專利名稱：苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷系化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有角鯊烯合成酶抑制活性、膽固醇降低活性和甘油三酯降低活性的新的苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷系化合物，其可用于防止或治療高血脂癥等。
背景技術(shù)：
血清脂質(zhì)濃度的異常增加被稱為高血脂癥或高脂血癥。血清脂質(zhì)包括膽固醇(膽甾醇酯、游離膽固醇)、磷脂(卵磷脂、鞘磷脂等)、甘油三酯(中性脂類)、游離脂肪酸、其它固醇類等，特別地，膽固醇和甘油三酯的增加是臨床問題(COMMON DISEASE SERIES No.19，hyperlipemia，Haruo Nakamura ed.，在1991年10月10日由Nankodo發(fā)表)。
用于降低血中膽固醇的藥物的例子包括限制膽汁酸并抑制其吸收的藥物如消膽胺(Cholestyramine)和考來替泊(考來替泊)(例如在美國專利4,027,009中公開的)；和抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)和抑制膽固醇腸吸收的藥物如甲亞油酰胺(Melinamide)。另外，抑制膽固醇生物合成的藥物如抑制3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶的洛伐他汀(Lovastatin)(在美國專利4,231,938中公開)、辛伐他汀(Simvastatin)(在美國專利4,444,784中公開)和普伐他丁(Pravastatin)(在美國專利4,346,227中公開)被用作藥物。
此外，作為降低甘油三酯的藥物，苯氧酸(fibric acid)衍生物如氯苯丁酯(clofibrate)(英國專利860303)、非諾貝特(Fenofibrate)(德國專利2250327)等被用作藥物。
另一方面，具有通過抑制角鯊烯合成酶而抑制膽固醇生物合成作用的化合物在非專利出版物如Journal of Medicinal Chemistry，1988，vol.31，p.1869-1871；Expert Opinion on Therapeutic Patents，1998，vol.8，p.521-530；Bioorganic Medicinal Chemistry，2002，vol.10，p.385-400；Bioorganic Medicinal Chemistry，2002，vol.10，p.401-412；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，2002，vol.50，p.53-58；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，2002，vol.50，p.59-65；Journal of MedicinalChemistry，2002，vol.45，p.4571-4580；和專利公開如JP-A 1-213288、JP-A 2-101088、JP-A 2-235820、JP-A 2-235821、JP-A 3-20226、JP-A3-68591、JP-A 3-148288、JP-A 9-087260、USP 5135935、USP 5726306、USP 5698691、EP 0645377、WO 92/15579、WO 93/09115、WO95/021834、WO 97/10224、WO 2001/98282和USP 6537987中公開。

發(fā)明內(nèi)容
對于預(yù)防或治療多種與動(dòng)脈硬化有關(guān)的疾病包括缺血性心臟病和腦梗塞來說，適當(dāng)?shù)乜刂蒲逯|(zhì)濃度是非常重要的。另外，認(rèn)為高甘油三酯血癥誘導(dǎo)胰腺疾病。當(dāng)HMG-CoA還原酶被HMG-CoA還原酶抑制劑抑制時(shí)，不僅膽固醇的生物合成受到抑制，而且生物機(jī)體所需的其它組分如輔酶Q、多萜醇和亞鐵血紅素A的生物合成也受到抑制，引起令人關(guān)注的副作用。另外，甘油三酯降低劑與他汀類化合物的組合使用由于肝毒性是禁忌的。另一方面，角鯊烯合成酶是參與膽固醇生物合成途徑必需階段的酶。這種酶催化兩個(gè)分子的金合歡醇焦磷酸酯的還原二聚作用以形成角鯊烯。
在這種情況下，本發(fā)明的目的是提供安全的并具有更有效的脂質(zhì)降低活性如角鯊烯合成酶抑制活性(膽固醇降低活性)和甘油三酯降低活性的化合物，并由此用作高脂血癥的預(yù)防或治療劑。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果第一次合成了特征在于在3-位具有特定取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)的4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷系化合物，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有出乎意料的藥學(xué)作用，如基于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)降低作用、遷移到目標(biāo)器官的高度遞送、和具有寬的安全域(safety margin)，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及(1)下式[1]所示化合物，或其鹽 其中環(huán)A和環(huán)B各自表示選擇性取代的苯環(huán)，環(huán)C表示選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)，R1表示由選擇性取代的羥基選擇性地取代的低級烷基，X1a表示鍵或選擇性取代的低級亞烷基，X1b表示鍵或選擇性取代的低級亞烷基，X2表示鍵、-O-或-S-，X3表示鍵或選擇性取代的二價(jià)烴基，并且Y表示被選擇性地酯化或酰胺化的羧基；(2)上述(1)的化合物，其中X1b為鍵，Y為被選擇性地酯化的羧基；(3)上述(1)的化合物，其中環(huán)A為被鹵原子取代的苯環(huán)；(4)上述(1)的化合物，其中環(huán)B為被低級烷氧基取代的苯環(huán)；(5)上述(1)的化合物，其中環(huán)C為選擇性地進(jìn)一步取代的單環(huán)芳香雜環(huán)；(6)上述(1)的化合物，其中環(huán)C為選擇性地進(jìn)一步取代的苯環(huán)；(7)上述(1)的化合物，其中環(huán)C為選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)，該芳香環(huán)沒有可脫質(zhì)子化的氫原子；(8)上述(1)的化合物，其中X1a為C1-3亞烷基；(9)上述(1)的化合物，
其中X2為鍵；(10)上述(1)的化合物，其中X3為C1-4亞烷基；(11)上述(1)的化合物，其中式[I]為下式[Ia] 其中相應(yīng)的符號如上述(1)中定義的；(12)3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、或其鹽；(13)3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、或其鹽；(14)5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、或其鹽；(15)上述(1)的化合物的前藥；
(16)包括上述(1)的化合物或其前藥的藥物；(17)包括上述(1)的化合物或其前藥與膽固醇降低劑的組合的藥物；(18)上述(16)或(17)的藥物，其為角鯊烯合成酶抑制劑；(19)上述(16)或(17)的藥物，其為甘油三酯降低劑；(20)上述(16)或(17)的藥物，其為脂質(zhì)降低劑；(21)上述(16)或(17)的藥物，其為高脂血癥的預(yù)防或治療劑；(22)上述(16)或(17)的藥物，其為高密度脂蛋白-膽固醇升高劑；(23)制備下式[I’]所示化合物、或其鹽的方法 其中環(huán)C’表示選擇性地進(jìn)一步取代的芳香雜環(huán)，其它符號如上述(1)中的定義，該方法包括使下式所示化合物或其鹽 其中Z1表示芳香雜環(huán)形成反應(yīng)中涉及的官能團(tuán)，其它符號如上述(1)中的定義，
與下式所示化合物或其鹽反應(yīng) 其中Z2表示芳香雜環(huán)形成反應(yīng)中涉及的官能團(tuán)，其它符號如上述(1)中的定義；(24)抑制哺乳動(dòng)物的角鯊烯合成酶的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的上述(1)的化合物或其前藥；(25)降低哺乳動(dòng)物的甘油三酯的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的上述(1)的化合物或其前藥；(26)降低哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的上述(1)的化合物或其前藥；(27)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的高脂血癥的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的上述(1)的化合物或其前藥；(28)升高哺乳動(dòng)物的高密度脂蛋白-膽固醇的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的上述(1)的化合物或其前藥；(29)上述(1)的化合物或其前藥在制備角鯊烯合成酶抑制劑中的應(yīng)用；(30)上述(1)的化合物或其前藥在制備甘油三酯降低劑中的應(yīng)用；(31)上述(1)的化合物或其前藥在制備脂質(zhì)降低劑中的應(yīng)用；(32)上述(1)的化合物或其前藥在制備高脂血癥的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用；(33)上述(1)的化合物或其前藥在制備高密度脂蛋白-膽固醇升高劑中的應(yīng)用；等等。
發(fā)明詳述由環(huán)A表示的“選擇性取代的苯環(huán)”的取代基包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)、選擇性取代的具有1到4個(gè)碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、選擇性取代的具有1到4個(gè)碳原子的低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羥基、硝基和氰基。環(huán)A可具有1到3個(gè)、優(yōu)選1到2個(gè)上述取代基。這些取代基中相鄰的取代基可一起形成環(huán)。選擇性取代的具有1到4個(gè)碳原子的低級烷基或選擇性取代的具有1到4個(gè)碳原子的低級烷氧基的取代基包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)，并且可在選擇性的可取代的位置上有1到3個(gè)取代基。優(yōu)選環(huán)A為被鹵原子等取代的苯環(huán)，更優(yōu)選為被氯原子取代的苯環(huán)。優(yōu)選環(huán)A為下式表示的苯環(huán) 其中W表示鹵原子(如氟、氯、溴、碘)，并且特別地，優(yōu)選W為氯原子。
由環(huán)B表示的“選擇性取代的苯環(huán)”的取代基包括相同數(shù)目的與上述對由環(huán)A表示的“選擇性取代的苯環(huán)”的取代基進(jìn)行舉例說明的那些相同基團(tuán)。優(yōu)選環(huán)B優(yōu)選為被具有1到4個(gè)碳原子的低級烷氧基取代的苯環(huán)，并且特別地，優(yōu)選為下式所示的苯環(huán) 其中R2a和R2b獨(dú)立地表示氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，特別優(yōu)選地，R2a和R2b都是甲基。
由環(huán)C表示的“選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)”的芳香環(huán)包括芳香烴環(huán)和芳香雜環(huán)。芳香烴環(huán)包括例如苯環(huán)、萘環(huán)等等，優(yōu)選苯環(huán)。芳香雜環(huán)(由環(huán)C′表示的“選擇性地進(jìn)一步取代的芳香雜環(huán)”的芳香雜環(huán))包括例如包含至少一個(gè)(優(yōu)選1到4個(gè)，更優(yōu)選1到2個(gè))1到3種(優(yōu)選1或2種)選自氧原子、硫原子、氮原子等的雜原子作為構(gòu)成環(huán)系統(tǒng)的原子(環(huán)原子)的芳香雜環(huán)。
芳香雜環(huán)包括5-到6-元單環(huán)芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等；8-12元稠和的芳香雜環(huán)，如苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并吡喃、1，2-苯并異噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、異喹啉、1，2-二氮雜萘、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、嘌呤、蝶啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻嗪(phenoxathiine)、噻蒽、菲啶、菲咯啉、中氮茚、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]噠嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪等(優(yōu)選其中上述5-到6-元單環(huán)芳香雜環(huán)與苯環(huán)稠和的雜環(huán)，或其中相同或不同的兩個(gè)上述5-到6-元單環(huán)芳香雜環(huán)稠和的雜環(huán)，更優(yōu)選其中上述5-到6-元單環(huán)芳香雜環(huán)與苯環(huán)稠和的雜環(huán))等。
優(yōu)選環(huán)C為單環(huán)芳香雜環(huán)、苯環(huán)等，并且特別地，優(yōu)選5-元單環(huán)芳香雜環(huán)，如吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑等。
雖然環(huán)C可為具有可脫質(zhì)子化的氫原子的芳香環(huán)、或沒有可脫質(zhì)子化的氫原子的芳香環(huán)，優(yōu)選環(huán)C為沒有可脫質(zhì)子化的氫原子的芳香環(huán)。除了最初沒有可脫質(zhì)子化的氫原子的芳香環(huán)(如苯環(huán)、噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑等)之外，沒有可脫質(zhì)子化的氫原子的芳香環(huán)包括其中可脫質(zhì)子化的氫原子被取代的芳香環(huán)(如構(gòu)成環(huán)的氮原子上的氫原子被取代、或通過構(gòu)成環(huán)的氮原子與X1a或/和X1b結(jié)合的吡咯、吡唑、咪唑等)。
由環(huán)C表示的“選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)”可具有的取代基包括(i)選擇性地被選擇性鹵化的C1-6烷基或選擇性鹵化的C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基、芐基等)酯化的羧基，(ii)選擇性地被選擇性鹵化的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基單取代或二取代的磷酸基團(tuán)，(iii)磺酸基團(tuán)，(iv)選擇性地被選擇性鹵化的C1-6烷基或選擇性鹵化的C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、芐基等)取代的磺酰胺基團(tuán)，(v)羥基和巰基，其可選擇性地被選擇性鹵化的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代，(vi)氨基甲?；?，(vii)選擇性地被1到5個(gè)取代基[如羥基、氯、氟、氨基磺?；⑦x擇性地被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]取代并且選擇性地通過O或S與芳香環(huán)結(jié)合的苯基，(viii)選擇性地被選擇性鹵化的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)單取代或二取代的氨基，(ix)選擇性地被1到3個(gè)C1-3烷基(如甲基、乙基等)、芐基、苯基等取代的環(huán)狀氨基(如除了氮原子之外選擇性地包含氧原子或硫原子作為成環(huán)原子的5-到6-元環(huán)狀氨基，如由環(huán)狀的胺衍生(通過去掉一個(gè)氫原子)的環(huán)狀氨基，環(huán)狀的胺如哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-芐基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氫異喹啉或鄰苯二酰亞胺)，(x)包含1到4個(gè)選自N、O和S的雜原子并選擇性地通過O或S結(jié)合于芳香環(huán)的5-到6-元芳香雜環(huán)基(如吡啶基、咪唑基、吲哚基、四唑基等)，(xi)鹵原子(如氯、氟、溴、碘等)，(xii)C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)，C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)或C1-4烷硫基(如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、叔丁基硫基等)，其各自可選擇性地被選自鹵原子、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羧基和苯基的取代基取代，(xiii)C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)，和(xiv)選擇性鹵化的C1-7烷酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等)?！斑x擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)”可在可取代的位置上被1到6個(gè)，優(yōu)選1到3個(gè)上述取代基取代。兩個(gè)這種取代基可一起形成C3-6亞烷基、C3-6亞烷基氧基、C3-6亞烷基二氧基等。例如，當(dāng)苯基上的兩個(gè)相鄰的取代基彼此連接形成C4亞烷基時(shí)，形成了四氫萘基。
R1表示的“選擇性地由選擇性取代的羥基取代的低級烷基”的低級烷基包括例如C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基等。這其中，優(yōu)選C3-6烷基，更優(yōu)選C4-5烷基。特別地，優(yōu)選支鏈C4-5烷基如異丁基、新戊基等。
R1表示的“選擇性地由選擇性取代的羥基取代的低級烷基”的低級烷基可具有的取代基包括選擇性地被C2-20烷酰基或C1-7烷基取代的羥基。這種取代基包括例如羥基、乙?；趸?乙酰氧基)、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕櫚酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基、2-氨基丙酰氧基等。低級烷基可在可被取代的位置上被1-3個(gè)這種取代基取代。
R1的例子包括1-丙基、1-異丙基、1-異丁基、1-新戊基、2，2-二甲基-3-羥基丙基、3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羥基甲基-2-甲基-丙基、3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基、[1-(羥基甲基)環(huán)丁基]甲基等。這其中，優(yōu)選2，2-二甲基-3-羥基丙基、3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羥基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。
