專利名稱：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的17－乙酰氨基－4－氮雜甾類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-乙酰氨基-4-氮雜甾類衍生物、其合成及其作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。更具體地，本發(fā)明的化合物是組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)并由此用于治療雄激素缺乏引起的病癥或它們可以通過(guò)施用雄激素加以改善，例如骨質(zhì)疏松癥、牙周疾病、骨折、虛弱和sarcopenia。此外，本發(fā)明的SARMs可以用于治療與低睪酮有關(guān)的精神障礙，例如抑郁、性功能障礙和認(rèn)知衰退。SARMs在特定組織內(nèi)是拮抗劑，其在升高的雄激素緊張或活動(dòng)引起癥狀的病癥中有效，例如良性前列腺肥大和睡眠呼吸暫停。
背景技術(shù)：
雄激素受體(AR)屬于類固醇甲狀腺激素核受體的超家族，其中的其他成員包括雌激素受體、孕酮受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。AR表達(dá)在機(jī)體的多種組織內(nèi)且是介導(dǎo)雄激素例如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)的生理和病生理效應(yīng)的受體。結(jié)構(gòu)上，AR由三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域構(gòu)成配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和氨基末端結(jié)構(gòu)域。結(jié)合AR并模擬內(nèi)源性AR配體的效應(yīng)的化合物被稱作AR激動(dòng)劑，而抑制內(nèi)源性AR配體的效應(yīng)的化合物被稱作AR拮抗劑。
雄激素配體結(jié)合AR誘導(dǎo)配體/受體復(fù)合物，在此之后易位進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合核內(nèi)存在的靶向基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域中的調(diào)節(jié)DNA序列(稱作雄激素效應(yīng)元件)。隨后稱作輔因子的其他蛋白質(zhì)被募集，其結(jié)合受體導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄。
雄激素療法已經(jīng)用于治療多種雄性障礙，例如生殖障礙和原發(fā)性或繼發(fā)性雄性性腺機(jī)能減退。此外，已經(jīng)對(duì)許多天然或合成AR激動(dòng)劑進(jìn)行肌肉骨骼疾病的治療，例如骨骼疾病、造血器官并、神經(jīng)肌肉疾病、類風(fēng)濕性疾病、消耗性疾病，以及激素代替療法(HRT)，例如女性雄激素缺乏，進(jìn)行了研究。而且，AR拮抗劑，例如氟他胺和bicalutamide，用于治療前列腺癌。所以可以以組織選擇性方式激活(″激動(dòng)″)AR的功能的可利用化合物可以有效產(chǎn)生所需的雄激素的骨骼-和肌肉合成代謝作用，同時(shí)沒(méi)有負(fù)面的雄激素性質(zhì)，例如男性化(virilization)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的抑制。
在最新研究中報(bào)導(dǎo)了利用聯(lián)合睪酮和雌激素的給藥，雄激素在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中對(duì)骨骼具有有益作用[Hofbauer等.，Eur.J.Edocrinol.140271-286(1999)]。在長(zhǎng)達(dá)2年的雙盲對(duì)比研究中，口服共軛雌激素(CEE)和甲基睪酮的聯(lián)合形式被證實(shí)有效促進(jìn)脊柱和髖部中骨質(zhì)的自然生長(zhǎng)，而共軛雌激素單獨(dú)療法預(yù)防骨損失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
此外，證據(jù)顯示婦女中的熱潮紅病用CEE和甲基睪酮治療；然而，30％的被治療婦女患有嚴(yán)重的痤瘡和面毛增多，這是所有現(xiàn)有雄激素藥療治療的一個(gè)并發(fā)癥[Watts等.，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。還發(fā)現(xiàn)將甲基睪酮加入到CEE可降低HDL水平，在其他研究中發(fā)現(xiàn)如此。所以，現(xiàn)有雄激素療法的男性化潛在力和對(duì)脂質(zhì)性質(zhì)的影響提供了開(kāi)發(fā)組織選擇性雄激素受體激動(dòng)劑的基本原理。
雄激素在男子的骨骼代謝中發(fā)揮重要作用[Anderson等，″還原骨質(zhì)疏松癥的生長(zhǎng)旺盛男性中雄激素補(bǔ)充-6個(gè)月的治療對(duì)骨礦物質(zhì)密度和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的影響″Bone，18171-177(1996)]。即使在患有骨質(zhì)疏松癥的生長(zhǎng)旺盛(eugonadal)男性中，對(duì)于睪酮治療的治療性響應(yīng)揭示了雄激素具有重要的骨骼合成代謝作用。在5-6個(gè)月至對(duì)于肌肉內(nèi)施用250mg睪酮酯的響應(yīng)是，平均腰部BMD從0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2。SARMs由此可以用于治療男性中的骨質(zhì)疏松癥。
雄激素缺乏發(fā)生在患有D階段前列腺癌(轉(zhuǎn)移性)的經(jīng)歷了雄激素抑制療法(ADT)的男性中。內(nèi)分泌睪丸切除術(shù)是通過(guò)長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑來(lái)獲得，而雄激素受體阻斷AR拮抗劑生效。在對(duì)激素抑制的響應(yīng)中，這些男子患有熱潮紅，嚴(yán)重的骨損失，衰弱和疲勞。
在患有前列腺癌男性的小規(guī)模研究中，osteopenia(50％比38％)和骨質(zhì)疏松癥(38％比25％)在經(jīng)歷ADT超過(guò)1年的男性中比沒(méi)有接受ADT的患者更加常見(jiàn)[Wei，等.，Urology54607-611(1999)]。腰椎BMD在接受ADT的男性中明顯降低。由此在骨骼和肌肉內(nèi)沒(méi)有拮抗作用的組織選擇性AR拮抗劑在前列腺中可以是治療前列腺癌的有效藥物，單獨(dú)使用或與傳統(tǒng)ADT聯(lián)合[參見(jiàn)A.Stoch，等.，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
組織選擇性AR拮抗劑還可以治療絕經(jīng)后婦女中的多囊性卵巢綜合癥。參見(jiàn)C.A.Eagleson，等.，″多囊性卵巢綜合癥氟他胺恢復(fù)促性腺素釋放激素脈沖發(fā)生器對(duì)雌二醇和孕酮引起的抑制作用的敏感性的證據(jù)″J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)。
SARMs還可以治療某些造血障礙，如雄激素刺激腎肥大和紅細(xì)胞生成素(EPO)生產(chǎn)。在采用重組人EPO之前，雄激素已被用于治療慢性腎衰引起的貧血。此外，雄激素提高患有非嚴(yán)重再生障礙貧血和脊髓發(fā)育不良綜合征的貧血患者中的血清EPO水平。對(duì)于貧血的治療需要選擇性作用，例如可以通過(guò)SARMs提供。
SARMs作為肥胖治療中的附加物具有臨床價(jià)值。這種減少機(jī)體脂肪的途徑得到公開(kāi)的觀察結(jié)果支持的，該結(jié)果是雄激素給藥減少肥胖患者的皮下和內(nèi)臟脂肪[J.C.Lovejoy，等.，″口服合成代謝類固醇治療，而不是非腸道雄激素治療，減少肥胖老年男子的腹部脂肪″Int.J.Obesity，19614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等.，″內(nèi)源性雄激素影響肥胖絕經(jīng)后婦女中的機(jī)體組成和局部機(jī)體脂肪分布-一個(gè)臨床科研中心研究″J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。所以，不具有不需要的雄激素作用的SARMs可以在肥胖治療中具有有益作用。
雄激素受體激動(dòng)劑還可以對(duì)神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病(AD)具有治療價(jià)值。雄激素通過(guò)雌激素受體產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用的性能是由J.Hammond等.，″睪酮通過(guò)雄激素受體介導(dǎo)在人初級(jí)神經(jīng)元中的神經(jīng)保護(hù)作用″J.Neurochem.，771319-1326(2001)報(bào)導(dǎo)的。
Gouras等稱睪酮減少阿爾茨海默氏β-淀粉樣蛋白肽的分泌并由此可以用于治療AD[(Proc.Na t.Acad.Sci.，971202-1205(2000)]。還公開(kāi)了一種通過(guò)抑制參與進(jìn)行性AD的蛋白質(zhì)的高磷酸化的機(jī)理[S.Papasozomenos，″睪酮預(yù)防糖原合酶激酶-3β而不是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5和c-JunNH2末端激酶的活化引起的熱休克和伴發(fā)消滅的τ的高磷酸化阿爾茨海默氏病的推斷″Proc.Nat.Acad.Sci.，991140-1145(2002)]。
雄激素受體激動(dòng)劑還可以對(duì)肌肉緊張和強(qiáng)度具有有益作用。最新研究證實(shí)″生理性雄激素替代法在健康、性腺機(jī)能減退的男子中與明顯的非脂肪物質(zhì)、肌肉大小和最大隨意強(qiáng)度有關(guān)″[S.Bhasin，等.，J.Endocrin.，17027-38(2001)]。
雄激素受體調(diào)節(jié)劑可以用于治療男性和女性中的性欲降低。男性中的雄激素缺乏與性欲減小有關(guān)。S.Howell等.，Br.J.Cancer，82158-161。在需要婦女中生育后數(shù)年內(nèi)低雄激素水平導(dǎo)致性欲減退。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。在研究中，循環(huán)中的游離睪酮明確地與性欲Id有關(guān)。在另一研究中，給患有原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全的婦女提供生理性DHEA替代(50mg/天)。與攝取安慰劑的婦女相比，DHEA給藥的婦女顯示性思維頻率、性欲和滿意度增高。W.Arlt等.，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，也參見(jiàn)K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
此外，雄激素受體調(diào)節(jié)劑還可以有效治療認(rèn)知受損。在最新的研究中，高劑量口服雌激素單用或與高劑量口服甲基睪酮聯(lián)合以4個(gè)月的周期施用給絕經(jīng)后婦女。認(rèn)知試驗(yàn)氏在4個(gè)月的激素治療前后進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)接受雌激素(1.25mg)和甲基睪酮(2.50mg)聯(lián)合形式的婦女對(duì)于建立記憶認(rèn)為具有穩(wěn)定水平的性能，但接受雌激素(1.25mg)單用的婦女出現(xiàn)該性能降低。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體、其應(yīng)用和藥物組合物。
這些化合物有效作為雄激素受體激動(dòng)劑并且特別有效作為SARMs。它們適合于治療雄激素缺乏引起的或通過(guò)雄激素給藥可以緩解的病癥。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明中，我們已經(jīng)采用一系列體外細(xì)胞試驗(yàn)鑒定出具有SARMs功能的化合物，這些體外細(xì)胞試驗(yàn)描繪了配體介導(dǎo)的AR活化作用，例如(i)N-C相互作用，(ii)轉(zhuǎn)錄退化，和(iii)轉(zhuǎn)錄活化。本發(fā)明中用上述方法鑒定的SARM化合物在體內(nèi)具有組織選擇性AR激動(dòng)作用，即在骨骼中激動(dòng)(在骨質(zhì)疏松癥的嚙齒動(dòng)物模型中刺激骨骼形成)并在前列腺中具有拮抗作用(在閹割嚙齒動(dòng)物中對(duì)前列腺生長(zhǎng)作用很小和對(duì)AR激動(dòng)劑引起的前列腺生長(zhǎng)的拮抗作用)。
本發(fā)明的鑒定為SARMs的化合物適用于治療雄激素缺乏引起的、可以通過(guò)雄激素給藥改善的疾病或病癥。此類化合物在男女兩者骨質(zhì)疏松癥的治療中作為單獨(dú)療法或與骨吸收抑制劑，例如雙膦酸鹽，雌激素，SERMs，組織蛋白酶K抑制劑，αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，降鈣素和質(zhì)子泵抑制劑，是理想的。它們還可以與促進(jìn)骨骼形成的藥物一起使用，例如甲狀旁腺激素或其類似物。本發(fā)明的SARM化合物還可以用于治療前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺肥大(BPH)。此外，本發(fā)明的化合物對(duì)皮膚具有微小的作用(痤瘡和面毛生長(zhǎng))并且可以用于治療多毛癥。另外，本發(fā)明的化合物可以刺激核生長(zhǎng)和并且用于治療sarcopenia和虛弱。它們可以在肥胖治療中用于減少內(nèi)在脂肪。而且，本發(fā)明的化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可以具有雄激素激動(dòng)作用并且可以用于治療血管舒縮癥狀(熱潮紅)并且增加能量和性欲。它們可以用來(lái)治療阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的化合物還可以單獨(dú)或作為GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑療法的附加用于治療前列腺癌，出于其吸收骨骼的性能，或者由于其拮抗雄激素在前列腺中的性能作為抗雄激素的替代療法，并且減少骨骼消耗。此外，本發(fā)明的化合物因其吸收骨骼的性能可以在胰腺癌的治療中作為附加藥物與抗雄激素一起治療，或者出于其抗雄激素性質(zhì)作為單獨(dú)療法，提供比骨骼節(jié)制性的傳統(tǒng)抗雄激素更好的優(yōu)越性。此外，本發(fā)明的化合物可以增加血細(xì)胞數(shù)量，例如血紅細(xì)胞和血小板，并且可以用于治療造血障礙，例如再生障礙性貧血。所以，考慮到上述其組織選擇性雄激素受體激動(dòng)作用，本發(fā)明的化合物理想用于性腺機(jī)能減退(雄激素缺乏)男性的激素替代療法中。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作雄激素受體激動(dòng)劑，特別是作為選擇性雄激素受體激動(dòng)劑的化合物。本發(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)式I的化合物 其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中X是氫，或鹵素；R1是氫，CF3，羰基C1-3烷基，C1-4烷氧基，鹵素，C1-3烷基，和羥基甲基，其中該烷基和烷氧基任選地被1-7個(gè)氟原子取代； 表示選擇下列的基團(tuán)5-或6-員單環(huán)芳族或非芳族環(huán)系，其具有一個(gè)與羰基連接的氮成員構(gòu)成該化合物的17β乙酰氨基，其中該單環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子，9-至14-員多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族，和其中該多環(huán)環(huán)系具有一個(gè)與羰基連接的氮成員形成該化合物的17β乙酰氨基，和進(jìn)一步的其中該多環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺?；被珻1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構(gòu)成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基團(tuán)，和R2和R3各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1；C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，
羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C1-10烷基羰氧芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺?；?，芳基C0-10烷基亞磺?；珻3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞磺?；?，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞磺?；?，C1-10烷基磺酰基，芳基C0-10烷基磺酰基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；珻3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被?br> 芳基C1-10烷基磺?；被珻3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以與其所連的環(huán)系的一部分一起構(gòu)成單環(huán)或各環(huán)帶有5-7員的雙環(huán)雜環(huán)，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)2氨基羰基，C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；珻1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺?；被珻3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被珻3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，X是鹵素和R1是任選地被1-7個(gè)氟原子取代的C1-3烷基。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物選自結(jié)構(gòu)式II 其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中 表示選擇下列的基團(tuán)
5-或6-員單環(huán)芳族或非芳族環(huán)系，其具有一個(gè)與羰基連接的氮成員構(gòu)成該化合物的17β乙酰氨基，其中該單環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子，9-至14-員多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族，和其中該多環(huán)環(huán)系具有一個(gè)與羰基連接的氮成員構(gòu)成該化合物的17β乙酰氨基，和進(jìn)一步的其中該多環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺?；被珻1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構(gòu)成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基團(tuán)，和R2，和R3各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺酰基，芳基C1-10烷基亞磺酰基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞磺?；?，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞磺酰基，
C1-10烷基磺?；?，芳基C0-10烷基磺酰基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被蓟鵆1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被珻3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以與其所連的環(huán)系的一部分一起構(gòu)成單環(huán)或各環(huán)帶有5-7員的雙環(huán)雜環(huán)，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7其中任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中， 選自二噁唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吲哚啉基，吲哚基，異吲哚基，異吲哚啉基，異噁嗪基，吲唑基，嗎啉基，1，2，5-氧雜噻唑基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，嘌呤基，吡咯烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶酮基，四唑基，三唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，1H-吲唑并[4，5-d]噻唑基，1H-[1，3]氧雜噻唑并[5，4-b]吡咯基，1H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
