專利名稱：控制利塞膦酸鹽晶體結(jié)構(gòu)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)晶形的方法。此方法使用pH調(diào)節(jié)步驟，以誘導(dǎo)特有的水合物形式，從而避免非期望水合物形式的偶然性成核。
背景技術(shù)：
已提出，將二膦酸如3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)用于治療骨和鈣代謝疾病。所述疾病包括骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤相關(guān)的血鈣過多、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移瘤、進(jìn)行性骨化性肌炎、全身性鈣沉著、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎和其它炎性病癥。目前已經(jīng)用EHDP(乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸)和利塞膦酸成功地治療了佩吉特氏病和異位性骨化癥。
文獻(xiàn)中已知，某些二膦酸以及它們的鹽能夠形成水合物，利塞膦酸鈉以三種水合態(tài)存在一水合態(tài)、雙倍半水合態(tài)和無水態(tài)。選擇性產(chǎn)生雙倍半水合物形式而不產(chǎn)生一水合物和無水形式的結(jié)晶方法是合意的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即在采用pH調(diào)節(jié)步驟而不是溶劑型成核步驟的方法中，可選擇性地控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)的水合物形式。
本發(fā)明方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的無機(jī)堿使pH值為6，以形成溶液；b)將該溶液加熱至約50℃至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；
d)用無機(jī)酸將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)維持在步驟(b)中獲得的溫度，以形成中和過的溶液；e)使中和過的溶液溫度冷卻至約20℃至約40℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的無機(jī)酸加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液；和g)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種以所需晶形來結(jié)晶利塞膦酸鹽的方法，所述方法適于非期望一水合物晶體的偶然性或意外性成核。
對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計(jì)。除非另外指明，所有溫度的單位均為攝氏度(℃)。所有引用文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種可控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽最終晶形的方法。3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽可以多種形式存在，特別是雙倍半水合物、一水合物和無水形式。本發(fā)明向配制人員提供了一種用于配制具有單一晶形最終產(chǎn)物的方法。
本方法通過采用pH調(diào)節(jié)步驟，誘導(dǎo)所需晶形成核，該方法領(lǐng)先于依靠溶劑加入誘導(dǎo)成核的方法。這排除了對3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽結(jié)晶體系的化學(xué)沖擊或熱沖擊可能性，化學(xué)沖擊或熱沖擊可造成在需要雙倍半水合物時(shí)，形成非期望的一水合物晶體。
因此，本發(fā)明涉及這樣一種方法，其中在排除形成一水合物形式的情況下，形成雙倍半水合物晶形。
方法本發(fā)明方法涉及若干步驟，以及若干非必需的任選步驟。
步驟(a)本發(fā)明步驟(a)涉及將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的無機(jī)堿使溶液的pH值為6，從而形成溶液。
異丙醇和水的相對量可由配制人員調(diào)節(jié)，以確保后續(xù)工序的順利進(jìn)行。例如，可使用較多或較少的異丙醇，這取決于步驟(a)中待溶解并形成溶液的溶質(zhì)(利塞膦酸鹽)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每克待結(jié)晶的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸而言，需混合8.2克水和1.23克異丙醇，以形成待加入該溶質(zhì)的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對于每克利塞膦酸鹽，需混合9.7克水和1.62克異丙醇。
在已將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸加入到異丙醇水混合物中后加入足量的無機(jī)堿，以使溶液的pH值為6。適用于本發(fā)明方法的無機(jī)堿的非限制性實(shí)施例包括NaOH、NaOCH3和NaOC(O)CH3?？蓪⒃搲A作為水溶液、異丙醇/水的溶液或固體來加入。該堿可一次性、分批或連續(xù)加入，這取決于所用的設(shè)備或異丙醇和水的相對量。在一個(gè)迭代中，將步驟(a)中異丙醇和水的比率調(diào)節(jié)至0％至30％，在另一迭代中，為0％至17％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在充分?jǐn)嚢柘?，向利塞膦酸鹽的異丙醇/水(1.1克異丙醇對6.7克水-1∶6.6w/w)懸浮液中，按重量計(jì)加入2當(dāng)量的16.7％的NaOH水溶液。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，異丙醇和水的比率還可為1∶5.9，而另一實(shí)施方案所提供的水與異丙醇的比率為1∶9.1。攪拌或或換句話講攪動(dòng)步驟(a)中由此形成的溶液，直至形成澄清的溶液。然而，可以任何濃度加入無機(jī)堿，前提條件是配制人員考慮到遞送到此過程中的過剩水量。例如，只要考慮到過剩水量，0.1N的溶液與50％w/w的溶液同樣是適合的。
