專利名稱：包含左甲狀腺素鈉的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物包括人的甲狀腺激素障礙的左甲狀腺素鈉的穩(wěn)定的藥物制劑。本發(fā)明也涉及制備該制劑的方法。
左甲狀腺素鈉廣泛用于甲狀腺激素障礙的治療及/或預(yù)防。左甲狀腺素鈉目前以商標(biāo)EltroxinTM以50μg和100μg片劑的形式市售。這些片劑包含左甲狀腺素鈉、乳糖、硬脂酸鎂、阿拉伯膠粉末、檸檬酸鈉和玉米淀粉。雖然左甲狀腺素鈉在純品形式是相對穩(wěn)定的，但含有左甲狀腺素鈉的藥物制劑顯示出相對短的儲存期限，尤其是在高光、熱、空氣和濕度的條件下(見“Kinetics of Degradation of Levothyroxin Sodium in Aqueous solution and inSolid State″，Chong Min Won，Pharmaceutical Research，Vol.9，No 1，(1992)，131-137)。因此本發(fā)明定向于提供左甲狀腺素鈉的穩(wěn)定的固體劑型。也期望固體劑型快速地崩解從而保證迅速釋放活性成分，以及對于患者來說美學(xué)觀點上(aesthetically)可接受的和適口的。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括左甲狀腺素鈉、平均粒度小于125μm的微晶纖維素以及預(yù)膠化的淀粉的藥物制劑提供改善穩(wěn)定性以及崩解特征的固體劑型，其對于患者是美學(xué)觀點上可接受的以及適口的。相應(yīng)地，本發(fā)明提供藥物制劑，包括(a)有效量的左甲狀腺素鈉，(b)具有平均粒度小于125μm并以基于制劑的總重量的60～85％w/w的量存在的微晶纖維素以及(c)以基于制劑的總重量的5～30％w/w的量存在的預(yù)膠化淀粉。本發(fā)明的藥物制劑具有改善的穩(wěn)定性以致于當(dāng)它們在25℃和60％相對濕度存儲12個月時，可穩(wěn)定到效力減少小于5％，優(yōu)選小于4％，更優(yōu)選小于3％的程度。本發(fā)明的藥物制劑具有改善的崩解特征以致于當(dāng)在如以下實施例部分描述的崩解試驗中檢測時，它們具有小于6分鐘的崩解時間，優(yōu)選小于5分鐘，更優(yōu)選小于4分鐘。
左甲狀腺素鈉的化學(xué)名稱是(S)-2-氨基-3-[4-(4-羥基-3，5-二碘代苯氧基)-3，5-二碘代苯基]丙酸鈉。左甲狀腺素鈉是甲狀腺素的左旋異構(gòu)體的單鈉鹽。左甲狀腺素鈉可以以一種或多種多晶型形式，例如一種或多種結(jié)晶形式、無定形形式、相、固體溶液及/或其混合物存在。左甲狀腺素鈉及/或其混合物的所有這些形式包括在本發(fā)明內(nèi)。優(yōu)選用于本發(fā)明藥物制劑的左甲狀腺素鈉是以水合的形式。更優(yōu)選用于本發(fā)明藥物制劑的左甲狀腺素鈉是以五水合物形式。
優(yōu)選，左甲狀腺素鈉以小于基于制劑的總重量的1％w/w的量存在，更優(yōu)選0.01～0.30％w/w，更更優(yōu)選0.03～0.25％w/w，最優(yōu)選0.06～0.20％w/w。只要被應(yīng)用的有效量導(dǎo)致期望的藥理學(xué)的效應(yīng)，左甲狀腺素鈉的最小量是能改變的。
優(yōu)選，微晶纖維素具有≤100μm的平均粒度，更優(yōu)選≤75μm，更更優(yōu)選≤50μm。優(yōu)選，微晶纖維素選自微晶纖維素101、102或103級，更優(yōu)選101或102級，最優(yōu)選101級。如在此所用的術(shù)語“101級”表示公稱平均粒度50μm和按照歐洲藥典(2002)水分含量≤5.0％的物質(zhì)。如在此所用的術(shù)語“102級”表示公稱平均粒度100μm和按照歐洲藥典(2002)水分含量≤5.0％。如在此所用的術(shù)語“103級”表示公稱平均粒度50μm和按照歐洲藥典(2002)水分含量≤3.0％。如在此所用的術(shù)語“200級”表示公稱平均粒度180μm和按照歐洲藥典(2002)水分含量≤5.0％。優(yōu)選微晶纖維素來源于FMC公司，JRS Rettenmaier or Sahne(德國)或Wei Ming(臺灣)，更優(yōu)選地Wei Ming(臺灣)。