在一方案中， 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑烷基，吲哚啉基，吲哚基，異吲哚基，異吲哚啉基，異噁嗪基，吲唑基，嗎啉基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，嘌呤基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，四唑基，三唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，1H-吲唑并[4，5-d]噻唑基，1H-[1，3]氧雜噻唑并[5，4-b]吡咯基，1H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
在一方案中， 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吲哚啉基，異吲哚基，異吲哚啉基，吲唑基，嗎啉基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
在一方案中， 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吲哚啉基，異吲哚基，異吲哚啉基，吲唑基，嗎啉基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，和1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，例如，嗎啉基，哌嗪基，氧代哌嗪基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，和1，3-氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物選自結(jié)構(gòu)式III 其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中 選自二噁唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑烷基，吲哚啉基，吲哚基，異吲哚基，異吲哚啉基，異噁嗪基，吲唑基，嗎啉基，1，2，5-氧雜噻唑基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，嘌呤基，吡咯烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶酮基，四唑基，三唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-氫-1H-吲哚基，1，3-氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，1H-吲唑并[4，5-d]噻唑基，1H-[1，3]氧雜噻唑并[5，4-b]吡咯基，1H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，
鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺?；蓟鵆1-10烷基亞磺?；?，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞磺?；?，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞磺?；珻1-10烷基磺?；?，芳基C0-10烷基磺?；?，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基，
C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被珻3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以與其所連的環(huán)系的一部分一起構(gòu)成單環(huán)或各環(huán)帶有5-7員的雙環(huán)雜環(huán)，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，
(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
在該實(shí)施方式的一個(gè)方案中，該化合物選自式III的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑啉基，吲唑基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，嗎啉基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，吡咯烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶酮基，四唑基和三唑基；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以任選地與其所連的環(huán)系的一部分一起形成單環(huán)或雙環(huán)各環(huán)帶有5-7員的雜環(huán)，和R4，R5和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，
羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；珻1-10烷基磺?；被蓟鵆1-10烷基磺?；被?，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和其中R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代，R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，
羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基1)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。。
本發(fā)明化合物的非限定實(shí)例N-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-甲酰胺基)哌啶-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(2-嗎啉-4-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基])-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(甲基-{叔丁基氨基甲酰})-吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；
N-[2-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；和其藥學(xué)可接受鹽和立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該化合物選自N-(4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基])-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(甲基-{叔丁基氨基甲酰})-吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17-乙酰胺；N-[2-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；和其藥學(xué)可接受鹽和立體異構(gòu)體。
在另一實(shí)施方式中，該化合物選自N-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-甲酰胺基)哌啶-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-173-乙酰胺；N-(2-嗎啉-4-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；和其藥學(xué)可接受鹽和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New York，1994，pages 1119-1190所述)，和存在外消旋體、外消旋混和物，和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體，以及其所有可能的異構(gòu)體和混和物，包括光學(xué)異構(gòu)體，均屬于本發(fā)明。
術(shù)語(yǔ)″烷基″應(yīng)是指共1-10個(gè)碳原子，或該范圍內(nèi)內(nèi)任何數(shù)目(即，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等)的直鏈或支鏈烷烴。術(shù)語(yǔ)″C0烷基″(如在″C0-8烷基芳基″中)是指不存在烷基。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″是指2-10個(gè)碳原子，或者該范圍內(nèi)內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烯烴。
術(shù)語(yǔ)″鏈炔基″是指含有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基。至多存在三個(gè)碳-碳叁鍵。所以，″C2-C6鏈炔基″是指具有2-6個(gè)碳原子的鏈炔基。鏈炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，3-甲基丁炔基等。鏈炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以含有叁鍵，并且如果顯示為取代鏈炔基時(shí)則表示可被取代。
在此使用的″環(huán)烷基″包括具有特定數(shù)目的非芳族烴基，它可以時(shí)橋式或結(jié)構(gòu)式受制約的或者可以不是。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基，環(huán)辛基，環(huán)庚基，四氫萘，亞甲基環(huán)己基等。在此，″C3-C10環(huán)烷基″的實(shí)例可以包括，但不限于 ″烷氧基″代表經(jīng)氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基?！逋檠趸逅园ㄉ鲜鐾榛铜h(huán)烷基的定義。
″全氟烷基″代表至多10個(gè)碳原子的相應(yīng)氫全部被輔因子取代的烷基鏈。
在此使用的″芳基″是指各環(huán)內(nèi)至多含7個(gè)原子的任何穩(wěn)定單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。此類芳基單元的實(shí)例包括，但不限于，苯基，萘基，四氫萘基，二氫茚基，或聯(lián)苯基。在其中芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳香性的情況中，理解為經(jīng)該芳環(huán)連接。
在此使用的術(shù)語(yǔ)雜芳基代表各環(huán)內(nèi)至多7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族和含有1-4選自O(shè)、N和S的雜原子。在此定義內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基，咔唑基，噌啉基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯并三唑基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基，噁唑基，異噁唑基，吲哚基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四氫喹啉。如下面雜環(huán)的定義，″雜芳基″還被理解為包括含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。
在其中雜芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳族或不含雜原子時(shí)，理解為分別經(jīng)芳環(huán)或經(jīng)含雜原子環(huán)連接。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)″烷基″或″芳基″或取代基名稱中出現(xiàn)的下標(biāo)(例如，芳基C0-8烷基)，解釋為包括限定上述″烷基″和″芳基″的定義。碳原子的指定數(shù)目(例如，C0-8)是獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)，或者較大取代基的烷基部分出現(xiàn)在烷基的下標(biāo)的碳原子數(shù)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在此使用的″鹵代″或″鹵素″包括氯，氟，溴和碘。在此使用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″是指含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-至10-員芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括雙環(huán)基團(tuán)?！咫s環(huán)基″包括上述提及的雜芳基，以及其二氫和四氫類似物?！咫s環(huán)基″的其他實(shí)例包括，但不限于下列苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，咔唑基，carbolinyl，噌啉基，呋喃基，咪唑基，吲哚啉基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，萘吡啶基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉基，異噁唑啉基，氧雜環(huán)丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)丙烷基，1，4-二噁烷基，六氫氮雜卓基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并噁唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異噁唑基，二氫異噻唑基，二氫噁二唑基，二氫噁唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲基二氧基苯甲?；?，四氫呋喃基，和四氫噻吩基，和其N-氧化物。雜環(huán)基取代的連接可以經(jīng)碳原子或經(jīng)雜原子實(shí)現(xiàn)。
術(shù)語(yǔ)″芳基烷基″和″烷基芳基″包括其中烷基定義如上的烷基部分并包括芳基定義如上的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括，但不限于，芐基，苯乙基，苯丙基，萘基乙基，和萘基甲基。烷基芳基的實(shí)例包括，但不限于，甲苯，乙基苯，丙基苯，甲基吡啶，乙基吡啶，丙基吡啶和丁基吡啶。
術(shù)語(yǔ)″芳基烷基″和″烷基芳基″包括其中烷基定義如上的烷基部分并包括芳基定義如上的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括，但不限于，芐基，氟芐基，氯芐基，苯基乙基，苯基丙基，氟苯基乙基，氯苯基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，和噻吩基丙基。烷基芳基的實(shí)例包括，但不限于，甲苯，乙基苯，丙基苯，甲基吡啶，乙基吡啶，丙基吡啶和丁基吡啶。
術(shù)語(yǔ)″氧基″是指氧(O)原子。術(shù)語(yǔ)″硫代″是指硫(S)原子。術(shù)語(yǔ)″氧代″是指″＝O″。術(shù)語(yǔ)″羰基″是指″C＝O″。
術(shù)語(yǔ)″取代的″包括所述取代基的多種程度的取代。當(dāng)多個(gè)取代基部分被描述或要求時(shí)，取代的化合物可以獨(dú)立地被一種或多種所公開(kāi)或所要求的取代基部分取代一次或多次。所謂獨(dú)立地取代，是指(兩個(gè)或多個(gè))取代基可以相同或不同。
當(dāng)任何變量(例如R5，R6等)在任何取代基或式I中出現(xiàn)不止1次時(shí)，其其在各種情況中的定義是每種情況都是獨(dú)立的。另外，取代基和/或變量的組合也可以，只要這種組合得到穩(wěn)定的化合物。
在本文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述側(cè)鏈的末端部分，隨后是指向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基等于 在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解對(duì)不同取代基，即R1、R2、R3等，的選擇與化學(xué)結(jié)構(gòu)連通性的公知原理一致。
從取代基畫(huà)到環(huán)系內(nèi)的線段是指所示的鍵可以連接于任何可取代的環(huán)原子。如果該環(huán)系為多環(huán)，該鍵只連接于鄰近環(huán)上的適當(dāng)碳原子。
應(yīng)理解本發(fā)明混和物上的取代基和取代方式可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇，以得到化學(xué)上穩(wěn)定的且通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)和下列方法很容易合成的化合物。如果取代基本身被一個(gè)以上的基團(tuán)取代，理解為多個(gè)取代基可以位于同一碳上或不同碳上，只要得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。短語(yǔ)″被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代″應(yīng)等同于短語(yǔ)″被至少一個(gè)取代基任選取代″并且在這種情況中一個(gè)實(shí)施方式應(yīng)具有0-3個(gè)取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R1選自氫和C1-3烷基，其中該烷基被1-7個(gè)氟原子任選取代。在實(shí)施方式的一個(gè)方案中，R1選自氫，CF3和C1-3烷基。在另一實(shí)施方式中，R2和R3均為氫。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素和C1-8烷基。在另一實(shí)施方式中，R2和R3與其所連的碳原子一起構(gòu)成螺-C3-6環(huán)烷基，例如例如，環(huán)o丙基，或氧代基團(tuán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基。在另一實(shí)施方式中，R4，R5，和R6的烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基分別獨(dú)立地、任選地被至少一個(gè)選擇下列的取代基取代氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是雄激素受體(SARMs)的組織選擇性調(diào)節(jié)劑。一方面，本發(fā)明的化合物可以有效激活雄激素受體在哺乳動(dòng)物中的功能，特別是激活雄激素受體在骨骼和/或肌肉組織中的功能并阻滯或抑制(″拮抗″)雄激素受體在男性個(gè)體的前列腺中或女性個(gè)體子宮中的功能。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物減弱或阻滯AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的雄激素受體在男性個(gè)體的前列腺中或女性個(gè)體子宮中而不是毛發(fā)生長(zhǎng)皮膚或聲帶中的功能的應(yīng)用，并且激活雄激素受體在骨骼和/或肌肉組織中的功能，而不是在控制血脂水平的器官(例如肝臟)中。
本發(fā)明的代表性化合物通常對(duì)于雄激素受體具有亞微摩爾結(jié)合親和力。因此本發(fā)明的化合物適用于治療患有與雄激素受體功能有關(guān)的障礙。將治療有效量的化合物，包括其藥學(xué)可接受鹽，施用給哺乳動(dòng)物用于治療與雄激素受體功能有關(guān)的障礙，例如雄激素缺乏，可以通過(guò)雄激素替代法緩解的疾病，或可以通過(guò)雄激素替代療法改善的疾病，包括增強(qiáng)變?nèi)醯募∪饩o張，骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨折(例如，椎骨和非椎骨骨折)，骨再建手術(shù)后的骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機(jī)能減退，婦女中的絕經(jīng)后綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，高脂血癥，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質(zhì)，阿爾茨海默氏病，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，認(rèn)知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑郁，早熟性卵巢衰竭和自身免疫疾病。治療是通過(guò)施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物給需要這種治療的哺乳動(dòng)物。此外，這些化合物在藥物組合物中單獨(dú)或與其他活性劑聯(lián)合用作組成組分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以單用或與其他活性劑聯(lián)合用于治療雄性個(gè)體中雄激素缺乏引起的或雄激素替代法可以緩解的病癥，包括，但不限于，骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，HIV-消耗，前列腺癌，癌惡病質(zhì)，肥胖，關(guān)節(jié)炎病癥，貧血，例如例如，再生障礙性貧血，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，和阿爾茨海默氏病，認(rèn)知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑郁，良性前列腺肥大(BPH)，和動(dòng)脈粥樣硬化。治療是通過(guò)施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物給需要這種治療的雄性個(gè)體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
