專利名稱：老年性癡呆癥治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及癡呆治療藥，更加具體地涉及以酰亞胺衍生物作為有效成分的癡呆治療藥。
背景技術(shù)：
老年性癡呆癥主要分為阿爾茨海默氏型癡呆癥和腦血管性癡呆癥，兩者約占80％。隨著人口的急劇老齡化，患者人數(shù)有增加的傾向，在日本，65歲以上的老人估計(jì)約7％患有癡呆癥，有效的治療藥的開(kāi)發(fā)被認(rèn)為是當(dāng)務(wù)之急。阿爾茨海默氏型癡呆癥的病理學(xué)特征表現(xiàn)為隨著老年斑和神經(jīng)原纖維紊亂，由于明顯的神經(jīng)細(xì)胞壞死而導(dǎo)致腦萎縮。在家族性阿爾茨海默氏病中，對(duì)幾個(gè)基因突變進(jìn)行鑒定，雖然建立了有力的發(fā)病機(jī)理假說(shuō)，但大多數(shù)病例是散發(fā)性的，可以說(shuō)仍然是原因不明的疾病。因而，直至現(xiàn)在，尚無(wú)抑制神經(jīng)變性的根本療法。阿爾茨海默氏型癡呆癥是以記憶、定向力、注意力等認(rèn)知功能障礙為核心癥狀、伴隨著抑郁、攻擊行為、妄想等精神癥狀·問(wèn)題行為等周邊癥狀。報(bào)道了作為這些癥狀的對(duì)癥療法，在臨床上唯有使用乙酰膽堿酯酶抑制劑，并對(duì)以核心癥狀、周邊癥狀等也有效。乙酰膽堿酯酶抑制劑特別明顯地抑制在阿爾茨海默氏病中與認(rèn)知功能密切相關(guān)的乙酰膽堿神經(jīng)細(xì)胞，并且是針對(duì)神經(jīng)傳遞物質(zhì)乙酰膽堿的減少，通過(guò)抑制乙酰膽堿分解酶，補(bǔ)充神經(jīng)傳遞物質(zhì)乙酰膽堿的療法。
另一方面，腦血管性癡呆癥是以腦血管堵塞作為原因而表現(xiàn)的癡呆癥，目前對(duì)核心癥狀不存在治療藥。但是近年，進(jìn)行乙酰膽堿酯酶抑制劑的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)腦血管性癡呆癥也顯示出效果。因而，在腦血管性癡呆癥中也可以考慮使用乙酰膽堿酯酶抑制劑等與阿爾茨海默氏病同樣機(jī)理的治療藥(例如，臨床精神醫(yī)學(xué)31(10)1189-1193(2002))。
另一方面，尚不知不具有乙酰膽堿酯酶抑制作用、且對(duì)阿爾茨海默氏型癡呆癥和腦血管性癡呆癥等老年性癡呆癥有用的治療藥。另外，日本專利第2800953號(hào)報(bào)道了具有優(yōu)異的抗精神病作用以及消除焦慮作用的酰亞胺衍生物，但對(duì)于這些衍生物對(duì)老年性癡呆癥是否有效，沒(méi)有任何記載。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供老年性癡呆癥的治療藥。更加具體地，本發(fā)明提供對(duì)老年性癡呆癥的核心癥狀以及周邊癥狀有效的治療藥。
本發(fā)明人為了解決上述課題，充分進(jìn)行深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)在作為老年性癡呆癥代表性動(dòng)物模型、即使乙酰膽堿受體阻滯劑發(fā)生作用而制作的認(rèn)知·記憶障礙模型中，本發(fā)明的酰亞胺化合物具有治療效果，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以通式[1] {式中，Z表示式[2] (式中，B表示羰基或磺酰基。R1、R2、R3、R4分別獨(dú)立表示氫原子或低級(jí)烷基。其中，R1和R2或者R1和R3一起可以形成烴環(huán)或R1和R3一起形成芳香族烴環(huán)。該烴環(huán)可以被低級(jí)亞烷基或氧原子交聯(lián)。該低級(jí)亞烷基以及烴環(huán)可以被至少1個(gè)烷基取代。n表示0或1。)。D表示式[3]-(CH2)p-A-(CH2)q- 〔3〕(式中，A表示可以被低級(jí)亞烷基或氧原子交聯(lián)的烴環(huán)。該低級(jí)亞烷基以及烴環(huán)可以被至少1個(gè)烷基取代。p、q分別表示0、1或2。)。G表示N、CH或COH，-Ar表示芳香族雜環(huán)基、芳香族烴基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基；或者G表示碳原子，-Ar表示聯(lián)苯亞甲基。該芳香族雜環(huán)基、芳香族烴基、苯甲?；?、苯氧基、苯硫基以及聯(lián)苯亞甲基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。}所示的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的。
(2)上述1所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
(3)認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以上述式1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，-Ar表示二環(huán)性芳香族雜環(huán)基，或表示萘基、苯甲?；?、苯氧基或苯硫基，G表示N、CH或COH；或者-Ar表示聯(lián)苯亞甲基，G表示碳原子(該二環(huán)性芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲?；⒈窖趸虮搅蚧约奥?lián)苯亞甲基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)。