X1a表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基包括例如C1-6亞烷基如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等。這其中，優(yōu)選直鏈C1-4亞烷基如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等，更優(yōu)選直鏈C1-3亞烷基。
X1a表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基可具有的取代基包括如上定義的對由環(huán)C表示的“選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)”的芳香環(huán)可具有的取代基進(jìn)行舉例說明的那些同樣的基團(tuán)、氧基等?！暗图墎喭榛笨稍诳杀蝗〈奈恢蒙媳?到6個(gè)，優(yōu)選1到3個(gè)這種取代基取代。
優(yōu)選X1a為鍵或直鏈C1-3亞烷基，并且特別優(yōu)選亞甲基。
X1b表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基包括與對由X1a表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基進(jìn)行舉例說明的那些同樣的基團(tuán)。X1b表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基可具有的取代基包括同樣的數(shù)目的與對由X1a表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基可具有的取代基進(jìn)行舉例說明的那些同樣基團(tuán)。
優(yōu)選X1b為鍵或直鏈C1-3亞烷基，特別優(yōu)選為鍵。
優(yōu)選X2為鍵。
X3表示的“選擇性取代的二價(jià)烴基”的“二價(jià)烴基”包括從烴基除去一個(gè)氫原子得到的基團(tuán)。烴基包括C1-7直鏈或支鏈烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、新戊基、己基、庚基)；C3-7環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基等)；直鏈或支鏈C2-6烯基(如乙烯基(vinyl)、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等)；C6-10芳基(如苯基、萘基)；C7-14芳基烷基(如芐基、苯乙基、萘基甲基)等。
X3表示的“選擇性取代的二價(jià)烴基”的“二價(jià)烴基”可具有的取代基包括與對由X1a表示的“選擇性取代的低級亞烷基”的低級亞烷基可具有的取代基進(jìn)行舉例說明的那些同樣的基團(tuán)、選擇性鹵化的C1-61，1-亞烷基(alkylidene)(如1，1-亞甲基、1，1-亞乙基、1，1-亞丙基、1，1-亞異丙基、1，1-亞丁烯基等)、1，1-亞乙烯基、1，1-亞環(huán)己基、1，1-亞芐基等。“二價(jià)烴基”可在可被取代的位置上被1到6個(gè)，優(yōu)選1到3個(gè)這種取代基取代。
X3表示的“選擇性取代的二價(jià)烴基”的“二價(jià)烴基”包括(1)其中構(gòu)成直鏈部分的碳原子數(shù)為1到7個(gè)(優(yōu)選1到4個(gè))的直鏈或支鏈亞烷基(如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，3-亞丙基、乙基亞甲基、乙基-1，2-亞乙基、丙基-1，2-亞乙基、丁基-1，2-亞乙基、甲基-1，4-亞丁基、甲基-1，3-亞丙基等)；(2)其中構(gòu)成直鏈部分的碳原子數(shù)為2到7個(gè)(優(yōu)選2到4個(gè))的含雙鍵的碳鏈(如1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基、1，4-亞丁二烯基、甲基-1，3-亞丙烯基、乙基-1，3-亞丙烯基、丙基-1，3-亞丙烯基、甲基-1，4-亞丁烯基、乙基-1，4-亞丁烯基、丙基-1，4-亞丁烯基、甲基-1，4-亞丁二烯基、乙基-1，4-亞丁二烯基、丙基-1，4-亞丁二烯基、1，5-亞戊烯基、1，6-亞己烯基、1，7-亞庚烯基、1，5-亞戊二烯基、1，6-亞己二烯基、1，7-亞庚二烯基等)；(3)亞苯基(如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基等)和(4)其中亞苯基和亞烷基和/或亞烯基組合的二價(jià)基團(tuán)(如-CH2-C6H4-、-CH2CH2-C6H4-、-CH2-C6H4-CH2-等)。
優(yōu)選X3為C1-4亞烷基如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等，1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞苯基等。
Y表示的“被選擇性地酯化或酰胺化的羧基”包括羧基、具有2到7個(gè)碳原子的低級烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基等)、C7-14芳基氧基羰基(如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基)、C8-12芳烷基氧基羰基(如芐基氧基羰基等)、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-6烷基氨基甲?；?、N-C8-12芳烷基氨基甲酰基、N，N-二C8-12芳烷基氨基甲?；?-吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基等。這其中，優(yōu)選Y為羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，特別優(yōu)選羧基。
特別優(yōu)選地，式[1]所示化合物包括3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸等。
式[I]所示化合物可為游離形式或藥理學(xué)可接受鹽的形式，兩種形式都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)式[I]所示化合物具有酸性基團(tuán)如羧基等時(shí)，該化合物可與無機(jī)堿(如堿金屬如鈉、鉀等，堿土金屬如鈣、鎂等，過渡金屬如鋅、鐵、銅等)、或與有機(jī)堿(如有機(jī)胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羥基甲基)甲胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺和叔丁胺，堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)形成鹽。
當(dāng)本發(fā)明的式[I]所示化合物具有堿性原子團(tuán)如氨基等時(shí)，該化合物可與無機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、二碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富馬酸、乙二酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)或酸性氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸形成鹽。
式[I]所示化合物或其鹽在3-位和5-位具有不對稱的碳原子，并且可能是立體異構(gòu)體的混合物?？赏ㄟ^已知的方法分離異構(gòu)體。優(yōu)選其中3-位和5-位的取代基相對于7-元環(huán)的平面彼此為相反方向的反式構(gòu)型，特別優(yōu)選式[Ia]表示的絕對構(gòu)型的化合物。另外，式[I]所示化合物或其鹽可為消旋形式或光學(xué)活性形式，并且可以通過已知的方法從消旋形式分離光學(xué)活性形式。
式[I]所示化合物或其鹽的前藥是指在體內(nèi)生理?xiàng)l件下通過與酶或胃酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式[I]所示化合物或其鹽的化合物，也就是說，所述前藥為被酶促氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒I]所示化合物或其鹽的化合物，或?yàn)橥ㄟ^被胃酸等水解而轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒I]所示化合物或其鹽的化合物。式[I]所示化合物或其鹽的前藥包括當(dāng)式[I]所示化合物或其鹽具有氨基時(shí)，其氨基被酰化、烷基化、或磷酸化的化合物(如其氨基被二十烷酸化的(eicosanoylated)、丙氨酰基化的(alanylated)、戊基氨基羰基化的、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化的、四氫呋喃基化的、吡咯烷基甲基化的、新戊酰氧基甲基化的或叔丁基化的式[I]所示化合物或其鹽等)；當(dāng)式[I]所示化合物或其鹽具有羥基時(shí)，其羥基被?；?、烷基化的、磷酸酯化的或硼酸酯化的化合物(如其羥基被乙酰基化的、棕櫚?；?、丙?；?、新戊?；?、琥珀酰基化的、富馬?；?、丙氨?；幕蚨谆被谆驶幕衔锏?；和當(dāng)式[I]所示化合物或其鹽具有羧基時(shí)，其羧基被酯化或酰胺化的化合物(如其羧基被乙基酯化的、苯基酯化的、羧甲基酯化的、二甲基氨基甲基酯化的、新戊酰氧基甲基酯化的、乙氧基羰基氧基乙基酯化的、2-苯并[c]呋喃酮基酯化的、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基-4-基)甲基酯化的、環(huán)己基氧基羰基乙基酯化的或甲基酰胺化的化合物等)。可以通過本領(lǐng)域已知的方法從式[I]所示化合物或其鹽制備這些前藥。
式[I]所示化合物或其鹽的前藥可為在Development ofPharmaceutical Products，第7卷，Molecular Design，163-198，HirokawaShoten(1990)中所述的生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒I]所示化合物的化合物。
式[I]所示化合物或其鹽可為水合形式或無水形式。
式[I]所示化合物或其鹽用同位素(如3H、14C、35S、125I等)標(biāo)記。
式[I]所示化合物或其鹽的制備可通過例如使式[II]所示化合物或其衍生物 其中各個(gè)符號如上定義的，與下式所示化合物或其鹽 其中各個(gè)符號如上定義的，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法(如“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，A.R.Katritzky和C.W.Rees編著，第4-6卷，Pergamon Press，Oxford，1984)反應(yīng)，或然后通過環(huán)化反應(yīng)形成芳香雜環(huán)。
由Z1和Z2表示的“芳香雜環(huán)形成反應(yīng)中涉及的官能團(tuán)”的組合包括例如(1)一個(gè)為羧基，另一個(gè)為2-氨基烷?；?，(2)一個(gè)為羧基，另一個(gè)為酰肼，(3)一個(gè)為硫代氨基甲?；?，另一個(gè)為在2-位被鹵原子取代的烷?；?4)一個(gè)為N-羥基酰胺基，另一個(gè)為羧酸酰鹵等。
制備式[I′]所示化合物的方法包括其中將式[II′]所示化合物或其衍生物用作起始材料的方法A、方法B等。
方法A
方法B 其中，Z1a表示羥基亞胺基或硫原子，Z2a表示亞甲基或亞胺基，Z2b表示鹵原子、或其中與羰基相鄰的碳原子被一個(gè)鹵原子取代的低級烷基。
在步驟1中，從式[II′]所示化合物或其衍生物和式[III]所示化合物制備式[IV]所示化合物的方法包括例如，在式[II′]所示化合物和式[III]所示化合物同時(shí)存在下用通常已知的脫水縮合劑使兩種化合物縮合的方法；通過通常已知的活化方法活化式[II′]所示化合物的羧酸然后使其與式[III]所示化合物反應(yīng)的方法；和使式[II′]所示化合物的衍生物與式[III]所示化合物反應(yīng)的方法。
脫水縮合劑包括例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽等。
活化羧酸的方法包括例如，用氯代甲酸酯、新戊酰氯等將羧酸轉(zhuǎn)化為酸酐的方法；用草酰氯、二氯亞砜等將羧酸轉(zhuǎn)化為?；鹊姆椒?；使用脫水縮合劑等用1-羥基苯并三唑酯化羧酸的方法，等等。
式[II′]所示化合物的衍生物與式[III]所示化合物反應(yīng)的方法包括在式[III]所示化合物的存在下加熱式[II′]所示化合物的酯衍生物的方法。
可根據(jù)例如Convenient Syntheses ofδ-Aminolevulinic Acid，AyeletNudelman和Abraham Nodelman，Synthesis 1999，第4期，第568-570頁制備式[III]所示化合物。
在步驟2中，從式[IV]所示化合物制備式[I]所示化合物的方法包括用Lawesson′s試劑或三氯氧化磷(POCl3)處理的方法。
在步驟3中，從式[II′]所示化合物或其衍生物制備式[V]所示化合物的方法包括例如1)使用通過通常已知的酰胺化方法使用得自式[II′]所示化合物的下式[VIII]所示化合物作為中間體制備式[V]所示化合物的方法；
2)使用通過羧酸或其衍生物的還原反應(yīng)由式[II′]所示化合物或其衍生物得到的下式[IX]所示化合物作為中間體制備式[V]所示化合物的方法 其中X1a’表示選擇性取代的低級亞烷基；3)通過通常已知的羧酸或其衍生物的還原反應(yīng)從式[II′]所示化合物或其衍生物得到的、或通過通常已知的醇的氧化反應(yīng)從式[IX]所示化合物得到的下式[X]所示化合物作為中間體制備式[V]所示化合物的方法 等等。
酰胺化方法包括使用脫水縮合劑用氨氣或1-羥基苯并三唑氨(HOBt·NH3)縮合的方法和制備下式[XI]所示的酰胺，隨后從氨基除去保護(hù)基的方法 其中L1表示氨基的保護(hù)基。
羧酸或其衍生物的還原反應(yīng)包括使用還原劑如氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉等使羧酸或羧酸衍生物還原的反應(yīng)。
醇的氧化反應(yīng)包括例如在二甲硫醚中用三氧化硫吡啶絡(luò)合物或草酰氯處理的方法；使用氧化劑如氯代鉻酸吡啶鎓鹽或Dess-martin試劑等的氧化方法等。
從式[VIII]所示化合物制備式[V]所示化合物的方法包括例如用酸酐如三氟甲烷磺酸酐的方法，在烯丙基溴等的存在下用脫水縮合劑如羰基二咪唑處理的方法。
從式[IX]所示化合物制備式[V]所示化合物的方法包括例如將羥基轉(zhuǎn)化為可取代基團(tuán)隨后用氰化物處理的方法；在氰化物如丙酮氰醇的存在下的Mitsunobu反應(yīng)的方法(用偶氮二羧酸衍生物如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶和有機(jī)磷化合物如三正丁基膦或三苯膦處理的方法)等。
從式[X]所示化合物制備式[V]所示化合物的方法包括例如在氨水中與氧化劑如碘反應(yīng)的方法；用在分子中包含氰基的磷酸酯如氰基甲基磷酸二乙酯進(jìn)行維悌希反應(yīng)隨后進(jìn)行氫化反應(yīng)的方法等。
在步驟4中，從式[V]所示化合物制備式[VI]所示化合物的方法包括例如用二硫代磷酸二乙酯等處理式[V]所示化合物的方法；在堿如碳酸氫鈉的存在下用羥基氯化銨處理的方法。
另外，制備式[VI]所示化合物的方法包括例如用硫化劑如五硫化二磷處理式[VIII]所示化合物的方法。
在步驟5中，從式[VI]所示化合物和式[VII]所示化合物制備式[I]所示化合物的方法包括例如在式[VII]所示化合物等的存在下加熱式[VI]所示化合物的方法。
在式[VII]所示化合物中，可通過例如以下的方法C等制備式[XII]所示化合物 其中Z3表示其中在與羰基相鄰的碳原子上被鹵原子取代的低級烷基。
方法C 其中Z4表示鹵原子。
在步驟6中，從式[XIII]所示化合物制備式[XII]所示化合物的方法包括例如在氫溴酸的乙酸溶液等中與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)的方法。
在上述制備化合物[I]或其鹽的方法的每個(gè)反應(yīng)和用于合成原料化合物的每個(gè)反應(yīng)中，當(dāng)原料化合物具有氨基、羧基、或羥基作為取代基時(shí)，這種取代基可能被通常用于肽化學(xué)中的保護(hù)基保護(hù)。在反應(yīng)之后，如果需要，可以除去保護(hù)基以得到所需的化合物。
氨基的保護(hù)基包括例如甲酰基、C1-6烷基羰基(如乙?；?、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(如芐基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基、N、N-二甲基氨基亞甲基等，其各自可被選擇性地取代。作為這種取代基，使用鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等并且取代基的數(shù)目為約1到3個(gè)。
羧基的保護(hù)基包括例如C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，其各自可被選擇性地取代。作為這種取代基，使用鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、甲?；1-6烷基-羰基(如乙?；⒁一驶?、丁基羰基等)、硝基等并且取代基的數(shù)目為約1到3個(gè)。
羥基的保護(hù)基包括例如C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(如芐基等)、甲?；?、C1-6烷基-羰基(如乙?；?、乙基羰基等)、苯氧羰基、苯甲?；?、C7-10芳烷基-羰基(如芐基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等，其各自可被選擇性地取代。作為這種取代基，使用鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(如芐基等)、硝基等并且取代基的數(shù)目為約1到4個(gè)。
除去保護(hù)基的方法可為本領(lǐng)域已知的方法或相似的方法，例如使用用酸、堿、還原、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀等處理的方法。
另外，在上述制備化合物[I]或其鹽的方法的每個(gè)反應(yīng)和用于合成原料化合物的每個(gè)反應(yīng)中，可在反應(yīng)過程中使用通常已知的溶劑。
通常已知的溶劑包括例如醚類諸如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二氧雜環(huán)己烷；酯類如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳香烴如苯和甲苯；芳香雜環(huán)化合物如吡啶和二甲基吡啶；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；鹵化物如氯仿和二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇和2，2-二甲基乙醇；烴類化合物如己烷、庚烷和石油醚；羧酸如甲酸和乙酸；水；等。
用于反應(yīng)中的溶劑可為單一的溶劑或2到6種溶劑的混合物。
反應(yīng)還可以在堿如胺如三乙胺、N，N-二異丙基胺、吡啶或N-甲基嗎啉、氫氧化鈉、碳酸鉀等的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)還可以在酸如鹽酸、硫酸、乙酸等的存在下進(jìn)行。
可通過常規(guī)的分離方法如重結(jié)晶、蒸餾、色譜法等分離或純化通過上述方法得到的式[I]所示化合物或其鹽。當(dāng)如此得到的式[I]所示化合物為游離形式時(shí)，可通過本領(lǐng)域已知的方法或相似的方法(如中和等)將其轉(zhuǎn)化為鹽形式。相反地，當(dāng)?shù)玫降幕衔餅辂}時(shí)，可通過本身知道方法或相似的方法將其轉(zhuǎn)化為游離形式或另一種鹽。當(dāng)?shù)玫降幕衔餅橄问?，可通過常規(guī)的的光學(xué)拆分方法將其分離為d-形和1-形。
式[I]所示化合物或其鹽的原料化合物可類似于式[I]所示化合物的鹽，為鹽的形式，但是只要反應(yīng)沒有受到干擾，對于鹽的種類沒有具體限制。
式[II]所示化合物或其衍生物可以通過例如EPA567026、WO95/21834(基于日本專利申請?zhí)?-15531的PCT申請)、EPA645377(基于日本專利申請?zhí)?-229159的申請)、EPA645378(基于日本專利申請?zhí)?-229160的申請)或JP-A 9-136880，或相似的方法制備。
