子如羧酸或苯酚的本發(fā)明的化合物，接著通過常規(guī)的提純技術(shù)，同樣可以制備相應(yīng)的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。在一種實(shí)施方案中，上面的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有作為藥物的活性，特別是作為調(diào)節(jié)劑或配體如CB1受體的激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑。更特別地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出作為CB1受體激動劑的選擇性活性并且在治療中使用，尤其是用于緩減各種疼痛病癥如慢性痛、神經(jīng)性疼痛、急性痛、癌癥疼痛、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。然而，這種列舉不應(yīng)該被認(rèn)為是窮舉的。此外，本發(fā)明的化合物在存在或涉及CB1受體功能障礙的其它疾病狀態(tài)中是有用的。此外，本發(fā)明的化合物可以用來治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道病癥和心血管疾病(cardiavasculardisorders)。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其用于諸如關(guān)節(jié)炎的自身免疫疾病、用于皮膚移植、器官移植和類似的外科手術(shù)需求、用于膠原病和各種變態(tài)反應(yīng)，以及可用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。本發(fā)明的化合物可用于存在大麻素受體變性或功能障礙或在范例中涉及大麻素受體變性或功能障礙的疾病狀態(tài)。這可能包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)中使用同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物的變體。本發(fā)明的化合物可以用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮和應(yīng)激性疾病(stress-relateddisorders)如外傷后的應(yīng)激疾病、驚恐性障礙(panicdisorder)、泛化性焦慮癥(generalizedanxietydisorder)、社交恐怖癥(socialphobia)以及強(qiáng)制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁、早泄、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫(lungoedema)、各種胃腸疾病如便秘、功能性胃腸道病癥(functionalgastrointestinaldisorders)如腸易激綜合征和機(jī)能性消化不良(FunctionalDyspepsia)、帕金森癥以及其它運(yùn)動障礙(motordisorders)，外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞后的心臟保護(hù)、脊髓損傷(spinalinjury)和藥癮，包括酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)(opioid)以及其它藥物濫用以及交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。在全身麻醉和監(jiān)控麻醉護(hù)理期間，本發(fā)明的化合物作為止痛藥使用。通常使用不同性質(zhì)藥物的組合(combinations)來獲得維持麻醉狀態(tài)(如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。這種組合包括吸入麻醉藥、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣藥物(opioids)。本發(fā)明還包括任何上面式I化合物在制備用于治療任何上述病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是對患有任何上述病癥的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上面式I化合物。因此，本發(fā)明提供如上文所定義的式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療。另一方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。在本發(fā)明說明書的上下文中，除非特別指出與此含義相反，術(shù)語″治療″還包括″預(yù)防″。術(shù)語″治療的″和″治療上地″也應(yīng)該如上解釋。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″治療″還包括給予有效量的本發(fā)明的化合物，以便減輕原有(pre-existing)疾病狀態(tài)、急性或慢性病癥或者復(fù)發(fā)性病癥。這種定義還包括預(yù)防性治療以防止病癥的反復(fù)發(fā)作和對慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物用于治療，尤其是用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在溫血動物如人的治療上，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的藥物組合物的形式給藥，通過任何途徑包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)以及注射到關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，所述的給藥途徑可以是口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者年齡和體重以及主治醫(yī)師在決定最適于特定患者的個體治療方案和劑量水平時通?？紤]的其它因素。對于用本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，惰性可藥用載體可以是固體和液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其還可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑(tabledisintegratingagents)；它也可以是包封物質(zhì)。在粉劑中，載體是與細(xì)碎的本發(fā)明化合物或活性組分混合的細(xì)碎固體。在片劑中，活性組分以適當(dāng)比例與具有必需粘合性的載體混和，并壓制成所需形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物熔化，通過例如攪拌，將活性組分分散在其中。然后將熔化的均相混合物注入到適當(dāng)尺寸的模具中，并冷卻和固化。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語組合物還包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封物(encapsulatingmaterial)形成的制劑，其中，活性組分(含或不含其它載體)被與之結(jié)合的載體包封。類似地，術(shù)語組合物還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以以固體劑型的方式適用于口服給藥。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如，活性化合物的無菌水或水丙二醇溶液可以是適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物還可以在含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。通過將活性組分溶解在水中，并按照需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制得口服給藥的水溶液。通過將細(xì)碎的活性組分與粘性材料如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及藥物制劑領(lǐng)域已知的其它助懸劑一起分散在水中，可以制得用于口服使用的水性懸浮液。取決于給藥方式，所述的藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分比)，更優(yōu)選0.10-50％w的本發(fā)明的化合物，所有重量百分比都基于組合物的總重量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用已知的標(biāo)準(zhǔn)，包括個別患者的年齡、體重和反應(yīng)，可以確定本發(fā)明的實(shí)際治療有效量，并在所要治療或預(yù)防的疾病的上下文中闡明。本發(fā)明還包括如上所定義的式I的任何化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明還包括式I的任何化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。此外，本發(fā)明還提供根據(jù)式I的任何化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，所述的各種疼痛病癥包括但不限于急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面是對患有上述任何病癥的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的根據(jù)上面式I的化合物。本發(fā)明還提供式I的任何化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，所述的各種疼痛病癥包括但不限于急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面是患有任何上述病癥的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上面式I的化合物。此外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。特別地，本發(fā)明提供一種用于治療的更特別地是用于治療疼痛的藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。另外，本發(fā)明還提供一種在上述任何病癥中使用的藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式II化合物的方法，所述方法包括步驟使式III化合物與化合物R3NHOR8反應(yīng)，形成式II化合物，其中X選自Cl、Br、I和OH；R1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、R5R6N-、C3-5雜芳基、C6-10芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和氨基的基團(tuán)所取代；其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價的R5、R6或R7一起形成環(huán)的一部分；R3選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與二價R8一起形成環(huán)的一部分；并且R8選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與二價R3一起形成環(huán)的一部分。