(4)上述3所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
(5)認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以上述式1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，-Ar表示與苯環(huán)稠合的芳香族雜環(huán)基、或表示萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基(該與苯環(huán)稠合的芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲酰基、苯氧基和苯硫基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)，G表示N、CH或COH。
(6)上述5所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
(7)認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以上述式1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，Z表示式[4] (式中，-L-表示單鍵或雙鍵。E表示可以被低級(jí)烷基取代的低級(jí)亞烷基或氧原子。R5表示氫原子或低級(jí)烷基。B表示上述1所述的含義。)、
式[5] (式中，-L-、E、R5以及B表示前述含義。)、式[6] (式中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分別表示氫原子或低級(jí)烷基，或者R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15相鄰兩個(gè)鍵合成雙鍵。B表示前述含義。)、式[7] (式中，R16、R17分別獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基，或者R16、R17一起形成飽和烴環(huán)。R5和B表示前述的含義。)、或式[8] (B表示前述的含義。)。
(8)上述7所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
(9)認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以式[9]所表示的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的。
(10)上述9所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
(11)上述2、4、6、8、10所表示的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是阿爾茨海默氏型癡呆癥。
(12)上述2、4、6、8、10所表示的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是腦血管性癡呆癥。


圖1是表示在使用乙酰膽堿受體阻滯劑東莨菪堿作為健忘引發(fā)藥的大鼠被動(dòng)回避反應(yīng)試驗(yàn)(one step-through passive avoidance test)中酰亞胺衍生物的效果，表示訓(xùn)練時(shí)的步入潛伏期(step-through latency)(*P＜0.05 vs 0.5％MC+東莨菪堿給藥組(Steel′s檢驗(yàn)))。
圖2是表示在使用乙酰膽堿受體阻滯劑東莨菪堿作為健忘引發(fā)藥的大鼠被動(dòng)回避反應(yīng)試驗(yàn)(one step-through passive avoidance test)中酰亞胺衍生物的效果，表示測(cè)試時(shí)的步入潛伏期(step-through latency)(*P＜0.05 vs 0.5％MC+東莨菪堿給藥組(Steel′s檢驗(yàn))、#P＜0.01 vs 0.5％MC+生理鹽水給藥組(Mann-Whitney檢驗(yàn)))。
具體實(shí)施例方式
對(duì)本發(fā)明的通式[1]所表示的酰亞胺衍生物的基團(tuán)進(jìn)行具體的說(shuō)明。
作為在Z以及A中的低級(jí)亞烷基，例如可以列舉碳原子數(shù)為3個(gè)以下的基團(tuán)，具體地可以列舉亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
作為在Z以及A中的烴環(huán)，例如可以列舉碳原子數(shù)為7個(gè)以下的環(huán)烷烴、環(huán)烯。作為碳原子數(shù)為7個(gè)以下的環(huán)烷烴，例如可以列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等。作為碳原子數(shù)為7個(gè)以下的環(huán)烯，例如可以列舉環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等。