因?yàn)槭絒I]所示化合物或其鹽或前藥(在下文中有時(shí)只稱為化合物(I)，包括其鹽及其前藥)為低毒性的并且具有角鯊烯合成酶抑制活性、LDL膽固醇降低活性、甘油三酯降低活性、脂質(zhì)降低活性、非-HDL膽固醇降低活性、和HDL膽固醇升高活性，其可用作安全的藥物，用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、猴、人等)中的高脂血癥如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、或低HDL血癥(hypoHDLemia)、并且還可用于預(yù)防或治療代謝綜合癥。此外，該化合物可用作安全的藥物用于預(yù)防或治療腎臟疾病如腎炎或腎病、動(dòng)脈硬化、缺血性疾病、心臟梗塞、心絞痛、心力衰竭、動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)脈硬化、腦卒中、一過性缺血性發(fā)作、腦梗塞、末梢動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、血栓形成、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病(如胰島素耐受性依賴型等)、糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病血管疾病等)、胰腺疾病、或經(jīng)皮冠脈成形術(shù)(PTCA)或支架放置后的再狹窄。
在下文中具體描述本發(fā)明的應(yīng)用。
化合物(I)具有優(yōu)異的甘油三酯降低活性和膽固醇降低活性以及其生物學(xué)特性，并且特別適合于治療或預(yù)防高脂血癥，特別是高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥和高膽固醇血癥，以及由此產(chǎn)生的代謝綜合癥和動(dòng)脈粥樣硬化血管病變及其繼發(fā)病如冠狀動(dòng)脈病、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦局部缺血、間歇性跛行、末梢動(dòng)脈硬化、壞疽等。
對于這些疾病的治療，化合物(I)可單獨(dú)使用或可與其它藥物成分如脂質(zhì)降低劑、膽固醇降低劑、HDL升高劑或膽固醇吸收抑制劑組合使用(同時(shí)給藥或以一定的間隔給藥)。在這種情況中，優(yōu)選這些化合物作為口服制劑(包括口內(nèi)崩解片)給藥或它們可選擇性地作為直腸制劑以栓劑的形式給藥。在這種情況中，用于組合使用的可能組分包括例如PPARα激動(dòng)劑如苯氧乙酸酯類(fibrates)[如氯苯丁酯，苯扎貝特(Benzafibrate)、吉非羅齊(Gemfibrozil)、非諾貝特(Fenofibrate)、Wy-1463，GW9578等]；和膽固醇降低劑如煙酸類及其衍生物和類似物[如阿西莫司(Acipimox)和普羅布考(Probucol)]；膽汁酸結(jié)合樹脂[如消膽胺、考來替泊(Colestipol)等]、抑制膽固醇吸收的化合物[如依澤替米貝(Ezetimibe)、谷甾醇(sitosterol)、新霉素等]、抑制膽固醇生物合成的化合物[如HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、辛找他汀、普伐他丁、阿伐他汀、ZD-4522(羅伐他汀)、伊伐他汀等]、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑[如NB-598及其類似化合物等]、或由于抑制膽甾醇酯-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而升高HDL的藥物[如JTT-705、CP-529-414等]。另外，可能使用與?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(如甲亞油酰胺等)或富含脂質(zhì)的血小板退化藥(lipid rich plaque regressing agent)(如WO 02/06264、WO03/059900等中所述的化合物)的組合。另外，可能使用與體脂肪降低劑如胰脂肪酶抑制劑(如orlistat等)的組合。
用于組合使用的另一種可能的組分包括氧化物角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶抑制劑，例如十氫化萘衍生物、氮雜十氫化萘衍生物、或茚滿衍生物。
特別是，通過與HMG-CoA還原酶抑制劑組合使用，可能減輕作為HMG-CoA還原酶抑制劑的副作用的肌痛和肌溶解。另外，這種組合不僅具有脂質(zhì)降低活性，而且對骨質(zhì)疏松癥和阿爾茨海墨氏病有效，并且可改進(jìn)缺血性疾病(腦卒中、心肌梗塞等)的預(yù)后。
另外，化合物(I)適合于治療與高乳糜微粒血癥有關(guān)的疾病如急性胰腺炎。關(guān)于胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，據(jù)說乳糜微粒引起胰腺微血管中微栓塞化(microembolization)，或高乳糜微粒血癥引起由胰脂肪酶消化甘油三酯導(dǎo)致的游離脂肪酸的生成增加，然后游離脂肪酸強(qiáng)烈地刺激局部部位，從而形成胰腺炎。因此，因?yàn)榛衔?I)具有甘油三酯降低活性，其可以治療胰腺炎，并且可單獨(dú)或與已知的治療組合使用用于治療胰腺炎。對于這些疾病的治療，化合物(I)可口服給藥或局部給藥，并且其可單獨(dú)使用或與已知的活性化合物組合使用。在這種情況中，可組合使用的組分包括例如抑蛋白酶肽(Trasylol)、甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate、FOY)、甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate、Fusan)、胞磷膽堿(citicoline、Nicoline)、烏司他丁(urinastatin、Miraclid)等，用于抗酶促治療。為了減輕疼痛，還可以使用抗膽堿能藥、非麻醉止痛藥或麻醉藥。
化合物(I)的應(yīng)用另一個(gè)值得注意的實(shí)例是用于繼發(fā)性高脂血癥。該疾病包括糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征或慢性腎衰竭等，和繼這些疾病之后發(fā)生的高脂血癥。在很多情況下，高脂血癥加重這些疾病，即，形成惡性循環(huán)。由于脂質(zhì)降低活性，化合物(I)還適合于治療或預(yù)防這些疾病的形成，并且在這種情況中，其可以單獨(dú)給藥或與下列的藥物組合給藥。
糖尿病治療藥Kinedak、Penfil、Humalin、Euglucon、Glimicron、Daonil、Novolin、Monotard、胰島素、Glucobay、Dimelin、Rastinon、bacilcon、Deamelin S、iszilins；胰島素敏化劑(噻唑烷和非噻唑烷PPAR激動(dòng)劑匹格列酮(pioglitazone)、Avandia、KRP-297、TAK-559、MCC-555等，異噁唑烷類藥物JTT-501等)、雙胍藥物(如米格列奈(mitiglinide)等)、胰島素分泌促進(jìn)藥物(如磺酰脲藥物等)、α-葡糖苷酶抑制劑(如伏格列波糖(voglibose)等)、β3-激動(dòng)劑(如TAK-677等)、胰島素制劑等；甲狀腺功能減退治療藥物干燥甲狀腺(Thireoid)、左旋甲狀腺素鈉(Thyradin S)、三碘甲腺原氨酸鈉(甲腺原氨酸、Thyronamin)；腎病綜合征治療藥物氫化潑尼松(Predonine)、強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉酯(Predonine)、甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸酯鈉(Solu-Medrol)、倍他米松(Lynderon)；抗凝血治療藥物雙嘧哌胺醇(潘生丁)、鹽酸地拉齊普(dilazep)(Comelian)等；慢性腎衰竭治療藥物利尿劑[如利尿磺胺(Lasix)、布美他尼(Lunetoron)、阿佐酰胺(Diart)等]、ACE抑制劑[如馬來酸依納普利(Renivace)等]、血管緊張素II受體拮抗劑[如坎地沙坦酯(Blopress)、洛沙坦鉀(Nu-lotan)、纈沙坦(Diovan)、厄貝沙坦等]、Ca拮抗劑(maninhiron)、α受體阻斷劑等。在與這些藥物的組合中，化合物(I)優(yōu)選口服給藥。
因?yàn)楦咧Y加重動(dòng)脈硬化并引起高血壓，化合物(I)適合于治療或預(yù)防高血壓，在這種情況中，化合物(I)可單獨(dú)給藥或與下列的藥物組合給藥。在這種情況中，可能的組合包括與例如血管緊張素II拮抗劑[如洛沙坦鉀(Nu-Lotan)、坎地沙坦酯(Blopress)等]、ACE抑制劑[如馬來酸依那普利(Renivace)、賴諾普利(Zestril、Longes)、鹽酸地拉普利(Adecut)、甲巰丙脯酸等]、鈣拮抗劑[如苯磺酸氨氯地平(Amlodin、Norvasc)、鹽酸馬尼地平(Calslot)等]、降血壓的利尿藥、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑等組合使用。
化合物(I)的另一個(gè)值得注意的適應(yīng)癥微是伴隨有血液膽固醇增加的骨質(zhì)疏松癥。由于優(yōu)異的脂質(zhì)降低活性，化合物(I)可用于治療或預(yù)防伴隨有血液膽固醇增加的骨質(zhì)疏松癥，在這種情況中，化合物(I)可單獨(dú)給藥或與下列的藥物組合給藥?？赡艿慕M合包括與性激素和相關(guān)藥物[如雌激素制劑、依普黃酮(Osten)、雷洛昔芬、奧沙特隆、替勃龍等]、骨吸收抑制劑如降鈣素、維生素D制劑[如阿法骨化醇、骨化三醇等]、二磷酸(bisphosphonates)(如依替膦酸鹽(Etidronate)、氯屈膦酸鹽(Clodronate)等)等、骨形成促進(jìn)劑如氟化合物、PTH等組合使用。
化合物(I)的另一種可能的應(yīng)用是用于抑制血栓形成。因?yàn)檠焊视腿ズ蜕婕把耗痰哪蜃覸II具有正相關(guān)關(guān)系，甘油三酯被降低，則通過攝取ω-3脂肪酸抑制血凝，高甘油三酯血癥促進(jìn)血栓形成。此外，因?yàn)楦咧Y患者的VLDL比具有正常血脂的人更強(qiáng)烈地增加纖溶酶原激活物抑制劑從血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌，還認(rèn)為甘油三酯(以下簡稱為TG)降低纖維蛋白溶解能力。因此，由于TG降低活性，化合物(I)適合于預(yù)防或治療血栓形成。在這種情況中，該化合物可單獨(dú)使用或與下列的已知的治療劑組合使用，優(yōu)選用于口服給藥。
血栓形成預(yù)防或治療藥物血液凝固抑制劑[如肝素鈉、肝素鈣、華法令鈣(Warfarin)等]、溶血栓藥[如尿激酶]、抗血小板藥[如阿斯匹林、苯磺唑酮(Anturan)、雙嘧哌胺醇(潘生丁)、噻氯匹定(Panaldine)、西洛他唑(Pletal)、氯吡格雷等]。
另外，化合物(I)具有優(yōu)異的高密度脂蛋白-膽固醇升高活性并且毒性低。因此，這些化合物及其鹽可被安全地用作例如預(yù)防或治療原發(fā)性的低或高密度脂蛋白-膽固醇血癥、丹吉爾病的藥物，以及用于預(yù)防或治療心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化疾病、高脂血癥、混合型脂質(zhì)異常、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等的藥物，并且可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、馬、羊、猴、人等)中的動(dòng)脈硬化、高脂血癥、高血壓、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、心律不齊、末梢血管疾病、血栓形成、胰腺疾病、缺血性心臟病、腦缺血、心肌梗塞后遺癥、心力衰竭、心臟辨膜疾病或阿爾茨海墨氏病。另外，化合物(I)適合于治療和預(yù)防經(jīng)常在絕經(jīng)期之后的糖尿病患者中產(chǎn)生的低HDL血癥(包括原發(fā)的低HDL血癥)、丹吉爾病、和缺血性心臟病。另外，化合物(I)特別適合于治療和預(yù)防高脂血癥，特別是高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥和高膽固醇血癥，以及由此產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化血管病變及由其繼發(fā)的疾病如冠狀動(dòng)脈病、腦缺血、動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)脈硬化、末梢動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、壞疽等。
化合物(I)的應(yīng)用的另一個(gè)值得注意的例子為預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。已知血液膽固醇增加是阿爾茨海默氏病的危險(xiǎn)因素。由于化合物(I)優(yōu)異的高密度脂蛋白-膽固醇升高活性和脂質(zhì)降低活性，其可用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病，并且當(dāng)化合物(I)用于這種目的時(shí)，其可以單獨(dú)給藥或與以下藥物組合給藥。在這種情況中，可能的組合包括與乙酰膽堿酯酶抑制劑(如Aricept、Excelon等)、淀粉樣物質(zhì)β-產(chǎn)生或分泌抑制劑(如γ或β分泌物(secretase)抑制劑如JT-52、LY-374973等、或SIB-1848等)、淀粉樣物質(zhì)β凝固抑制劑(如PTI-00703、BETABLOC(AN-1792)等)等的組合。
另外，因?yàn)榛衔?I)具有血糖降低活性并且在患有內(nèi)胚層體型(endomorphic)糖尿病的大鼠中表現(xiàn)出血糖降低活性，其改善胰島素耐受性。由于其生物學(xué)特性，其特別適合于預(yù)防或治療高血糖和由此產(chǎn)生的繼發(fā)性疾病如在糖尿病性腎病和腎衰竭階段觀察到的并發(fā)癥，循環(huán)疾病如貧血癥，骨骼代謝異常，嘔吐，惡心，厭食和腹瀉，神經(jīng)癥狀如神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性血管病以及胰島素耐受性和由此產(chǎn)生的疾病如高血壓和葡萄糖耐量變差和繼發(fā)性疾病如心臟病、心力衰竭、缺血性心臟病、腦缺血、間歇性跛行和壞疽。
在治療這些疾病時(shí)，本發(fā)明的高密度脂蛋白-膽固醇升高劑物可單獨(dú)用于預(yù)防或治療，或可與其它血糖降低劑物或降血壓藥組合使用。在這種情況中，優(yōu)選這些化合物作為口服制劑(包括口內(nèi)崩解片)給藥。選擇性地，如果需要，化合物可以栓劑的形式作為直腸制劑給藥?？稍谶@種情況中組合的組分包括(1)胰島素制劑(如人胰島素等)、(2)磺酰脲類藥物(如優(yōu)降糖、格列齊特、格列美脲等)、(3)α-葡糖苷酶抑制劑(如伏格列波糖、阿卡波糖等)、(4)胰島素敏化劑(如匹格列酮、羅格列酮等)、(5)醛糖還原酶抑制劑(如Epalrestat、Torestat等)、和糖化抑制劑(如氨基胍等)。
還可能與婦科疾病治療藥物(更年期紊亂治療藥物(結(jié)合雌激素、雌二醇、庚酸睪酮、戊酸雌二醇等)、乳腺癌治療藥物(枸櫞酸它莫西芬等)、子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤治療藥物(醋酸亮丙瑞林、達(dá)那唑等)等組合使用、或與這種藥物以及糖尿病治療藥物組合使用。
此外，可能與降血壓藥組合使用，降血壓藥包括例如(1)利尿藥(如利尿磺胺、螺內(nèi)酯等)、(2)交感神經(jīng)抑制劑(如阿替洛爾等)、(3)血管緊張素II受體拮抗體(如洛沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦等)、(4)血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如馬來酸依那普利、鹽酸地拉普利等)、(5)鈣拮抗劑(如硝苯吡啶、鹽酸馬尼地平、苯磺酸鹽等)等。
另外，還可能與慢性心力衰竭治療藥物組合使用，慢性心力衰竭治療藥物包括例如(1)β受體阻斷劑、(2)ACE抑制劑[如馬來酸依納普利(renivace)、賴諾普利(longes、zestril等)]、(3)血管緊張素II受體拮抗體[如坎地沙坦酯(blopress)、纈沙坦、洛沙坦等]、(4)醛甾酮拮抗劑(螺內(nèi)酯、依普利酮)、(5)內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、(6)Na-H交換抑制劑、(7)Na-Ca交換抑制劑、(8)MCC-135等。
化合物(I)具有優(yōu)異的骨骼肌保護(hù)活性。也就是說，化合物(I)表現(xiàn)出針對其中由多種因素如缺血、盡力(effort)、過度鍛煉、外傷(瘀傷、骨骼肌出血、電擊)、燒傷、惡性高熱、惡性綜合癥、代謝性肌病、炎性肌病、肌營養(yǎng)不良、感染、中毒、代謝異常和高溫引起的骨骼肌發(fā)生壞死或溶解的狀況的預(yù)防作用。更具體地，化合物(I)保護(hù)骨骼肌免受上述因素引起的細(xì)胞紊亂。另外，化合物(I)對由其它藥物(如HMG-CoA還原酶抑制劑、環(huán)胞霉素、苯氧乙酸酯類藥物等)的細(xì)胞毒性產(chǎn)生的肌痛有治療或預(yù)防作用，并且另外對嚴(yán)重病例中的橫紋肌溶解等有治療或預(yù)防作用。
具體地，化合物(I)表現(xiàn)出對由HMG-CoA還原酶抑制劑誘導(dǎo)的肌痛有優(yōu)異的治療或預(yù)防作用，并且對嚴(yán)重的橫紋肌溶解有優(yōu)異的治療或預(yù)防作用，并且抑制由HMG-CoA還原酶抑制劑(如阿伐他汀、洛伐他汀、辛找他汀、普伐他丁、羅伐他汀、伊伐他汀、氟伐他丁、西立伐他汀、匹伐他汀等)誘導(dǎo)的肌肉細(xì)胞中香葉基香葉基焦磷酸(geranylgeranylpyrophosphate)的降低。
化合物(I)具有優(yōu)異的骨骼肌保護(hù)活性并且毒性低。因此，本發(fā)明的藥物可以安全地用作例如預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、馬、羊、猴、人等)中的橫紋肌溶解、與橫紋肌溶解相關(guān)的肌紅蛋白尿、或肌痛的藥物。
化合物(I)具有優(yōu)異的輔酶Q增加活性，和對器官機(jī)能失調(diào)和器官衰竭的進(jìn)展有預(yù)防或治療作用和抑制作用，因此可用作預(yù)防或治療基于這種藥理學(xué)活性的疾病和用于抑制這些疾病的藥物。在本文中，器官機(jī)能失調(diào)包括多種器官的機(jī)能減退及其并發(fā)癥，特別地，優(yōu)選缺血性器官機(jī)能失調(diào)。也就是說，本發(fā)明的化合物可以預(yù)防由缺血等引起的細(xì)胞死亡并且可以保護(hù)細(xì)胞和器官的功能，因此，其還可以用作保持器官功能的藥物、保護(hù)器官的藥物、器官細(xì)胞死亡的抑制劑等。具體地，本發(fā)明的化合物可以預(yù)防或治療由多種因素(特別是基于缺血)引起的心臟機(jī)能減退(包括心肌損傷)、腦機(jī)能減退和胰腺機(jī)能減退和各個(gè)器官的衰竭，并且可以抑制它們向死亡的進(jìn)展。
另外，器官機(jī)能失調(diào)可為由疾病如動(dòng)脈硬化疾病(心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦出血等)引起的器官機(jī)能失調(diào)，包括缺血性心臟病，或者可為在手術(shù)或器官移植過程中或之后出現(xiàn)的器官機(jī)能失調(diào)。另外，本發(fā)明的藥物還可用于抑制引起上述器官機(jī)能失調(diào)的疾病的進(jìn)展、改善引起上述器官機(jī)能失調(diào)的疾病的預(yù)后、和預(yù)防引起上述器官機(jī)能失調(diào)的疾病的繼發(fā)性疾病的形成和重復(fù)發(fā)病(特別是，缺血性疾病如缺血性心臟病或腦梗塞)。
在本文中，器官包括例如腦、肝、腎、心、脾、胰腺、眼(視網(wǎng)膜)、和神經(jīng)組織(中樞神經(jīng)組織、周圍神經(jīng)組織等)；優(yōu)選周圍神經(jīng)組織，特別優(yōu)選心臟和神經(jīng)組織。
同時(shí)具有角鯊烯合成酶抑制活性和輔酶Q增加活性使得藥物可以用于腦、心、腎、神經(jīng)組織、胰腺等中的缺血性疾病等的預(yù)后。例如，在腦(神經(jīng)組織)的情況中，抑制向昏迷的進(jìn)展、保持知覺或延長壽命變得可能，并且可治療由中樞神經(jīng)變性疾病引起的帕金森氏病或阿爾茨海墨氏病。另外，對由周圍神經(jīng)病引起的手腳麻痹、無感覺、疼痛、熱敏度異常、潰瘍、或神經(jīng)反射減退的治療變得可能。在心臟的情況中，對心力衰竭或心律不齊的治療、或延長壽命變得可能。在腎的情況中，抑制向透滲析或腎移植術(shù)的進(jìn)展、或延長壽命變得可能。