特別地，本發(fā)明提供一種制備式II的化合物的方法，其中R1選自環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、丙基、金剛烷基、金剛烷基甲基、烯丙基、異戊基、芐基、甲氧基乙基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基、環(huán)己氧基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-嗎啉代乙基、4，4-二氟環(huán)己基甲基、環(huán)己基甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)-甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基)、(2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；R2選自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、正戊基、異戊基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、N-哌啶基、二甲基氨基、苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-甲氧基-2-丙基和N-嗎啉基；和R3和R8獨(dú)立地為C1-6烷基。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)方案1-3中所述的合成路線使用一種或多種上面公開的方法進(jìn)行制備。方案1.(用于合成包括實(shí)施例1和2的化合物的合成路線)R1，R2，R3和R4如說明書中所定義。R為C1-6烷基方案2.(用于合成包括實(shí)施例3和23的化合物的合成路線)方案3.(用于合成包括實(shí)施例4-22的化合物的合成路線)R1，R2，R3和R8如說明書中所定義。生物學(xué)評價hCB1和hCB2受體結(jié)合來自受體生物學(xué)(ReceptorBiology)(hCB1)的人CB1受體或來自BioSignal(hCB2)膜的人CB2受體在37℃下解凍，通過25-號規(guī)格平頭針三次，在大麻素結(jié)合緩沖液(50mMTris，2.5mMEDTA，5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，無脂肪酸，pH7.4)中稀釋，然后將含適量蛋白的等分試樣(aliquots)分布到96孔板中。在最終體積為300μl的情況下，用3H-CP55，940在20000-25000dpm每孔(0.17-0.21nM)之間進(jìn)行處理，由10點(diǎn)劑量-響應(yīng)曲線評價本發(fā)明化合物對hCB1和hCB2的IC50值。分別在不存在和存在0.2μM的HU210的情況下，測定總的和非特異性的結(jié)合。所述板在室溫下渦旋(vortexed)和培養(yǎng)60分鐘，通過UnifiltersGF/B(預(yù)浸漬在0.1％聚乙烯亞胺中)過濾用Tomtec或Packard采集機(jī)(harvester)使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris，5mMMgCl2，0.5mgBSA，pH7.0)。將過濾器(filters)在55℃干燥1小時。加入65μl/孔的MS-20閃爍液(scintillationliquid)后，在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS結(jié)合來自受體生物學(xué)(hCB1)的人CB1受體或人CB2受體膜(BioSignal)在37℃下解凍，通過25-號規(guī)格平頭針三次，并在GTPγS結(jié)合緩沖液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，0.1％BSA)中稀釋。用適量的膜蛋白和100000-130000dpm的GTPg35S每孔(0.11-0.14nM)在300μl中處理，由10點(diǎn)劑量-響應(yīng)曲線評價本發(fā)明化合物的EC50和Emax。分別在不存在和存在1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的情況下，測定基底和最高受激結(jié)合(stimulatedbinding)。在分布到板中(15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP最終)之前，將膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預(yù)培養(yǎng)5分鐘。所述板在室溫下渦旋和培養(yǎng)60分鐘，在UnifiltersGF/B(預(yù)浸漬在水中)上過濾用Tomtec或Packard采集機(jī)使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris，5mMMgCl2，50mMNaCl，pH7.0)。將過濾器(filters)在55℃干燥1小時。在加入65μl/孔的MS-20閃爍液后，在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。除了(a)激動劑劑量-響應(yīng)曲線是在存在固定濃度的拮抗劑的情況下進(jìn)行的，或(b)拮抗劑劑量-響應(yīng)曲線是在存在固定濃度的激動劑的情況下進(jìn)行的以外，以相同方式進(jìn)行拮抗劑反轉(zhuǎn)(Antagonistreversal)研究?；谏鲜鲈囼?yàn)，使用下列方程式確定本發(fā)明特定化合物對特定受體的解離常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是觀察到50％置換時的本發(fā)明化合物的濃度。是在那時的標(biāo)準(zhǔn)或參考放射性配體濃度；以及Kd是放射性配體對特定受體的解離常數(shù)。使用上述試驗(yàn)，本發(fā)明絕大多數(shù)化合物對人CB1受體的Ki的測量結(jié)果在36-5700nM的范圍內(nèi)。本發(fā)明絕大多數(shù)化合物對人CB2受體的Ki的測量結(jié)果在約1.6-36nM的范圍內(nèi)。使用上述試驗(yàn)，本發(fā)明大部分化合物對CB1受體的IC50值通常在16.2nM-5655.7nM的范圍內(nèi)。實(shí)施例此外，本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)地說明，本發(fā)明的化合物可以通過所描述的方法進(jìn)行制備、提純、分析和生物學(xué)測試，這些方法并不理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例12-叔丁基-N，N-二乙基-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A.2-叔丁基-N，N-二乙基-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺將(2R)-2-[({2-氨基-4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.185mmol)(對于制備，參見下面的步驟B、C和D)溶于3mL的含TEA(0.058mL，0.277mmol)的DCE中。滴加三甲基乙酰氯(0.025mL，0.204mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。加入冰醋酸(1mL)和幾滴濃HCl，并將溶液于75℃攪拌24小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用2MNaOH、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物溶于5mL的含幾滴冰AcOH的THF中。加入過量的37％HCHO/水(1mL)，隨后加入NaBH(OAc)3(78mg，0.370mmol)。將溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。將該溶液用EtOAc稀釋，并用2MNaOH、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干(lyophilized)，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率42mg(46％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.25(m，3H)，1.36(m，2H)，1.65(s，9H)，1.79(m，2H)，1.87(m，1H)，3.15(s，3H)，3.31(m，3H)，3.57(m，3H)，4.01(m，1H)，4.85(m，1H)，5.18(m，1H)，7.50(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，7.72(dJ＝0.98Hz，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+385.3；元素分析，計(jì)算值(Anal.Calcd)C23H36N4O+3.0TFAC，47.94；H，5.41；N，7.71。實(shí)測值(Found)C，48.06；H，5.23；N，7.85。步驟B.N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺將4-氟-3-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)在CH2Cl2/SOCl2(150mL)的2∶1混合物中回流過夜。濃縮該溶劑，并將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)中。然后將另外量的二乙胺(3.35mL，32.4mmol)和三乙胺(TEA)(7.5mL，54mmol)的CH2Cl2溶液(50mL)滴加至?；鹊睦?0℃)的攪拌的溶液中。將溶液于室溫?cái)嚢?小時。然后將溶液用5％KHSO4溶液、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用1∶1/己烷∶EtOAc的快速色譜法純化。產(chǎn)率5.39g(83％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19(b，6H)，3.24(b，2H)，3.52(b，2H)，7.33(dd，J＝10.45，8.50Hz，1H)，7.66(m，1H)，8.09(dd，J＝7.03，2.15Hz，1H)。步驟C.叔丁基-(2R)-2-[({4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸酯將N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(210mg，0.874mmol)和(2R)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(245mg，1.14mmol)在15mL含TEA(0.185mL，1.31mmol)的EtOH中于75℃攪拌過夜。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4溶液、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用1∶1/己烷∶EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，得到所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率380mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.22(m，6H)，1.47(s，9H)，1.55(m，1H)，1.63(m，1H)，1.71(d，J＝12.89Hz，4H)，2.79(m，1H)，3.36(dd，J＝12.89，6.25Hz，1H)，3.43(m，4H)，3.61(m，1H)，4.07(m，1H)，4.62(m，1H)，7.00(m，J＝8.79Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.28(d，J＝1.76Hz，2H)。