″關(guān)節(jié)炎病癥″或″關(guān)節(jié)炎病癥″是指炎性病灶局限在關(guān)節(jié)的疾病或任何關(guān)節(jié)的炎性病癥，最著名的是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Academic Press Dictionary of Science Technology；AcademicPress；1st edition，January 15，1992)。式I的化合物單用或聯(lián)合還適用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病癥，例如貝切特氏??；粘液囊病和腱炎；CPPD沉積??；腕管綜合征；埃-當(dāng)而氏綜合征；fibromyalgia；痛風(fēng)；感染性關(guān)節(jié)炎；炎性腸?。挥啄晷躁P(guān)節(jié)炎；紅斑狼瘡；lyme氏?。获R方綜合征；肌炎；骨關(guān)節(jié)炎；骨生成不完全；骨壞死；多動(dòng)脈炎；多肌痛風(fēng)濕??；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；雷諾氏現(xiàn)象；反射交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良綜合征；萊特爾氏??；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；硬皮?。缓蚐jogren氏綜合征。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及關(guān)節(jié)炎性病癥的治療或預(yù)防，其包括施用治療有效量的式I的化合物。一個(gè)子實(shí)施方式是骨關(guān)節(jié)炎的治療或預(yù)防，他包括施用治療有效量的式I的化合物。參見(jiàn)Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002 Jun；966131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am2000 Nov；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den BrinkHR.Am JReprod Immunol 1992 Oct-Dec；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum2001 Sep；44(9)2168-75；和PurdieDW.Br Med Bull2000；56(3)809-23。另外參見(jiàn)Merck手冊(cè)，第17版，pp.449-451。
當(dāng)聯(lián)合用于治療關(guān)節(jié)炎病癥時(shí)，式I的化合物可以與任何本文中公開(kāi)的聯(lián)合療法所用的藥物一起使用，或者可以與治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病癥的已知藥物一起使用，例如皮質(zhì)類固醇，細(xì)胞毒性藥物(或其他的疾病調(diào)節(jié)或緩解誘發(fā)性藥物)，金治療，甲氨蝶呤，NSAIDs，和COX-2抑制劑。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以用于治療雌性個(gè)體中雄激素缺乏引起的或雄激素替代法可以緩解的疾病，包括，但不限于，骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，老化皮膚，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，絕經(jīng)后綜合征，牙周疾病，HIV-消耗，癌惡病質(zhì)，肥胖，貧血，例如例如，再生障礙性貧血，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，阿爾茨海默氏病，早熟性卵巢衰竭，認(rèn)知衰退，性功能障礙，抑郁，炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，動(dòng)脈粥樣硬化，和自身免疫疾病，單用或與其他活性劑聯(lián)合.治療是通過(guò)施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物給需要這種治療的雌性個(gè)體。
式I的化合物還適用于增強(qiáng)哺乳動(dòng)物例如人體中的肌肉緊張。結(jié)構(gòu)式I的化合物可以在前列腺癌的治療中用作傳統(tǒng)雄激素消耗療法的附加藥物以修復(fù)骨損失，并且維持骨礦物質(zhì)密度。以這種方式，它們可以與傳統(tǒng)雄激素缺失療法一起采用，包括GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑，例如公開(kāi)在P.Limonta，等.，Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology，58(Suppl.2A)24-27(2001)；R.P.Millar，等.，British Medical Bulletin，56761-772(2000)；和A.V.Schally等.，Advanced Drug DeliveryReviews，28157-169(1997)中的那些。結(jié)構(gòu)式I的化合物可以在前列腺癌的治療中與抗雄激素聯(lián)合，例如氟他胺，2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)，尼魯米特，和bicalutamide(CasodexTM)。
此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療胰腺癌，或者出于其雄激素拮抗性質(zhì)或作為抗雄激素的附加物，例如氟他胺，2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)，尼魯米特，和bicalutamide(CasodexTM)。
術(shù)語(yǔ)″治療癌癥″或″癌癥的治療″是指給患有癌性病癥的哺乳動(dòng)物給藥并且通過(guò)殺死癌細(xì)胞產(chǎn)生減輕癌性病癥的作用，以及得到抑制癌癥的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可以減小對(duì)脂質(zhì)代謝的副作用。所以，考慮到其組織選擇性雄激素激動(dòng)性，本發(fā)明的化合物在性腺機(jī)能減退(雄激素缺乏)雄性個(gè)體中具有優(yōu)于激素替代療法的現(xiàn)有途徑。
此外，本發(fā)明的化合物可以增加血細(xì)胞數(shù)量，例如紅細(xì)胞和血小板，并且可以用于治療造血障礙，例如再生障礙性貧血。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，將治療有效量的式I化合物施用給哺乳動(dòng)物，治療或改善選自下列的障礙變?nèi)跫∪饩o張的增強(qiáng)，骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨折，骨再建手術(shù)后骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機(jī)能減退，婦女的絕經(jīng)后綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，高脂血癥，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質(zhì)，阿爾茨海默氏病，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，認(rèn)知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑郁，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病。
在另一實(shí)施方式中，治療有效量的所述化合物可以用于治療或改善選自變?nèi)跫∪饩o張，骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨折，骨再建手術(shù)后骨損傷，sarcopenia，阿爾茨海默氏病，和虛弱的疾病。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以用于治療或改善障礙例如男性性腺機(jī)能減退，婦女的絕經(jīng)后綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，高脂血癥，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，胰腺癌，炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質(zhì)，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，認(rèn)知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑郁，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病。
本發(fā)明的化合物可以以其對(duì)映體純的形式給藥。外消旋混和物可以通過(guò)多種常規(guī)方法分離為其獨(dú)立對(duì)映異構(gòu)體。這些包括手性色譜、用手性輔劑衍生隨后通過(guò)色譜和結(jié)晶法分離，和非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分級(jí)結(jié)晶。
在此，本發(fā)明發(fā)揮雄激素受體“激動(dòng)劑”作用的化合物可以結(jié)合雄激素受體并引發(fā)該受體的生理或藥理反應(yīng)特性。術(shù)語(yǔ)″組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑″是指模擬天然配體在某些組織存在而在其他組織中不存在的作用的雄激素受體配體?！宀糠旨?dòng)劑″是指無(wú)論該化合物使用的量都無(wú)法誘發(fā)受體群的最大活性的激動(dòng)劑?！逋耆?dòng)劑″在指定濃度下誘導(dǎo)雄激素受體群的完全活化。本發(fā)明發(fā)揮雄激素受體“拮抗劑”作用的化合物可以結(jié)合雄激素受體并阻滯或抑制由天然雄激素受體配體正常誘導(dǎo)的雄激素相關(guān)反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)可接受鹽″是指由藥學(xué)可接受無(wú)毒堿或酸制備而成的鹽，所述的堿或鹽包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。衍生自無(wú)機(jī)堿的非限定代表鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該鹽選自銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學(xué)可接受有機(jī)無(wú)毒堿的鹽的非限定實(shí)例包括一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺、取代胺的鹽，包括天然取代胺、環(huán)胺類和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N′-而芐基亞乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡萄糖胺，組氨酸，hydrabamine，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹(shù)脂，普魯卡因，嘌呤類，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時(shí)，可以由藥學(xué)可接受無(wú)毒酸制備鹽，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸?？梢允褂玫拇硭岚ㄒ宜?、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、撲酸、硝酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一種方案中，該酸選自檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述藥學(xué)可接受鹽和其他典型藥學(xué)可接受鹽的制備更全面地由Berg等公開(kāi)在″Pharmaceutical Salts，″J.Parm.Sci.，1977661-19。
還應(yīng)注意，本發(fā)明的化合物你時(shí)內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下化合物中的脫質(zhì)子酸性部分例如羧基，可以是陰離子，并且該電荷可能被質(zhì)子化或烷基化堿性部分例如季氮原子的陽(yáng)離子電荷在內(nèi)部平衡掉。
術(shù)語(yǔ)″治療有效量″是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作者尋找到的結(jié)構(gòu)式I的化合物引發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量。
術(shù)語(yǔ)″組合物″在此是指含有特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及直接或間接由特定量的特定組分的聯(lián)合獲得的產(chǎn)品。
所謂″藥學(xué)可接受″是指必須與制劑的其他成分相容切不損害接受者的載體、稀釋劑或賦形劑f。
術(shù)語(yǔ)″化合物的施用″和″施用化合物″應(yīng)當(dāng)理解為給需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
術(shù)語(yǔ)″以組織選擇性方式調(diào)節(jié)雄激素受體介導(dǎo)的功能″是指調(diào)節(jié)雄激素受體選擇性地(或區(qū)別地)在合成代謝(骨骼和/或肌肉)組織(骨骼和肌肉)中介導(dǎo)的功能，該調(diào)節(jié)作用在雄激素性(生殖性)組織中不存在，例如前列腺，睪丸，精囊，卵巢，子宮和其他性感覺(jué)組織。在一個(gè)實(shí)施方式中，雄激素受體在合成代謝組織中的功能被激活而雄激素受體在雄激素性組織內(nèi)的功能被阻滯或抑制。
為實(shí)施本發(fā)明治療方法的結(jié)構(gòu)式I化合物的給藥是通過(guò)施用有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物給需要這種治療或預(yù)防的患者來(lái)進(jìn)行的。按照本發(fā)明的方法對(duì)預(yù)防性給藥的需要是利用公知的風(fēng)險(xiǎn)因子來(lái)測(cè)定的。在最終的分析中，主治醫(yī)生決定各化合物的有效量，但這取決于多種因素例如被治療的精確疾病，疾病的嚴(yán)重性和患者患有的其他疾病或病癥，所選的給藥途徑，患者可能伴隨需要的其他藥物和治療，和醫(yī)生判斷的其他因素。
如果配制為固定劑量，該聯(lián)合產(chǎn)品采用下式劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其已批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其他藥學(xué)活性劑。當(dāng)聯(lián)合制劑不適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明的化合物可以與已知的藥學(xué)可接受藥物順序使用。
通常，結(jié)構(gòu)式I的化合物的日劑量可以在寬范圍0.01-1000mg/成人/天內(nèi)變化。例如，劑量為0.1-200mg/天。對(duì)于口服給藥，組合物可以以含有0.01-1000mg，特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片劑形式提供，用于被治療哺乳動(dòng)物的劑量的癥狀調(diào)整。
該劑量可以以單一日劑量或每天分2、3或4次給藥的總?cè)談┝拷o藥。此外，基于選擇給藥的各化合物的性質(zhì)，該劑量可以少次給藥，例如每周1次，每周2次，每月等。顯然，少次給藥的單位劑量相對(duì)較大。
當(dāng)經(jīng)鼻內(nèi)途徑、透皮途徑、直腸或陰道栓劑，或經(jīng)靜脈內(nèi)溶液給藥時(shí)，在整個(gè)劑量方案中給藥顯然應(yīng)連續(xù)而不是斷續(xù)。
本發(fā)明舉例的是含有上述任何化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還例舉了將上述化合物和藥學(xué)可接受載體聯(lián)合制備的藥物組合物。本發(fā)明說(shuō)明了一種制備含有上述化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物的方法。
本發(fā)明醫(yī)學(xué)方法中使用的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制劑含有結(jié)構(gòu)式I的化合物和其可接受載體和任選的其他治療活性成分。載體必須是藥學(xué)可接受的，也就是與制劑的其他組分相容且對(duì)制劑的接受對(duì)象無(wú)害。
所以，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有結(jié)構(gòu)式I的化合物和其藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
該制劑包括適合口服、直腸、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、局部或非腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥)的那些制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該制劑是適合口服給藥的制劑。
適當(dāng)?shù)氖絀化合物的局部制劑包括透皮裝置、氣霧劑、霜?jiǎng)?、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、撲粉劑等。含有本發(fā)明化合物的局部藥物組合物通常包括約0.005％-約5％重量的活性化合物和藥學(xué)可接受載體。用于本發(fā)明化合物給藥的透皮貼劑包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些。為了以透皮輸送系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中給藥顯然應(yīng)連續(xù)而不是間斷的。
所述的制劑可以以單位劑型提供并且可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域的已知方法制備。所有方法包括使活性化合物與載體結(jié)合的步驟，該載體含有一種或多種組分。通常，制劑的制備是通過(guò)均勻和緊密地將活性化合物與液體載體、蠟質(zhì)固體載體和細(xì)分的固體載體活化，隨后如果需要，將產(chǎn)品成形為所需劑型。
本發(fā)明適合口服給藥的制劑可以以離散單元存在，例如膠囊、囊片劑、片劑或錠劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物；作為散劑或顆粒劑；或在含水液體或非水液體中的混懸劑或溶液劑，例如糖漿劑、酏劑或乳劑。
片劑可以通過(guò)壓縮或模制制成，任選地含有一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以通過(guò)在適當(dāng)設(shè)備中壓縮自由流動(dòng)形式的活性化合物如粉末或顆粒來(lái)制成，任選地與輔助成分如粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合。模制片劑可以通過(guò)在適當(dāng)設(shè)備中模制活性化合物、優(yōu)選粉末形式的活性化合物與適當(dāng)載體的混和物來(lái)制成。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǎ幌抻?，淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹(shù)膠例如阿拉比較、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的非限定代表性潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉，甲基纖維素，瓊脂，皂土，黃原膠等。