本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的輔酶Q增加活性并對器官機(jī)能失調(diào)或器官衰竭具有預(yù)防或治療作用，并且是低毒性的。因此，除了作為預(yù)防或治療器官機(jī)能失調(diào)或器官衰竭的藥物和用于抑制器官機(jī)能失調(diào)或器官衰竭的進(jìn)展的藥物之外，本發(fā)明的化合物可以安全地用作預(yù)防或治療心肌梗塞、動(dòng)脈硬化疾病、高脂血癥、腦梗塞、腦出血、神經(jīng)變性疾病或糖尿病、或糖尿病并發(fā)癥的藥物。
化合物(I)可用于治療或預(yù)防動(dòng)脈硬化、高脂血癥、混合型脂質(zhì)異常、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、心律不齊、末端血管疾病、血栓形成、胰腺疾病、缺血性心臟病、CHD(冠心病)、腦缺血、心肌梗塞、心肌梗塞的后遺癥、心臟辨膜疾病、或阿爾茨海墨氏病。另外，除了心力衰竭和腎衰竭之外，化合物(I)可用于預(yù)防或治療腦梗塞；腦出血；尿頻、尿失禁或基于神經(jīng)病的膀胱排泄退化；基于神經(jīng)變性疾病的帕金森氏?。缓湍X血管癡呆?；衔?I)還可用于抑制由這些疾病引起的死亡或用于延長壽命。
此外，已經(jīng)報(bào)道了輔酶Q活化UCP(解偶聯(lián)蛋白質(zhì))功能。因此，化合物(I)可用于預(yù)防或治療肥胖癥并適合于預(yù)防或治療與肥胖癥相關(guān)的削弱的葡萄糖耐量、糖尿病、胰島素耐受性、高血壓、高脂血癥等。
化合物(I)除了具有脂類代謝改善活性如膽固醇降低活性、甘油三酯降低活性和高密度脂蛋白-膽固醇(HDL)升高活性之外還同時(shí)具有角鯊烯合成酶抑制活性和輔酶Q增加活性，其可以非常有利地用于預(yù)防或治療器官機(jī)能失調(diào)或器官衰竭，特別是由疾病如包括缺血性心臟病的動(dòng)脈硬化疾病(心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦出血等)引起的器官機(jī)能失調(diào)或器官衰竭。另外，因?yàn)槌司哂兄|(zhì)降低活性之外，化合物(I)還具有輔酶Q增加活性，其可以例如治療缺血性心臟病、預(yù)防或治療嚴(yán)重的心力衰竭、和抑制心力衰竭到死亡的進(jìn)展，因此其與沒有輔酶Q增加活性的脂質(zhì)降低劑相比非常有用。另外，關(guān)于其它器官如腦、腎、和神經(jīng)組織，具有除脂質(zhì)降低活性之外還有輔酶Q增加活性的化合物(I)在能夠預(yù)防或治療除器官機(jī)能失調(diào)之外的器官或組織衰竭、以及延長壽命作用方面也很出色。
當(dāng)化合物(I)用于上述多種疾病時(shí)，其可與生物制品(如抗體、疫苗制劑等)組合使用。選擇性地，化合物(I)用作與遺傳學(xué)治療組合的聯(lián)合治療。抗體和疫苗制劑包括針對血管緊張素II的疫苗制劑、針對CETP的疫苗制劑、CETP抗體、TNFα抗體和針對其它細(xì)胞因子的抗體、淀粉樣物質(zhì)β疫苗制劑、和1型糖尿病疫苗(Peptor Company的DIAPEP-277等)，以及針對細(xì)胞因子、腎素-血管緊張素酶及其產(chǎn)物的抗體或疫苗制劑、針對血脂代謝中涉及的酶或蛋白質(zhì)的抗體或疫苗制劑、與血液中凝固或纖維蛋白原分解系統(tǒng)中涉及的酶或蛋白質(zhì)有關(guān)的抗體或疫苗、和針對葡萄糖代謝或胰島素耐受性中涉及的蛋白質(zhì)的抗體或疫苗制劑。遺傳學(xué)治療包括使用與細(xì)胞因子、腎素-血管緊張素酶及其產(chǎn)物相關(guān)的基因的治療、使用DNA引誘(decoy)如NFκB引誘的治療、使用反義的治療、使用與血脂代謝中涉及的酶或蛋白質(zhì)相關(guān)的基因(如與膽固醇、甘油三酯、HDL-膽固醇或血液磷脂的代謝、排泄或吸收相關(guān)的基因)的治療、使用與外周血管阻塞的血管化治療中涉及的酶或蛋白質(zhì)(如生長因子如HGF、VEGF等)相關(guān)的基因的治療、使用與葡萄糖代謝或胰島素耐受性和細(xì)胞因子如TNF的反義中涉及的蛋白質(zhì)相關(guān)的基因的治療。選擇性地，化合物(I)可用于與多種器官再生方法如心臟再生、腎再生、胰腺再生、或血管再生、或利用骨髓細(xì)胞(骨髓單核細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等)移植的血管再生治療組合。
當(dāng)化合物(I)在用于上述相應(yīng)的疾病而與其它藥物組合時(shí)，這些活性成分可作為通過將它們配制在一個(gè)制劑中得到的組合藥物給藥。
化合物(I)可口服給藥或通過注射、輸注、吸入、直腸或局部給藥，并且可按照原樣使用或作為藥學(xué)組合物(如粉末、顆粒、片、丸劑、膠囊、注射劑、糖漿、乳劑、酏劑、懸浮液、溶液等)使用。也就是說，至少一種化合物(I)可單獨(dú)使用或作為與藥學(xué)可接受的載體(輔劑、賦形劑、添加劑和/或稀釋劑)的混合物使用。
對于本發(fā)明的藥物，作為活性成分的化合物(I)可作為散裝粉末給藥，但是通常，其在通過適當(dāng)?shù)厥褂眠m當(dāng)量的常規(guī)藥學(xué)載體的常規(guī)方法制備的劑型中給藥，常規(guī)藥學(xué)載體例如賦形劑(如碳酸鈣、高嶺土、碳酸氫鈉、乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、滑石、砂糖、多孔性物質(zhì)等)、粘合劑(如糊精、樹膠、醇化淀粉、凝膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉等)、崩解劑(如羧甲基纖維素鉀、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羥丙基纖維素、部分α-淀粉等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、淀粉、苯甲酸鈉等)、著色劑(如焦油染料(tar dye)、焦糖、三氧化二鐵、二氧化鈦、核黃素)、矯味劑(如甜味劑、香料等)、穩(wěn)定劑(如亞硫酸鈉等)、和防腐劑(如對羥基苯甲酸酯類、山梨酸等)。包括上述物質(zhì)的本發(fā)明的藥物通常包含治療和預(yù)防疾病有效量的化合物(I)。本發(fā)明的藥物中式(I)的化合物的含量通常為總制劑的0.1到100重量％。用于本發(fā)明的藥物可包含不同于化合物(I)的藥物組分作為活性成分，只要實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，對所述組分沒有具體限制，并且其可以以適當(dāng)?shù)慕M合比使用。劑型的具體例子包括片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸劑、膠囊、顆粒、微粒劑、粉末、酏劑、乳劑、懸浮液、注射劑、持續(xù)釋放注射劑、吸入劑、和軟膏。這種制劑根據(jù)常規(guī)方法(如日本藥典中所述的方法)制備。
具體地，片劑的生產(chǎn)可以通過適合的方法將單獨(dú)的化合物(I)或化合物(I)與賦形劑、粘合劑、崩解劑或另一種適合的添加劑的均勻混合物造粒，隨后加入潤滑劑等，然后壓縮得到的顆粒；直接壓縮單獨(dú)的化合物(I)或化合物(I)與賦形劑、粘合劑、崩解劑或另一種適合的添加劑的均勻混合物；或壓縮預(yù)先單獨(dú)制備的顆粒或顆粒與適合的添加劑的均勻混合物。如果需要，本發(fā)明的片劑可包含著色劑、矯味劑等。本發(fā)明的片劑還可包有適合的包衣劑。注射劑的制備可以通過將一定量的化合物(I)在注射用水、生理鹽水、林格液等含水溶劑中、或在常規(guī)的植物油等非水溶劑中溶解、懸浮或乳化，以得到一定量的注射劑，或通過將一定量的化合物(I)置于注射用容器中然后將其密封。
用于口服制劑的載體包括通常用于藥物制劑領(lǐng)域中的物質(zhì)，如淀粉、甘露醇、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉等。注射用載體包括蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液和輸注用溶液。另外，可適當(dāng)?shù)丶尤胗糜诔Ｒ?guī)制劑的其它添加劑。
本發(fā)明的藥物還可以用作持續(xù)釋放制劑。持續(xù)制劑可為通過從水中干燥的方法(drying-in-water method)(o/w方法、w/o/w方法等)、相分離方法、噴霧干燥或與其類似的方式制備的微膠囊(如微球微膠囊、微粒等)，或通過將球形、針狀、粒狀、膜狀、或膏狀的微膠囊或藥學(xué)組合物作為原料配制為不同劑型得到的制劑。劑型包括非腸道制劑(如注射劑或用于肌內(nèi)注射、皮下注射、器官的植入物等；用于鼻腔、直腸、子宮等粘膜內(nèi)藥物等)、和口服制劑(如硬膠囊、軟膠囊、顆粒、粉末、懸浮液等)。
當(dāng)持續(xù)釋放制劑為注射劑時(shí)，通過將微膠囊分散在分散劑(如表面活性劑如吐溫80、HCO-60等；多糖如羧甲基纖維素、海藻酸鈉(sodium arginate)、透明質(zhì)酸鈉等；硫酸魚精蛋白、聚乙二醇等)、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、等滲劑(如氯化鈉、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖等)、局部麻醉劑(如鹽酸昔羅卡因、三氯叔丁醇)等中以得到水懸浮液、或通過將微膠囊分散在植物油(如芝麻油、玉米油等)或其與磷脂(如卵磷脂等)或中鏈脂肪酸甘油三酯(如Miglyol 812等)的混合物中以得到油性懸浮液制備持續(xù)釋放的注射劑。
當(dāng)持續(xù)釋放制劑為微膠囊時(shí)，其平均粒徑為約0.1到約300μm，優(yōu)選約1到約150μm，進(jìn)一步優(yōu)選約2到約100μm。
當(dāng)將微膠囊配制為無菌制劑時(shí)，有對所有制備步驟滅菌的方法、使用γ射線滅菌的方法、加入防腐劑的方法，但是對方法沒有具體限制。
可以通過常規(guī)方法將本發(fā)明的藥物配制為制劑。通?？梢酝ㄟ^將活性成分與添加劑如賦形劑、稀釋劑或載體混合/混煉制備這種制劑。用于本文中時(shí)，“非腸道”包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、和輸注。可以通過本領(lǐng)域中已知的方法使用適合的分散劑或潤濕劑和適合的助懸劑制備注射用制劑如注射用無菌的水性或油性懸浮液。無菌的注射用制劑可為無毒并且其可以非腸道給藥的稀釋劑或溶劑如水溶液中的無菌的注射用溶液或懸浮液?？墒褂玫目山邮艿慕橘|(zhì)或溶劑包括水、林格液、和等滲氯化鈉溶液。通常還可使用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮溶劑。為此，可使用任何不揮發(fā)性油或脂肪酸，包括合成或半合成的脂油或脂肪酸，和天然的或合成或半合成的甘油單酯或二酯或三酯。
可以通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば蕴砑觿┗旌现苽溆糜谥蹦c給藥的栓劑，例如在常溫為固體但是在腸道溫度為液體的添加劑在直腸中熔化并釋放藥物，如可可脂或聚乙二醇。
用于口服給藥的固體劑型的例子包括上述的粉末、顆粒、片劑、丸劑和膠囊等?？梢酝ㄟ^將活性成分化合物與至少一種添加劑混合和/或混煉制備這種劑型的制劑，添加劑如蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇(D-甘露醇)、麥芽糖醇、右旋糖酐、淀粉(如玉米淀粉)、微晶纖維素、瓊脂、海藻酸鹽、殼多糖、脫乙酰殼多糖、果膠、黃蓍膠、樹膠、阿拉伯樹膠、凝膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、和合成或半合成的聚合物或甘油酯。這種劑型可象往常一樣包含另外的添加劑，所述添加劑包括惰性稀釋劑；潤滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂；防腐劑如對羥苯甲酸酯和山梨酸；抗氧化劑如抗壞血酸、α-生育酚和半胱氨酸；崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；粘合劑(如羥丙基纖維素)；增稠劑；緩沖液；甜味劑；香料；和芳香劑。可通過進(jìn)一步包腸溶衣制備片劑和丸劑。用于口服的溶液包括藥學(xué)可接受的乳劑、糖漿、酏劑、懸浮液和溶液。它們可包含通常用于本領(lǐng)域中的惰性稀釋劑如水、和如果需要的添加劑。這些口服的溶液可根據(jù)常規(guī)方法制備，例如通過將活性成分化合物和惰性稀釋劑和如果需要的其它添加劑混合。
取決于劑型，口服制劑通常可包含約0.09到99重量％，優(yōu)選約0.1到90重量％，通常約0.5到50重量％的本發(fā)明的活性成分化合物。
對于具體患者的劑量取決于待治療患者的年齡、體重、常規(guī)健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方法、分泌率(secretion rate)、藥物組合、和癥狀的程度決定，或考慮它們和其它因素進(jìn)行決定。
本發(fā)明的化合物具有角鯊烯合成酶抑制活性、膽固醇降低活性和甘油三酯降低活性，并且具有向目標(biāo)器官轉(zhuǎn)移的高選擇性和具有寬的安全域。因此，本發(fā)明的化合物可作為脂質(zhì)降低劑用于預(yù)防或治療高脂血癥，并且還可用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化。
包含本發(fā)明的化合物(I)的藥物為低毒性的，并且可以安全地使用。藥物的日劑量取決于患者的狀況和體重、化合物的種類和給藥途徑等改變。例如，當(dāng)藥物用作高脂血癥的預(yù)防或治療劑時(shí)，成年人(體重約60kg)的日劑量在口服制劑的情況中為約1到500mg，優(yōu)選約10到200mg的活性成分[化合物(I)]，在非腸道制劑的情況中為約0.1到100mg，優(yōu)選約1到50mg，通常為約1到20mg的活性成分。在這種范圍內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)毒性。
以下實(shí)施例、制備例、和實(shí)驗(yàn)例可進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此。
通過使用Varian Gemini 200(200MHz)型或300(300MHz)型光譜儀，使用四甲基甲硅烷作為內(nèi)標(biāo)物測量1H-NMR光譜。所有的δ值都表示為ppm。除非另外說明，表示混合溶劑的數(shù)值為以體積計(jì)的相應(yīng)溶劑的混合比例。除非另外說明，％是指重量％。除非另外說明，用于硅膠色譜法的洗脫溶劑比值以體積計(jì)。如本文中使用的，室溫(常溫)為約20℃到約30℃。
實(shí)施例中的相應(yīng)符號具有以下含義Ac乙?；?；Pr正丙基；Me甲基；Bu正丁基；Et乙基；iPr異丙基；Et2O乙醚；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；THF四氫呋喃；s單峰；d二重峰；t三重峰；q四重峰；dd雙二重峰；dt雙三重峰；m多重峰；br寬峰；J耦合常數(shù)實(shí)施例1(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
(1)將羰基二咪唑(10.2g，63.1mmol)加入到2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(10g，57.1mmol)在THF(100ml)中的懸浮液中，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入氯化鎂(5.4g，57.1mmol)和丙二酸單乙酯鉀(9.7g，57.1mmol)并將混合物在60℃攪拌1小時(shí)。將混合物過濾以除去不溶性物質(zhì)。將濾液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯(11.9g，48.5mmol，85％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(2H，s)，3.87(2H，s)，3.96(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.39(9H，s)，3.49(2H，s)，4.14(2H，d，J＝5.8Hz)，4.21(2H，q，J＝7.4Hz)，5.15-5.24(1H，br)。
(2)將4N的HCl-乙酸乙酯溶液(50ml)加入到實(shí)施例1-(1)中得到的4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯(11g，44.8mmol)的乙酸(6ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮并將殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶，得到4-氨基-3-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(7.9g，43.5mmol，97％)，為無色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，s)，4.124(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)。
(3)在0℃下將新戊酰氯(0.51g，4.23mmol)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(2g，3.85mmol)和三乙胺(0.41g，4.04mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃下向反應(yīng)溶液中加入在實(shí)施例1-(2)中得到的4-氨基-3-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(0.84g，4.62mmol)，然后滴加三乙胺(0.58g，5.77mmol)的乙腈(2ml)溶液。
在室溫下攪拌30分鐘之后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用0.1N鹽酸、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶3)]，得到4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-3-氧代丁酸乙酯(1.8g，2.75mmol，71％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.6，14.8Hz)，2.79(1H，dd，J＝7.4，14.8Hz)，3.48(2H，s)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.14-4.25(4H，m)，4.37(1H，dd，J＝5.6，7.4Hz)，4.55(1H，d，J＝14.2Hz)，6.26(1H，s)，6.58-6.62(1H，br)，6.63(1H，s)，6.96-7.33(5H，m)。
(4)將在THF(5ml)中的在實(shí)施例1-(3)中得到的4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀氨基)-3-氧代丁酸乙酯(0.5g，0.773mmol)和Lawesson′s試劑(0.46g，1.16mmol)在70℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，并將殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.41g，0.635mmol，82％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.55(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.58(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.80(2H，s)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(1H，dd，J＝6.9，7.2Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，t，J＝2.1Hz)，6.96-7.34(5H，m)，7.43(1H，s).