優(yōu)選，微晶纖維素以基于制劑總重量的60～85％w/w存在，更優(yōu)選65～80％w/w，最優(yōu)選70～80％w/w。
如在此所用的術(shù)語“預(yù)膠化淀粉”表示部分預(yù)膠化的淀粉，典型地包含大約5％的游離的直鏈淀粉，15％的游離的支鏈淀粉和80％的非改性淀粉。它通過使?jié)駶櫟矸劢?jīng)受機(jī)械壓力以破裂一些或所有淀粉顆粒而產(chǎn)生。得到的物質(zhì)是磨碎的并且其水分含量被調(diào)整使其具有優(yōu)良的流動性和壓縮特性。部分預(yù)膠化淀粉例如淀粉1500(Colorcon)的典型的冷水溶解度是10～20％。預(yù)膠化淀粉在歐洲藥典(2002)中進(jìn)一步地限定，其作為參考列入此處。優(yōu)選，預(yù)膠化淀粉以基于制劑總重量的5～30％w/w的量存在，更優(yōu)選10～30％w/w，最優(yōu)選15～25％ w/w。
優(yōu)選，微晶纖維素∶預(yù)膠化淀粉的比例為2∶1～15∶1，更優(yōu)選2.5∶1～8∶1，最優(yōu)選3∶1～5∶1。
優(yōu)選，微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉包含水。優(yōu)選水包括基于制劑總重量的3～6％w/w，更優(yōu)選大約4.5％(例如4.5％～5.0％)。
優(yōu)選，藥物制劑包括一種或多種助流劑/潤滑劑。用于本發(fā)明的適合的助流劑/潤滑劑包括膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉富馬酸鹽(fumarate)和十二烷基硫酸鈉鎂。優(yōu)選，助流劑/潤滑劑選自下列一種或多種膠體二氧化硅、滑石和硬脂酸鎂。
優(yōu)選，助流劑/潤滑劑以制劑總重量的1～10％的量存在，更優(yōu)選制劑總重量的2～9％，最優(yōu)選制劑總重量的3～8％。
優(yōu)選，滑石以制劑總重量的1～5％的量存在，更優(yōu)選制劑總重量的2～4％，最優(yōu)選制劑總重量的2.5～3.5％。
優(yōu)選，膠體的無水二氧化硅以制劑總重量的1～5％的量存在，更優(yōu)選制劑總重量的1～3％，最優(yōu)選制劑總重量的1.5～2.5％。
優(yōu)選，硬脂酸鎂以制劑總重量的0.1～5％的量存在，更優(yōu)選制劑總重量的0.5～4％，最優(yōu)選制劑總重量的0.8～1.5％。
當(dāng)以水藥物制劑為10∶1的比例懸浮在水中時，優(yōu)選，藥物制劑的pH為6.8～8.2，優(yōu)選pH 7.2～7.8。
如果需要，本發(fā)明的制劑可進(jìn)一步包括一種或多種可藥用的賦形劑。所有這樣的賦形劑必須是“可藥用的”，是指與制劑的另外的成分相容并且對于患者無害?？伤幱玫馁x形劑可包括著色劑、調(diào)味劑例如薄荷醇、甜味劑例如甘露醇、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何其它的賦形劑。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明涉及所有在上文描述的具體的和優(yōu)選組的組合。
本發(fā)明提供藥物制劑用于醫(yī)學(xué)治療，例如治療動物例如哺乳動物如人的甲狀腺激素障礙。對于多種疾病狀態(tài)包括甲狀腺機(jī)能減退、粘液性水腫、呆小癥和肥胖，優(yōu)選甲狀腺機(jī)能減退，當(dāng)甲狀腺功能已經(jīng)降低或完全地缺乏時，已知左甲狀腺素及其他甲狀腺激素用作激素替代治療。
對于上述各用途和適應(yīng)癥，左甲狀腺素鈉的需要量將取決于多種因素包括需治療病癥的嚴(yán)重性和接受者的個性并將最終根據(jù)主治醫(yī)生或獸醫(yī)的診斷。典型地，醫(yī)生將確定可能最適合于個體對象的實際的劑量。任何具體個體的具體劑量水平和劑量次數(shù)可以改變并將取決于多種因素包括采用的具體的化合物的活性、該化合物的新陳代謝的穩(wěn)定性和作用時間長度、年齡、體重、常規(guī)健康情況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重性和個體經(jīng)歷的治療。然而，通常，對于這些用途和適應(yīng)癥的每一種，適合的有效劑量可能是接受者每千克體重每日1.0～6.0μg，優(yōu)選為每千克體重每日1.5～5.0μg(除非另有陳述，所有重量用游離堿活性成分計算)。
