專利名稱：：一種左甲狀腺素鈉片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定的以左甲狀腺素鈉為有效成分的片劑。技術(shù)背景左曱狀腺素鈉(levothyroxinesodium)的又稱四跌曱狀腺原氨酸鈉(L-T4)，其化學(xué)名稱為(S)-2氨基-3-[4-輕基-3]5二碘代苯氧基)-3，5-二碘代苯基]丙酸鈉，左曱狀腺素鈉是人體內(nèi)源性曱狀腺素的左旋同分異構(gòu)體的單鈉鹽，主要用于曱狀腺功能減退癥的補(bǔ)充或替代治療以及甲狀腺疾病中垂體促曱狀腺激素的抑制性治療，由于其與人體內(nèi)的內(nèi)源性曱狀腺素結(jié)構(gòu)相同，因而是甲狀腺激素替代治療的最佳藥物，并在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，目前，其應(yīng)用包括治療非毒性的曱狀腺腫；曱狀腺腫切除術(shù)后預(yù)防曱狀腺腫復(fù)發(fā)；曱狀腺功能減退的替代治療；與抗曱狀腺藥物協(xié)同冶療曱狀腺功能亢進(jìn)癥療；.曱狀腺惡性腫瘤術(shù)后的抑制治療等。但是含左甲狀腺素鈉的藥物制劑顯示出相對比較短的儲(chǔ)存期限，光、熱、空氣和濕度都會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性，目前對其穩(wěn)定性進(jìn)行了很多研究，但是依然與臨床應(yīng)用需要有一定差距，因而需要通過過量劑量來彌補(bǔ)穩(wěn)定性差造成的有效成分含量的降低。US5635209公開了包含左甲狀腺素鈉和碘化鉀的組合物制劑。DEI9541128公開了用石危代^5危酸鹽穩(wěn)定的左曱狀腺素鈉制劑。W09959551公開了一種左曱狀腺素鈉制劑。包含有效成分、明膠和填充劑并且不含有機(jī)溶劑殘留物。該制劑雖然提高了制劑穩(wěn)定性。但是由于采用了常溫下溶解度小粘性大的明膠，且明膠用量相對比較大，因而對生產(chǎn)工藝的要求比較高，比如要釆用保溫處理以及流化床噴霧制粒，而左曱狀腺素鈉制劑本身又要求盡量避免較高的溫度，因此這種制備工藝并不利于制劑的穩(wěn)定。TO2005004849公開了包含左甲狀腺素鈉、平均粒度小于125pm和基于制劑總重量60-85%重量的微晶纖維素，以及基于制劑總重量5-30%重量的預(yù)膠化淀粉。該制劑對水分有比較嚴(yán)格的要求，當(dāng)水分過低時(shí)制劑穩(wěn)定性反而降低，實(shí)際生產(chǎn)中干燥過程對于水分的控制比較困難，而對于微晶纖維素粒度的要求也增加了制劑工藝的復(fù)雜性。由于左甲狀腺素鈉的治療劑量小、治療指數(shù)非常窄，且需要治療過程中體內(nèi)甲狀腺素變化隨時(shí)調(diào)整治療劑量，因此確保左曱狀腺素鈉在有效期內(nèi)含量的穩(wěn)定性對于疾病治療和安全具有重要作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了提供一種穩(wěn)定性和溶出度顯著提高的左曱狀腺素鈉制劑，其劑型為片劑。本發(fā)明左曱狀腺素鈉片的重量份組成為左曱狀腺素鈉0.05份，磷酸氫鈣15-25份，微晶纖維素18-25份，糊精4-8份，淀粉羥乙酸鈉0.5-4份，偏甘油酯0.5-1份。其中淀粉羥乙酸鈉占處方組成總重量的1-8%組成時(shí)穩(wěn)定性顯著提高。綜合考慮片劑的其它性能優(yōu)選淀粉羥乙酸鈉用量為2-3份，占片劑組成總重量的4-6%。本申請的偏甘油酯為適用于制藥的常用偏甘油酯，優(yōu)選鏈長含12-24個(gè)碳原子的偏甘油酯。左曱狀腺素鈉片的穩(wěn)定性和輔料組成有很大關(guān)系，研究中意外發(fā)現(xiàn)輔料淀粉羥乙酸鈉在片劑中不僅起到崩解劑作用，而且可以起到穩(wěn)定劑的作用，通過選用淀粉羥乙酸鈉以及與之想適應(yīng)的其它輔料如填充劑磷酸氫鈣、微晶纖維素、糊精，本發(fā)明左曱狀腺素鈉片制劑穩(wěn)定性得到了超乎意料之外的提高，使制劑的有效期顯著延長，使熱、光和空氣、濕度等對制劑的影響明顯減小，而偏甘油酯在本申請中不僅起到潤滑劑的作用，而且由于其乳化性能大大提高了片劑的溶出效率。即本申請的組合物在保持穩(wěn)定性的同時(shí)制劑溶出度和生物利用度也顯著提高。本發(fā)明在制劑制備工藝簡單，制備過程中不需要加入過量劑量以確保制劑有效成分的量，節(jié)約了原料藥，同時(shí)由于儲(chǔ)存期間有效成分比較穩(wěn)定，能確保治療過程中用藥劑量的準(zhǔn)確性。本發(fā)明的片劑左曱狀腺素鈉含量為10-200ng/片，優(yōu)選20-150ng/片，特別是含50pg/片或者100pg/片或150lig/片。由于本發(fā)明的片劑左曱狀腺素鈉含量相對比較小，因此將左曱狀腺素鈉做微粉化處理更加有利于控制制劑的含量均勻性。本發(fā)明的制劑可以采用直接壓片法制備。避免了制備過程中濕、熱的影響。本發(fā)明片劑中沒有采用制劑上常用的乳糖作為填充劑，可以適用于對乳糖不耐受的病人，提高了制劑的應(yīng)用范圍。