(5)將實(shí)施例1-(4)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.3g，0.465mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(3ml)的混合物在60℃攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物從乙醇-己烷(1∶5)重結(jié)晶，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(0.23g，0.400mmol，86％)，為無色的棱柱形結(jié)晶。
m.p.219-222℃(分解)(EtOH-己烷)。
D22-209.2°(c＝0.34，MeOH)。
IRνmax(KBr)cm-13500-2400，1724，1658。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，3.19(1H，d，J＝12.3Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.59(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝12.3Hz)，3.82(2H，s)，3.88(3H，s)，4.35(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.36(5H，m)，7.48(1H，s)。
元素分析C28H31N2O7ClSC，58.48；H，5.43；N，4.87。實(shí)測值C，58.32；H，5.30；N，4.68。
實(shí)施例2(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.05(3H，s)，2.29(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.3Hz)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝12.3Hz)，3.73(2H，s)，3.88(3H，s)，4.29(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.47(1H，d，J＝13.8Hz)，6.19(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
實(shí)施例32-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基丙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.04(3H，s)，1.65(6H，s)，3.15(1H，d，J＝11.6Hz)，3.41(1H，dd，J＝7.2，14.8Hz)，3.41(1H，dd，J＝14.4Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.6Hz)，3.89(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝6.2，7.2Hz)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.55(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)，7.46(1H，s)。
實(shí)施例4(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝12.0Hz)，3.74(2H，s)，3.88(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.19(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.36(5H，m)。
實(shí)施例53-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
(1)將羰基二咪唑(9.7g，60mmol)加入到琥珀酸單乙酯(7.3g，50mmol)的THF(70ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入氯化鎂(4.8g，50mmol)和丙二酸單乙酯鉀(8.5g，50mmol)并將混合物在60℃攪拌1小時(shí)。將混合物過濾以除去不溶性物質(zhì)，濾液減壓濃縮。殘余物用水稀釋，酸化，然后用乙酸乙酯(70ml)萃取兩次。將該萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-氧代己烷二羧酸二乙酯(8.9g，41.2mmol，82％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50(97/100×2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，5.02(3/100×1H，s)。
(2)在冰冷卻下將亞硝酸鈉(3.3g，48mmol)的水(40ml)溶液滴加到實(shí)施例5-(1)中得到的3-氧代己烷二羧酸二乙酯(8.7g，40.2mmol)的乙酸(20ml)溶液中。另外，加入水(60ml)并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將該萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到2-羥基亞胺基-3-氧代己烷二羧酸二乙酯(9.3g，37.9mmol，94％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，2.68(2H，t，J＝6.6Hz)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.38(2H，q，J＝7.4Hz)。
(3)在室溫下將鋅粉(18.7g，0.286mol)加入到在實(shí)施例5-(2)中得到的2-羥基亞胺基-3-氧代己烷二羧酸二乙酯(9g，36.7mmol)和乙酸酐(26g，0.220mol)的乙酸(120ml)溶液中，并將混合物攪拌24小時(shí)。將混合物過濾以除去不溶性物質(zhì)并將不溶性物質(zhì)用乙酸乙酯(50ml)洗。將濾液和洗滌液合并，然后減壓濃縮，得到2-乙?；被?3-氧代己烷二羧酸二乙酯(9.0g，32.9mmol，90％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，2.62-2.67(2H，m)，2.95(1H，dt，J＝18.6，6.6Hz)，3.11(1H，dt，J＝18.6，6.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.68(1H，d，J＝6.6Hz)。
(4)將實(shí)施例5-(3)中得到的2-乙?；被?3-氧代己烷二羧酸二乙酯(8.8g，32.2mmol)加入到4N的HCl-乙酸乙酯(90ml)溶液中并將混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮并將殘余物從乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到5-氨基-4-氧代戊酸鹽酸鹽(4.4g，26.3mmol，82％)，為無色針狀結(jié)晶。
1H-NMR(CD3OD)δ2.65(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，4.02(2H，s)。
(5)在0℃下將新戊酰氯(0.51g，4.23mmol)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(2g，3.85mmol)和三乙胺(0.41g，4.04mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃下向反應(yīng)溶液中加入在實(shí)施例5-(4)中得到的5-氨基-4-氧代戊酸鹽酸鹽(0.77g，4.62mmol)，然后滴加三乙胺(0.58g，5.77mmol)的乙腈(2ml)溶液。
在室溫下攪拌30分鐘之后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用0.1N鹽酸、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于DMF(30ml)中，加入碳酸鉀(0.65g，4.69mmol)和碘甲烷(0.67g，4.69mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶3)]，得到5-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-4-氧代戊酸甲酯(1.2g，1.85mmol，44％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.60-2.76(5H，m)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.68(3H，s)，3.71(1H，d，J＝12.0Hz)，3.86(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，4.17(2H，d，J＝4.6Hz)，4.38(1H，dd，J＝6.8，7.0Hz)，4.55(1H，d，J＝14.4Hz)，6.26(1H，s)，6.58(1H，t，J＝4.6Hz)，6.63(1H，s)，6.96-7.32(5H，m)。
(6)根據(jù)與實(shí)施例1-(4)到(5)相似的方法，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.0Hz)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17(1H，d，J＝11.8Hz)，3.38(1H，d，J＝14.2Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.57(1H，dd，J＝5.8，15.4Hz)，3.62(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.89(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.48(1H，d，J＝14.2Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，s)，6.97-7.37(6H，m)。
實(shí)施例63-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸
根據(jù)與實(shí)施例5相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.96(2H，quintet，J＝7.0Hz)，2.41(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17(1H，d，J＝11.8Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝7.0，15.0Hz)，3.57(1H，dd，J＝5.8，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.89(3H，s)，4.35(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.38(6H，m)。
實(shí)施例72-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.34(1H，d，J＝13.5Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.57(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.84(2H，s)，3.88(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.5Hz)，6.31(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.1Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，d，J＝2.1，8.7Hz)，7.47(1H，s)。
實(shí)施例82-{2-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-{[1-(羥基甲基)環(huán)丁基]甲基}-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.55(2H，m)，1.76-1.94(3H，m)，1.96-2.12(1H，m)，3.41-3.78(9H，m)，3.83(2H，s)，3.87(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝6.0，6.9Hz)，4.58(1H，d，J＝14.4Hz)，6.08(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.48(1H，s)。
實(shí)施例93-{2-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-{[1-(羥基甲基)環(huán)丁基]甲基}-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}丙酸
根據(jù)與實(shí)施例5相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.55(2H，m)，1.77-1.95(3H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.50-3.82(7H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.41Hz)，4.58(1H，d，J＝14.32Hz)，6.09(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35-7.43(3H，m)。
實(shí)施例10(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-丙基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57-1.81(2H，m)，3.43-3.63(6H，m)，3.84(2H，s)，3.87(3H，s)，4.30-4.52(2H，m)，6.11(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91-7.36(5H，m)，7.49(1H，s)
實(shí)施例11(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.95-2.08(1H，m)，3.32-3.62(6H，m)，3.82(2H，s)，3.87(3H，s)，4.31-4.40(2H，m)，6.21(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，6.92-7.35(5H，m)，7.49(1H，s)。
實(shí)施例12(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.43-3.64(6H，m)，3.84(2H，s)，3.87(3H，s)，4.33(1H，t，J＝6.0Hz)，4.49-4.62(1H，m)，6.08(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91-7.36(5H，m)，7.48(1H，s)。
實(shí)施例13(4-芐基-2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，3.15(1H，d，J＝11.7Hz)，3.32(1H，d，J＝14.4Hz)，3.41(1H，dd，J＝7.5，14.7Hz)，3.53(1H，dd，J＝6.3，14.7Hz)，3.60(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.7Hz)，3.76(2H，s)，3.87(3H，s)，4.00(2H，s)，4.32-4.38(1H，m)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，6.17(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)，7.02-7.30(8H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)。
實(shí)施例143-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
在室溫下向在實(shí)施例5中得到的3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸(0.5g，0.849mmol)的THF(10ml)溶液中加入吡啶(0.34ml，4.24mol)，然后滴加乙酰氯(0.18ml，2.55mmol)。將混合物攪拌2.5小時(shí)。在加入水(5ml)之后，將混合物在室溫下攪拌19小時(shí)，并將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸(0.5g，0.792mmol，93％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.23(3H，s)，2.02(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.53(1H，d，J＝14.1Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.3，15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝6.3，7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.29(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.06-7.26(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.35(1H，s)。
實(shí)施例152-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸 (1)將DMF(0.01ml)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(3g，6.49mmol)和二氯亞砜(2.3g，19.5mmol)的THF(10ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于THF(10ml)中并滴加到硫化氫的吡啶(30ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后用2.5M硫酸稀釋。產(chǎn)物用乙酸乙酯(50ml)萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]硫基-S-乙酸(6.53g)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，3.11(1H，dd，J＝6.2，16.4Hz)，3.33(1H，dd，J＝7.0，16.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.85(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝6.2，7.0Hz)，4.56(1H，d，J＝14.0Hz)，6.25(1H，s)，6.64(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
(2)將實(shí)施例15-(1)中得到的[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]硫基-S-乙酸(1g，1.87mmol)、三乙胺(0.41g，4.04mmol)和2-氯代乙酰乙酸甲酯(0.31g，2.06mmol)的乙醚(10ml)溶液加熱回流2小時(shí)。在向反應(yīng)溶液中加入水之后，混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到2-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀硫基)-3-氧代丁酸甲酯(0.9g，1.38mmol，74％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，2.18(3H，s)，3.14-3.26(2H，m)，3.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝12.0Hz)，3.74(9/10×3H，s)，3.78(1/10×3H，s)，3.85(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.4Hz)，5.50(1/10×3H，s)，6.26(1H，s)，6.62(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
(3)將實(shí)施例15-(2)中得到的2-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀硫基)-3-氧代丁酸甲酯(0.8g，1.23mmol)和乙酸銨(0.33g，4.32mmol)的乙酸(5ml)溶液加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.62g，0.982mmol，80％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，3.421(1H，dd，J＝7.0，14.8Hz)，3.53(1H，d，J＝14.0Hz)，3.56(1H，dd，J＝6.0，14.8Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(3H，s)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝6.0，7.0Hz)，4.56(1H，d，J＝14.0Hz)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.37(5H，m)。
(4)將實(shí)施例15-(3)中得到的2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.4g，0.634mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(4ml)在60℃攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將該萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物從乙醇-己烷(1∶1)重結(jié)晶，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(0.15g，0.261mmol，41％)，為無色的棱柱形晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，2.65(3H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(1H，d，J＝14.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.9，14.4Hz)，3.55(1H，dd，J＝5.7，14.1Hz)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝5.7，6.9Hz)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，6.21(1H，s)，6.59(1H，s)，6.99-7.38(5H，m)。
實(shí)施例162-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸 (1)向2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(10g，19.2mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1-羥基-1H-苯并三唑銨鹽(4.1g，26.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.16g，26.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌13小時(shí)之后，加入水(50ml)并將混合物用乙酸乙酯(350ml)稀釋。有機(jī)層用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.0g)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝5.7，14.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝7.5，14.7Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝5.7，7.5Hz)，4.56(1H，d，J＝13.8Hz)，5.46(1H，br)，5.95(1H，br)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91-7.01(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)。
(2)在攪拌下將在實(shí)施例16-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.8g，20.8mmol)和Lawesson′s試劑(10.1g，24.8mmol)的THF(100ml)溶液加熱回流1小時(shí)。在靜置冷卻到室溫之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)并攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(800ml)萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-硫基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(5.14g)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝5.4，13.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.46(1H，dd，J＝5.4，7.5Hz)，4.53(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91-7.01(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.49(1H，br)，7.64(1H，br)
(3)將乙酸(0.13ml，2.34mmol)加入到2-氯代-3-氧代丙酸鉀鹽(0.42g，2.24mmol)的異丙醇(10ml)懸浮液中并攪拌混合物30分鐘。向其中加入在實(shí)施例16-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-硫基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(1.0g，1.87mmol)，并在攪拌下將混合物加熱回流30小時(shí)。在靜置冷卻之后，向反應(yīng)溶液中加入水(5ml)，隨后用乙酸乙酯(200ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(7∶3-65∶35)]，得到2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.6g)，為無色的非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝5.7，16.8Hz)，2.92(1H，dd，J＝7.5，16.8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.87(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.19(1H，dd，J＝5.7，7.5Hz)，4.57(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.53-6.55(1H，m)，6.89-7.40(5H，m)，8.70(1H，s)。
(4)將碳酸鉀(0.26g，1.91mmol)加入到在實(shí)施例16-(3)中得到的2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.6g，0.95mmol)的甲醇(6ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水(3ml)，隨后用乙酸乙酯(80ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(67∶33-3∶2)]，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.3g)，為無色的非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，3.07-3.21(1H，m)，3.38(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58-3.70(1H，m)，3.61(3H，s)，3.73(2H，d，J＝6.6Hz)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.53(1H，t，J＝6.6Hz)，6.17(1H，s)，6.52-6.55(1H，m)，6.90-7.10(2H，m)，7.07-7.20(1H，m)，7.26-7.40(2H，m)，8.71(1H，s)。
(5)將在實(shí)施例16-(4)中得到的2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.3g，0.52mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(5ml)在室溫下攪拌8小時(shí)。然后，將混合物用1N鹽酸(1.2ml)酸化，向其中加入乙酸乙酯(70ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的晶體用己烷洗，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸(0.19g)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.19(1H，d，J＝12.3Hz)，3.40(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58-3.78(3H，m)，3.61(3H，s)，3.87(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.57(1H，t，J＝6.0Hz)，6.18(1H，s)，6.56(1H，s)，6.90-7.01(2H，m)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(2H，m)，8.76(1H，s)。
實(shí)施例172-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸
在室溫下將吡啶(0.9ml，8.91mol)加入到在實(shí)施例16中得到的2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-乙酸(1.0g，1.78mmol)的THF(10ml)溶液中之后，滴加乙酰氯(0.38ml，5.35mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。向其中加入吡啶(0.3ml，3.71mmol)，然后加入乙酰氯(0.1ml，1.41mmol)，并將混合物再攪拌30分鐘。在加入水(5ml)之后，將混合物在室溫下攪拌19小時(shí)，并將溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-{[(3R，SS)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸(0.76g)，為淺褐色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，3.42-3.63(3H，m)，3.63(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.70-3.90(1H，m)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.55(1H，d，J＝14.1Hz)，4.50-4.60(1H，m)，6.29(1H，s)，6.63(1H，d，J＝2.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.76(1H，s)。
實(shí)施例183-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丙酸 (1)在室溫下將1，1′-羰基二咪唑(0.24g，1.49mol)加入到在實(shí)施例17中得到的2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸(0.75g，1.24mmol)的THF(10ml)溶液中并將混合物攪拌1小時(shí)。加入丙二酸單乙酯鉀(0.23g，1.37mmol)和氯化鎂(0.13g，1.37mmol)并將混合物在55℃攪拌1小時(shí)。在靜置冷卻之后，加入1N鹽酸(3ml)并將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。將有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(67∶33-1∶1)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.59g，0.88mmol，71％)，為無色的非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.03(3H，s)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.58-3.80(2H，m)，3.60(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.84(1H，d，J＝10.8Hz)，3.87(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.9Hz)，4.00(1H，d，J＝15.9Hz)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，4.50(1H，t，J＝6.6Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.56(1H，s)，6.89-7.00(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.34(2H，m)，8.74(1H，s)。
(2)將在實(shí)施例18-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代丙酸甲酯(0.59g，0.88mmol)的乙醇(20ml)溶液冷卻到-20℃并向其中加入硼氫化鈉(36mg，0.96mmol)。在攪拌2小時(shí)之后，加入飽和氯化銨水溶液(5ml)并將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(55∶45-35∶65)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丙酸乙酯(0.49g)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，s)，0.97(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.1，15.9Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.0，15.9Hz)，3.05-3.21(2H，m)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，d，J＝11.7Hz)，3.82(1H，d，J＝11.7Hz)，3.89(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42(1H，d，J＝14.1Hz)，4.30-4.52(1H，m)，4.62-4.71(1H，m)，5.62-5.80(1H，m)，6.26(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.10-7.26(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.55(1H，s)。