理想的劑量優(yōu)選以1、2、3或4個次-劑量(sub-doses)在整天以合適的間隔給藥。這些的次-劑量可以以單位劑型給藥，例如包含每單位劑量形式的大約10～300μg，優(yōu)選10～200μg，更優(yōu)選25～150μg的活性成分，最優(yōu)選每單位劑量形式50μg或100μg的活性成分。
例如，50μg片劑可包括0.0425～0.0575mg左甲狀腺素鈉，50～60mg微晶纖維素、12～17mg預(yù)膠化淀粉、2～3mg滑石、1～2mg膠體無水二氧化硅和0.5～1mg硬脂酸鎂。100μg片劑可包括0.085～0.115mg左甲狀腺素鈉、100～120mg微晶纖維素、24～34預(yù)膠化淀粉、4～6mg滑石、2～4mg膠體無水二氧化硅和1～2mg硬脂酸鎂。
藥物制劑優(yōu)選口服給藥并優(yōu)選以片劑的形式。然而，除了片劑，根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以以膠囊劑、錠劑(caplet)、軟膠囊、丸劑和本藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何其它的口服劑型。
如在此所用的術(shù)語“治療”和如“治療”的派生詞都包括治療和預(yù)防。預(yù)防相應(yīng)地涉及對該病癥如甲狀腺機(jī)能減退的防護(hù)。
本發(fā)明的另一方面提供制備根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的方法。
片劑可通過濕法制?；蛘咄ㄟ^直接壓片法制備。優(yōu)選使用直接壓片法，例如使用常規(guī)的高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。
優(yōu)選，藥物制劑通過左甲狀腺素鈉的研磨粉末(triturate)的開始制備并隨后將研制的粉末混合到片劑制劑中進(jìn)行制備。左甲狀腺素鈉的研磨粉末包括左甲狀腺素鈉和適合的載體，例如微晶纖維素，其中左甲狀腺素鈉以比在最終片劑制劑中大的濃度存在于研磨粉末中。優(yōu)選，研磨粉末包括研磨粉末總重量的2～3％w/w的左甲狀腺素鈉。使用研磨的粉末的制備改善了在整個混合過程中低濃度藥物的分布和在片劑中的均勻度即均勻的混合。。
優(yōu)選，該方法包括下列步驟(a)制備左甲狀腺素鈉和微晶纖維素的研磨粉末，(b)將研磨粉末與藥物制劑的剩余組分混合，和(c)壓縮。
左甲狀腺素鈉能從馴養(yǎng)動物的甲狀腺獲得，或者該激素能合成制備。制成活性成分的方法公開在Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，-5.，vollst.Neubearb.，Bd.8.StoffeE-O/F...Von Bruchhausen；(Hrgs.).Bearb...vonM.Albinus 1993，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993，pages 733-734；S.Rolski，Chemia srodk ów leczniczych，str.654-655，PZWL，Warszawa 1968中。其內(nèi)容作為參考列入此處。
制劑可被引入容器然后容器被關(guān)閉。容器可被密封，例如通過LDPEtamper-evident snap適合的封閉物。其可能為單劑量或多劑量容器。容器可為瓶、罐、袋或藥囊。藥囊，尤其是箔片藥囊(箔-箔泡)尤其適合于單劑量的包裝。瓶，尤其是高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙烯(PP)瓶尤其適合于多劑量的包裝。
下列實施例說明該發(fā)明的方面但將不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式限定本發(fā)明范圍。