作為在Z以及A中的被低級(jí)亞烷基或氧原子交聯(lián)的烴環(huán)，可以列舉碳原子數(shù)為10個(gè)以下的環(huán)，具體地可以列舉二環(huán)[1.1.1]戊烷、二環(huán)[2.1.1]己烷、二環(huán)[2.1.1]己-2-烯、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯、二環(huán)[4.1.1]辛烷、二環(huán)[4.1.1]辛-2-烯、二環(huán)[4.1.1]辛-3-烯、二環(huán)[3.2.1]辛烷、二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯、二環(huán)[3.2.1]辛-3-烯、二環(huán)[3.2.1]辛-6-烯、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.2.2]壬-2-烯、二環(huán)[3.2.2]壬-3-烯、二環(huán)[3.2.2]壬-6-烯、2-氧雜二環(huán)[1.1.1]丁烷、2-氧雜二環(huán)[2.1.1]戊烷、2-氧雜二環(huán)[2.1.1]戊-4-烯、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]己烷、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]己-2-烯、7-氧雜二環(huán)[4.1.1]庚烷、7-氧雜二環(huán)[4.1.1]庚-2-烯、7-氧雜二環(huán)[4.1.1]庚-3-烯、8-氧雜二環(huán)[3.2.1]庚烷、8-氧雜二環(huán)[3.2.1]庚-2-烯、8-氧雜二環(huán)[3.2.1]庚-3-烯、8-氧雜二環(huán)[3.2.1]庚-6-烯等。
作為在Z中的芳香族烴環(huán)，例如可以列舉碳原子數(shù)為10個(gè)以下的基團(tuán)，具體地可以列舉苯環(huán)、萘環(huán)等。
作為與A中的烴環(huán)鍵合的位置，例如可以是-1，1-、-1，2-、-1，3-、-1，4-等。
作為在-Ar中的芳香族烴基，例如可以列舉碳原子數(shù)為10個(gè)以下的基團(tuán)，具體地可以列舉苯基、萘基等。作為在-Ar中的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，例如可以列舉單環(huán)的芳香族雜環(huán)基、二環(huán)性芳香族雜環(huán)基。
作為單環(huán)的芳香族雜環(huán)基，例如可以列舉碳原子為6個(gè)以下的、含有1～4個(gè)相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子作為雜原子的基團(tuán)，具體地可以列舉吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃、咪唑基等。
作為二環(huán)性芳香族雜環(huán)基，例如可以列舉碳原子數(shù)為10個(gè)以下的、含有1～5個(gè)相同或不同的氮、氧或硫原子作為雜原子的基團(tuán)，具體地可以列舉苯并異噻唑、苯并異噁唑基、苯并呋喃、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等ベンゾロ—グ稠環(huán)、萘啶基、蝶啶基、噻吩并呋喃基、咪唑并噻吩-基、咪唑并呋喃基等。
作為烷基，例如可以列舉碳原子數(shù)為6個(gè)以下的基團(tuán)，優(yōu)選列舉碳原子數(shù)為4個(gè)以下的低級(jí)烷基，具體地，可以列舉甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基等。作為低級(jí)烷基，例如可以列舉碳原子數(shù)為4個(gè)以下的基團(tuán)，具體地可以列舉甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基等。
作為低級(jí)烷氧基，例如可以列舉碳原子數(shù)為4個(gè)以下的基團(tuán)，具體地可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基等。
作為鹵素原子，例如可以列舉氟、氯、溴、碘。
對(duì)于本發(fā)明的化合物[1]，存在立體異構(gòu)體和(或)光學(xué)異構(gòu)體。在本發(fā)明中，包含這些異構(gòu)體的混合物以及分離出的異構(gòu)體。
作為-Ar所表示的優(yōu)選的基團(tuán)，為二環(huán)性芳香族雜環(huán)基，或萘基、苯甲?；⒈窖趸虮搅蚧?這時(shí)，G表示N、CH或COH。)或者聯(lián)苯亞甲基(這時(shí)，G表示碳原子。)(該二環(huán)性芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲?；⒈窖趸虮搅蚧约奥?lián)苯亞甲基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)作為-Ar所表示的更加優(yōu)選的基團(tuán)，可以列舉ベンゾロ—グ稠合環(huán)、萘基、苯甲?；⒈窖趸虮交?該ベンゾロ—グ稠合環(huán)、萘基、苯甲?；?、苯氧基以及苯硫基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)。這時(shí)G表示N、CH或COH。