(3)將在實(shí)施例18-(2)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丙酸乙酯(0.06g，0.09mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)和乙醇(1ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(0.6ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(40ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的晶體用己烷洗，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丙酸(0.05g)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.00(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝5.1，16.2Hz)，2.81(1H，dd，J＝8.4，16.2Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝5.4，14.1Hz)，3.36(1H，d，J＝14.1Hz)，3.48(1H，dd，J＝7.8，14.1Hz)，3.60(1H，d，J＝12.0Hz)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，4.50(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝5.1，8.4Hz)，6.18(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.59(1H，s)。
實(shí)施例19(2E)-3-(2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸 (1)在冰冷卻下將三乙胺(0.11ml，0.77mmol)和甲磺酰氯(0.05ml，0.68mmol)加入到在實(shí)施例18-(2)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丙酸乙酯(0.4g，0.59mmol)的THF(5ml)溶液中，并將混合物攪拌1小時(shí)。向其中另外加入三乙胺(0.11ml，0.77mmol)和甲磺酰氯(0.05ml，0.68mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。然后，向其中加入DBU(0.12ml，0.77mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。然后，向其中加入水(10ml)并將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。將有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(63∶37-52∶48)]，得到(2E)-3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.05g)，為無色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.05(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，3.40(2H，d，J＝6.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.86(1H，d，J＝11.0Hz)，3.87(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37(1H，t，J＝6.6Hz)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，d，J＝15.4Hz)，6.28(1H，s)，6.54(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.38(2H，m)，7.92(1H，d，J＝15.4Hz)，8.63(1H，s)。
(2)將在實(shí)施例19-(1)中得到的(2E)-3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.34g，0.52mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙醇(7ml)的化合物在40℃攪拌1小時(shí)。在靜置冷卻之后，將混合物用1N鹽酸(1.7ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(160ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的晶體用己烷洗，得到(2E)-3-(2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸(0.28g)，為淺黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.06(3H，s)，3.19(1H，d，J＝11.7Hz)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.39-3.45(2H，m)，3.61(3H，s)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.86(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7.2Hz)，4.46(1H，t，J＝13.8Hz)，6.16(1H，d，J＝15.6Hz)，6.16(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.02(1H，d，J＝15.6Hz)，8.66(1H，s)。
實(shí)施例203-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸 (1)在0℃下將新戊酰氯(0.51g，4.23mmol)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(2g，3.85mmol)和三乙胺(0.41g，4.04mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃下向反應(yīng)溶液中加入(4S)-4-氨基-5-氧代己酸甲酯鹽酸鹽(0.83g，4.24mmol)，然后滴加三乙胺(0.58g，5.77mmol)的乙腈(2ml)溶液。
在室溫下攪拌30分鐘之后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用0.1N鹽酸、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶2]，得到(4S)-4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀氨基)-5-氧代己酸甲酯(1.85g，2.80mmol，73％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.78-1.90(1H，m)，2.03(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25-2.42(3H，m)，2.70(1H，dd，J＝5.4，14.4Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.67(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.36(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，4.56-4.65(1H，m)，6.25(1H，s)，6.60-6.64(1H，br)，6.64(1H，s)，6.97-7.32(5H，m)。
(2)將在實(shí)施例20-(1)中得到的(4S)-4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀氨基)-5-氧代己酸甲酯(0.51g，0.773mol)和Lawesson′s試劑(0.40g，1.00mmol)的THF(5ml)溶液在70℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸甲酯(0.31g，0.470mmol，61％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.34(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.8，15.0Hz)，3.50(1H，dd，J＝6.2，15.0Hz)，3.53(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.63(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.27(1H，dd，J＝6.2，6.8Hz)，4.56(1H，d，J＝14.2Hz)，6.29(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.36(5H，m)。
(3)將在實(shí)施例20-(2)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸甲酯(0.2g，0.303mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到3-((2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸(0.18g，0.298mmol，98％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.33(3H，s)，2.66-2.72(2H，m)，2.83-2.89(2H，m)，3.16(1H，d，J＝11.8Hz)，3.37(1H，dd，J＝6.2，15.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝11.8Hz)，3.90(3H，s)，4.30(1H，dd，J＝6.2，6.6Hz)，4.46(1H，d，J＝14.6Hz)，6.20(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97-7.39(5H，m)。
實(shí)施例21(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例16相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.17(1H，d，J＝11.9Hz)，3.41(1H，d，J＝14.5Hz)，3.48(1H，dd，J＝6.5，15.4Hz)，3.60-3.71(5H，m)，3.80(2H，s)，3.90(3H，s)，4.35(1H，t，J＝6.5Hz)，4.46(1H，d，J＝14.5Hz)，6.21(1H，s)，6.60(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.1，7.7Hz)，7.05(1H，s)，7.11-7.22(2H，m)，7.33-7.40(2H，m)。
實(shí)施例222-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
(1)在攪拌下將在實(shí)施例16-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(3.0g，5.61mmol)和3-溴代-2-氧代丙酸乙酯(0.79ml，6.28mmol)的乙醇(30ml)溶液加熱回流2小時(shí)。在靜置冷卻之后，向反應(yīng)溶液中加入水(15ml)，隨后用乙酸乙酯(300ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶2-1∶1)]，從第一洗脫級分得到2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(1.1g)，為無色非結(jié)晶粉末；和從第二洗脫級分得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(2.0g)，為無色粉末。
第一洗脫級分1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，3.41-3.62(3H，m)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.96(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.27-4.40(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.55(1H，d，J＝14.0Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.40(2H，m)，8.09(1H，s)。
第二洗脫級分1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.16(1H，t，J＝11.8Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.45-3.72(3H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.35(1H，t，J＝7.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.21(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.09(1H，s)。
(2)將在實(shí)施例22-(1)中得到的2-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.34g，0.52mmol)和2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(2.0g，3.40mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(14.0ml)和乙醇(60ml)的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(14.5ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(380ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向得到的殘余物中加入乙醚(30ml)、1N的氫氧化鈉水溶液(14ml)和水(100m)。將水層用乙醚(50ml)洗，然后用1N鹽酸(14.5ml)酸化并向其中加入乙酸乙酯(380ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸(2.9g)，為淺黃色非結(jié)晶的粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.38(1H，d，J＝13.8Hz)，3.54(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，3.56-3.68(1H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.46(1H，d，J＝13.8Hz)，6.21(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.18(1H，s)。
實(shí)施例232-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例17相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，3.45-3.66(3H，m)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.8Hz)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.18(1H，s)。
實(shí)施例243-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)-3-羥基丙酸
根據(jù)與實(shí)施例18相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.78-3.04(2H，m)，3.16(1H，d，J＝11.4Hz)，3.39(1H，d，J＝14.1Hz)，3.40-3.70(3H，m)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.31(1H，t，J＝6.6Hz)，4.46(1H，d，J＝14.1Hz)，5.11-5.21(1H，m)，6.20(1H，s)，6.59(1H，s)，6.96-7.02(1H，m)，7.08-7.20(3H，m)，7.29-7.41(2H，m)實(shí)施例25(2E)-3-{2-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}丙烯酸 根據(jù)與實(shí)施例19相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.06(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝13.8Hz)，3.49(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.58-3.70(2H，m)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(1H，t，J＝6.6Hz)，4.48(1H，d，J＝13.8Hz)，6.23(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.62(1H，d，J＝15.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.30-7.41(3H，m)，7.62(1H，d，J＝15.3Hz)。
實(shí)施例264-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸 (1)在室溫下將羰基二咪唑(3.7g)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(10g)的THF(100ml)懸浮液中并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入氯化鎂(2.2g)和丙二酸單乙酯鉀(4.0g)并將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]}-3-氧代丁酸乙酯(10.2g)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，1.27(3H，s)，2.02(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝5.0，17.2Hz)，3.27(1H，dd，J＝7.8，17.0Hz)，3.42-3.57(3H，m)，3.61(3H，s)，3.69-3.82(2H，m)，3.89(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.4Hz)，4.41-4.57(2H，m)，6.24(1H，s)，6.63(1H，s)，6.95-7.02(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.33-7.34(4H，m)(2)將磺酰氯(0.23ml)加入到在實(shí)施例26-(1)中得到的4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]}-3-氧代丁酸乙酯(1.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入到水中，并用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮。向殘余物中加入硫基乙酰胺(0.21g)和乙醇(30ml)并將混合物回流過夜。將反應(yīng)溶液濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到4-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.80g)，為無色的無定形晶體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93(3H，s)，1.23(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.64(3H，s)，3.51-3.57(1H，m)，3.60(3H，s)，3.67-3.85(4H，m)，3.87(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37-4.44(2H，m)，6.26(1H，s)，6.53(1H，s)，6.87-6.99(2H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.32-7.37(2H，m)。
(3)將在實(shí)施例26-(2)中得到的4-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.7g)、2N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(10ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，用氯仿(50ml)萃取兩次。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到4-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(0.19g)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.12(3H，s)，1.14(3H，s)，2.62(3H，s)，3.12-3.16(1H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.53(3H，s)，3.62-3.68(3H，m)，3.87(3H，s)，4.41-4.50(2H，m)，6.16(1H，s)，6.53(1H，s)，6.93-6.97(2H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.26-7.33(2H，m)實(shí)施例27(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸鈣鹽 (1)將三氯氧化磷(0.35g，2.33mmol)加入到在實(shí)施例1-(3)中得到的4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}氨基)-3-氧代丁酸乙酯(1g，1.55mmol)的DMF(3ml)溶液中并將混合物在70℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液在冰浴中冷卻并向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.57g，0.906mmol，58％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，3.24(1H，dd，J＝7.4，15.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.68(2H，s)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.85(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝6.6，7.4Hz)，4.58(1H，d，J＝14.0Hz)，6.30(1H，s)，6.60(1H，s)，6.85(1H，s)，6.94-7.33(5H，m)。
(2)將在實(shí)施例27-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.47g，0.747mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(2mmol)和乙醇(5ml)的混合物在60℃攪拌30分鐘。將混合物用水(5ml)稀釋，酸化，并用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸(0.42g)。將其溶解于乙醇(6ml)中并向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.75ml)。然后將有混合物減壓濃縮。將殘余物溶解于水(2ml)中并加入氯化鈣(42mg，0.378mmol)的水(0.5ml)溶液。將產(chǎn)生的沉淀物過濾，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸鈣鹽(0.29g，0.247mmol，66％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3-D3OD(1∶2))δ0.81(3H，s)，0.97(3H，s)，3.19(1H，d，J＝11.8Hz)，3.22-3.29(2H，m)，3.50(1H，d，J＝11.8Hz)，3.55(2H，s)，3.60(3H，s)，3.62(1H，d，J＝13.4Hz)，3.90(3H，s)，4.40-4.47(2H，m)，6.21(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，s)，7.02-7.37(5H，m)。
實(shí)施例28(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)乙酸鈣鹽
根據(jù)與實(shí)施例27相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD(1∶2))δ0.83(3H，s)，0.95(3H，s)，2.05(3H，s)，3.18-3.26(3H，m)，3.44-3.68(4H，m)，3.59(3H，s)，3.89(3H，s)，4.38-4.46(2H，m)，6.20(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02-7.59(5H，m)。
實(shí)施例293-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸 (1)根據(jù)與實(shí)施例27-(1)相似的方法，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.33(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.61(3H，s)，3.69(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.41(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，4.58(1H，d，J＝14.2Hz)，6.30(1H，s)，6.60(1H，s)，6.65(1H，s)，6.95-7.33(5H，m)。
(2)將在實(shí)施例29-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸乙酯(0.11g，0.175mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將其用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過從乙醇-己烷(1∶1)重結(jié)晶純化，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸(50mg，0.0873mmol，50％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(1H，d，J＝12.8Hz)，3.22(1H，dd，J＝7.0，15.8Hz)，3.37(1H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.39(1H，d，J＝15.4Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.8Hz)，3.89(3H，s)，4.44(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，4.48(1H，d，J＝15.4Hz)，6.19(1H，s)，6.59(1H，s)，6.68(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)實(shí)施例304-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丁酸
根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.95(2H，quintet，J＝7.4Hz)，2.38(2H，t，J＝7.4Hz)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.16(1H，d，J＝12.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.6，15.6Hz)，3.38(1H，dd，J＝7.0，15.6Hz)，3.40(1H，d，J＝15.0Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.89(3H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.19(1H，s)，6.58(1H，s)，6.66(1H，s)，6.95-7.36(5H，m)。
實(shí)施例312-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)-2-甲基丙酸 根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.037(3H，s)，1.56(6H，s)，3.17(1H，d，J＝11.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝7.0，15.8Hz)，3.38(3H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.39(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.6Hz)，3.88(3H，s)，4.41(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，4.47(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，s)，6.57(1H，s)，6.80(1H，s)，6.95-7.53(5H，m)。
實(shí)施例32(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-乙基-1，3-噁唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(2H，q，J＝7.6Hz)，3.17(1H，d，J＝12.0Hz)，3.26-3.30(2H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.62(2H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3H，s)，4.39-4.50(2H，m)，6.17(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93-7.39(5H，m)。
實(shí)施例33(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸
根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，3.27(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.0，15.6Hz)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.71(2H，s)，3.87(3H，s)，4.44(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.56(1H，s)，6.88(1H，s)，6.94(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.34(2H，m)。
實(shí)施例342-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.9Hz)，1.95-2.09(1H，m)，3.32-3.41(3H，m)，3.57(3H，s)，3.69(2H，s)，3.87(3H，s)，4.37(1H，t，J＝7.8，13.8Hz)，4.46(1H，t，J＝6.3Hz)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90(1H，s)，6.92-7.36(5H，m)。
實(shí)施例35(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-丙基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.56-1.84(2H，m)，3.23-3.54(3H，m)，3.56(3H，s)，3.69(2H，s)，3.86(3H，s)，4.40-4.52(2H，m)，6.09(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.90(1H，s)，6.93-7.37(5H，m)。
實(shí)施例36(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.28(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.50-3.66(4H，m)，3.69(2H，s)，3.86(3H，s)，4.45(1H，t，J＝6.3Hz)，4.48-4.62(1H，m)，6.06(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90(1H，s)，6.92-7.37(5H，m)。
實(shí)施例37(4-芐基-2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，3.15(1H，d，J＝12.6Hz)，3.26(2H，dd，J＝4.5，7.2Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.51(2H，d，J＝1.8Hz)，3.59(3H，s)，3.60(1H，d，J＝12.6Hz)，3.79(2H，s)，3.86(3H，s)，4.41(1H，t，J＝7.2Hz)，4.43(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.13-7.26(5H，m)，7.28(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)。
實(shí)施例383-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸
(1)將三氯氧化磷(0.35g，2.33mmol)加入到在實(shí)施例20-(1)中得到的(4S)-4-({2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀氨基)-5-氧代己酸甲酯(1g，1.55mmol)的DMF(3ml)溶液中并將混合物在80℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液在冰浴中冷卻并向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸甲酯(0.83g，1.29mmol，83％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.22(3H，s)，2.57-2.62(2H，m)，2.66-2.71(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝7.2，15.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝6.0，15.6Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.64(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.84(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.36(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.57(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.34(5H，m)。