實施例實施例1左甲狀腺素鈉片劑的制備(a)配方 [kg]左甲狀腺素鈉五水合物 0.074微晶纖維素75.0預(yù)膠化淀粉20.0滑石 3.0膠體二氧化硅 2.0硬脂酸鎂 1.0制備方法左甲狀腺素鈉片劑通過包括下列步驟的直接壓片法制備-左甲狀腺素鈉研磨粉末與一部分微晶纖維素通過簡單的混合制備-混合其余微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉與左甲狀腺素鈉研磨粉末生產(chǎn)均勻含量的活性物質(zhì)；-加入滑石、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂，隨后混合制備粉末混合物；-在不少于3Kp的擠壓強(qiáng)度和3.5～10Kp結(jié)果強(qiáng)度(resulting strength)下壓制左甲狀腺素鈉片劑。
(b)配方 [kg]左甲狀腺素鈉五水合物0.074微晶纖維素 75.0預(yù)膠化淀粉 20.0滑石3.0膠體二氧化硅2.0硬脂酸鎂1.0制備方法實施例1(b)的制備方法不同于實施例1(a)之處在于其余的微晶纖維素和膠體二氧化硅的預(yù)混合是在與左甲狀腺素鈉研磨粉末和預(yù)膠化淀粉混和以前完成的。
實施例2左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性左甲狀腺素鈉片劑的比較穩(wěn)定性研究是基于在片劑在(i)40℃ 75％ RH(ii)30℃/60％ RH，和(iii)25℃/60％ RH貯存之后，檢測左甲狀腺素鈉和總雜質(zhì)含量。應(yīng)用適合的HPLC方法。穩(wěn)定性根據(jù)左甲狀腺素鈉含量和總雜質(zhì)含量測定總雜質(zhì)含量使用英國藥典2002中的左甲狀腺素鈉片劑測定法測定，使用50μg/ml的樣品濃度，樣品溶劑∶甲醇和0.02M的NaOH水溶液(1∶1)，100μl的進(jìn)樣體積和1.5ml/min的相流速。
左甲狀腺素鈉含量使用英國藥典2002中的左甲狀腺素鈉片劑測定法測定，使用50μg/ml的樣品濃度，樣品溶劑∶甲醇和0.02M的NaOH水溶液(1∶1)，和1.5ml/min的相流速。
這些穩(wěn)定性試驗的結(jié)果在表(A)至(C)中提供。
結(jié)論(A)左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性根據(jù)實施例1(b)制備的左甲狀腺素鈉片劑與EltroxinTM片劑的比較。
數(shù)據(jù)顯示在貯存3～9個月后，根據(jù)實施例1(b)的片劑比市售制劑EltroxinTM維持較高的左甲狀腺素鈉含量，并且根據(jù)實施例1(b)的片劑中總雜質(zhì)比市售制劑EltroxinTM的低。
(B)左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性微晶纖維素粒度的影響。
數(shù)據(jù)顯示當(dāng)用于左甲狀腺素鈉制劑的微晶纖維素平均粒度為50μm或100μm時與180μm相比，保持較高的左甲狀腺素鈉含量并且總雜質(zhì)較低。
(C)左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性含水量的影響。
數(shù)據(jù)顯示片劑的初始含水量為4.1或4.7％時與2.4或2.7％相比，在貯存3月之后維持較高的左甲狀腺素鈉含量。
(A)左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性根據(jù)實施例1(b)制備的左甲狀腺素鈉片劑與EltroxinTM片劑比較。
*占所標(biāo)識的％“-”沒有檢測
(B)左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性微晶纖維素粒度對根據(jù)實施例1(b)制備的左甲狀腺素鈉片劑的影響
*占初始值的％(初始值等于100％)
(C)左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性含水量對根據(jù)實施例1(b)制備的左甲狀腺素鈉片劑的影響
實施例3左甲狀腺素鈉片劑的崩解根據(jù)實施例1(b)制備的左甲狀腺素鈉片劑的崩解根據(jù)英國藥典(BP)2002(General Monograph for Tablets Uncoated Tablets，Disintegration Test)進(jìn)行檢測。