作為-Ar所表示的更加優(yōu)選的基團(tuán)，具體地，可以列舉苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基或吲哚基(該苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基以及吲哚基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)。這時(shí)G表示N、CH或COH。
作為Z所表示的優(yōu)選基團(tuán)，可以列舉式[4] (式中-L-表示單鍵或雙鍵。E表示可以被低級(jí)烷基取代的低級(jí)亞烷基或氧原子。R5表示氫原子或低級(jí)烷基。B表示羰基或磺?；?。)、式[5] (式中，-L-、E、R5以及B表示前述的含義。)、式[6]
(式中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分別表示氫原子或低級(jí)烷基、或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15相鄰兩個(gè)鍵合成雙鍵。B表示前述的含義。)、式[7] (式中，R16、R17分別單獨(dú)地表示氫原子或低級(jí)烷基或者R16、R17一起表示飽和烴環(huán)。R5以及B表示前述的含義。)或式[8] (B表示前述的含義。)所表示的基團(tuán)等。
其中，作為R16和R17一起形成的飽和烴環(huán)，例如可以列舉碳原子數(shù)為7個(gè)以下的環(huán)烷烴，具體地可以列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚環(huán)等。
作為Z所表示的更加優(yōu)選的基團(tuán)，可以列舉式[10] (式中-L’-表示單鍵。E表示可以被低級(jí)烷基取代的低級(jí)亞烷基或氧原子。
R5表示氫原子或低級(jí)烷基。B表示羰基或磺?；?。)、式[11] (式中，-L’-、E、R5以及B表示前述的含義。)、式[12] (式中，R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’、R13’、R14’、R15’分別表示氫原子或低級(jí)烷基。B表示前述的含義。)、式[7] (式中，R16、R17、R5以及B表示前述的含義。)、或式[8] (B表示前述的含義。)所表示的基團(tuán)。
在本發(fā)明中，酰亞胺衍生物以及酸加成鹽，例如可以通過(guò)前述日本專利第2800953號(hào)1所記載的制造方法進(jìn)行制造。
在本發(fā)明中，酰亞胺衍生物也可以以可藥用的酸加成鹽的形式使用。即可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸等的無(wú)機(jī)酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸等的有機(jī)酸作為加成鹽形成用酸。
作為本發(fā)明的活性化合物酰亞胺衍生物及其可藥用的酸加成鹽，以根據(jù)各種需要的給藥量，例如可以以片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸液等劑型口服給藥，或者可以以注射其溶液、乳劑、混懸液、貼劑等液劑類型的注射劑型的非口服給藥。
另外，前述合適的給藥劑型可以通過(guò)配合可接受的通常的載體、賦型劑、粘著劑、穩(wěn)定劑等與活性化合物來(lái)制造。另外，使用注射劑時(shí)，也可以添加可接受的緩沖劑、助溶劑、等滲劑等。
本發(fā)明治療藥的給藥量、給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式或需要治療的疾病的病情而不同，例如，成人每日可以口服1次或分?jǐn)?shù)次給予1-200mg的酰亞胺衍生物。
作為本發(fā)明的治療藥起效的疾病，為阿爾茨海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥，更加具體地，可以列舉以多發(fā)梗塞性癡呆、由腦梗塞引起的癡呆、賓斯旺格病、由腦出血引起的癡呆、淀粉樣血管病、缺血性癡呆等為代表的各種老年性癡呆癥(レビ一小體型癡呆、皮克病癡呆、克-雅病癡呆、杭廷頓氏舞蹈病癡呆、帕金森病癡呆等)。另外，本發(fā)明的治療藥，由于具有改善伴隨乙酰膽堿神經(jīng)功能障礙的認(rèn)知功能障礙的作用，因此除了老年性癡呆癥以外，也可以用于外傷性認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的治療。
實(shí)施例以下，列舉實(shí)施例更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。