本發(fā)明制劑對于水分的控制沒有特殊的要求，按照一般片劑的要求控制制劑的水分含量即可。常用穩(wěn)定劑對于左曱狀腺素鈉制劑穩(wěn)定性的改善具有一定局限性，或者對于制備工藝的要求比較高，而意外發(fā)現(xiàn)淀粉羥乙酸鈉以及與之想適應(yīng)的其它輔料如填充劑磷酸氫鈣、微晶纖維素、糊精結(jié)合能使左甲狀腺素鈉片穩(wěn)定性顯著提髙，該組成制備的片劑在高溫40度、高濕(75°/)和光照(40001x)條件下放置10天后的有關(guān)物質(zhì)都相對比較低，具體結(jié)果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>以上結(jié)果表明相對于沒有使用淀粉輕乙酸鈉的片劑來說，使用淀粉羥乙酸鈉能顯著提高片劑的穩(wěn)定性，其在高溫、高濕和光照條件下放置IO天后的有關(guān)物質(zhì)都顯著降低。同時(shí)研究還表明其它輔料對淀粉羥乙酸鈉的穩(wěn)定性提高作用也有一定影響，其中采用的填充io劑為磷酸氬4丐、微晶纖維素、糊精的組合時(shí)，其效果更加顯著，加入更少量的淀粉羥乙酸鈉就可以達(dá)到更好的作月，但是如實(shí)驗(yàn)號13中淀粉羥乙酸鈉的用量達(dá)到5g時(shí)，片劑的硬度受到一定影響，當(dāng)如實(shí)驗(yàn)號7中淀粉羥乙酸鈉的用量為0.2g時(shí)，片劑的崩解比較慢，因此，選擇其中淀粉羥乙酸鈉用量為0.5-4g，即占處方組成重重量的1-8%,考慮到片劑的綜合性能優(yōu)選淀粉羥乙酸鈉用量為2-3g,即占處方組成重重量的4-6%。15在此基礎(chǔ)上，申請人根據(jù)片劑制備的要求對磷酸氬鈣、微晶纖維素、糊精之間的重量比例進(jìn)行了進(jìn)一步篩選，其中磷酸氫鈣微晶纖維素糊精的重量份比例為15-25:18-25:4-8時(shí)制備得到的片劑性能最好。研究表明采用其它的填充劑如乳糖、淀粉等時(shí)，淀粉幾乙酸鈉對左甲狀腺素鈉的穩(wěn)定作用也有顯著提高，但不如本申請優(yōu)選技術(shù)方案明顯。即淀粉羥乙酸鈉能提高左曱狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性，同時(shí)其它組分對其也有一定影響，本申請通過對于其它的組分如填充劑的種類和組合也進(jìn)行了篩選，表明采用磷酸氫鈣、微晶纖維素、糊精的組合填充劑時(shí)其穩(wěn)定作用穩(wěn)定作用受到影響最小，為最優(yōu)選的技術(shù)方案。具體實(shí)施例實(shí)施例1左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫鈣24微晶纖維素20糊精5淀粉羥乙酸鈉2.45偏甘油酯0.5共制備1000片制備方法將左曱狀腺素鈉粉末與其它輔料混合均勻，以高速壓片機(jī)壓片，其中的偏甘油酯鏈長為含15個(gè)碳。實(shí)施例2左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.10磷酸氫鈣48微晶纖維素40糊精10淀粉羥乙酸鈉4.9偏甘油酯1共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含15個(gè)碳。實(shí)施例3左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.15磷酸氫鈣72微晶纖維素60糊精15淀粉羥乙酸鈉7.35偏甘油酯1.5共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含15個(gè)碳。實(shí)施例4左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫釣15微晶纖維素25糊精8淀粉羥乙酸鈉2.95偏甘油酯1共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含12個(gè)碳。實(shí)施例5左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫鉤25微晶纖維素18.45糊精4淀粉羥乙酸鈉4偏甘油酯0.5共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含20個(gè)碳。實(shí)施例6左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫鈣24.95微晶纖維素18糊精8淀粉羥乙酸鈉0.5偏甘油酯0.5共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含18個(gè)碳。實(shí)施例7左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05;岸酸氫鈣21.45微晶纖維素20糊精8淀粉雍乙酸鈉2偏甘油酯0.5共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含24個(gè)碳。