結(jié)果存在于表(D)(D)左甲狀腺素鈉片劑的崩解
“-”沒有檢測結(jié)論(D)左甲狀腺素鈉片劑的崩解數(shù)據(jù)顯示根據(jù)實施例1(b)制備的片劑的崩解非常迅速(小于4分鐘)。藥典對沒有包衣的片劑的崩解時間要求僅僅是小于15分鐘。
整個說明書和以下的權(quán)利要求，除非上下文需要，用詞“包括”和變化如“包括”和“包括”，應(yīng)當(dāng)理解為意味著包含所述的整體或階段或整體組但不排斥任何其它的整體或階段或者整體或階段組。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，包括(a)有效量的左甲狀腺素鈉，(b)具有平均粒度少于125μm并以制劑總重量的60～85％w/w存在的微晶纖維素，和(c)以基于制劑的總重量的5～30％w/w存在的預(yù)膠化的淀粉。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中微晶纖維素具有小于或等于100μm的平均粒度。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其中微晶纖維素∶預(yù)膠化淀粉的比例為2∶1～15∶1。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的藥物組合物，其中微晶纖維素和預(yù)膠化的淀粉包括以基于制劑的總重量的3～6％w/w的量存在的水。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的藥物制劑，其中左甲狀腺素鈉是水合的。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其中左甲狀腺素鈉是五水合物的形式。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的藥物制劑，其還包括一種或多種助流劑/潤滑劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中助流劑/潤滑劑選自膠體無水二氧化硅、滑石及/或硬脂酸鎂。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項所述的藥物制劑，其穩(wěn)定到如下程度當(dāng)藥物制劑在25℃和60％相對濕度儲存12個月時，效力的減小少于5％。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項所述的藥物制劑，是以單位劑量的形式。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中單位劑量的形式是片劑。
12.如權(quán)利要求1～11中任一項所述的藥物制劑，用于醫(yī)學(xué)治療。
13.如權(quán)利要求1～11中任一項所述的藥物制劑，用于哺乳動物如人的甲狀腺激素障礙的治療。
14.如權(quán)利要求1～11中任一項所述的藥物制劑在用于制備用于治療哺乳動物如人的甲狀腺激素障礙的藥物中的用途。
15.一種治療甲狀腺激素障礙的方法，該方法包括給藥如權(quán)利要求1～11所述的藥物制劑。
16.制備如權(quán)利要求1～11中任一項所述的藥物制劑的方法，包括(a)制備左甲狀腺素鈉的研磨粉末，(b)將研磨粉末與藥物制劑的其余組分混合，和(c)壓縮。
全文摘要
提供穩(wěn)定的藥物制劑包括(a)有效量的左甲狀腺素鈉，(b)具有平均粒度少于125μm和以基于制劑總重量的60～85％w/w存在的微晶纖維素，和(c)以基于制劑總重量的5～30％w/w存在的預(yù)膠化的淀粉。還提供該制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/185GK1819820SQ200480019774
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者馬爾戈扎塔·科尼茨納, 海納·克羅恩, 萬達(dá)·羅曼, 亨德里克·施萊漢, 馬爾戈扎塔·A·斯特羅齊克 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司