口服液體劑型，例如在適當(dāng)矯味助懸劑或分散劑，例如合成和天然樹(shù)膠，如黃芪膠、阿拉比較、甲基纖維素等中的糖漿劑或混懸液，可以通過(guò)將活性化合物加入到溶液或混懸液中來(lái)制備。可以使用的附加分散劑包括甘油等。
陰道或直腸給藥的制劑可以以栓劑采用常規(guī)載體提供，例如對(duì)粘膜無(wú)毒和無(wú)刺激、與結(jié)構(gòu)式I的化合物相容，并且在儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定和不結(jié)合或干擾結(jié)構(gòu)式I的化合物的釋放的基質(zhì)。適當(dāng)?shù)幕|(zhì)包括可可脂(可可油1)，聚乙二醇類(例如carbowax和polyglycols)，二醇表面活性劑組合，聚乙二醇40硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Tween，Myrj，和Arlacel)，甘油化明膠和氫化植物油。當(dāng)使用甘油化明膠栓劑時(shí)，可以使用防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯。
含有活性藥物組分的局部制劑可以與本領(lǐng)域熟知的多種載體物質(zhì)混合，例如，醇類，蘆薈凝膠，尿囊素，甘油，維生素A和E油，礦物油，PPG2肉豆蔻基丙酸酯等，形成例如醇溶液、局部清潔劑、皮膚用凝膠、皮膚用洗劑和霜型或凝膠制劑的香波。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式給藥，例如小單層囊、大的單層囊和多層囊。脂質(zhì)體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿類。
本發(fā)明的化合物也可以利用單克隆抗體作為與化合物分離偶聯(lián)的各別載體來(lái)給藥。本發(fā)明的化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥乙基天冬酰胺酚，或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以偶聯(lián)一類生物可降解聚合物以達(dá)到藥物的控釋，例如，聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
適合非腸道給藥的制劑包括含有活性化合物的滅菌水制劑的制劑，它可以與接受者的血液等滲。此類制劑適當(dāng)包括與接受對(duì)象的血液等滲的化合物溶液或混懸液。此類制劑可以含有蒸餾水、含5％右旋糖的蒸餾水或鹽水和活性化合物。通常采用活性化合物的對(duì)于所用溶劑具有適宜溶解度的藥學(xué)和藥理學(xué)可接受酸加成鹽。有用制劑還包括含有活性化合物的濃縮溶液或固體，它用適當(dāng)溶劑稀釋得到適合非腸道給藥的溶液。
本發(fā)明的化合物可以與一類生物可降解聚合物偶聯(lián)以有效達(dá)到藥物的控釋，例如，聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可以進(jìn)一步包含常用于治療上述病癥的其他治療活性化合物，包括骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨折，骨再建手術(shù)后骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機(jī)能減退，婦女的絕經(jīng)后綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，高脂血癥，造血障礙，例如例如，再生障礙性貧血，胰腺癌，阿爾茨海默氏病，炎性關(guān)節(jié)炎，和關(guān)節(jié)修復(fù)。
為了治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，本發(fā)明的化合物可以聯(lián)合骨強(qiáng)化藥物一起給藥，所述的骨強(qiáng)化藥物選自抗吸收藥物、骨合成代謝藥物和其他有利于骨骼的作用機(jī)理未清楚確定的藥物，例如補(bǔ)鈣劑，黃酮類和維生素D類似物。牙周疾病、骨折和骨再建手術(shù)后骨損傷的病癥也可以得益于這些聯(lián)合治療。例如，本發(fā)明的化合物可以有效地與有效量的其他藥物例如雌激素、雙膦酸類、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、空泡ATPase抑制劑、多肽osteoprotegerin、VEGF的拮抗劑、噻唑烷二酮類、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺激素(PTH)和類似物、鈣受體拮抗劑、生長(zhǎng)激素促分泌劑、生長(zhǎng)激素釋放激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、BMP拮抗的抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、維生素D和其衍生物，維生素K和其衍生物，大豆異黃酮、鈣鹽和氟化鹽。牙周疾病、骨折和骨再建手術(shù)后骨損傷的病癥也可以得益于這些聯(lián)合療法。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以有效的與有效量的至少一種骨骼強(qiáng)化劑聯(lián)合給藥，所述的骨骼強(qiáng)化劑選自雌激素和雌激素衍生物，單用或聯(lián)合孕酮或孕酮衍生物；雙膦酸類；抗雄激素類或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；組織蛋白酶K抑制劑；破骨細(xì)胞空泡ATPase抑制劑；降鈣素；和osteoprotegerin。
在骨質(zhì)疏松癥的治療中，本發(fā)明化合物的活性不同于抗吸收藥物雌激素，雙膦酸類，SERMs，降鈣素，組織蛋白酶K抑制劑，空泡ATPase抑制劑，RANK/RANKL/Osteoprotegerin途徑的感染劑，p38抑制劑或任何破骨細(xì)胞生成或破骨細(xì)胞活化的其他抑制劑。與抑制骨吸收不同，結(jié)構(gòu)式I的化合物協(xié)助促進(jìn)骨形式，作用于例如骨皮質(zhì)，它負(fù)責(zé)大部分的骨強(qiáng)度。骨皮質(zhì)的增厚主要致使骨折、尤其是髖部骨折危險(xiǎn)的減小。結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑與抗吸收劑例如雌激素、雙膦酸類、抗雄激素類、SERMs、降鈣素、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、空泡ATPase抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯(lián)合形式由于骨合成代謝和抗吸收作用的互補(bǔ)效果而特別有效。
骨抗吸收劑雙那些本領(lǐng)域已知的抑制骨吸收作用的藥物并且包括，例如，雌激素和雌激素衍生物，其中包括具有雌激素活性的甾族化合物例如17β-雌二醇，雌酮，共軛雌激素(PREMARIN(D)，馬雌激素，17β-乙炔雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可以單用或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合。孕酮衍生物的非限定實(shí)例為炔諾酮和醋酸甲羥孕酮。
雙膦酸類也是骨抗吸收劑?？梢耘c本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合給藥的雙膦酸化合物包括(a)阿侖特羅(也稱作alendronic酸4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，阿侖特羅鈉，阿侖特羅一鈉三水合物或4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物。阿侖特羅公開(kāi)在下列美國(guó)專利中Kieczykowski等的4,922,007，1990年5月1日授權(quán)；Kieczykowski的5,019,651，授權(quán)于1991年5月28日；Dauer等的5,510,517，授權(quán)于1996年4月23日；Dauer等的5,648,491，授權(quán)于1997年7月15日；所有這些專利在此全文引入；
(b)[(環(huán)庚基氨基)-亞甲基]-雙-膦酸鹽(因卡特羅(incadronate))，它公開(kāi)在Isomura等的美國(guó)專利4,970,335中，.授權(quán)于1990年11月3日，其全文在此引入作為參考；(c)(二氯亞甲基)-雙膦酸(克勞特酸(clodronic acid))和二鈉鹽(克勞特羅(clodronate))，其公開(kāi)在比利時(shí)專利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)，兩者其全文在此引入作為參考；(d)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]-雙-膦酸鹽(EB-1053)；(e)(1-羥基亞乙基)-雙-膦酸鹽(依替特羅(etidronate))；(f)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]-雙-膦酸鹽(依班特羅(ibandronate))，其公開(kāi)在美國(guó)專利4,927,814中，授權(quán)于1990年5月22日，其全文在此引入作為參考；(g)(6-氨基羥基亞己基)-雙-膦酸鹽(尼利特羅(neridronate))；(h)[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]-雙-膦酸鹽(奧帕特羅(olpadronate))；(i)(3-氨基-1-羥基亞丙基)-雙-膦酸鹽(帕尼特羅(parnidronate))；(j)[2-(2-吡啶基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(吡利特羅(piridronate))，其公開(kāi)在美國(guó)專利4,761,406中，其全文作為引入作為參考；(k)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]-雙-膦酸鹽(利西特羅(risedronate))；(l){[(4-氯苯基)硫代]亞甲基}-雙-膦酸鹽(替魯特羅(ti1udronate))，它公開(kāi)在Breliere等的美國(guó)專利4,876,248，授權(quán)于1989年10月24日，其全文在此引入作為參考；(m)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(佐樂(lè)特羅(zoledronate))；和(n)[1-羥基-2-咪唑并吡啶-(1，2-α)-3-基亞乙基1-雙-膦酸鹽(米諾特羅(minodronate))。
在本發(fā)明的方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方式中。所述雙膦酸選自阿侖特羅，克勞特羅，依替特羅，依班特羅，因卡特羅，米諾特羅，尼利特羅，奧帕特羅，帕米特羅，吡利特羅，利西特羅，替魯特羅，佐樂(lè)特羅，這些雙膦酸類的藥學(xué)可接受鹽，和其混和物。在一種方案中，該雙膦酸選自阿侖特羅，利西特羅，佐樂(lè)特羅，依班特羅，替魯特羅，和克勞特羅。在此類的亞類中，該雙膦酸為阿侖特羅、其藥學(xué)可接受鹽和其水合物，及其混和物。阿侖特羅的特定藥學(xué)可接受鹽是阿侖特羅一鈉。阿侖特羅一鈉的藥學(xué)可接受水合物包括一水合物和三水合物。利西特羅的特定藥學(xué)可接受鹽是利西特羅一鈉。利西特羅一鈉的藥學(xué)可接受水合物包括半-五水合物。
另外，抗雄激素化合物例如雷洛昔芬(參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,393,763)，氯米芬，zu氯米芬，enclomiphene，奈福昔芬(nafoxidene)，CI-680，CI-628，CN-55，945-27，Mer-25，U-11，555A，U-100A，和其鹽等(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利4,729,999和4,894,373)可以與本發(fā)明方法和組合物中的結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合給藥。這些藥物也稱作SERMs，或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，本領(lǐng)域中已知的經(jīng)類似于雌激素的途徑通過(guò)抑制骨吸收預(yù)防骨損失的藥物。
SERMs可以與式I的化合物聯(lián)合使用以有益地治療骨疾病，包括骨質(zhì)疏松癥。此類藥物包括，例如，他莫昔芬，雷洛昔芬，拉索昔芬，特羅米芬(toremifene)，阿佐昔芬(azorxifene)，EM-800，EM-652，TSE 424，氯米芬，droloxifene，依多昔芬(idoxifene)和levormeloxifene[Goldstein，等.，″選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥理學(xué)綜述″Human Reproduction Update，6212-224(2000)，和Lufkin，等.，″選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥中的作用″Rheumatic Disease Clinics of North America.27163-185(2001)]。SERMs也在″SERMs以雌激素受體為靶向，″Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)中描述。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑抑制骨吸收并可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合用于治療骨障礙，包括骨質(zhì)疏松癥。αvβ3整聯(lián)蛋白受體的肽基和肽模擬拮抗劑均公開(kāi)在特性和專利文獻(xiàn)中。例如，參考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和其中引用的參考文獻(xiàn)；WO 95/32710；WO 95/37655；WO97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；美國(guó)專利s.5,204,350；5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341；6,017,925；和6,048,861。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑防止骨吸收的性能的體外和體內(nèi)證據(jù)已經(jīng)出現(xiàn)(參見(jiàn)V.W.Engleman等.，″αvβ3整聯(lián)蛋白的肽模擬拮抗劑體外抑制骨吸收且預(yù)防體內(nèi)骨質(zhì)疏松癥″J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S.B.Rodan等.，″高親和力非肽αvβ3配體抑制體外和體內(nèi)破骨細(xì)胞的活性″J.Bone分鐘er.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等.，″用αvβ3玻連蛋白受體的非肽配體預(yù)防OVX誘發(fā)的骨損傷″Bone23S612(1998)；M.W.Lark等.，″口服活性玻連蛋白受體αvβ3拮抗劑防止卵巢切除術(shù)大鼠的體外和體內(nèi)骨吸收″Bone23S219(1998))。其他αvβ3拮抗劑由R.M.Keenan等公開(kāi)在″有效非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)″J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，″苯并咪唑衍生物在1，4-苯并二氮雜卓非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑中作為精氨酸模擬物″Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)；和R.M.Keenan等.″在再狹窄模型中具有功效的含咪唑吡啶的1，4-苯并二氮雜卓非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)″Bioorg.Med.Chem Lett.83171-3176(1998)。
其他苯并氮雜卓、苯并二氮雜卓和苯并環(huán)庚烷αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑公開(kāi)再希臘專利文獻(xiàn)中WO 96/00574，WO 96/00730，WO96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/14192，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，WO 99/15178，WO 99/15506，和美國(guó)專利6,159,964，和WO 97/34865。具有二苯并環(huán)庚烯、二苯并環(huán)庚烯和二苯并氮雜卓腳本的αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)公開(kāi)再WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO 99/15508，WO 00/33838，美國(guó)專利6,008,213，和6,069,158中。
其他具有主鏈構(gòu)象環(huán)約束的破骨細(xì)胞整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)公開(kāi)再專利文獻(xiàn)中。公開(kāi)了具有苯基約束的拮抗劑的專利申請(qǐng)公報(bào)或授權(quán)的專利包括WO 98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO 99/44994，WO 99/45927，WO 99/52872，WO 99/52879，WO 99/52896，WO 00/06169，EP 0 820，988，EP 0 820，991，美國(guó)專利5,741,796；5,773,644；5,773,646；5,843,906；5,852,210；5,929,120；5,952,381；6,028,223；和6,040,311.。公開(kāi)了具有單環(huán)約束的拮抗劑的專利申請(qǐng)公報(bào)或授權(quán)的專利包括WO 99/26945，WO 99/30709，WO 99/30713，WO99/31099，WO 99/59992，WO 00/00486，WO 00/09503，EP 0 796,855，EP 0928,790，EP 0 928,793，美國(guó)專利5,710,159；5,723,480；5,981,546；6,017,926；和6,066,648。公開(kāi)了具有雙環(huán)約束的拮抗劑的專利申請(qǐng)公報(bào)或授權(quán)的專利包括WO 98/23608，WO 98/35949，WO 99/33798，EP 0 853,084，美國(guó)專利5,760,028；5,919,792；和5,925,655。
有關(guān)αv整連蛋白拮抗劑的其他科學(xué)和專利文獻(xiàn)還可參考下列M.E.Duggan，等.，″整聯(lián)蛋白受體αvβ3的配體″，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等.″骨質(zhì)疏松癥的緊急療法″Emerging Drugs，51-43(2000)；J.S.Kerr，等.，″小分子αv整聯(lián)蛋白拮抗劑新的抗癌藥物″Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)；和W.H.Miller，等.，″整連蛋白αvβ3(玻連蛋白受體)的小分子拮抗劑的鑒定和體內(nèi)功效″Drug Discovery Today，5397-408(2000)。
組織蛋白酶K，以往稱作組織蛋白酶O2，是胱氨酸蛋白酶并且公開(kāi)在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 96/13523中，1996年5月9日公開(kāi)；美國(guó)專利5,501,969，授權(quán)于1996年3月3日；和美國(guó)專利5,736,357，授權(quán)于1998年4月7日，所有這些還專利的全文在此引入作為參考。胱氨酸蛋白酶，特別是組織蛋白酶，與多種疾病有關(guān)，例如腫瘤遷移、炎癥、關(guān)節(jié)炎和骨改形。在酸性pH下，組織蛋白酶可以降解I型膠原。組織蛋白酶蛋白酶抑制劑可以通過(guò)抑制膠原纖維的降解來(lái)抑制破骨細(xì)胞骨吸收并由此有效治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。組織蛋白酶K抑制劑的非限定實(shí)例參見(jiàn)Merck Frost Canada和Axix Pharmaceuticals的PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 01/49288，公開(kāi)于2001年7月7日，和WO 01/77073，公開(kāi)于2001年10月18日。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑類的稱作″他汀類″的成員引發(fā)新骨骼的生長(zhǎng)，代替了骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨質(zhì)損失(參見(jiàn)The Wall StreetJournal，F(xiàn)riday，December 3，1999，pageB 1)。所以，他汀類有前途治療骨吸收。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括其內(nèi)酯化和二羥基打開(kāi)酸形式的他汀類和其藥學(xué)可接受鹽和其酯，包括但不限于洛伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專利4,342,767)；司伐他汀(simvastatin)(參見(jiàn)美國(guó)專利4,444,784)；二羥基打開(kāi)的酸司伐他汀，特別是其銨或鈣鹽；普伐他汀(pravastatin)，特別是其鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利4,346,227)；伏伐他汀(fluvastatin)，特別是其鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利5,354,772)；阿伐他汀(atorvastatin)，特別是其鈣鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利5,273,995)；塞伐他汀(cerivastatin)，特別是其鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利5,177,080)，羅伐他汀(rosuvastatin)，也稱作ZD-4522(參見(jiàn)美國(guó)專利5,260,440)和吡伐他汀(pitavastatin)，也稱作NK-104，依伐他汀(itavastatin)，或尼伐他汀(nisvastatin)(參見(jiàn)PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)號(hào)WO 97/23200)。