步驟D.(2R)-2-[({2-氨基-4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將叔丁基-(2R)-2-[({4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(380mg，0.875mmol)溶于35mL含催化量的10％Pd/C的EtOAc中。將溶液在Parr氫化裝置中在H2氣氛(40psi)下于室溫振蕩過夜。將溶液通過Celite過濾，并濃縮該溶劑。將產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。產(chǎn)率355mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.17(t，J＝6.74Hz，6H)，1.46(s，9H)，1.55(d，J＝11.72Hz，1H)，1.65(d，J＝10.35Hz，2H)，1.73(m，2H)，2.81(t，J＝12.50Hz，1H)，3.09(d，J＝9.76Hz，1H)，3.31(m，2H)，3.42(m，4H)，3.52(m，2H)，4.02(m，1H)，4.59(m，1H)，6.58(d，J＝8.01Hz，1H)，6.78(d，J＝1.56Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.26(s，1H)。實(shí)施例22-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A.2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺將3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(124mg，0.409mmol)(對于制備，參見下面的步驟B和C)溶于3mL含TEA(0.085mL，0.614mmol)的DCE中。滴加三甲基乙酰氯(0.055mL，0.450mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。加入冰AcOH(1mL)和幾滴濃HCl，并將溶液于75℃攪拌48小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用2MNaOH水溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率64mg(32％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，7H)，1.67(m，14H)，1.75(m，1H)，2.11(m，1H)，3.28(m，2H)，3.56(m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，7.58(dd，J＝1.46，8.69Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.99(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+370.2；元素分析，計(jì)算值C23H35N3O+2.1TFA+0.9H2OC，52.25；H，6.27；N，6.72.實(shí)測值C，52.31；H，6.24；N，6.69.步驟B.4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺按照實(shí)施例1步驟C中相同的方法，使用N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(105mg，0.437mmol)和環(huán)己基甲胺(0.090mL，0.656mmol)的5mL含TEA(0.135mL，0.655mmol)的EtOH。在常規(guī)的洗滌(regularwashings)后將產(chǎn)物直接用于下一步驟。產(chǎn)率144mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.06(m，2H)1.22(t，J＝7.13Hz，7H)1.30(m，2H)1.71(m，2H)1.79(m，2H)1.86(d，J＝11.91Hz，2H)3.18(m，2H)3.45(m，4H)6.88(d，J＝8.79Hz，1H)7.55(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)8.28(d，J＝1.95Hz，1H)8.31(m，1H)。步驟C.3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基1-N，N-二乙基苯甲酰胺按照實(shí)施例1步驟D中相同的方法，使用4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺(140mg，0.420mmol)和催化量的10％Pd/C的15mLEtOAc溶液。將溶液通過Celite過濾，并直接用于下一步驟。產(chǎn)率125mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+304.2.實(shí)施例32-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A.2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺將2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(58mg，0.184mmol)(對于制備，參見下面的步驟B-F)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(25mg，0.276mmol)和HATU(77mg，0.202mmol)在2mL含DIPEA(0.080mL，0.460mmol)的DMF中于室溫下攪拌3小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率29mg(33％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.23(m，5H)，1.62(s，2H)，1.65(s，9H)，1.75(m，2H)，2.11(m，1H)，3.38(s，3H)，3.56(s，3H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.03(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+358.2；元素分析，計(jì)算值C21H31N3O2+1.2TFA+0.3H2OC，56.24；H，6.62；N，8.41.實(shí)測值C，56.28；H，6.51；N，8.48.步驟B.4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯在0℃在氮?dú)庀拢瑢?-氟-3-硝基苯甲酸(500mg，2.70mmol)溶于20mL的5∶1/甲苯∶MeOH的混合物中。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液)(1.6mL，3.24mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮該溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上通過使用4∶1/己烷∶EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，得到所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率494mg(92％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)3.98(s，3H)，7.39(dd，J＝10.06，8.49Hz，1H)，8.33(ddd，J＝8.69，4.20，2.15Hz，1H)，8.75(dd，J＝7.23，2.15Hz，1H)。步驟C.4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯按照實(shí)施例1步驟C中相同的方法，使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(225mg，1.13mmol)和環(huán)己基甲胺(0.175mL，1.36mmol)的5mL含TEA(0.235mL，1.70mmol)的EtOH。在常規(guī)的洗滌后將產(chǎn)物直接用于下一步驟。產(chǎn)率329mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.06(m2H)，1.26(m，3H)，1.72(m，3H)，1.72(m，2H)，1.84(m，1H)，1.87(m，1H)，3.20(dd，J＝6.64，5.47Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.86(d，J＝8.98Hz，1H)，8.04(ddd，J＝9.03，2.10，0.78Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.89(d，J＝1.95Hz，1H)。步驟D.3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基]苯甲酸甲酯按照實(shí)施例1步驟D中相同的方法，使用4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(325mg，1.11mmol)的25mLEtOAc。通過Celite過濾該混合物，并將其直接用于步驟A中。產(chǎn)率285mg(98％)。MS(ESI)(M+H)+263.0.步驟E.2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯將3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(285mg，1.09mmol)溶于10mL含DMAP(33mg，0.272mmol)的DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.145mL，1.20mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于15mL的冰AcOH中，并于100℃攪拌24小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并將溶液用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將產(chǎn)物在硅膠上通過使用7∶3/己烷∶EtOAc作為洗脫液的快速色譜法純化。產(chǎn)率170mg(47％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.10(m，2H)，1.16(m，2H)，1.57(s，9H)，1.61(m，1H)，1.62(m，2H)，1.69(m，1H)，1.73(m，2H)，2.03(m，1H)，3.93(s，3H)，4.15(d，J＝7.62Hz，2H)，7.34(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.47(d，J＝0.98Hz，1H)。步驟F.2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸將2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(165mg，0.502mmol)溶于10mL含2mL的1MLiOH的EtOH中。將溶液回流3小時。將溶液冷卻至室溫，并濃縮該溶劑。將溶液用1MHCl中和，并用DCM和EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。合并有機(jī)相，并濃縮得到粗的所需的標(biāo)題化合物，將其在步驟A中直接使用。產(chǎn)率140mg(87％)。MS(ESI)(M+H)+315.0.