實(shí)施例8左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫鉀20微晶纖維素21.45糊精7淀粉羥乙酸鈉3偏甘油酯0.5共制備1000片按實(shí)施例1方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含15個(gè)碳。比專交實(shí)施例1參照本申請實(shí)施例1的片劑組成，但未使用淀粉輕乙酸鈉，而釆用了崩解劑交聯(lián)聚維酮為崩解劑制備左曱狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫釣24微晶纖維素20糊精5交聯(lián)聚維酮2.45偏甘油酯0.5共制備1000片參照實(shí)施例的制備方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含15個(gè)碳。比較實(shí)施例2參照本申請實(shí)施例1的片劑組成，但未使用淀粉羥乙酸鈉，而采用了崩解劑交聯(lián)羧曱基纖維素鈉為崩解劑制備左曱狀腺素鈉片劑組成g左甲狀腺素鈉0.05磷酸氫鈣24微晶纖維素20糊精5交聯(lián)羧曱基纖維素鈉2.45偏甘油酯0.5共制備1000片參照實(shí)施例的制備方法制備片劑，其中的偏甘油酯鏈長為含15個(gè)碳。比較實(shí)施例3參照本申請實(shí)施例1的片劑組成，但未使用偏甘油酯，而采用了硬脂酸鎂為潤滑劑制備左甲狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫鈣24微晶纖維素20糊精5淀粉羥乙酸鈉2.45硬脂酸鎂0.5共制備1000片參照實(shí)施例的制備方法制備片劑。比較實(shí)施例4參照本申請實(shí)施例1的片劑組成，但未使用偏甘油酯，而采用了滑石粉為潤滑劑制備左甲狀腺素鈉片劑組成g左曱狀腺素鈉0.05磷酸氫鈣24微晶纖維素20糊精5淀粉羥乙酸鈉2.45滑石粉0.5共制備1000片參照實(shí)施例的制備方法制備片劑。穩(wěn)定性比較實(shí)驗(yàn)將上述實(shí)施例和對比實(shí)施例左曱狀腺素鈉片在常溫下儲(chǔ)存，用HPLC方法測定不同時(shí)間左曱狀腺素鈉的含量和雜質(zhì)，結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中的溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果表明本發(fā)明制劑與對比實(shí)施例比較在兩種不同溶出介質(zhì)中的溶出度顯著提高，而溶出度是影響生物利用度及臨床療效的重要因素，因此表明本發(fā)明實(shí)施例中由于偏甘油酯的加入使制劑的溶出性能得到了顯著提高，本發(fā)明藥物制劑更有利于制劑的臨床使用和充分發(fā)揮藥物作用，具有重要意義。權(quán)利要求1、一種左甲狀腺素鈉片劑，其特征在于，由左甲狀腺素鈉、淀粉羥乙酸鈉以及藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中淀粉羥乙酸鈉占制劑組成總重量的1-8％。2、根據(jù)權(quán)利要求1的左曱狀腺素鈉片劑，其重量份組成為左甲狀腺素鈉O.05份，磷酸氫鈣15-25份，微晶纖維素18-25份，糊精4-8份，淀粉羥乙酸鈉0.5-4份，偏甘油酯0.5-1份。3、根據(jù)權(quán)利要求2的左甲狀腺素鈉片劑，其中淀粉羥乙酸鈉為2-3重量份。4、根據(jù)權(quán)利要求1的左曱狀腺素鈉片劑，其中淀粉羥乙酸鈉占制劑組成總重量的4-6%。5、根據(jù)權(quán)利要求2的左甲狀腺素鈉片劑，其中的偏甘油酯為鏈長含12-24個(gè)碳的偏甘油酯。6、根據(jù)權(quán)利要求1的左曱狀腺素鈉片劑，其中的左曱狀腺素鈉含量為10-200ng/片。7、根據(jù)權(quán)利要求4的左曱狀腺素鈉片劑，其中的左曱狀腺素鈉含量為5Opg/片。8、根據(jù)權(quán)利要求4的左曱狀腺素鈉片劑，其中的左曱狀腺素鈉含量為100pg/片。9、根據(jù)權(quán)利要求4的左曱狀腺素鈉片劑，其中的左曱狀腺素鈉含量為150lag/片。全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑
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，具體涉及一種左甲狀腺素鈉片劑，其特征在于片劑的重量份組成為左甲狀腺素鈉0.05份，磷酸氫鈣15-25份，微晶纖維素18-25份，糊精4-8份，淀粉羥乙酸鈉0.5-4份，偏甘油酯0.5-1份，該組合物能顯著提高制劑的穩(wěn)定性和溶出度，有利于制劑的臨床應(yīng)用。文檔編號A61K9/20GK101406460SQ200810172608公開日2009年4月15日申請日期2008年11月5日優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日發(fā)明者尤特·蘭博申請人:德國柏林化學(xué)股份有限公司