實(shí)施例1(方法)使用7周齡的Wistar類雄性大鼠。(1R，2S，3R，4S)-N-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪甲基]-1-環(huán)己基甲基]-2，3-二環(huán)[2.2.1]庚烷二甲酰亞胺(化合物A)混懸于0.5％甲基纖維素(Methyl Cellulose)中作為藥劑。乙酰膽堿受體阻滯劑的東莨菪堿(和光純藥制造198-07901)溶解在生理鹽水(テルモ制造)中作為健忘引發(fā)劑。在被動(dòng)回避反應(yīng)課題的訓(xùn)練的1小時(shí)前，口服給藥3mg/kg、30mg/kg化合物A和0.5％作為其對(duì)照藥的MC，在訓(xùn)練的30分鐘前，皮下給藥0.5mg/kg東莨菪堿和作為其對(duì)照藥的生理鹽水。每一種的給藥液體量都是5ml/kg。
在大鼠的被動(dòng)回避反應(yīng)試驗(yàn)(one step-through passive avoidance test)中，利用明暗箱和電刺激器構(gòu)成的裝置(小原醫(yī)科產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制造、PA-2030A)作為實(shí)驗(yàn)裝置，如下進(jìn)行。即，在實(shí)驗(yàn)第一天，在服用藥劑以及健忘引發(fā)藥后，將大鼠放在實(shí)驗(yàn)裝置的明箱中，背向暗箱側(cè)，10秒后，打開(kāi)設(shè)置在明暗箱邊界的閘門。在大鼠按照習(xí)慣進(jìn)入暗箱時(shí)，迅速關(guān)上閘門。在進(jìn)入暗箱3秒后，對(duì)大鼠給予0.5mA、3秒鐘的電休克。再次打開(kāi)閘門，大鼠自動(dòng)地返回明箱后，其被移回原居住的籠子里。測(cè)定從打開(kāi)閘門后到大鼠進(jìn)入暗箱為止的時(shí)間作為步入潛伏期(step-through latency)。對(duì)于超過(guò)300秒也沒(méi)有進(jìn)入暗室的動(dòng)物，結(jié)束訓(xùn)練，作為訓(xùn)練失敗，從以下的試驗(yàn)中排除。
實(shí)驗(yàn)第二天，從訓(xùn)練約24小時(shí)后進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試時(shí)的操作，除了不實(shí)施電休克以外，其余與訓(xùn)練時(shí)相同進(jìn)行。測(cè)試時(shí)的步入潛伏期(step-throughlatency)測(cè)定最長(zhǎng)至300秒，對(duì)于超過(guò)300秒的，認(rèn)為是300秒。圖1以及圖2表示在使用被動(dòng)回避反應(yīng)課題的東莨菪堿誘發(fā)認(rèn)知·記憶障礙的模型中，3mg/kg、30mg/kg化合物A口服給藥時(shí)的作用。圖1表示訓(xùn)練時(shí)的步入潛伏期，圖2表示測(cè)試時(shí)的步入潛伏期。一組使用15只大鼠，數(shù)據(jù)表示mean+SEM。
(結(jié)果)健忘引發(fā)藥東莨菪堿對(duì)訓(xùn)練時(shí)的步入潛伏期沒(méi)有帶來(lái)影響。3mg/kg的化合物A稍微縮短了訓(xùn)練時(shí)的步入潛伏期。在測(cè)試時(shí)，東莨菪堿的給藥組相比生理鹽水的給藥組，明顯地顯示出小的步入潛伏期(認(rèn)知·記憶障礙誘發(fā)作用)。在30mg/kg的化合物A和東莨菪堿合并使用的組中，步入潛伏期明顯延長(zhǎng)。即，認(rèn)為改善由東莨菪堿導(dǎo)致的認(rèn)知·記憶功能障礙的作用在于化合物A。因此，酰亞胺衍生物被認(rèn)為具有改善東莨菪堿誘發(fā)的認(rèn)知·記憶功能障礙的作用效果，可以提供老年性癡呆癥的治療方法以及使用它們的治療藥。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)酰亞胺衍生物具有可改善東莨菪堿誘發(fā)的認(rèn)知·記憶功能障礙的作用效果，可以提供老年性癡呆癥的治療方法以及使用它們的治療藥。
權(quán)利要求
1.認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以通式[1]所示的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的， {式中，Z表示式[2] (式中，B表示羰基或磺?；?。R1、R2、R3、R4分別獨(dú)立表示氫原子或低級(jí)烷基。其中，R1和R2或者R1和R3一起可以形成烴環(huán)或R1和R3一起形成芳香族烴環(huán)。該烴環(huán)可以被低級(jí)亞烷基或氧原子交聯(lián)。該低級(jí)亞烷基以及烴環(huán)可以被至少1個(gè)烷基取代。n表示0或1。)。D表示式[3]-(CH2)p-A-(CH2)q-〔3〕(式中，A表示可以被低級(jí)亞烷基或氧原子交聯(lián)的烴環(huán)。該低級(jí)亞烷基以及烴環(huán)可以被至少1個(gè)烷基取代。p、q分別表示0、1或2。)。G表示N、CH或COH，-Ar表示芳香族雜環(huán)基、芳香族烴基、苯甲?；⒈窖趸虮搅蚧?；或者G表示碳原子，-Ar表示聯(lián)苯亞甲基。該芳香族雜環(huán)基、芳香族烴基、苯甲?；?、苯氧基、苯硫基以及聯(lián)苯亞甲基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。}。