實(shí)施例41-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A.1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃，使用O，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(36.6mg，0.38mmol)、二異丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82.1mg，0.250mmol)的DMF(5mL)溶液(對于制備，參見下面的步驟B、C、D和E)，并且隨后使用HATU(114.1mg，0.30mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-70％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)純化，得到107.9mg(89％)的白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.67(m，3H)，1.69(s，6H)，1.78(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，3.41(s，3H)，3.59(s，3H)，4.51(d，J＝7.81Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝0.78Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝372.07。步驟B.4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3-硝基-芐腈在室溫下，將環(huán)己基甲胺(3.12mL，2.72g，24.0mmol)加入到4-氟-3-硝基-芐腈(3.22g，20.0mmol)和碳酸鈉(4.66g，44.0mmol)的EtOH(60mL)懸浮液中，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用H2O(800mL)稀釋。沉淀出黃色固體并收集，得到所需的產(chǎn)物(5.25g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(m，2H)，1.25(m，3H)，1.75(m，6H)，3.19(dd，J＝6.64，5.47Hz，2H)，6.91(d，J＝8.98Hz，1H)，7.59(m，1H)，8.50(s寬，1H)，8.51(d，J＝2.15Hz，1H)。步驟C.3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-芐腈在20-30psiH2下，在室溫下，在Parr振蕩器(shaker)中，通過10％Pd/C(0.8g)催化，將4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3-硝基-芐腈(5.25g，20.0mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氫化2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物通過celite過濾。除去溶劑，得到所需的標(biāo)題化合物二胺(4.33g，94％)，將其不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.24(m，3H)，1.62(m，lH)，1.76(m，5H)，3.00(m，2H)，3.27(s寬，2H)，4.05(s寬，1H)，6.56(d，J＝8.20Hz，1H)，6.93(d，J＝1.76Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.20，1.95Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝229.90(M+1)+.步驟D.1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-腈在0℃下，將2，2-二甲基丁酰氯(1.37g，10.18mmol)滴加至攪拌下的3-氨基-4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-芐腈(1.83g，7.98mmol)和DMAP(387.8mg，3.17mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。將溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑后，得到灰白色固體的粗產(chǎn)物(3.51g，100％)。MS(ESI)(M+H)+＝328.03。在五個特氟隆封蓋的試管中，將此粗產(chǎn)物(773.9mg，1.76mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5×5mL)中。將該容器于190℃用微波輻射2小時，然后用EtOAc(200mL)稀釋，用2NNaOH(10mL)、飽和的NaCl溶液(2×10mL)洗，并經(jīng)無水Na2SO4干燥。緊接著過濾并濃縮，得到白色固體的所需的標(biāo)題化合物(623.1mg，100％)。MS(ESI)(M+H)+＝310.02.步驟E.1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸將1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-腈(623.1mg，1.76mmol)和氫氧化鉀(620.1mg，11.05mmol)在20mLEtOH-H2O(1∶1)中的混合物加熱回流24小時。緊接著蒸發(fā)乙醇，并將水溶液用醚(2×50mL)萃取，并然后用2NHCl酸化直至pH＝5-6。得到灰色固體的所需的標(biāo)題化合物，將其過濾收集并真空干燥。產(chǎn)率541.2mg(94％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.85(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.65(m，3H)，1.69(s，6H)，1.78(s，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.12(m，1H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(m，1H)，8.24(m，1H)，8.42(d，J＝0.98Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝329.02.實(shí)施例51-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-嗎啉-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用嗎啉-4-胺(30.6mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(65.7mg，0.20mmol)的DMF(5mL)溶液(對于制備，參見實(shí)施例4步驟E)，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)純化，得到79.2mg(75％)的白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.64(m，3H)，1.70(s，6H)，1.78(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.96(m，4H)，3.83(m，4H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，8.03(m，2H)，8.22(m，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝413.3。元素分析，計(jì)算值C24H36N4O2+1.90TFA+1.30H2O+0.30MeCN(664.96)C，51.30；H，6.28；N，9.06.實(shí)測值C，51.33；H，6.21；N，9.08.實(shí)施例61-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用嗎啉(26.1mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(65.7mg，0.20mmol))(對于制備，參見實(shí)施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)純化，得到82.1mg(80％)的白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.27(m，5H)，1.65(m，3H)，1.69(s，6H)，1.78(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.12(m，1H)，3.47(m，2H)，3.62(m，2H)，3.79(m，4H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.82(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝398.3。元素分析，計(jì)算值C24H35N3O2+1.60TFA+1.10H2O+0.30MeCN(612.14)C，54.55；H，6.54；N，7.55.實(shí)測值C，54.61；H，6.53；N，7.51.實(shí)施例71-(環(huán)己基甲基)-5-[(2，6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用2，6-二甲基嗎啉(34.6mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(66.8mg，0.203mmol)(對于制備，參見實(shí)施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過MPLC(在硅膠上，hex/EtOAc1∶1作為洗脫劑)純化，得到76.0mg(89％)的白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.04(m，3H)，1.27(m，8H)，1.66(m，2H)，1.69(s，6H)，1.71(m，1H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.55Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.63(m，1H)，2.92(m，1H)，3.59(m，3H)，4.50(d，J＝7.81Hz，2H)，4.54(m，1H)，7.65(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.81(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝426.2.元素分析，計(jì)算值C26H39N3O2+1.70TFA+0.20H2O(623.06)C，56.68；H，6.65；N，6.74.實(shí)測值C，56.68；H，6.59；N，6.81.實(shí)施例81-(環(huán)己基甲基)-5-{[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉(34.6mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(65.9mg，0.20mmol)(對于制備，參見實(shí)施例4，步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(91.3mg，0.24mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。