破骨細(xì)胞空泡ATPase抑制劑(稱作質(zhì)子泵抑制劑)也可以與結(jié)構(gòu)式的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。據(jù)報(bào)道位于破骨細(xì)胞的頂膜上的質(zhì)子ATPase在骨吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用。所以，該質(zhì)子泵為設(shè)計(jì)可能有效治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和有關(guān)代謝疾病的骨吸收抑制劑提供了有吸引力的靶標(biāo)[參見(jiàn)C.Farina等.，″破骨細(xì)胞空泡質(zhì)子ATPase的選擇性抑制劑作為新的骨骼抗吸收藥物″DDT，4163-172(1999)]。
已經(jīng)證實(shí)血管生成因子VEGF經(jīng)結(jié)合破骨細(xì)胞上的受體促進(jìn)離體成熟兔破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)[參見(jiàn)M.Nakagawa等.，″血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)直接提高破骨細(xì)胞骨吸收作用和成熟破骨細(xì)胞的存活″FEBS Letters，473161-164(2000)]。所以，開(kāi)發(fā)結(jié)合破骨細(xì)胞受體的VEGF的拮抗劑，例如KDR/Flk-1和Flt-1，還可以提供另-條治療或預(yù)防骨吸收的途徑。
過(guò)氧化物酶體增殖子(proliferator)活化受體-γ(PPARγ)，例如噻唑烷二酮(TZD′s)，抑制體外破骨細(xì)胞樣細(xì)胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)報(bào)告的結(jié)果指出骨髓細(xì)胞上的局部和葡萄糖代謝的系統(tǒng)機(jī)理。PPARγ的非限定實(shí)例，激活劑包括格列酮類，例如曲格列酮，吡格列酮，羅格列酮，和BRL49653。
降鈣素還可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。降鈣素優(yōu)選作為salmon鼻噴霧劑(Azra等.，降鈣素.1996.InJ.P.Bilezikian，等.，Ed.，Principles of Bone Biology，SanDiegoAcademic Press；和Silverman，″降鈣素，″RheumaticDisease Clinics of North America，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。激酶抑制劑包括WO 01/17562中公開(kāi)的那些并且在一個(gè)實(shí)施方式中選自p38的抑制劑。本發(fā)明中所用的p38抑制劑的非限定實(shí)例包括SB 203580[Badger等，“SB 203580，一種細(xì)胞因子抑制結(jié)合蛋白/p38激酶的選擇性抑制劑，在關(guān)節(jié)炎、骨吸收、內(nèi)毒素性休克和免疫功能的動(dòng)物模型中的藥理學(xué)性質(zhì)”，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝藥物是那些已知通過(guò)增加骨蛋白基質(zhì)的生成來(lái)構(gòu)建骨骼的藥味。此類骨合成代謝藥物包括，例如，多種形式的甲狀旁腺激素(PTH)例如天然PTH(1-84)，PTH(1-34)，其類似物，天然或被取代的，特別是甲狀旁腺激素皮下注射。發(fā)現(xiàn)PTH提高破骨細(xì)胞的活性，該細(xì)胞形成骨骼，由此促進(jìn)新骨骼的合成(Modern Drug DiscoveryVol.3，No.8，2000)。可注射重組形式的人PTH，F(xiàn)orteo(teriparatide)，在美國(guó)已經(jīng)被管理機(jī)關(guān)批準(zhǔn)接受用于治療骨質(zhì)疏松癥。所以，PTH和其片段，例如hPTH(1-34)，被證實(shí)單用或與其他藥物聯(lián)合可以有效治療骨質(zhì)疏松癥，例如本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
適合與本發(fā)明的SARMs聯(lián)合使用的還有誘發(fā)PTH分泌的鈣受體拮抗劑，如Gowen等在″拮抗甲狀旁腺鈣受體在osteopenic大鼠中促進(jìn)了甲狀旁腺激素分泌和骨形成″J.Clin.Invest，1051595-604(2000)中所述的。
其他骨合成代謝藥物包括生長(zhǎng)激素促分泌劑、生長(zhǎng)激素、是指激素釋放激素等可以與結(jié)構(gòu)式I的用于治療骨質(zhì)疏松癥。代表性生長(zhǎng)激素促分泌劑公開(kāi)在美國(guó)專利3,239,345；美國(guó)專利4,036,979；美國(guó)專利4,411,890；美國(guó)專利5,206,235；美國(guó)專利5,283,241；美國(guó)專利5,284,841；美國(guó)專利5,310,737；美國(guó)專利5,317,017；美國(guó)專利5,374,721；美國(guó)專利5,430,144；美國(guó)專利5,434,261；美國(guó)專利5,438,136；美國(guó)專利5,494,919；美國(guó)專利5,494,920；美國(guó)專利5,492,916；美國(guó)專利5,536,716；EPO專利0,144,230；EPO專利0,513,974；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 94/07486；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO94/08583；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 94/11012；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO94/13696；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 94/19367；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO95/03289；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/03290；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO95/09633；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/11029；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO95/12598；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/13069；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/14666；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/16675；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/16692；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/17422；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/17423；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 95/34311；PCT專利公開(kāi)號(hào)WO 96/02530；Science.260.1640-1643(June 11，1993)；Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA.927001-7005(1995)。
胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)還可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。胰島素樣生長(zhǎng)因子可以選自胰島素樣生長(zhǎng)因子I，單用或與IGF結(jié)合蛋白3和IGF II聯(lián)合使用[參見(jiàn)Johannson和Rosen，″IGFs作為代謝性骨級(jí)別的潛在治療劑″1996，InBilezikian，等Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Ghiron等″重組胰島素樣生長(zhǎng)因子-I和生長(zhǎng)激素對(duì)老年婦女的骨更新的影響″J.Bone分鐘er.Res.101844-1852(1995)]。
骨形態(tài)形成蛋白(BMP)也可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。骨形態(tài)形成蛋白質(zhì)包括BMP 2，3，5，6，7，以及有關(guān)分子TGFβ和GDF 5[Rosen等.，″骨形態(tài)形成蛋白質(zhì)″1996.InJ.P.Bilezikian，等.，Ed.，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Wang EA，″骨形態(tài)形成蛋白質(zhì)(BMPs)在愈合骨缺損中的治療性潛力″Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用的抑制劑還可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。在一個(gè)實(shí)施方式中，BMP拮抗劑抑制劑選自BMP拮抗劑的抑制劑SOST、noggin、chordin，gremlin和dan[Massague和Chen，″控制TGF-β發(fā)信號(hào)″GenesDev.，14627-644，2000；Aspenberg等.，″骨形態(tài)形成蛋白質(zhì)拮抗劑Noggin抑制膜骨化″J.Bone分鐘er.Res.16497-500，2001；Brunkow等.，″SOST基因產(chǎn)物的損失導(dǎo)致骨發(fā)育異常硬化狹窄，新的含胱氨酸knot蛋白質(zhì)″Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可以與多肽osteoprotegerin聯(lián)合使用來(lái)治療與骨損失有關(guān)的病癥，例如骨質(zhì)疏松癥。Osteoprotegerin可以選自哺乳動(dòng)物osteoprotegerin和人osteoprotegerin。多肽osteoprotegerin，是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，它有效治療特征在于骨損失增加的骨病，例如骨質(zhì)疏松癥。參考美國(guó)專利6,288,032，其全文在此引入作為參考。
前列腺素衍生物還可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。前列腺素衍生物的非限定代表選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP、IP的激動(dòng)劑和其衍生物[Pilbeam等.，″前列腺素和骨代謝″1996.InBilezikian，等.Ed.Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；Weinreb等.，″成骨細(xì)胞系和成年大鼠骨組織中前列腺素E(2)(PGE(2))受體亞型EP(4)的表達(dá)及其在PGE(2)作用下的調(diào)控″Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括aFGF，bPGF和具有FGF活性的有關(guān)肽[Hurley Florkiewicz，″成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族″1996.InJ.P.Bilezikian，et al.，Ed.Principles ofBone Biology，San DiegoAcademic Press]。
此外骨吸收抑制劑和骨合成代謝藥物，還存在其他通過(guò)未清楚確定的機(jī)理對(duì)骨骼有益的已知藥物。這些藥物還可以適宜地與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合。
維生素D和維生素D衍生物還可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素D和維生素D衍生物包括，例如，天然維生素D，25-OH-維生素D3，1α，25(OH)2維生素D3，1α-OH-維生素D3，1α-OH-維生素D2，二氫速甾醇，26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3，19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3，22-氧雜骨化三醇，鈣泊三醇，1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)，EB1089，20-表-1α，25(OH)2維生素D3，KH1060，ED71，1α，24(S)-(OH)維生素D3，1α，24(R)-(OH)2-維生素D3[參見(jiàn)，Jones G.，“治療劑的藥理學(xué)機(jī)理維生素D和類似物”1996.InJ.P.Bilezikian等Ed.Principles ofBone B0iology，San DiegoAcademic Press]。
維生素K和維生素K衍生物也可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見(jiàn)Shiraki等，“維生素K2(四烯甲萘醌)在骨質(zhì)疏松癥中有效預(yù)防骨折和維持腰部骨礦物質(zhì)密度”J.Bone分鐘er.Re s.15515-521(2000)]。
大豆異黃酮，包括ipriflavone，可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。
氟化物鹽，包括氟化鈉(NaF)和氟代磷酸一鈉(MFP)，也可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)劑也可以與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)劑包括碳酸鈣、檸檬酸鈣和天然鈣鹽(Heaney，鈣.1996.InJ.P.Bilezikian等Ed.Principle of Bone Biology，San DiegoAcademic Press)。
骨吸收抑制劑、骨合成代謝藥物和其他當(dāng)與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合時(shí)可以有利于骨骼的藥物的日劑量范圍是那些本領(lǐng)域已知的。在這樣的聯(lián)合形式中，通常結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的日劑量范圍是0.01-1000mg/成年人/天，例如，0.1-200/天。然而，由于聯(lián)合藥物的功效增高可調(diào)整減少各藥物的劑量。
特別是，當(dāng)使用雙膦酸類時(shí)，2.5-100mg/天(按照游離雙膦酸測(cè)定)的劑量適合于治療，例如范圍是5-20mg/天，或約10mg/天。預(yù)防性的話，應(yīng)當(dāng)采用約2.5-約10mg/天的劑量，尤其是約5mg/天。為了降低副作用，可以希望結(jié)構(gòu)式I的化合物和雙膦酸類的聯(lián)合形式每周給藥1次。對(duì)于每周給藥1次，可以采用雙膦酸類的劑量為約15-700mg/周并且結(jié)構(gòu)式I的化合物為0.07-7000mg，或者分開(kāi)，或者是聯(lián)合的。結(jié)構(gòu)式I的化合物可以適宜地用控釋輸送裝置給藥，特別是每周給藥1次。
對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥的治療，結(jié)構(gòu)式I的化合物可以有效地與一種或多種附加活性劑聯(lián)合給藥。一種或多種附加活性劑可以選自改變脂質(zhì)化合物例如HMG-CoA還原酶抑制劑，具有其他藥學(xué)活性的藥物和具有脂質(zhì)改變作用和其他藥學(xué)活性的藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑的非限定實(shí)例包括內(nèi)酯化或二羥基打開(kāi)的酸形式的他汀類和藥學(xué)可接受鹽和其酯，包括但不限于洛伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專利4,342,767)；司伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專利4,444,784)；二羥基打開(kāi)酸司伐他汀，特別是其銨或鈣其鹽；普伐他汀，特別是其鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利4,346,227)；伏伐他汀，特別是其鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利5,354,772)；阿伐他汀，特別是其鈣鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利5,273,995)；塞伐他汀，特別是其鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專利5,177,080)，和尼伐他汀，也稱作NK-104(參見(jiàn)PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 97/23200)。
可以與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的附加活性劑包括，但不限于，HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯過(guò)氧化物酶抑制劑；角鯊烯合酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)，乙酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和d-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑，例如SCH-58235，也稱作ezetimibe和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，其公開(kāi)在美國(guó)專利5,767,115和5,846,966；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)，激動(dòng)劑，包括稱作格列酮的化合物，例如曲格列酮，吡格列酮和羅格列酮和，包括結(jié)構(gòu)種類稱為噻唑烷二酮類的化合物以及PPARγ，噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類之外的激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑，例如氯貝特，非諾貝特包括微粉化非諾貝特和吉非貝齊；PPAR雙重α/γ激動(dòng)劑；維生素B6(也稱作吡哆醇)和其藥學(xué)可接受鹽例如HCl鹽；維生素B12(也稱作氰基鈷胺)；葉酸或藥學(xué)可接受鹽或酯，例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧劑維生素類例如維生素C和E和β胡蘿卜素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑例如losartan；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如依那普利和卡托普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平和地爾硫卓；內(nèi)皮素拮抗劑；例如提高ABC1基因表達(dá)的LXR配體的藥物；雙膦酸化合物，例如阿侖特羅鈉；和環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如rofecoxib和celecoxib，以及其他有效治療這些病癥的藥物。