2.權(quán)利要求1所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
3.認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以權(quán)利要求1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，-Ar為二環(huán)性芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲?；?、苯氧基或苯硫基，G為N、CH或COH；或者-Ar為聯(lián)苯亞甲基，G為碳原子(該二環(huán)性芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲?；⒈窖趸虮搅蚧约奥?lián)苯亞甲基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)。
4.權(quán)利要求3所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
5.認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以權(quán)利要求1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，-Ar為與苯環(huán)稠合的芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲酰基、苯氧基或苯硫基(該與苯環(huán)稠合的芳香族雜環(huán)基、萘基、苯甲?；?、苯氧基和苯硫基可以被至少一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子取代。)，G為N、CH或COH。
6.權(quán)利要求5所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
7.認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以權(quán)利要求1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，Z為式[4] (式中，-L-表示單鍵或雙鍵。E表示可以被低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷氧基或氧原子。R5表示氫原子或低級(jí)烷基。B表示權(quán)利要求1所述的含義。)、式[5] (式中，-L-、E、R5以及B表示前述含義。)、式[6] (式中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分別表示氫原子或低級(jí)烷基，或者R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15相鄰兩個(gè)鍵合成雙鍵。B表示前述含義。)、式[7] (式中，R16、R17分別獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基，或者R16、R17一起形成飽和烴環(huán)。R5和B表示前述的含義。)、或式[8] (B表示前述的含義。)。
8.權(quán)利要求7所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
9.認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，其是以權(quán)利要求1所述的酰亞胺衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的，其中，通式[1]所示的化合物是式[9]
10.權(quán)利要求9所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是老年性癡呆癥治療藥。
11.權(quán)利要求2、4、6、8、10中任一項(xiàng)所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是阿爾茨海默氏型癡呆癥。
12.權(quán)利要求2、4、6、8、10中任一項(xiàng)所述的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥，該認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥是腦血管性癡呆癥。
全文摘要
以下述通式[1]所示的酰亞胺衍生物作為有效成分的認(rèn)知功能障礙治療·預(yù)防藥。式中，Z為式[2] D為式－(CH
文檔編號(hào)A61P25/28GK1826338SQ20048001753
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月23日
發(fā)明者大野行弘, 石山健夫 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社