將所需的標(biāo)題化合物通過MPLC(在硅膠上，hex/EtOAc1∶1作為洗脫劑)純化，得到75.7mg(89％)的白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.04(m，3H)，1.28(m，8H)，1.66(m，2H)，1.69(s，6H)，1.71(m，1H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.63(m，1H)，2.92(m，1H)，3.58(m，3H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，4.55(m，1H)，7.65(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.81(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝426.2.元素分析，計(jì)算值C26H39N3O2+1.60TFA+0.30H2O(613.46)C，57.17；H，6.77；N，6.85.實(shí)測值C，57.18；H，6.69；N，6.88.實(shí)施例91-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-5-(異噁唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用異噁唑烷鹽酸鹽(29.5mg，0.26mmol)、二異丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82.1mg，0.25mmol)(對于制備，參見實(shí)施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(114.0mg，0.30mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時，并通過加入H2O(5mL)終止。緊接著蒸發(fā)，將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)純化，得到94.8mg(76％)的白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.27(m，5H)，1.66(m，3H)，1.69(s，6H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.43(m，2H)，3.94(m，2H)，4.07(t，J＝6.74Hz，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，8.00(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝384.2.元素分析，計(jì)算值C23H33N3O2+1.40TFA+1.30H2O(566.59)C，54.69；H，6.58；N，7.42.實(shí)測值C，54.66；H，6.50；N，7.68.實(shí)施例10(4R)-2-{[1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基異噁唑烷-4-醇按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用(4R)-4-甲基異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽(36.0mg，0.25mmol)、二異丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82.1mg，0.25mmol)(對于制備，參見實(shí)施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(114.0mg，0.30mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，加入H2O(5mL)。緊接著蒸發(fā)，將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)純化，得到90.5mg(69％)的白色固體。[a]D+16.6°(c0.15，EtOH)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.50(s，3H)，1.66(m，3H)，1.69(s，6H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，3.82(d，J＝11.33Hz，1H)，3.89(d，J＝8.40Hz，1H)，3.97(m，2H)，4.50(d，J＝7.81Hz，2H)，7.99(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝414.2.元素分析，計(jì)算值C24H35N3O3+1.50TFA+1.10H2O(604.42)C，53.65；H，6.45；N，6.95.實(shí)測值C，53.55；H，6.44；N，7.18.實(shí)施例11(4S)-2-{[1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基異噁唑烷-4-醇按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，在0℃使用(4S)-4-甲基異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽(36.8mg，0.264mmol)、二異丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol)和1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(83.2mg，0.253mmol)(對于制備，參見實(shí)施例4步驟E)的DMF(5mL)溶液，并隨后使用HATU(114.0mg，0.30mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時，并通過加入H2O(5mL)來終止。緊接著蒸發(fā)，將所需的標(biāo)題化合物通過使用20-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)純化，得到74.9mg(56％)的白色固體。[a]D-14.1°(c0.17，EtOH)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.85(t，J＝7.52Hz，3H)，1.27(m，5H)，1.50(s，3H)，1.66(m，3H)，1.69(s，6H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.13(m，1H)，3.82(d，J＝11.33Hz，1H)，3.89(d，J＝8.40Hz，1H)，3.97(m，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝414.2.元素分析，計(jì)算值C24H35N3O3+1.30TFA+2.00H2O(597.83)C，53.44；H，6.79；N，7.03.實(shí)測值C，53.39；H，6.64；N，7.22.實(shí)施例122-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50mg，0.159mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、甲氧基胺鹽酸鹽(26mg，0.318mmol)、HATU(75mg，0.191mmol)和二異丙基乙胺(0.085mL，0.318mmol)的5mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率56mg(77％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.24(m，5H)，1.62(m，2H)，1.68(s，10H)，1.76(m，2H)，2.11(m，1H)，3.83(s，3H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.18(dd，J＝1.56，0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+344.3；元素分析，計(jì)算值C20H29N3O2+1.6TFA+0.6H2OC，51.92；H，5.97；N，7.83.實(shí)測值C，51.85；H，6.02；N，7.78.實(shí)施例132-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-乙氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(TFA鹽)(100mg，0.233mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、O-乙基羥基胺鹽酸鹽(35mg，0.350mmol)、HATU(110mg，0.280mmol)和二異丙基乙胺(0.145mL，0.816mmol)的5mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率73mg(66％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.25(m，5H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.64(m，2H)，1.69(s，10H)，1.78(m，2H)，2.13(m，1H)，4.06(q，J＝7.03Hz，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.95(dd，J＝7.23，1.56Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.19(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+358.3；元素分析，計(jì)算值C21H31N3O2+1.5TFA+1.0H2OC，52.74；H，6.36；N，7.69.實(shí)測值C，52.74；H，6.50；N，7.54.實(shí)施例142-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(TFA鹽)(47mg，0.110mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、N-乙基甲胺(0.015mL，0.165mmol)、HATU(50mg，0.132mmol)和二異丙基乙胺(0.030mL，0.165mmol)的5mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率45mg(87％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.17(t，J＝6.93Hz，2H)，1.26(m，8H)，1.66(m，2H)，1.70(s，9H)，1.79(m，2H)，2.14(m，1H)，2.99(s，1H)，3.12(s，1H)，3.33(d，J＝7.03Hz，1H)，3.63(q，J＝7.03Hz，1H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.63(t，J＝8.01Hz，1H)，7.79(d，J＝4.49Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+356.3；元素分析，計(jì)算值C22H33N3O+1.2TFA+0.5H2OC，58.45；H，7.08；N，8.38.實(shí)測值C，58.44；H，7.09；N，8.39.