HMG-CoA還原酶抑制劑在與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合時(shí)的日劑量范圍相當(dāng)于本領(lǐng)域已知的那些范圍。同樣地，對(duì)于HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯過(guò)氧化物酶抑制劑；角鯊烯合酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)，乙酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三種轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑包括ezetimibe；膽酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；血小板聚集抑制劑，包括糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑；PPAR雙重α/γ激動(dòng)劑；維生素B6；維生素B12；葉酸；抗氧劑維生素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；鈣通道阻滯劑；內(nèi)皮素拮抗劑；藥物例如提供ABC1基因表達(dá)的LXR配體；雙膦酸化合物；和環(huán)加氧酶-2抑制劑的日劑量范圍也相當(dāng)于它們?cè)诒绢I(lǐng)域中熟知的那些，雖然由于與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合給藥，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)劑量可以略微降低。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是抑制影響哺乳動(dòng)物中骨更新標(biāo)志的方法，包施用治療有效量的式I化合物。骨更新標(biāo)志的非限定實(shí)例可以選自I型膠原的尿C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)，尿N-端肽交聯(lián)的I型膠原(NTX)，osteocalcin(骨Gla蛋白質(zhì))，雙重能量x-射線吸收(absorptionmetry)(DXA)，骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)，定量超聲(QUS)，和脫氧吡啶啉(DPD)交聯(lián)。
按照本發(fā)明的方法，聯(lián)合形式的各組分可以在治療過(guò)程中的不同時(shí)間分開(kāi)給藥或者以分開(kāi)和單一聯(lián)合形式并行給藥。本發(fā)明因此被理解為包括所有同時(shí)或不同治療的方案，并且術(shù)語(yǔ)″給藥″如此解釋。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與其他有效治療雄激素缺乏引起的疾病或者可以提供加入雄激素緩解的聯(lián)合形式的范圍。
在制備本發(fā)明的化合物的描述中使用的縮寫(xiě)AcOH乙酸DHT 二氫睪酮DMAP4-二甲基氨基吡啶DMEMDulbecceo改進(jìn)的eagle培養(yǎng)基DMSO二甲基亞砜DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺HClEDTA乙二胺四乙酸EtOH 乙醇Et3N 三乙胺FCS 胎牛血清HEPES (2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑HPLC高效液體色譜KHMDS 雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉
LCMS 液體色譜/質(zhì)譜LDA 二異丙基酰胺鋰LG離去基團(tuán)MeOH 甲醇n-Bu4NI 四正丁基碘化銨PMBCL 對(duì)甲氧基芐基氯p-TosCl 對(duì)甲苯磺酰氯Rt室溫TFA 三氟乙酸TLC 薄層層析除文獻(xiàn)中公開(kāi)的和試驗(yàn)方法中例舉的其他標(biāo)準(zhǔn)操作之外，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)下列反應(yīng)方案所示的反應(yīng)來(lái)制備。所以，下列示例反應(yīng)方案不受所列的化合物顯著或者不被任何舉例的取代基限制。反應(yīng)方案中所示的取代基編號(hào)不一定與權(quán)利要求中使用的對(duì)應(yīng)，并且通常，為了清楚的目的，顯示單一取代基與化合物相連而不是多個(gè)取代基，這些取代基是上述式I的定義下允許的。
反應(yīng)方案為制備式I的化合物提供了通用指南。反應(yīng)方案A說(shuō)明了R1取代基增加到具有未取代2-位碳的4-氮雜甾族骨架上。反應(yīng)方案B說(shuō)明R1和X取代基分別增加到4位和2位的4-氮雜甾族主鏈上。反應(yīng)方案C表示式C-7的化合物的一般性合成。反應(yīng)方案D提供合成在與4-氮雜甾族主鏈的17位上相連的亞甲基連接體上帶有取代基R2和R3的化合物。在合成式C-7和D-2的化合物中，可以使用多種市售胺類。應(yīng)該注意在反應(yīng)方案B和D中，特定離去基團(tuán)LG的選擇顯然應(yīng)取決于引入到核心結(jié)構(gòu)上的特定取代基的種類。離去基團(tuán)的選擇和應(yīng)用是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)實(shí)踐并且這種新鮮很容易了解并被本領(lǐng)域技術(shù)人員使用。參見(jiàn)例如，Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994，NewYork(ISBN 0-07-048716-2)。
反應(yīng)方案A
反應(yīng)方案B
反應(yīng)方案C
反應(yīng)方案C
反應(yīng)方案D 實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以按照下列反應(yīng)方案和實(shí)施例所示的方法或者其改進(jìn)方案利用容易獲得的起始原料、試劑，和有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法和方案制備。方案中變量的具體定義僅僅出于舉例目的而不對(duì)所述方法加以限定。
下列實(shí)施例為制備和使用本發(fā)明的化合物提供了詳細(xì)說(shuō)明。它們不以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限定，并且它們不應(yīng)如此解釋。此外，下列實(shí)施例所述的化合物不能被解釋為本發(fā)明考慮的僅有種類，并且化合物或其部分的任意組合本身可以時(shí)一類。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，下列制備方法的條件和過(guò)程的已知變化可以用來(lái)制備這些化合物。所有溫度以攝氏度計(jì)，除非另外說(shuō)明。
式I的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)按照反應(yīng)方案1所列的方法制備。
結(jié)構(gòu)式1-6的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)按照反應(yīng)方案1所列的方法制備。起始原料為17β-羧基1-1，它公開(kāi)在G.H.Rasmusson等.，J.Med.Chem.，292298-2315(1986)和R.L.Tolman，等.，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)，其分別在此引入作為參考。
本發(fā)明化合物的制備反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案1(續(xù)) 實(shí)施例1實(shí)施例A4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-170-甲醇(1-2)向1-1(36.5g，110.12mmol)在CH2Cl2∶THF(1∶1-500mL)中的0℃溶液內(nèi)加入Et3N(20.0mL，143.2mmol)。滴加氯甲酸異丁酯(17.1mL，132.1mmol)且30分鐘后撤去冷卻浴，將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)冷卻至0℃并且滴加2M LiBH4在THF(165.2mL，330.4mmol)中的溶液。將該反應(yīng)在0℃下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)通過(guò)滴加NH4Cl(125mL)的飽和溶液來(lái)猝滅，用CH2Cl2(900mL)稀釋，用1N NaOH、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和隨后濃縮。殘余物與甲苯共沸且在高真空下干燥18小時(shí)，此后粗產(chǎn)物用于下面的反應(yīng)。
MS計(jì)算值M+H318，實(shí)測(cè)值318。
步驟B4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-甲基甲苯磺酸鹽(1-3)
向1-2(27.0g粗品，約85.0mmol)在CH2Cl2(250mL)中的0℃溶液內(nèi)加入吡啶(50mL)和p-TosCl(26.0g，136.1mmol)。30分鐘后，撤去冷卻浴且將該反應(yīng)攪拌15小時(shí)。通過(guò)加入NaHCO3(125mL)的飽和溶液猝滅該反應(yīng)，用CH2Cl2(800mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和隨后濃度。殘余物通過(guò)色譜在硅膠上純化(0-100％EtOAc在己烷中)得到1-3，其為白色固體。
MS計(jì)算值M+H472，實(shí)測(cè)值472。
步驟C4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙腈(1-4)向1-3(43.0g，91mmol)在DMSO(120mL)中的溶液內(nèi)在rt下緩慢加入NaCN(17.9g，365mmol)且將該反應(yīng)置于120℃的油浴中且攪拌2小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)用CH2Cl2(1000mL)稀釋，用NaHCO3(125mL)的飽和溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和隨后濃縮。殘余物通過(guò)色譜在硅膠上純化(0-100％EtOAc在己烷中)得到1-4，其為白色固體。
MS計(jì)算值M+H327，實(shí)測(cè)值327。
步驟D4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酸(1-5)向1-4(28.7g，87.9mmol)在AcOH(50mL)中的溶液內(nèi)rt下加入濃HCl(50mL)并將該反應(yīng)加熱至125C和攪拌14小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)用CH2Cl2(800mL)稀釋，用冷水、NaHCO3的飽和溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和隨后濃縮。殘余物與甲苯共沸得到1-5，其為黃色泡沫。
MS計(jì)算值M+H346，實(shí)測(cè)值346。
步驟EN-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺(1-7)向1-5(0.125g，0.362mmol)和HOAt(0.098g，0.724mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液內(nèi)加入EDC(0.139g，0.724mmol)且該反應(yīng)在rt下攪拌。1小時(shí)后，加入2-氧代哌嗪(0.072g，0.724mmol)，將該反應(yīng)加熱至60℃和攪拌20小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)用EtOAc(500mL)稀釋，用冷水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和隨后濃縮。殘余物通過(guò)色譜在硅膠上純化(0-100％EtOAc在己烷中)得到1-7，其為白色固體。
MS計(jì)算值M+H428，實(shí)測(cè)值428。
表1中實(shí)施例2-9按照與實(shí)施例1相似的方式制備，氮使用適當(dāng)?shù)陌飞婶弱０贰?br> 表1

實(shí)施例10藥物組合物作為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，將100mg的N-[2-(三氟甲基)-5，6二氫咪唑并[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基])-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺，與足夠的微粉化乳糖一起配制得到總量為580-590mg，填充到0號(hào)硬明膠膠囊內(nèi)。
盡管上述內(nèi)容教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，并且出于舉例目的提供了實(shí)施例，氮理解本發(fā)明的實(shí)施包括所有改變、適應(yīng)和改進(jìn)，術(shù)語(yǔ)所附權(quán)利要求書(shū)限定的范圍內(nèi)及其等效方案。
試驗(yàn)化合物的SARM活性鑒定的體外和體內(nèi)試驗(yàn)本申請(qǐng)中例舉的化合物在一個(gè)或多個(gè)下列試驗(yàn)中具有活性。對(duì)于內(nèi)源性表達(dá)AR的化合物親和力的羥基磷灰石基礎(chǔ)的放射性配體置換試驗(yàn)材料結(jié)合緩沖液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH 7.2)50％HAP漿液Calbiochem羥基磷灰石，快速流(Fast Flow)，在10mMTris，pH 8.0和1mM EDTA中。
洗滌緩沖液40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA.95％EtOH甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH中)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453羥基磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM 1-谷氨酸在500mL的完全培養(yǎng)基中 終濃度10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素) 10pg/mL在0.01 NHCl Calbiochem#407694-S中)50mL FBS(Sigma F2442) 10％1mL(10mg/mL慶大霉素20μg/mLGibco#；15710-072)細(xì)胞傳代細(xì)胞(Hall R.E.等.，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))在PBS中漂洗2次，無(wú)酚紅胰蛋白酶-EDTA在相同的PBS中1∶10稀釋。細(xì)胞層用1X胰蛋白酶漂洗，傾出額外的胰蛋白酶，并且細(xì)胞層在37℃下溫育~2分鐘。輕叩燒瓶并檢查細(xì)胞脫離的現(xiàn)象。一旦細(xì)胞開(kāi)始從燒瓶滑落，加入完全培養(yǎng)基以殺死胰蛋白酶。在此點(diǎn)將細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨后稀釋至適當(dāng)濃度且分離到燒瓶或平皿中進(jìn)一步培養(yǎng)(通常1∶3-1∶6稀釋度)。
MDA-MB-453細(xì)胞溶解產(chǎn)物的制備當(dāng)MDA細(xì)胞達(dá)到70-85％融合時(shí)，它們按照上述方法脫離，并且通過(guò)在1000g和4℃下離心10分鐘收集。細(xì)胞沉淀團(tuán)用TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，mM β-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH 7.2)洗滌2次。最后洗滌之后，該細(xì)胞重新懸浮在TEGM中達(dá)到107細(xì)胞/mL的濃度。該細(xì)胞混懸液快速冷凍在液氮或乙醇/干冰浴中且轉(zhuǎn)移到-80℃冰箱中干冰上。建立結(jié)合試驗(yàn)之前，將冷凍樣本置于冰水上至融化(~1hr)。此后樣本在12,500g-20,000g4℃下離心30分鐘。上清液立刻用于建立試驗(yàn)。如果使用50μL上清液，該試驗(yàn)化合物可以在50μL的TEGM緩沖液中制備。
多種化合物篩選的方法制備1x TEGM緩沖液，并且按照下列順序制備含同位素的試驗(yàn)混和物EtOH(反應(yīng)中的終濃度2％)，3H-R1881或3H-DHT(0.5nM反應(yīng)中的終濃度)和1x TEGM.[例如對(duì)于100樣本，200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶10 3H-R1881儲(chǔ)備液+2300μL(100×23)1x TEGM]。將化合物連續(xù)稀釋，例如，如果起始的終濃度為1μL M，和該化合物是25μL的溶液，例如一式兩份，制備75μL的4×1μM溶液并且將3μL的100μM加入到72μL的緩沖液，和1∶5連續(xù)稀釋。
首先將25μL 3H-R1881追蹤劑和25μL化合物溶液混和，隨后加入50uL受體溶液。輕輕混和該溶液，在約200rpm下旋轉(zhuǎn)并且在4℃下溫育過(guò)夜。制備100μL的50％HAP漿液且加入到該溫育的反應(yīng)中，隨后將其渦旋且在冰上保溫5-10分鐘。將該反應(yīng)混合物渦旋2次以上達(dá)到重新懸浮HAP同時(shí)溫育該反應(yīng)。96空格式中的樣本隨后在洗滌緩沖液中用TheFilterMate Universal Harvester平板洗滌器(Packard)洗滌。洗滌處理將含有配體結(jié)合的表達(dá)受體的HAP沉淀團(tuán)轉(zhuǎn)移到Unifilter-96GF/B過(guò)濾平板e(cuò)(Packard)。過(guò)濾平板上的HAP沉淀團(tuán)用50μL的MICROSCINT(Packard)閃爍30分鐘，之后在TopCount微量閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)。IC50用R1881脊髓作為參考。
表1所示的實(shí)施例1-9的化合物在上述試驗(yàn)中測(cè)試并且發(fā)現(xiàn)具有1微摩爾或更小的IC50值。
MMP1啟動(dòng)子抑制作用，順勢(shì)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)(TRAMPS)HepG2細(xì)胞在含有10％碳處理的FCS的無(wú)酚紅MEM中37℃和5％CO2下培養(yǎng)。為了轉(zhuǎn)染，將細(xì)胞以10,000個(gè)細(xì)胞/孔鋪板在96孔白色、澄清底平板上。24小時(shí)后，按照制造商推薦的方案將細(xì)胞與MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)道基因構(gòu)件和恒河猴表達(dá)構(gòu)件(50∶1比例)用FuGENE6轉(zhuǎn)染試劑培養(yǎng)。通過(guò)將人MMP1啟動(dòng)子片段(-179/+63)插入到pGL2熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件(Promega)來(lái)產(chǎn)生MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)道基因構(gòu)件并且恒河猴AR表達(dá)構(gòu)件產(chǎn)生在CMV-Tag2B表達(dá)運(yùn)載體(Stratagene)。將細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)24小時(shí)且隨后用試驗(yàn)化合物在100nM phorbo1-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯(PMA)的存在下處理，該化合物用于提高M(jìn)MP1啟動(dòng)子的基礎(chǔ)活性。在此點(diǎn)加入化合物，達(dá)到1000nM-0.03nM的范圍，10倍稀釋，體積為10X，1/10th(實(shí)施例10微升的配體以10X加入到100微升已經(jīng)存在于孔內(nèi)的培養(yǎng)基中)。將細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)48小時(shí)。隨后細(xì)胞用PBS洗滌2次且通過(guò)加入70μL的溶胞緩沖液(1x，Promega)到孔內(nèi)來(lái)溶解細(xì)胞。熒光素酶活性是在96孔格式中用1450Microbeta Jet(PerkinElmer)發(fā)光計(jì)測(cè)定。試驗(yàn)化合物的活性表示為熒光素酶信號(hào)從PMA促進(jìn)的對(duì)照水平受到的抑制。報(bào)告EC50和Emax值。本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的活性抑制作用通常具有亞微摩爾EC50值且Emax值大于約50％。