步驟(b)本發(fā)明步驟(b)涉及將該溶液加熱至約50℃至約60℃的溫度，以形成熱溶液。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將步驟(a)中所形成的溶液加熱至55℃，直至該溶液澄清并均勻。然而，如果不是長時(shí)間加熱，將溫度加熱至60℃或更高可能不會顯著影響本發(fā)明的方法。在本方法的某些迭代中，可能需要加熱至55℃以上，但低于60℃。另一實(shí)施方案將溶液溫度維持在52℃至58℃的范圍內(nèi)。需要在下文步驟(e)之前將溶液溫度加熱并維持在55℃±5℃，以確保在整個(gè)過程中利塞膦酸鹽保留于溶液中。
可依據(jù)溶液澄清的速度判定溶液維持在最終溫度下的時(shí)間量，溶液澄清的速度本身取決于一種或多種因素，特別是異丙醇/水溶液的相對組成和溶質(zhì)濃度。
步驟(c)本發(fā)明步驟(c)涉及過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，用水洗滌過濾器，并在將濾液轉(zhuǎn)移至另一容器或原容器之前，將全部濾液的溫度維持在步驟(b)的溫度上。進(jìn)行熱溶液過濾的速度不影響本發(fā)明的方法，除非熱溶液的溫度無法維持在約50℃以上?？蛇B續(xù)使用一種以上的過濾器。
本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括任選步驟(c)(i)，所述步驟包括c)(i)向所述濾過的溶液中加入3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物的晶種。
用于此任選步驟中的晶種可得自以前分離和定性的批料，或方便地得自包含步驟(e)產(chǎn)物的成核溶液。
步驟(d)本發(fā)明步驟(d)涉及用無機(jī)酸將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)維持在步驟(b)中獲得的溫度，以形成中和過的溶液。
可用于調(diào)節(jié)pH范圍的無機(jī)酸的非限制性實(shí)施例包括HCl、H2SO4和H3PO4。在一個(gè)實(shí)施方案中，加入12N的HCl(每當(dāng)量用于上文步驟(a)的無機(jī)堿需0.35當(dāng)量)，加入量低于攪拌溶液的液面。在加入所需量的酸后，配制人員可持續(xù)攪拌，直至溶液均勻或直至獲得穩(wěn)定的pH值。在一個(gè)實(shí)施方案中，在在步驟(b)中獲得的溫度下，將該溶液攪拌30分鐘。
然而，如果配制人員已調(diào)節(jié)了溶劑的相對組成(異丙醇/水比率)或溶質(zhì)的濃度，以使溶液的中和作用開始形成所需雙倍半水合物晶形的晶核，則不再需要將中和過的溶液保留并攪拌相當(dāng)一段時(shí)間。
步驟(e)本發(fā)明步驟(e)涉及使中和過的溶液冷卻至約20℃至約30℃的溫度，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液。在此步驟期間，晶體長成了，并實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模的晶體復(fù)原。
可以任何速度冷卻得自步驟(d)的中和過的溶液，該速度可提供雙倍半水合物的均勻形成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在2.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)將該溶液溫度線性冷卻至25℃，在此時(shí)間內(nèi)，攪拌該成核漿液，以確保所需晶體的形成。然而，可由配制人員調(diào)節(jié)溶液冷卻的速度，這取決于液相的組成和步驟(a)中溶質(zhì)的濃度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(e)中的最終溫度為20℃至40℃，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用20℃至30℃的冷卻范圍，以確保所需晶形完全長成。
本發(fā)明所利用的依據(jù)是，如果含有非期望的一水合物晶體，則可重新加熱或保持該飽和成核溶液至如下溫度，所述溫度在步驟(b)溫度和步驟(e)最終所需溫度之間，從而提供以下任選步驟(e)(i)和(e)(ii)，所述步驟包括e)(i)將所述成核漿液的溫度保持在約20℃至約30℃下，并在所述溫度下保持所述漿液，直至所述一水合物形式轉(zhuǎn)變?yōu)樗鲭p倍半水合物形式；e)(ii)重復(fù)步驟(e)。
因?yàn)檫@些任選步驟由于造成一水合物晶體的非期望形成的偶然情況而可能需要，所以配制人員還可修改步驟(e)的一個(gè)或多個(gè)條件，特別是冷卻速度或最終溫度。
步驟(f)本發(fā)明步驟(f)涉及將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的無機(jī)酸加入到得自步驟(e)的所述成核漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液。此熟漿液包含加入到步驟(a)過程中的大塊的利塞膦酸鹽。
在將pH值調(diào)節(jié)至所需范圍內(nèi)之前，向該成核漿液中加入異丙醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，在充分?jǐn)嚢柘?，加入重量為所含水重?.25倍的異丙醇，其后攪拌30分鐘。