實(shí)施例15(4R)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}異噁唑烷-4-醇按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、(4R)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽(21mg，0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率56mg(72％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.26(m，5H)，1.66(m，2H)，1.70(s，10H)，1.79(m，2H)，2.14(m，1H)，3.84(d，J＝11.91Hz，1H)，4.00(d，J＝8.20Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，4.82(m，1H)，8.00(m，2H)，8.20(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+386.2；元素分析，計(jì)算值C22H31N3O3+1.5TFAC，53.95；H，5.89；N，7.55.實(shí)測值C，53.93；H，5.74；N，7.60.實(shí)施例16(4S)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}異噁唑烷-4-醇按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、(4S)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽(21mg，0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率58mg(74％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.26(m，5H)，1.66(m，2H)，1.70(s，10H)，1.79(m，2H)，2.15(m，1H)，3.84(d，J＝12.11Hz，1H)，3.99(d，J＝8.01Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，4.82(m，1H)，8.00(m，2H)，8.19(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+386.2；元素分析，計(jì)算值C22H31N3O3+1.3TFA+0.8H2OC，53.90；H，6.23；N，7.67.實(shí)測值C，53.86；H，6.30；N，7.65.實(shí)施例172-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-5-(異噁唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、異噁唑烷鹽酸鹽(19mg，0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率72mg(95％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.26(m，5H)，1.65(m，1H)，1.67(m，1H)，1.70(s，9H)，1.79(m，2H)，2.14(m，1H)，2.43(m，2H)，3.93(m，2H)，4.07(t，J＝6.74Hz，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，8.00(m，2H)，8.19(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+370.2；元素分析，計(jì)算值C22H31N3O2+1.7TFA+0.6H2OC，53.14；H，5.95；N，7.32.實(shí)測值C，53.19；H，5.95；N，7.41.實(shí)施例18(4R)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基異噁唑烷-4-醇按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3中的步驟B-F)、(4R)-4-甲基異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽(24mg，0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率63mg(79％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.26(m，5H)，1.50(s，3H)，1.65(m，3H)，1.70(s，9H)，1.79(m，2H)，2.14(m，1H)，3.82(d，J＝11.33Hz，1H)，3.89(d，J＝8.40Hz，1H)，3.97(m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(m，2H)，8.19(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+400.2；元素分析，計(jì)算值C23H33N3O3+1.5TFA+0.7H2OC，53.55；H，6.20；N，7.21.實(shí)測值C，53.51；H，6.21；N，7.29.實(shí)施例19(4S)-2-{[1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}異噁唑烷-4-醇按照實(shí)施例4步驟A中相同的方法，使用1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50mg，0.152mmol)(對于制備，參見實(shí)施例4中的步驟B、C、D和E)、(4S)-異噁唑烷-4-醇鹽酸鹽(21mg，0.167mmol)、HATU(69mg，0.182mmol)和二異丙基乙胺(0.066mL，0.380mmol)的2mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率74mg(95％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.65(m，2H)，1.69(s，7H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.13(m，1H)，3.84(d，J＝11.91Hz，1H)，4.00(d，J＝8.01Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，4.82(m，1H)，8.00(m，2H)，8.20(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+400.2；元素分析，計(jì)算值C23H33N3O3+1.7TFA+1.5H2OC，51.11；H，6.13；N，6.77.實(shí)測值C，51.12；H，6.00；N，7.03.實(shí)施例202-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-乙氧基-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺將2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(100mg，0.312mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3步驟B-F)、O-乙基羥基胺鹽酸鹽(36mg，0.374mmol)、HATU(140mg，0.374mmol)和二異丙基乙胺(0.135mL，0.780mmol)在3mLDMF中在室溫下攪拌2小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。將粗產(chǎn)物溶于4mLDMF中，并然后滴加至冷的(0℃)攪拌下的NaH(60％在油中的懸浮液)(15mg，0.374mmol)的DMF溶液(1mL)中。然后加入碘乙烷(0.050mL，0.624mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)在0℃通過加入飽和的NH4Cl水溶液來終止，并濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率68mg(44％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.03(t，J＝7.03Hz，3H)，1.27(m，5H)，1.33(t，J＝7.13Hz，3H)，1.66(m，2H)，1.70(s，10H)，1.79(m，2H)，2.15(m，1H)，3.84(m，4H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.79，0.59Hz，1H)，8.06(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+386.2；元素分析，計(jì)算值C23H35N3O2+1.2TFA+0.7H2OC，57.03；H，7.08；N，7.85.實(shí)測值C，56.99；H，7.00；N，7.80.實(shí)施例212-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A2-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺在室溫下，將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(對于制備，參考下面的步驟B-E)(50mg，0.155mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(17mg，0.171mmol)和HATU(70mg，0.186mmol)在3mL含二異丙基乙胺(0.040mL，0.233mmol)的DMF中攪拌2小時。濃縮該溶劑，并將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率55mg(75％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.55(m，3H)，1.61(m，1H)，1.69(s，9H)，2.40(m，1H)，3.35(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57(s，3H)，3.92(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(m，1H)，4.56(dd，J＝7.42Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(m，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+360.3；元素分析，計(jì)算值C20H29N3O3+1.6TFA+1.1H2OC，49.61；H，5.89；N，7.48.實(shí)測值C，49.63；H，5.89；N，7.53.步驟B3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯在75℃C，將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(400mg，2.01mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3步驟B)和4-氨基甲基四氫吡喃(280mg，2.41mmol)在5mL含三乙胺(0.420mL，3.02mmol)的EtOH中攪拌4小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4溶液、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用2∶1/己烷∶EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率545mg(92％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.39-1.51(m，2H，1.74(d，J＝1.76Hz，1H)，1.78(d，J＝1.95Hz，1H)，1.93-2.03(m，1H)，3.28(dd，J＝6.83，5.66Hz，2H)，3.43(td，J＝11.86，2.05Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.02(d，J＝3.91Hz，1H)，4.05(d，J＝3.91Hz，1H)，6.87(d，J＝8.98Hz，1H)，8.06(ddd，J＝9.08，2.05，0.78Hz，1H)，8.42-8.49(m，1H)，8.89(d，J＝2.15Hz，1H)。