參見(jiàn)Newberry EP，Willis D，Latifi T，BoudreauxJM，TowlerDA，″成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體信號(hào)過(guò)程通過(guò)兩部分Ets-AP1因子激活人體間隙膠原酶啟動(dòng)子″Mol.Endocrinol.111129-44(1997)和Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，LaunoitY，Cato AC，″雄激素受體-Ets蛋白質(zhì)相互作用是類固醇激素介導(dǎo)的下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的新機(jī)理″J.Biol.Chem.27123907-23913(1996)。
雄激素受體的N-末端和C-末端結(jié)構(gòu)域的配體誘導(dǎo)性相互作用的哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)(激動(dòng)劑模式)該試驗(yàn)評(píng)估AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)rhA的N末端結(jié)構(gòu)域(NTD)和C末端結(jié)構(gòu)域(CTD)的相互作用的性能，其反映出體內(nèi)活化雄激素受體介導(dǎo)的男性化潛在性。rhAR的NTD和CTD的相互作用被定量為CV-1猴腎細(xì)胞中Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之間的配體誘導(dǎo)的締合作用，作為哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)。
轉(zhuǎn)染前日，將CV-1細(xì)胞用胰蛋白酶處理并計(jì)數(shù)，隨后以20,000細(xì)胞/孔鋪板在96孔平板或較大平板(按照規(guī)模)上的DMEM+10％FCS中。次日清晨，將CV-1細(xì)胞與pCBB1(在SV40早期啟動(dòng)子下表達(dá)的Gal4DBD-rhARLBD融合構(gòu)件)、pCBB2(在SV40早期啟動(dòng)子下表達(dá)的VP16-rhAR NTD)和pFR(Gal4響應(yīng)熒光素酶報(bào)道基因，Promega)用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)按照供應(yīng)商推薦的方法共轉(zhuǎn)染。簡(jiǎn)單而言，將0.05μg pCBB1，0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混和物與3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)與″PLUS Reagent″(1.6I1L，GIBCO-BRL)混和且室溫下(RT)培養(yǎng)15分鐘形成預(yù)復(fù)合DNA。
對(duì)于各孔，將0.4μL LIPOFECTAMINE試劑(GIBCO-BRL)在4.6μlOPTI-MEM中在第二試管內(nèi)稀釋并混和形成稀釋的LIPOFECTAMINE試劑。合并將預(yù)復(fù)合的DNA(上述的)和稀釋的LIPOFECTAMINE試劑(上述的)，混和并在RT下保溫15分鐘。細(xì)胞上的培養(yǎng)基用40μL/孔OPTI-MEM更換，并且向各孔內(nèi)加入10μL DNA-脂質(zhì)復(fù)合物。將復(fù)合物輕輕混和到培養(yǎng)基中且在37℃和5％CO2下培養(yǎng)5小時(shí)。培養(yǎng)后，加入200μL/孔D-MEM和13％碳處理的FCS，隨后在37℃和5％CO2下培養(yǎng)。24小時(shí)后，加入試驗(yàn)化合物達(dá)到所需濃度(s)(1nM-10μM)。48小時(shí)后，熒光素酶的活性用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)按照制造商的方案測(cè)定。該試驗(yàn)通過(guò)順序加入50μL各試驗(yàn)溶液1、隨后加入試驗(yàn)溶液2直接在孔中進(jìn)行。室溫下培養(yǎng)40分鐘后，熒光素直接用2-5秒積分來(lái)測(cè)定。
試驗(yàn)化合物的活性相對(duì)于3nM R1881得到的活性計(jì)算出Emax。通常本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在該試驗(yàn)中在10微摩爾下顯示出弱的或沒(méi)有激動(dòng)活性，同時(shí)激動(dòng)活性小于50％。
參見(jiàn)He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，WilsonEM，″人雄激素受體配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的活化功能介導(dǎo)與NH(2)-末端結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)域間通訊″J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
對(duì)雄激素受體的N-束端和C-末端結(jié)構(gòu)域之間相互作用的抑制的哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)(拮抗劑模式)該試驗(yàn)破骨試驗(yàn)化合物在上述CV-1細(xì)胞中拮抗哺乳動(dòng)物R1881促進(jìn)rhAR的NTD和CTD之間相互作用的性能。
轉(zhuǎn)染后48小時(shí)，CV-1細(xì)胞用試驗(yàn)化合物，通常為10μM，3.3μM，1μM，0.33μM，100μM，33μM，10μM，3.3μM和1μM終濃度。在3℃和5％CO2下培養(yǎng)10-30分鐘后，加入AR激動(dòng)劑甲雌三烯醇酮(R1881)至終濃度為0.3μM且在37℃下培養(yǎng)。48小時(shí)后，熒光素酶活性用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)按照制造商推薦的方案測(cè)定。試驗(yàn)化合物拮抗R1881的作用的性能和0.3nM R1881單用對(duì)比的相對(duì)發(fā)光度。
雄激素受體(TAMAR)的反式-活化調(diào)控該試驗(yàn)評(píng)估試驗(yàn)化合物在MDA-MB-453細(xì)胞中控制從MMTV-LUC報(bào)道基因的轉(zhuǎn)錄的性能，它是天然表達(dá)人AR的人乳腺癌細(xì)胞系。該試驗(yàn)測(cè)定連接于LUC報(bào)道基因的改性MMTV LTR/啟動(dòng)子的誘導(dǎo)作用。
將20,000-30,000細(xì)胞/孔鋪板在白色、澄清底96孔平板的″指數(shù)生長(zhǎng)培養(yǎng)基″中，該培養(yǎng)基由含有10％FBS的無(wú)酚紅RPMI 1640、4mM L-谷氨酸、20mM HEPES、10ug/mL人胰島素和20ug/mL慶大霉素組成。保溫箱調(diào)節(jié)為37℃和5％CO2。以批次模式進(jìn)行轉(zhuǎn)染。該細(xì)胞用胰蛋白酶處理且在適量的新鮮培養(yǎng)基中計(jì)數(shù)正確的細(xì)胞數(shù)目，隨后與Fugene/DNA“雞尾酒”混和且鋪板在96孔平板上。所有孔接受200 Tl的培養(yǎng)基+脂質(zhì)/DNA復(fù)合物，并且隨后在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。轉(zhuǎn)染雞尾酒由無(wú)血清Optimem，F(xiàn)ugene6試劑和DNA組成。按照該“雞尾酒”產(chǎn)品制造商的(Roche Biochemical)方案進(jìn)行。脂質(zhì)(Tl)-DNA(Tg)比例約為3∶2且培養(yǎng)時(shí)間為室溫下20分鐘。轉(zhuǎn)染16-24小時(shí)后，該細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理使最終的DMSO(載體)濃度＜3％。細(xì)胞與試驗(yàn)化合物接觸48小時(shí)。48后，該細(xì)胞用Promega細(xì)胞培養(yǎng)溶胞緩沖液溶解30-60分鐘且隨后萃取物中的熒光素酶活性是在96孔格式發(fā)光計(jì)中測(cè)定。
試驗(yàn)化合物的活性相對(duì)于100nMR1881得到的活性計(jì)算出Emax。
參見(jiàn)R.E.Hall等，″MDA-MB-453，具有高雄激素受體表達(dá)的雄激素響應(yīng)性人乳腺癌細(xì)胞系″Eur.J.Cancer，30A484-490(1994)和R.E.Hall，等.，″雄激素受體基因表達(dá)通過(guò)類固醇和視黃酸在人體乳腺癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)，″Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
體內(nèi)前列腺試驗(yàn)
9-10周齡(性別成熟的早期年齡)的雄性Sprague-Dawley大鼠用于預(yù)防性模式。目的在于測(cè)定雄激素樣化合物延遲除去睪丸(睪丸切除術(shù)[ORX])后7天內(nèi)出現(xiàn)的腹側(cè)前列腺和精囊的快速衰退(-85％)的程度。
大鼠接受睪丸切除術(shù)(ORX)。稱重各大鼠，速滑用異氟烷麻醉并保持作用。在陰囊前后切出1.5cm的切口。取出右睪丸。精液管和附輸精管用4.0絲線在距睪丸0.5cm處結(jié)扎。在遠(yuǎn)離結(jié)扎位處用小手術(shù)剪取出睪丸。將組織殘?bào)w放回陰囊。同樣對(duì)左睪丸進(jìn)行手術(shù)。當(dāng)兩側(cè)殘?bào)w放回到陰囊時(shí)，用4.0絲線縫合陰囊和上面的皮膚。對(duì)于假性-ORX，除了結(jié)扎和剪切之外進(jìn)行所有處理。大鼠在10-15分鐘內(nèi)完全恢復(fù)意識(shí)和行動(dòng)。
將一定劑量的試驗(yàn)化合物在手術(shù)刀口縫合之后立刻皮下或口服施用給大鼠。處理繼續(xù)連續(xù)6天。
尸體解剖和終點(diǎn)首先將大鼠稱重，隨后在CO2室內(nèi)麻醉直至接近死亡。
通過(guò)心臟穿刺得到約5ml全血。隨后檢查大鼠的某些死亡跡象和ORX的完整性。其次，定位前列腺的腹側(cè)部分且高度個(gè)性化方式切取出來(lái)。腹側(cè)的前列腺印跡至干3-5秒且隨后稱重(VPW)。最后，定位精囊且取出。腹側(cè)精囊印跡干3-5秒且隨后稱重(SVWT)。
該試驗(yàn)的一級(jí)數(shù)據(jù)是腹側(cè)前列腺和精囊的重量。二級(jí)數(shù)據(jù)包括血清LH(黃體激素)和FSH(促囊泡素)和骨形成和男性化的可能血清標(biāo)志。通過(guò)ANOVA加Fisher PLSD post-hoc試驗(yàn)分析數(shù)據(jù)以鑒定組間差異。評(píng)估試驗(yàn)化合物抑制VPW和SVWT的ORX誘導(dǎo)性損失的程度。
體內(nèi)骨骼形成試驗(yàn)7-10月齡的雌性Sprague-Dawley大鼠以治療模式使用以模擬成人女性。大鼠在75-180天之前被切除卵巢(OVX)，從而引發(fā)骨損失和模擬雌激素缺損，osteopenic成人女性。預(yù)處理是用低劑量的強(qiáng)效抗吸收藥物，阿侖特羅(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天開(kāi)始給藥。在第15天，開(kāi)始用試驗(yàn)化合物處理。試驗(yàn)化合物處理出現(xiàn)在第15-31天并且在第32尸檢。目的在于測(cè)定雄激素樣化合物提高骨膜表面上骨形成的量的程度，通過(guò)熒光染料標(biāo)記的增高來(lái)證實(shí)。
在典型試驗(yàn)中，研究9組7只/組大鼠。
在第19和29天(處理的第5和15天)，給各大鼠皮下單劑量注射鈣黃綠素(calcein)(8mg/kg)。
尸體解剖和終點(diǎn)首先將大鼠稱重，隨后在CO2室內(nèi)麻醉直至接近死亡。通過(guò)心臟穿刺得到約5ml全血。隨后檢查大鼠的某些死亡跡象和OVX的完整性。其次，定位子宮，以高度個(gè)性化方式切取出來(lái)，印跡至干3-5秒且隨后稱重(UW)。將子宮置于10％中性合成甲醛中。隨后，將右腿關(guān)節(jié)連接在髖部。在膝部將股骨和脛骨分開(kāi)，基本上去肉，隨后置于70％乙醇中。
將A1-cm節(jié)段的中央右股骨，和股骨遠(yuǎn)端中點(diǎn)中心，置于閃爍瓶?jī)?nèi)且在分級(jí)醇和丙酮中脫水和脫脂肪，隨后加入到溶液中并且降解丙烯酸甲酯的濃度遞增。嵌在90％甲基丙烯酸甲酯、10％鄰苯二甲酸二丁酯的混和物中，允許在48-72小時(shí)內(nèi)聚合。打碎瓶子且將塑料段調(diào)整為常規(guī)吻合Leica 1600 Saw Microtome的鉗型樣品支架的形狀，并且制備的骨長(zhǎng)軸用于切片。制備85μm厚度的切片且嵌在玻片上。從大鼠選擇出接近骨骼中點(diǎn)的一部分并且盲式標(biāo)記。對(duì)各部分的骨膜表面進(jìn)行總骨膜表面、單一熒光染料標(biāo)記、雙重?zé)晒馊玖蠘?biāo)記和內(nèi)標(biāo)距離的評(píng)估。
該試驗(yàn)的一級(jí)數(shù)據(jù)是帶有雙重標(biāo)記的骨膜表面的百分比和礦物質(zhì)外積率(內(nèi)標(biāo)距離(μm)/10d)、骨形成的半依賴性標(biāo)志。二級(jí)數(shù)據(jù)包括子宮重量和組織學(xué)特征。第三，終點(diǎn)可以包括骨形成和男性化的血清標(biāo)志。通過(guò)ANOVA加Fisher PLSD hoc后試驗(yàn)分析數(shù)據(jù)以鑒定組間差異。評(píng)估試驗(yàn)化合物提高骨骼形成終點(diǎn)的程度。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物 其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中X是氫，或鹵素；R1是氫，CF3，羰基C1-3烷基，C1-4烷氧基，鹵素，C1-3烷基，和羥基甲基，其中該烷基和烷氧基任選地被1-7個(gè)氟原子取代； 表示選擇下列的基團(tuán)5-或6-員單環(huán)芳族或非芳族環(huán)系，其具有一個(gè)與羰基連接的氮成員構(gòu)成該化合物的17β乙酰氨基，其中該單環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子，9-至14-員多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族，和其中該多環(huán)環(huán)系具有一個(gè)與羰基連接的氮成員形成該化合物的17β乙酰氨基，和進(jìn)一步的其中該多環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺?；被?，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構(gòu)成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基團(tuán)，和R2和R3各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1；C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C1-10烷基，C1-10烷基氨基羰基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C1-10烷基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C1-10烷基氨基羰基C1-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C1-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C1-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C1-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C1-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基羰氧基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基羰氧基，芳基C1-10烷基羰氧芳基C1-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基羰氧基氨基，芳基C1-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環(huán)烷基C1-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C1-10烷基，羥基羰基C1-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺?；?，芳基C1-10烷基亞磺酰基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基亞磺?；?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基亞磺?；?，C1-10烷基磺?；?，芳基C1-10烷基磺?；珻3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被蓟鵆1-10烷基磺?；被珻3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以與其所連的環(huán)系的一部分一起構(gòu)成單環(huán)或各環(huán)帶有5-7員的雙環(huán)雜環(huán)，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌趸?，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是鹵素和R1是任選被1-7個(gè)氟原子取代的C1-3烷基。
3.結(jié)構(gòu)式II的化合物 其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中 表示選擇下列的基團(tuán)5-或6-員單環(huán)芳族或非芳族環(huán)系，其具有一個(gè)與羰基連接的氮成員構(gòu)成該化合物的17β乙酰氨基，其中該單環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子，9-至14-員多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族，和其中該多環(huán)環(huán)系具有一個(gè)與羰基連接的氮成員構(gòu)成該化合物的17β乙酰氨基，和進(jìn)一步的其中該多環(huán)環(huán)系可以具有0、1、2或3個(gè)選自N、O和S的附加雜原子；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-8烷基，氨基C0-6烷基，C1-6烷基氨基C0-6烷基，(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基羰基C0-6烷基，C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，羥基羰基C1-6烷氧基，羥基C0-6烷基，氰基，全氟C1-4烷基，全氟C1-4烷氧基，C0-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和(C1-6烷基)2氨基羰氧基，其中R2和R3與其所連的碳原子一起可以任選地構(gòu)成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基團(tuán)，和R2，和R3各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基C0-10烷基羰氧基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺?；?，芳基C1-10烷基亞磺酰基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞磺酰基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞磺?；?，C1-10烷基磺?；?，芳基C0-10烷基磺酰基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被珻3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以與其所連的環(huán)系的一部分一起構(gòu)成單環(huán)或各環(huán)帶有5-7員的雙環(huán)雜環(huán)，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7其中任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中 選自二噁唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吲哚啉基，吲哚基，異吲哚基，異吲哚啉基，異噁嗪基，吲唑基，嗎啉基，1，2，5-氧雜噻唑基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，嘌呤基，吡咯烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶酮基，四唑基，三唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，1H-吲唑并[4，5-d]噻唑基，1H-[1，3]氧雜噻唑并[5，4-b]吡咯基，1H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑烷基，吲哚啉基，吲哚基，異吲哚基，異吲哚啉基，異噁嗪基，吲唑基，嗎啉基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，嘌呤基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，四唑基，三唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，1H-吲唑并[4，5-d]噻唑基，1H-[1，3]氧雜噻唑并[5，4-b]吡咯基，1H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吲哚啉基，異吲哚基，異吲哚啉基，吲唑基，嗎啉基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，和吡唑并[3，4-c]吡啶基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吲哚啉基，異吲哚基，異吲哚啉基，吲唑基，嗎啉基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，和1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中 選自嗎啉基，哌嗪基，氧代哌嗪基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]哌嗪-7(8H)基，和1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基。