可用于在加入最后的異丙醇等分試樣后調(diào)節(jié)pH范圍的無機(jī)酸的非限制性實(shí)施例包括HCl、H2SO4和H3PO4。在加入所需量的酸后，配制人員可持續(xù)攪拌，直至結(jié)晶完全。
如果最終成核漿液的pH范圍低于所需的最終范圍，則可使用無機(jī)堿將該pH值調(diào)節(jié)至所需范圍。適宜的無機(jī)堿包括用于上文步驟(a)中所述的那些。
有若干迭代可實(shí)施步驟(f)。例如，在第一迭代中，可將異丙醇和用于形成所述熟漿液的無機(jī)酸作為混合物來加入。此混合物的加入量可多于或少于成核漿液中的液體量?？晒┻x擇地，異丙醇與所述無機(jī)酸是完全分開加入的，或以可供選擇的方式來加入。
步驟(g)本發(fā)明步驟(g)涉及分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。可以任何與上文步驟中所用設(shè)備相容的方式，實(shí)現(xiàn)此步驟。
分離利塞膦酸鹽晶體的一種方法是通過過濾，可經(jīng)由重力或經(jīng)由真空進(jìn)行過濾。然而，配制人員更愿意潷析濾液，以獲得最終產(chǎn)品。
本發(fā)明的方法涉及通過調(diào)節(jié)溶質(zhì)飽和溶液的pH值，控制成核和晶形，因此異丙醇的加入必須以不沖擊穩(wěn)定體系且不導(dǎo)致非期望一水合物晶體形成的方式來進(jìn)行。此外，將冷卻溫度控制在步驟(b)中所用溫度之下，可確保所需雙倍半水合物晶體的可控生長。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的NaOH使pH值為6，以形成溶液；b)將該溶液加熱至55℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液，同時(shí)將溫度維持在55℃；
d)用HCl將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)將溫度維持在55℃，以形成中和過的溶液；e)將中和過的溶液冷卻至25℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的HCl加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液。
以下是本發(fā)明方法的非限制性實(shí)施例。
a)向第一個(gè)容器中加入水(1640mL)和異丙醇(246g)。攪拌該溶液，并加入3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸鹽)(200g)。在攪拌的同時(shí)，加入16.7％的NaOH(318.1g，2.0eq，1.328mol)水溶液。
b)然后，將該溶液加熱至55℃，并保持在55±5℃的溫度下，直至所有溶質(zhì)均已溶解。
c)然后將該溶液過濾，并轉(zhuǎn)移到另一個(gè)容器中，該容器已預(yù)熱至55±5℃的溫度。用水(80g)洗滌過濾器。
d)在將溫度維持在約55℃的同時(shí)，加入12N HCl(38.7mL，0.7eq.，0.465mol)，以提供4.7至5.0的pH值。將該溶液攪拌30分鐘。
e)然后在2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢地將該溶液冷卻至25℃，并形成利塞膦酸鹽的成核漿液。
f)向該成核漿液中加入異丙醇(410g)，并將所含物攪拌30分鐘，其后加入足量的HCl，以提供4.7至5.2的pH值。
g)再攪拌一小時(shí)后，過濾收集已形成的利塞膦酸鹽晶體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中可獲得較低收率和較高純度的方法，所述實(shí)施方案包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的無機(jī)堿使pH值為6，以形成溶液；b)將該溶液從約50℃加熱至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；
d)用無機(jī)酸將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)維持在步驟(b)中獲得的溫度，以形成中和過的溶液；e)使中和過的溶液溫度冷卻至約20℃至約40℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
在發(fā)明詳述中引用的所有文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用并不可理解為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
盡管說明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種制備具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的無機(jī)堿使pH值為6，以形成溶液；b)將所述溶液從約50℃加熱至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；d)用無機(jī)酸將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)維持在步驟(b)中獲得的所述溫度，以形成中和過的溶液；e)使所述中和過的溶液冷卻至約20℃至約40℃的溫度，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的無機(jī)酸加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液；和g)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中異丙醇與水的百分比為0％至30％，優(yōu)選地步驟(a)中異丙醇與水的比率為1∶6.7，更優(yōu)選地步驟(a)中異丙醇與水的比率為1∶5.9至1∶9.1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟(a)中的所述無機(jī)堿選自NaOH、NaOCH3和NaOC(O)CH3，優(yōu)選NaOH。