步驟C3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯將3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(540mg，1.83mmol)溶于50mL含催化量的10％Pd/C的EtOAc中。將溶液在室溫下，在H2氣氛(45psi)下，在Parr氫化裝置中振蕩6小時。將溶液通過Celite過濾，并濃縮該溶劑。產(chǎn)率455mg(94％)；MS(ESI)(M+H)+264.93。步驟D2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯將3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(455mg，1.72mmol)和催化量的DMAP溶于25mL的DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.230mL，1.89mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。將溶液用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。將殘余物分成三份，并在封閉管中將每份樣品溶于4mL冰醋酸中。將每份溶液在Smithsynthesizer(PersonalChemistry)微波儀器中于175℃加熱1小時。將樣品混合到一起，并濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用2∶1/己烷∶丙酮作為洗脫劑的快速色譜法純化，得到所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率237mg(42％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.51(m，3H)，1.55(m，1H)，1.58(s，9H)，2.29(m，1H)，3.31(m，2H)，3.93(s，3H)，3.96(m，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，7.35(d，J＝8.59Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.47(d，J＝0.98Hz，1H)。步驟E2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(230mg，0.696mmol)溶于5mL的EtOH中。加入1MLiOH(0.765mL，0.766mmol)，并將溶液回流3小時。濃縮該溶劑，并將產(chǎn)物以鋰鹽的形式分離并直接用于下一步驟。產(chǎn)率240mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+317.23。實(shí)施例222-叔丁基-5-(異噁唑烷-2-基羰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例3步驟A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鋰鹽)(50mg，0.156mmol)、異噁唑烷鹽酸鹽(19mg，0.172mmol)、HATU(70mg，0.187mmol)和二異丙基乙胺(0.040mL，0.233mmol)的3mLDMF溶液。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率57mg(76％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.55(m，3H)，1.60(m，1H)，1.69(s，9H)，2.40(m，3H)，3.34(dt，J＝11.67，2.44Hz，2H)，3.93(m，4H)，4.05(t，J＝6.74Hz，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.98(m，2H)，8.17(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+372.3；元素分析，計(jì)算值C21H29N3O3+1.4TFA+0.8H2OC，52.40；H，5.91；N，7.70.實(shí)測值C，52.37；H，5.97；N，7.65。實(shí)施例232-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步驟A2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(33mg，0.0905mmol)(對于制備，參見下面的步驟B-F)在含1MLiOH(0.100mL，0.0996mmol)的EtOH∶H2O的1∶1混合物中回流3小時。蒸發(fā)該溶劑。然后將殘余物溶于5mL的DMF中，并加入HATU(41mg，0.0996mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11mg，0.109mmol)和二異丙基乙胺(0.024mL，0.149mmol)。將溶液于室溫?cái)嚢?小時。蒸發(fā)該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將產(chǎn)物在C-18柱上通過使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC純化，并然后低壓凍干，得到相應(yīng)TFA鹽形式的所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率32mg(70％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.54-1.65(m，2H)，1.70(s，9H)，1.74-1.84(m，4H)，2.03-2.12(m，2H)，2.24-2.34(m，1H)，3.41(s，3H)，3.58(s，3H)，4.59(d，J＝7.42Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.02(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+394.2；元素分析，計(jì)算值C21H29N3O2F2+1.2TFA+0.7H2OC，51.77；H，5.87；N，7.74.實(shí)測值C，51.72；H，5.63；N，8.14。步驟B[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在0℃在氮?dú)庀?，?-N-Boc-氨基甲基環(huán)己酮(500mg，2.2mmol)溶于20mL的DCM中。滴加DAST(0.580mL，4.4mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。將溶液用5％KHSO4溶液、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用3∶1/己烷∶EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率221mg(40％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.28(m，2H)，1.44(s，9H)，1.54(m，1H)，1.68(m，1H)，1.77(m，3H)，2.09(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(m，1H)。步驟C[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺鹽酸鹽在室溫下，將[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.862mmol)在3mL的1MHCl/AcOH中攪拌1小時。濃縮該溶劑，并將殘余物用醚洗，并真空干燥。產(chǎn)率135mg(85％)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.34(m，2H)，1.76(m，2H)，1.85(m，2H)，1.88(m，2H)，2.09(m，2H)，2.86(d，J＝7.03Hz，2H)。步驟D4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯在75℃，將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(50mg，0.251mmol)(對于制備，參見實(shí)施例3步驟B)和[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺鹽酸鹽(55mg，0.301mmol)在3mL含三乙胺(0.052mL，0.376mmol)的EtOH中攪拌4小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4溶液、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用4∶1/己烷∶EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率84mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43(ddd，J＝12.99，12.64，3.51Hz，2H)，1.67-1.75(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.91-1.95(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，3.29(dd，J＝6.83，5.66Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.86(d，J＝8.98Hz，1H)，8.07(ddd，J＝9.03，2.00，0.68Hz，1H)，8.42-8.51(m，1H)，8.90(d，J＝2.15Hz，1H)。步驟E3-氨基-4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯將4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(80mg，0.244mmol)溶于20mL含催化量的10％Pd/C的EtOAc中。在室溫下在H2氣氛(45psi)下，將溶液在Parr氫化裝置中振蕩5小時。將溶液通過Celite過濾，并濃縮該溶劑。產(chǎn)率73mg(99％)；MS(ESI)(M+H)+299.21。步驟F2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯將3-氨基-4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(70mg，0.235mmol)和DMAP(5mg，0.047mmol)溶于5mL的DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.031mL，0.259mmol)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。將溶液用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)該溶劑。在封閉管中，將殘余物分開溶于3mL的冰醋酸中。在Smithsynthesizer(PersonalChemistry)微波儀器中，將溶液于175℃加熱4X1小時。