(2)將在實(shí)施例38-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸甲酯(0.67g，1.04mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(7ml)的混合物在60℃攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸(0.47g，0.801mmol，77％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.22(3H，s)，2.62-2.72(4H，m)，3.12-3.19(2H，m)，3.67-3.46(2H，m)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.3Hz)，3.89(3H，s)，4.39-4.48(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.47(5H，m)。
實(shí)施例393-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]吡唑-4-羧酸 (1)將N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(0.41ml)加入到在實(shí)施例26-(1)中得到的4-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)]-3-氧代丁酸乙酯(1.5g)的甲苯(30ml)溶液中并將混合物回流過夜。在將反應(yīng)溶液濃縮之后，向殘余物中加入乙醇(30ml)和水合肼(0.14g)并將混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮并將殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到3-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]吡唑-4-羧酸乙酯(0.90g)，為褐色油狀物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.62(3H，s)，3.71-3.88(2H，m)，3.89(3H，s)，4.08-4.15(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，6.27(1H，s)，6.61(1H，s)，6.96-6.99(1H，m)，7.10-7.33(4H，m)，7.87(1H，s)。
(2)將在實(shí)施例39-(1)中得到的3-[((3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)]甲基]吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)、2N氫氧化鈉水溶液(3.3ml)和乙醇(20ml)的混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，然后用氯仿(50ml)萃取兩次。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到3-[((3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)甲基]吡唑-4-羧酸(0.18g)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，3.18(1H，d，J＝11.7Hz)，3.37(1H，d，J＝15.0Hz)，3.56-3.61(3H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.14(1H，t，J＝6.9Hz)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97-7.00(1H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.16-7.36(5H，m)，7.94(1H，s)。
實(shí)施例401-(3-羧基丙基)-3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
(1)將碳酸鉀(0.741g)加入到在實(shí)施例39-(1)中得到的5-{[(3R，5S)-1-(3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.00g)和4-溴代丁酸乙酯(0.794ml)的DMF(30ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，從第一洗脫級分得到3-{[(3R，5S)-1-(3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.98g)和從第二洗脫級分得到5-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.78g)。
(2)向在實(shí)施例40-(1)中得到的3-{[(3R，5S)-1-(3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.8g)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(4ml)并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(157mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，2.10-2.21(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.1Hz)，3.28-3.45(2H，m)，3.52-3.69(5H，m)，3.86(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.22Hz)，4.41-4.52(2H，m)，6.17(1H，s)，6.56(1H，d，J＝2.07Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.05-7.17(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.85(1H，s)。
實(shí)施例411-(3-羧基丙基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 將1N氫氧化鈉水溶液(4ml)加入到在實(shí)施例40-(1)中得到的5-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.75g)的乙醇(20ml)溶液中并將混合物攪拌2天。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(590mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76(3H，s)，0.87(3H，s)，1.83-1.96(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.3Hz)，3.03-3.20(2H，m)，3.23-3.43(2H，m)，3.50(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.1Hz)，3.83(3H，s)，4.07-4.25(3H，m)，4.35(1H，d，J＝14.1Hz)，4.57(1H，s)，6.10(1H，s)，6.26(1H，d，J＝2.6Hz)，6.59(1H，d，J＝3.3，5.9Hz)，7.09-7.18(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.70(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)。
實(shí)施例421-(羧基甲基)-3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例40相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.84(3H，s)，3.00-3.21(2H，m)，3.22-3.57(5H，m)，3.65(1H，d，J＝14.0Hz)，3.82(3H，s)，4.23-4.40(2H，m)，4.50(2H，s)，6.06(1H，s)，6.31(1H，d，J＝2.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.0Hz)，7.05-7.22(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，s)。
實(shí)施例431-(羧基甲基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
根據(jù)與實(shí)施例41相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75(3H，s)，0.87(3H，s)，3.03-3.20(2H，m)，3.24-3.41(2H，m)，3.51(3H，s)，3.66(1H，d，J＝14.1Hz)，3.84(3H，s)，4.10-4.18(1H，m)，4.33(1H，d，J＝14.1Hz)，4.51-4.60(1H，m)，5.00(2H，s)，6.11(1H，s)，6.28(1H，d，J＝2.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)。
實(shí)施例442-[5-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸 將1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(0.598ml)加入到4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-3-氧代丁酸乙酯(2g)的甲苯(20ml)溶液中并將混合物回流過夜。在將混合物減壓濃縮之后，將乙醇(20ml)和2-肼基苯甲酸(0.567g)加入到殘余物中并將混合物回流3小時(shí)。在減壓濃縮之后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化得到標(biāo)題化合物(0.83g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.87(6H，m)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89(3H，s)，3.18-3.31(2H，m)，3.45(3H，s)，3.56-3.71(3H，m)，3.83(3H，s)，3.99-4.16(3H，m)，4.26(1H，d，J＝14.3Hz)，6.00(1H，s)，6.25(1H，d，J＝2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝1.4，7.3Hz)，7.09-7.21(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.46-7.64(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，s)。
實(shí)施例453-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸 根據(jù)與實(shí)施例44相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，s)，0.87(3H，s)，1.04-1.11(3H，m)，1.87(3H，s)，3.28-3.38(1H，m)，3.45(3H，s)，3.46-3.75(4H，m)，3.82(3H，s)，4.10(3H，m)，4.32(1H，d，J＝14.3Hz)，6.01(1H，s)，6.20(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.6，6.6Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.47-7.59(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.02(1H，t，J＝1.8Hz)，8.10(1H，s)。
實(shí)施例464-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸 根據(jù)與實(shí)施例44相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(s，6H)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.87(3H，s)，3.38(1H，d，J＝4.0Hz)，3.44(3H，s)，3.53-3.74(4H，m)，3.82(3H，s)，4.03-4.15(3H，m)，4.32(1H，d，J＝14.3Hz)，5.99(1H，s)，6.22(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.1，7.0Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.58-7.69(3H，m)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，s)。
實(shí)施例471-(2-羧基苯基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
將1N氫氧化鈉水溶液(3.4ml)加入到在實(shí)施例44中得到的2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(0.5g)的乙醇(5ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。將這些萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.28)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(3H，s)，0.79(3H，s)，2.96-3.12(2H，m)，3.22-3.37(2H，m)，3.46(3H，s)，3.56(1H，d，J＝14.0Hz)，3.83(3H，s)，4.21(1H，d，J＝14.0Hz)，4.50(1H，t，J＝5.2Hz)，5.95(1H，s)，6.24(1H，d，J＝2.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.6，7.4Hz)，7.08-7.23(2H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.44-7.58(4H，m)，7.76-7.85(1H，m)，7.91(1H，s)。
實(shí)施例481-(3-羧基苯基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
根據(jù)與實(shí)施例47相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(3H，s)，0.81(3H，s)，2.98-3.14(2H，m)，3.46(3H，s)，3.48-3.66(2H，m)，3.82(3H，s)，4.20(1H，dd，J＝3.9，9.6Hz)，4.28(1H，d，J＝14.1Hz)，5.96(1H，s)，6.19(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.5，6.7Hz)，7.10(2H，m)，7.43-7.65(4H，m)，7.71-7.78(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02-8.06(2H，m)。
實(shí)施例491-(4-羧基苯基)-5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例47相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(3H，s)，0.80(3H，s)，2.97-3.13(2H，m)，3.45(3H，s)，3.56-3.70(2H，m)，3.82(3H，s)，4.07(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，4.23-4.32(1H，m)，4.51(1H，t，J＝4.9Hz)，5.93(1H，s)，6.20(1H，d，J＝2.5Hz)，6.47(1H，dd，J＝1.8，7.1Hz)，7.07-7.20(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.54-7.64(3H，m)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，8.06(1H，s)。
實(shí)施例501-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸 (1)[將(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(10g，19.2mmol)溶解于THF(80ml)中并在冰冷卻下向其中滴加N-甲基嗎啉(2.2ml，23.1mmol)和氯甲酸乙酯(2.54ml，23.1mmol)。在相同的溫度攪拌1小時(shí)之后，將混合物冷卻到-30℃并向其中加入硼氫化鈉(2.18g，58.0mmol)。另外逐漸地滴加MeOH(80ml)并將混合物攪拌1小時(shí)。在相同的溫度下，向其中加入飽和氯化銨水溶液并將混合物用AcOEt(480ml)萃取。將有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(2∶3)]，得到(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-乙醇(9.3g)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05-2.30(2H，m)，3.57(1H，d，J＝13.8Hz)，3.63(3H，s)，3.70-3.93(7H，m)，4.10(1H，t，J＝6.2Hz)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，6.28(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.2Hz)，6.93-7.05(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.31(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)。
(2)在氮?dú)夥障?，將三正丁基?0.74ml，2.96mmol)和1，1′-二羰基二哌啶(0.75g，2.96mmol)加入到在實(shí)施例50-(1)中得到的(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-乙醇(1.0g，1.98mmol)、1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.25g，1.98mmol)的甲苯(20ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。在向其中加入己烷(10ml)之后，將混合物攪拌30分鐘，然后過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(70∶30-65∶35)]，從第一洗脫級分得到1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.81g)，為無色非結(jié)晶粉末；和從第二洗脫級分得到1-{2-[(3R，5S)-(1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.17g)，為無色粉末。
第一洗脫級分1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，2.30-2.41(2H，m)，3.50(1H，d，J＝14.1Hz)，3.60(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.77(1H，t，J＝6.6Hz)，3.82(3H，s)，3.84(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(3H，s)，4.55(1H，d，J＝14.1Hz)，4.65-4.75(2H，m)，6.24(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.10-7.27(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.1Hz)。
第二洗脫級分1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，2.02(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.1Hz)，3.78(1H，t，J＝6.9Hz)，3.84(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(6H，s)，4.28-4.50(2H，m)，4.51(1H，d，J＝14.1Hz)，6.24(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)(3)將在實(shí)施例50-(2)中得到的1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.72g，1.17mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)和乙醇(14ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(5.0ml)酸化和向其中加入乙酸乙酯(150ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的晶體用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸(0.63g)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.28-2.50(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.3Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.3Hz)，3.79(1H，t，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.43(1H，d，J＝14.4Hz)，4.59-4.81(2H，m)，6.12(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.40(1H，d，J＝2.1Hz)。
實(shí)施例511-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酸
將在實(shí)施例50-(2)中得到的1-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.17g，0.28mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1.0ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。另外，加入1N的氫氧化鈉水溶液(1.5ml)并將混合物攪拌3小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(2.8ml)酸化，然后向其中加入乙酸乙酯(80ml)。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的晶體用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到1-{2-[(3R，3S)-7-氯代-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，3-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-3-羧酸(0.12g)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.05(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，3.15(1H，d，J＝11.1Hz)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.61(3H，s)，3.82(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，4.30-4.50(3H，m)，6.15(1H，s)，6.61(1H，s)，6.75-6.87(1H，m)，7.15-7.50(5H，m)。
實(shí)施例52(2E)-3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}丙烯酸
根據(jù)與實(shí)施例19相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.29-2.45(2H，m)，3.15(1H，d，J＝11.8Hz)，3.36(1H，d，J＝14.2Hz)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.36(1H，d，J＝14.2Hz)，3.64(1H，d，J＝11.8Hz)，3.65(3H，s)，3.85(1H，t，J＝6.2Hz)，3.90(3H，s)，4.21-4.40(2H，m)，4.44(1H，d，J＝14.2Hz)，6.15(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，6.41(1H，d，J＝2.2Hz)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.10(1H，m)，7.16-7.30(2H，m)，7.26-7.41(3H，m)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz)。
實(shí)施例531-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-咪唑-5-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例50相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.29-2.40(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.36(1H，d，J＝14.1Hz)，3.60(1H，d，J＝12.0Hz)，3.61(3H，s)，3.85(1H，t，J＝7.5Hz)，3.89(3H，s)，4.44(1H，d，J＝14.1Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.13-7.26(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)。
實(shí)施例541-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例50相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.21-2.39(2H，m)，3.14(1H，d，J＝11.4Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.4Hz)，3.61(3H，s)，3.75(1H，t，J＝6.9Hz)，3.89(3H，s)，4.30-4.61(2H，m)，4.44(1H，d，J＝14.4Hz)，6.05-6.10(1H，m)，6.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.81-6.90(1H，m)，6.94-7.03(2H，m)，7.15-7.30(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
實(shí)施例55(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸
(1)在0℃下將新戊酰氯(2.8ml)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(10g)和三乙胺(3.2ml)的THF(100ml)溶液中，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃向反應(yīng)溶液中加入3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(3.5g)，然后端滴加三乙胺(3.2ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將萃取液用1N鹽酸、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀肼基)-3-氧代丙酸乙酯(2.5g)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.70-2.77(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.39(2H，s)，3.53(1H，d，J＝14.2Hz)，3.60(3H，s)，3.69-3.87(2H，m)，3.88(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22-4.39(1H，m)，4.54(1H，d，J＝14.4Hz)，6.25(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-6.99(1H，s)，7.15-7.24(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
(2)將三氯氧化磷(0.8ml)加入到在實(shí)施例55-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀肼基)-3-氧代丙酸乙酯(3.7g)的DMF(50ml)溶液中并將混合物回流過夜。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，傾入到碳酸鉀水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到5-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(1.2g)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.03(3H，s)，3.31-3.57(3H，m)，3.61(3H，s)，3.75-3.87(2H，m)，3.88(3H，s)，3.91(2H，s)，4.17(2H，q，J＝6.9Hz)，4.46-4.57(2H，m)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.05-7.19(2H，m)，7.33-7.34(2H，m)。
(3)將在實(shí)施例55-(2)中得到的5-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(1.1g)、1N氫氧化鈉水溶液(9.35ml)的甲醇(20ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，用氯仿(50ml)萃取兩次。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸(0.19g)，為白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.63(3H，s)，0.92(3H，s)，3.12-3.16(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.56(3H，s)，3.61-3.79(2H，m)，3.85(3H，s)，4.24-4.50(3H，m)，6.14(1H，s)，6.55(1H，s)，6.92-6.95(1H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.31-7.37(2H，m)。
實(shí)施例56(5-{(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸
(1)將在實(shí)施例55-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀肼基))-3-氧代丙酸乙酯(1.0g)和Lawesson′s試劑(0.96g)的THF(50ml)溶液在80℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入到水中，隨后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯(0.8g)，為白色無定形晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，3.51-3.58(1H，m)，3.62(3H，s)，3.66-3.87(4H，m)，3.89(3H，s)，4.11-4.16(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.55(1H，d，J＝14.3Hz)，6.32(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3，7.5Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)。
(2)將在實(shí)施例56-(1)中得到的2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯(0.9g)、1N氫氧化鈉水溶液(8.0ml)和甲醇(20ml)在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，用氯仿(50ml)萃取兩次。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到2-(5-{[(3R，5S)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸(0.19g)，為白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.84(3H，s)，3.06-3.18(2H，m)，3.35-3.49(2H，m)，3.52(3H，s)，3.66-3.71(1H，m)，3.78(2H，s)，3.84(3H，s)，4.26-4.35(2H，m)，6.14(1H，s)，6.38(1H，d，J＝2.3Hz)，7.06-7.22(3H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)。
實(shí)施例573-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸 (1)在0℃下將新戊酰氯(2.8ml)加入到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(10g)和三乙胺(3.2ml)的THF(100ml)溶液中并將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃下向反應(yīng)溶液中加入4-肼基-4-氧代丁酸乙酯(3.7g)，然后滴加三乙胺(3.2ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將稀溶液用0.1N鹽酸、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到4-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-4-氧代丁酸乙酯(3.6g)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.54(3H，t，J＝6.4Hz)，2.66-2.75(3H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.54(1H，d，J＝14.3Hz)，3.61(3H，s)，3.69-3.88(2H，m)，3.89(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33-4.38(1H，m)，4.54(1H，d，J＝13.9Hz)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝1.9Hz)，6.97-7.00(1H，s)，7.16-7.23(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，8.11(1H，brd)，8.31(1H，brd)。