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)中的所述溫度為52℃至58℃，優(yōu)選地所述溫度為55℃。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(c)中形成的所述濾過溶液具有與步驟(b)中形成的所述熱溶液相同的溫度。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(d)中的所述無機(jī)酸選自HCl、H2SO4和H3PO4，優(yōu)選地所述無機(jī)酸為HCl。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(e)中的所述溫度為20℃至40℃，優(yōu)選地所述溫度為20℃至30℃，更優(yōu)選地所述溫度為25℃。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(f)中的所述無機(jī)酸選自HCl、H2SO4和H3PO4，優(yōu)選地所述無機(jī)酸為HCl。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中用于形成步驟(f)中所述熟漿液的所述異丙醇和無機(jī)酸是作為混合物加入的。
10.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中加入到步驟(f)中的所述異丙醇和所述無機(jī)酸是分開加入的。
11.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述異丙醇和所述無機(jī)酸是分開且同時(shí)加入的。
12.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述異丙醇和所述無機(jī)酸是交替分批加入的。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(g)中分離的所述產(chǎn)品是通過過濾分離的。
14.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(g)中分離的所述產(chǎn)品是通過潷析所述溶劑分離的。
15.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(g)中分離的所述產(chǎn)品是通過離心分離的。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法具有所述任選步驟(c)(i)，所述步驟包括c)(i)向所述濾過溶液中加入3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物的晶種。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(f)中形成的所述產(chǎn)品具有所述片狀晶形。
18.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)步驟(e)中形成的所述成核漿液包含一水合物和雙倍半水合物晶形的混合物時(shí)，所述方法還包括e)(i)將所述成核漿液的溫度保持在約20℃至約30℃，并在所述溫度下保持所述漿液，直至所述一水合物形式轉(zhuǎn)變?yōu)樗鲭p倍半水合物形式；e)(ii)重復(fù)步驟(e)。
19.一種制備具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的無機(jī)堿使pH值為6，以形成溶液；b)將所述溶液從約50℃加熱至約60℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液；d)用無機(jī)酸將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)維持在步驟(b)中獲得的所述溫度，以形成中和過的溶液；e)使所述中和過的溶液冷卻至約20℃至約40℃的溫度，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)分離3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽雙倍半水合物。
20.一種制備具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟a)將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸溶于異丙醇和水的混合物中，并加入足量的NaOH使pH值為6，以形成溶液；b)將所述溶液加熱至55℃，以形成熱溶液；c)過濾所述熱溶液，以形成濾過的溶液，同時(shí)將溫度維持在55℃；d)用HCl將所述濾過溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.7至5的pH范圍內(nèi)，同時(shí)將溫度維持在55℃，以形成中和過的溶液；e)將所述中和過的溶液冷卻至25℃，以形成3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽的成核漿液；和f)將異丙醇和足以提供4.7至5.2pH值的HCl加入到所述漿液中，以形成具有雙倍半水合物晶形的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽熟漿液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種控制3－吡啶基－1－羥基亞乙基－1，1－二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)晶形的方法。此方法使用pH調(diào)節(jié)步驟，以誘導(dǎo)特有的水合物形式，從而避免非期望水合物形式的偶然性成核。
文檔編號A61K31/675GK1823078SQ200480020519
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者J·E·戈的文斯基 申請人:寶潔公司