濃縮該溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗，并經(jīng)無水MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過使用2∶1/己烷∶EtOAc作為洗脫劑的快速色譜法純化，生成所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率33mg(39％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.44-1.54(m，2H)，1.56(s，9H)，1.59-1.67(m，1H)，1.66-1.73(m，3H)，2.07-2.18(m，3H)，3.92(s，3H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(d，J＝8.59Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.48(s，1H)。權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Z選自O(shè)＝和S＝；R1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、R5R6N-、C3-5雜芳基、C6-10芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價的R5、R6或R7一起形成環(huán)的一部分；以及R3和R4獨(dú)立地選自-H、-OH、氨基、R8和-O-R8；其中R8獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價R8基團(tuán)一起形成環(huán)的一部分；其中R3和R4不同時為氫，并且其中在R8定義中的所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或二價C1-6基團(tuán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基和-NR5R6的基團(tuán)所取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O＝；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(＝O)2-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和R5R6N-的基團(tuán)所取代；R2選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-5雜芳基、R5R6N-、苯基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基、C3-5雜芳基、苯基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和R5R6N-的基團(tuán)所取代；R3和R4獨(dú)立地選自-OH、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、羧基、甲基和乙基的基團(tuán)所取代；以及R5和R6獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基和C2-6鏈烯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O＝；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C4-6環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和R5R6N-的基團(tuán)所取代；R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、R5R6N-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3-5雜芳基和苯基，其中在R2定義中使用的所述的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3-5雜芳基和苯基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和R5R6N-的基團(tuán)所取代；R5和R6獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基和C2-6鏈烯基；以及R3和R4獨(dú)立地選自-OH、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或R3和R4與其相連的氮一起形成5-或6-員環(huán)的一部分，其中所述環(huán)任選被選自羥基、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基的基團(tuán)所取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O＝；R1選自環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、丙基、金剛烷基、金剛烷基甲基、烯丙基、異戊基、芐基、甲氧基乙基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基、環(huán)己氧基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-嗎啉代乙基、4，4-二氟-環(huán)己基甲基、環(huán)己基甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)-甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基)、(2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；R2選自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、正戊基、異戊基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、N-哌啶基、二甲基氨基、苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-甲氧基-2-丙基和N-嗎啉基；以及R3和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、羥基、甲氧基和乙氧基；或R3和R4與其相連的氮一起形成選自異噁唑烷-2-基、4-羥基-異噁唑烷-2-基、4-羥基-4-甲基-異噁唑烷-2-基、N-嗎啉基的基團(tuán)。5.選自下列的化合物2-叔丁基-N，N-二乙基-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-嗎啉-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-苯并咪唑，1-(環(huán)己基甲基)-5-[(2，6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑，1-(環(huán)己基甲基)-5-{[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑，1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-5-(異噁唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑，(4R)-2-{[1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基異噁唑烷-4-醇，(4S)-2-{[1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基異噁唑烷-4-醇，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-乙氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，(4R)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}異噁唑烷-4-醇，(4S)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}異噁唑烷-4-醇，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-5-(異噁唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑，(4R)-2-{[2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基異噁唑烷-4-醇，(4S)-2-{[1-(環(huán)己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}異噁唑烷-4-醇，2-叔丁基-1-(環(huán)己基甲基)-N-乙氧基-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，2-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，2-叔丁基-5-(異噁唑烷-2-基羰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑，2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療焦慮癥的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、胃腸道病癥和心血管疾病的藥物中的用途。10.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。11.治療溫血動物疼痛的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。12.制備式II化合物的方法，所述方法包括步驟使式III化合物與化合物R3NHOR8反應(yīng)，形成式II化合物，其中X選自Cl、Br、I和OH；R1選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中在R1定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烴基氨基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；R2選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、R5R6N-、C3-5雜芳基、C6-10芳基和C3-6雜環(huán)烷基，其中在R2定義中使用的所述的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C3-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6的基團(tuán)所取代；其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與另一個二價的R5、R6或R7一起形成環(huán)的一部分；R3選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與二價R8一起形成環(huán)的一部分；和R8選自-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和二價C1-6基團(tuán)，該二價C1-6基團(tuán)與二價R3一起形成環(huán)的一部分。全文摘要制備了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R文檔編號A61K31/4184GK1805940SQ200480016327公開日2006年7月19日申請日期2004年6月9日優(yōu)先權(quán)日2003年6月10日發(fā)明者劉自平,丹尼爾·佩奇,克里斯托弗·沃爾波爾,楊華申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司