9.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式III的化合物 其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中 選自二噁唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑烷基，吲哚啉基，吲哚基，異吲哚基，異吲哚啉基，異噁嗪基，吲唑基，嗎啉基，1，2，5-氧雜噻唑基，氧代哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，嘌呤基，吡咯烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶酮基，四唑基，三唑基，1，2，3，4-四氫喹啉基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基，1H-吲唑并[4，5-d]噻唑基，1H-[1，3]氧雜噻唑并[5，4-b]吡咯基，1H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑，和吡唑并[3，4-c]吡啶基；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰氧基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基，芳基C0-10烷基羰氧基，C1-10烷基羰氧基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰氧基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰氧基氨基，芳基C0-10烷基羰氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，羥基羰基C0-10烷氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亞磺?；?，芳基C1-10烷基亞磺?；珻3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞磺?；?，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞磺?；?，C1-10烷基磺?；蓟鵆0-10烷基磺?；?，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被珻3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以與其所連的環(huán)系的一部分一起構(gòu)成單環(huán)或各環(huán)帶有5-7員的雙環(huán)雜環(huán)，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1C2-10鏈炔基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被杌?，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求9和式III的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中 選自咪唑基，咪唑啉基，咪唑啉基，吲唑基，4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基，5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)基，2，3-二氫-1H-吲哚基，1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉基，嗎啉基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，吡咯烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶酮基，四唑基和三唑基；R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8環(huán)烷基，羧基C3-8雜環(huán)基，C1-10烷氧基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和R4，R5，和R6的任何兩個(gè)可以任選地與其所連的環(huán)系的一部分一起形成單環(huán)或雙環(huán)各環(huán)帶有5-7員的雜環(huán)，和R4，R5和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；?，C1-10烷基磺?；被?，芳基C1-10烷基磺?；被?，C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基C1-10烷基磺?；被?，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；其中，R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R4，R5，和R6各自獨(dú)立地選自氫，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，C0-10烷基氨基C0-10烷基，羥基C0-10烷基，和全氟C1-6烷基，和R4，R5，和R6各自獨(dú)立地任選地被至少一個(gè)R7取代；和R7選自氫，鹵素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10鏈烯基，(羰基)0-1芳基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，C1-4酰氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷氧基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基羰基C0-10烷氧基，(C1-10烷基)2氨基羰氧基，羥基C0-10烷基，C1-10烷基磺?；珻1-10烷基磺?；被蓟鵆1-10烷基磺?；被珻3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，氰基，硝基，全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基；和R7任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫，OH，(C1-6)烷氧基，鹵素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-Ob(C1-10)全氟烷基，和NH2的基團(tuán)取代。。
13.化合物選自N-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-甲酰胺基)哌啶-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(2-嗎啉-4-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基])-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(甲基-{叔丁基氨基甲酰})-吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；和其藥學(xué)可接受鹽和立體異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求13的化合物，選自N-(4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基])-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(1，3-二氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；和其藥學(xué)可接受鹽和立體異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求13的化合物，選自N-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-[(4-甲酰胺基)哌啶-1-基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；N-(2-嗎啉-4-基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄-1-烯-17β-乙酰胺；和其藥學(xué)可接受鹽和立體異構(gòu)體。
16.一種在需要所述調(diào)節(jié)的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)雄激素受體介導(dǎo)的功能的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
17.一種在需要所述調(diào)節(jié)的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)雄激素受體的功能的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的雄激素受體介導(dǎo)的功能是在骨骼或肌肉組織中激活而在前列腺或子宮中阻斷。
19.一種治療哺乳動(dòng)物中由雄激素缺乏引起的、雄激素替代法可以緩解的病癥，或提供雄激素替代法可以增加的方法，該病癥選自變?nèi)醯募∪饩o張，骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨折，骨再建手術(shù)后骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機(jī)能減退，婦女的絕經(jīng)后綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，高脂血癥，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，關(guān)節(jié)炎病癥和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消耗，前列腺癌，癌惡病質(zhì)，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，阿爾茨海默氏病，認(rèn)知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，良性前列腺肥大，抑郁，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
20.權(quán)利要求19的方法，其中該病癥是骨質(zhì)疏松癥。
21.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
22.權(quán)利要求21的方法，進(jìn)一步包括施用選自下列的藥物1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合，2)雙膦酸類，3)抗雄激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細(xì)胞空泡ATPase抑制劑，8)VEGF結(jié)合破骨細(xì)胞受體的拮抗劑，9)過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長(zhǎng)激素粗分泌劑，14)人生長(zhǎng)激素，15)胰島素氧生長(zhǎng)因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態(tài)形成蛋白，18)BMP拮抗的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)ipriflavone，23)氟化鹽，24)飲食鈣補(bǔ)劑，和25)osteoprotegerin。
23.權(quán)利要求22的方法，其中1)該雙膦酸選自阿侖特羅，克勞特羅，依替特羅，依班特羅，因卡特羅，米諾特羅，尼利特羅，奧帕特羅，帕米特羅，吡利特羅，利西特羅，替魯特羅，和佐樂(lè)特羅；2)該雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合，選自共軛雌激素，馬雌激素，17β-雌二醇，雌酮，17β-乙炔雌二醇，17β-乙炔雌二醇和至少一種選自炔諾酮和甲羥孕酮的藥物；3)該抗雄激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自雷洛昔芬，氯米芬，zu氯米芬，en氯米芬，奈福昔芬(nafoxidene)，CI-680，CI-628，CN-55，945-27，Mer-25，U-11，555A，U-100A，他莫昔芬，拉索昔芬，toremifene，阿佐昔芬，EM-800，EM-652，TSE 424，droloxifene，依多昔芬和levormeloxifene；4)該HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀，司伐他汀，二羥基-開(kāi)酸司伐他汀，普伐他汀，伏伐他汀，阿伐他汀，塞伐他汀，洛伐他汀，吡伐他汀，和尼伐他??；5)降鈣素是salmon降鈣素，經(jīng)鼻噴霧劑給藥；6)骨形態(tài)形成蛋白選自BMP 2，BMP 3，BMP 5，BMP 6，BMP 7，TGFβ，和GDFS；7)胰島素氧生長(zhǎng)因子選自IGF I和IGF II，單用或與IGF結(jié)合蛋白3聯(lián)合；8)該前列腺素衍生物選自前列腺素受體EP1，EP2，EP4，F(xiàn)P和IP的激動(dòng)劑；9)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子選自aFGF和bFGF；10)甲狀旁腺激素(PTH)或PTH類似物選自PTH皮下注射，人PTH(1-84)，人PTH(1-34)，和其他不完全序列，天然或被取代的；11)維生素D或維生素D衍生物選自天然維生素D，25-OH-維生素D3，1α，25(OH)2維生素D3，1α-OH-維生素D3，1α-OH-維生素D2，二氫速甾醇，26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3，19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3，22-氧雜骨化三醇，鈣泊三醇，1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro23-7553)，EB1089，20-表-1α，25(OH)2維生素D3，KH1060，ED71，1α，24(S)-(OH)2維生素D3，和1α，24(R)-(OH)2維生素D3；12)飲食鈣補(bǔ)劑選自碳酸鈣，檸檬酸鈣，和天然鈣鹽；和13)氟化鹽選自氟化鈉和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)；和其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該雙膦酸為阿侖特羅一鈉三水合物或阿侖特羅一鈉一水合物。
25.權(quán)利要求22的方法，其中該藥物選自1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合，2)雙膦酸，3)抗雄激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)破骨細(xì)胞空泡ATPase抑制劑，7)降鈣素，8)osteoprotegrin，和9)甲狀旁腺激素或其類似物。
26.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，進(jìn)一步含有選自下列的活性成分1)雌激素或雌激素衍生物，單用或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合，2)雙膦酸類，3)抗雄激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細(xì)胞空泡ATPase抑制劑，8)VEGF結(jié)合破骨細(xì)胞受體的拮抗劑，9)過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長(zhǎng)激素粗分泌劑，14)人生長(zhǎng)激素，15)胰島素氧生長(zhǎng)因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態(tài)形成蛋白，18)BMP拮抗的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)ipriflavone，23)氟化鹽，24)飲食鈣補(bǔ)劑，和25)osteoprotegerin。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中該雙膦酸是阿侖特羅。
29.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中抑制骨吸收的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
30.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中增加骨礦物質(zhì)密度的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
31.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中降低椎骨或非椎骨骨折的危險(xiǎn)性的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
32.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中影響骨更新的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體，其中該骨更新標(biāo)志選自I型膠原的尿C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)，I型膠原的尿N-端肽交聯(lián)(NTX)，DXA，和DPD。
33.一種通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體混和制備的藥物組合物。
34.一種含有混和的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
35.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病癥的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或立體異構(gòu)體。
36.權(quán)利要求19的方法，其中該關(guān)節(jié)炎病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I的化合物是組織選擇性方式的雄激素受體(AR)的調(diào)節(jié)劑。這些化合物有效增強(qiáng)變?nèi)醯募∪饩o張并治療雄激素缺乏引起的或可以通過(guò)雄激素給藥改善的病癥，包括骨質(zhì)疏松癥，osteopenia，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨折，骨再建手術(shù)后骨損傷，sarcopenia，虛弱，老化皮膚，男性性腺機(jī)能減退，婦女的絕經(jīng)后綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，高脂血癥，肥胖，再生障礙性貧血和其他造血障礙，炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV－消耗，前列腺癌，良性前列腺肥大(BPH)，癌惡病質(zhì)，阿爾茨海默氏病，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，認(rèn)知衰退，性功能障礙，睡眠呼吸暫停，抑郁，早熟性卵巢衰竭，和自身免疫疾病，單用或與其他活性劑聯(lián)合。
文檔編號(hào)A61K31/473GK1816528SQ200480018709
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者W·P·丹庫(kù)利奇, R·S·梅斯納, H·J·米切爾 申請(qǐng)人:麥克公司