(2)將在實(shí)施例57-(1)中得到的4-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}肼基)-4-氧代丁酸乙酯(1.0g)和Lawesson′s試劑(0.92g)和THF(50ml)溶液在80℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入到水中，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸乙酯(0.7g)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，3.37(3H，t，J＝7.4Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.62(3H，s)，3.65-3.87(2H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35(1H，t，J＝6.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.3Hz)，6.31(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98-7.01(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
(3)將在實(shí)施例57-(2)中得到的3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸乙酯(0.7g)、1N氫氧化鈉水溶液(8.0ml)和甲醇(20ml)在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋，酸化，用氯仿(50ml)萃取兩次。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基1-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸(0.19g)，為白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(3H，s)，0.88(3H，s)，2.75(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08-3.20(2H，m)3.26(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49-3.52(1H，m)，3.53(3H，s)，3.67-3.81(1H，m)，3.85(3H，s)，4.27-4.37(2H，m)4.58(1H，brs)，6.16(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.02-7.05(1H，m)，7.14-7.26(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)。
實(shí)施例58(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)乙酸 (1)將三乙胺(10.0ml，0.0717mol)加入到羥胺鹽酸鹽(4.98g，0.0717mol)的DMSO懸浮液中，并將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液過濾并向?yàn)V液中加入3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(氰基甲基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(7.18g，0.0143mol)。將混合物在80℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，并用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液連續(xù)地洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(7.9g)，為含酮的無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝6.1，14.4Hz)，2.72-2.80(1H，m)，3.50-3.66(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.82-3.88(1H，m)，3.89(3H，s)，4.05-4.16(1H，m)，4.54(1H，d，J＝14.2Hz)，4.94(2H，s)，6.25(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
(2)將CDI(1.34g，8.24mmol)和DBU(1.23ml，8.24mmol)加入到在實(shí)施例58-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羥基亞胺基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(4.0g，7.49mmol)的THF(40ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，用連續(xù)地用1N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶2-2∶3)]，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-[(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.53g)，為的無定形物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.00(3H，s)，2.05(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝4.0，15.0Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.9，15.0Hz)，3.53(1H，d，J＝14.2Hz)，3.65(3H，s)，3.68(1H，d，J＝11.2Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，d，J＝11.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝4.2，6.8Hz)，4.58(1H，d，J＝14.2Hz)，6.24(1H，s)，6.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.29-7.40(2H，m)。
(3)在冰冷卻下將氫化鈉(46mg，1.16mmol)加入到在實(shí)施例58-(2)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-[(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.6g，0.893mmol)的DMF溶液中并將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入溴乙酸叔丁酯并將混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。在向反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸之后，將混合物用乙酸乙酯萃取，連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后硫酸鎂干燥。在減壓濃度之后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化(展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶1-2∶1))，得到(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基乙酸叔丁酯(0.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，1.47(9H，s)，2.03(3H，s)，2.94-3.09(2H，m)，3.55(1H，d，J＝14.2Hz)，3.61(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.2Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.34-4.39(3H，m)，4.51(1H，d，J＝14.2Hz)，6.28(1H，s)，6.63(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.39(2H，m)。
(4)在冰冷卻下將三氟乙酸(5ml)加入到在實(shí)施例58-(3)中得到的(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基乙酸叔丁酯(0.42g，0.616mmol)中并將混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌50分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，得到[3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基]乙酸(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，0.98(3H，s)，2.05(3H，s)，3.05-3.08(2H，m)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85-3.95(4H，m)，4.34(1H，t，J＝11.0Hz)，4.47-4.54(3H，m)，6.27(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98-7.39(6H，m)。
實(shí)施例59[3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基]乙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.21ml，1.21mmol)加入到在實(shí)施例58中得到的(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)乙酸(0.25g，0.405mmol)在乙醇-THF(1∶1)(3ml)中的混合物中并將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液用1N(1.5ml)酸化，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后硫酸鎂干燥。在減壓濃縮之后，殘余物通過制備HPLC純化，得到[3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-氧代-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基]乙酸(0.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.09(2H，d，J＝7.4Hz)，3.24(1H，d，J＝12.1Hz)，3.42(1H，d，J＝14.6Hz)，3.58-3.65(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，4.34(1H，t，J＝6.7Hz)，4.41(1H，d，J＝14.6Hz)，4.46(2H，s)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.43(3H，m)。
實(shí)施例603-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
在冰冷卻下將三乙胺(0.44ml，3.18mmol)和4-氯代-4-氧代丁酸乙酯(0.29ml，2.06mmol)加入到在實(shí)施例58-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(1.0g，1.87mmol)的THF(10ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在將反應(yīng)溶液減壓濃縮之后，加入水(10ml)并將混合物加熱回流22小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥。在減壓濃縮之后，將殘余物溶解于乙醇(10ml)中并向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.74ml，7.48mmol)。然后將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水稀釋，然后用乙醚萃取。將萃取液用6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。在將殘余物溶解于中之后，向其中加入活性炭并將混合物攪拌10分鐘。濾掉不溶性物質(zhì)并將濾液減壓濃縮，得到3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(0.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.89(2H，d，J＝7.2Hz)，3.12-3.27(4H，m)，3.34-3.43(2H，m)，3.58-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.39-4.52(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96-7.40(5H，m)。
實(shí)施例612-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸
根據(jù)與實(shí)施例60相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.17-3.44(4H，m)，3.60-3.67(4H，m)，3.88(3H，s)，3.99(2H，s)，4.43-4.50(2H，m)，6.18(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96-7.41(4H，m)。
實(shí)施例623-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸 將碘甲烷(0.2ml)加入到在實(shí)施例16-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-氨基-2-硫基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2g)的丙酮(20ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。在減壓濃縮之后，向殘余物中加入丁醇(20ml)和肼基(氧代)乙酸乙酯(0.317g)，并將混合物回流2小時(shí)。在減壓濃縮，向殘余物中加入乙醇(20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(4ml)，并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76(3H，s)，0.86(3H，s)，3.05-3.22(3H，m)，3.51(3H，s)，3.67(1H，d，J＝14.1Hz)，3.83(3H，s)，4.25-4.42(2H，m)，4.56(1H，s)，6.11(1H，s)，6.35(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，s)，7.10-7.18(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.9Hz)。
實(shí)施例63(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例62相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.75(3H，s)，0.86(3H，s)，3.04-3.19(4H，m)，3.50(3H，s)，3.65-3.72(3H，m)，3.83(3H，s)，4.28-4.40(2H，m)，6.10(1H，s)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.3，7.0Hz)，7.09-7.20(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.9Hz)。
實(shí)施例643-[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸
將在實(shí)施例26-(1)中得到的4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]}-3-氧代丁酸乙酯(2g)的乙醇(20ml)溶液中加入3-肼基苯甲酸(0.567g)并將混合物回流過夜。在減壓濃縮之后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化得到標(biāo)題化合物(1.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(6H，s)，1.99(3H，s)，2.79-3.07(2H，m)，3.52(3H，s)，3.61-3.80(3H，m)，3.85(3H，s)，4.19(1H，t，J＝6.5Hz)，4.36(1H，d，J＝14.3Hz)，5.42(1H，s)，6.13(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.24(3H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.75(2H，t，J＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.28(1H，s)。
實(shí)施例653-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-羥基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(3.4ml)加入到在實(shí)施例64中得到的3-[3-({(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-羥基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(0.9g)的乙醇(4.5ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.586g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(3H，s)，0.86(3H，s)，2.78-3.24(4H，m)，3.53(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，4.18(1H，t，J＝6.5Hz)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1H，t，J＝4.9Hz)，5.42(1H，s)，6.12(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.07-7.26(3H，m)，7.47-7.60(2H，m)，7.67-7.81(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，s)。
實(shí)施例664-[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸 根據(jù)與實(shí)施例64相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，1.99(3H，s)，2.80-3.05(2H，m)，3.52(3H，s)，3.61-3.81(3H，m)，3.85(3H，s)，4.17(1H，t，J＝6.4Hz)，4.36(1H，d，J＝14.1Hz)，5.43(1H，s)，6.13(1H，s)，7.10-7.23(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.75(d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(d，J＝8.6Hz)，8.32(1H，s)。
實(shí)施例674-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-羥基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸 根據(jù)與實(shí)施例65相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(3H，s)，0.87(3H，s)，2.80-3.25(4H，m)，3.53(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，4.16(1H，t，J＝6.5Hz)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1H，t，J＝4.8Hz)，5.43(1H，s)，6.12(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09-7.24(3H，m)7.53(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94-8.04(2H，m)。
實(shí)施例68(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸
(1)將吡啶(0.3ml)加入到在實(shí)施例26-(1)中得到的4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-3-氧代丁酸乙酯(2g)與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.577g)的乙醇(20ml)溶液中并將混合物回流3小時(shí)。減壓濃縮之后，將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，從第一洗脫級分得到(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.62g)，從第二洗脫級分得到[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(1.2g)。
(2)將1N氫氧化鈉水溶液(3.3ml)加入到在實(shí)施例68-(1)中得到的(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.45g)的乙醇(4.5ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，3.02(1H，dd，J＝6.3，14.8Hz)，3.11-3.26(2H，m)，3.37(1H，d，J＝14.3Hz)，3.57-3.70(4H，m)，3.89(3H，s)，4.05-4.23(3H，m)，4.45(1H，d，J＝14.3Hz)，4.63(2H，s)，5.49(1H，s)，6.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.1Hz)，7.11-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)。
實(shí)施例69(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-羥基-1H-吡唑-1-基)乙酸 將1N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)加入到在實(shí)施例68-(1)中得到的[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(0.1g)的乙醇(1ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用氯仿-甲醇萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.042g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，2.84-3.05(2H，m)，3.11-3.23(2H，m)，3.32-3.44(2H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.26(1H，t，J＝6.5Hz)，4.34-4.49(2H，m)，4.53-4.63(1H，m)，6.16(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.08-7.25(3H，m)，7.30-7.43(3H，m)。
實(shí)施例70[5-(羧基甲氧基)-3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1H-吡唑-1-基]乙酸 將溴代乙酸甲酯(0.459g)和碳酸鉀(0.441g)加入到在實(shí)施例68-(1)中得到的[3-({(3R，5S)-1-[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}甲基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(0.5g)的乙腈(5ml)溶液中并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙醇(5ml)和1N氫氧化鈉水溶液(2.78ml)并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和并用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.116g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.85(3H，s)，2.83(2H，m)，3.12(2H，m)，3.51(3H，s)，3.65(1H，m)，3.84(3H，s)，4.01(1H，m)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.58(2H，s)，4.66(2H，s)，5.47(1H，s)，6.09(1H，s)，6.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例71(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸
(1)將草酰氯(10ml)加入到(2E)-4-(溴代苯基)-4-氧代-2-丁酸(24.5g)在THF(200ml)和DMF(3滴)的混合物的溶液中并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮并將殘余物溶解于乙酸乙酯(120ml)中。在冰冷卻下將得到的溶液中滴加到3-({4-氯代-2-[(S)-(2，3-二甲氧基苯基)(羥基)甲基]苯基}氨基)-2，2-二甲基-1-丙醇(24.5g)在乙酸乙酯(300ml)和1N氫氧化鈉水溶液(130ml)混合溶劑的溶液中，并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于乙醇(240ml)中，加入DBU(11ml)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中逐漸地加入水(60ml)并將混合物攪拌1小時(shí)。將沉淀的晶體過濾并用乙醇/水＝2/1的混合溶液洗，得到(3R，5S)-3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(24.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.32(1H，dd，J＝4.5Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.64(1H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.48(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，q，J＝4.2Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.4Hz，7.5Hz)，7.15(2H，m)，7.41(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)。
(2)將乙酸鈀(338mg)、三苯膦(788mg)、丙烯酸乙酯(2.2ml)和三乙胺(3.3ml)加入到在實(shí)施例71-(1)中得到的(3R，5S)-3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(6.0g)的DMF(60ml)溶液中并將混合物在氮?dú)夥障略?00℃加熱回流20小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸，隨后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙烯酸乙酯(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，m)，3.36(1H，m)，3.43(1H，m)，3.63(3H，s)，3.64(1H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.48(1H，d，J＝13.2Hz)，4.61(1H，q，J＝3.6Hz)，6.20(1H，s)，6.53(1H，d，J＝16.5Hz)，6.64(1H，m)，6.99(1H，m)，7.16(2H，m)，7.41(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.5Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)。
(3)將2N氫氧化鈉水溶液(25ml)加入到在實(shí)施例71-(2)中得到的(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2，-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸乙酯(3.1g)在THF(100ml)和乙醇(100ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。在將反應(yīng)溶液減壓濃縮之后，將殘余物溶解于水中并用乙醚洗。將水層用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)-丙烯酸(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝3.9Hz，17.1Hz)，3.43(1H，d，J＝15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.82(1H，t，J＝9.3Hz)，3.89(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(1H，q，J＝3.9Hz)，6.19(1H，s)，6.52(1H，d，J＝15.9Hz)，6.63(1H，s)，6.98(1H，m)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝15.9Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例723-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸 (1)將蘭尼鎳加入到在實(shí)施例71-(2)中得到的(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙烯酸乙酯(6.2g)在THF(100ml)和乙醇(50ml)的混合物的溶液中，并將混合物在氫氣氛下在室溫?cái)嚢柽^夜。通過Celite濾掉催化劑并將濾液減壓濃縮，得到3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸乙酯(6.6g)，為粗的晶體，其不經(jīng)純化用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.63(2H，t，J＝8.4Hz)，3.00(2H，t，J＝8.4Hz)，3.13(1H，m)，3.33(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14.6Hz)，3.62(3H，s)，3.75(2H，m)，3.89(3H，s)，4.21(1H，m)，4.48(1H，d，J＝14.6Hz)，4.62(1H，q，J＝4.2Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，m)，6.98(1H，t，J＝5.0Hz)，7.18(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)。
(2)將2N氫氧化鈉水溶液(15ml)加入到在實(shí)施例72-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸乙酯(3.5g)在THF(50ml)和乙醇(50ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在將反應(yīng)溶液減壓濃縮之后，將殘余物溶解于水中，然后用乙醚洗。將水層用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)，3.01(2H，t，J＝7.8Hz)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.33(1H，dd，J＝4.5Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝17.4Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.82(1H，t，J＝8.7Hz)，3.89(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(1H，q，J＝4.2Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，m)，6.99(1H，t，J＝5.1Hz)，7.18(2H，d，J＝5.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，m)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例73(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙烯酸 根據(jù)與實(shí)施例71相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.31(1H，dd，J＝17.1，4.8Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.63(3H，s)，3.80(1H，t，J＝9.0Hz)，3.90(3H，s)，4.51(1H，d，J＝14.1Hz)，4.67(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，6.31(1H，s)，6.52(1H，d，J＝16.2Hz)，6.63(1H，m)，6.98(1H，t，J＝4.8Hz)，7.16(2H，d，J＝4.5Hz)，7.37(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝16.2Hz)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例74(2E)-3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙烯酸 根據(jù)與實(shí)施例71相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，3.37(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.64(3H，s)，3.82(1H，t，J＝8.1Hz)，3.89(3H，s)，4.52(1H，d，J＝14.1Hz)，4.67(1H，dd，J＝7.8，4.5Hz)，6.32(1H，s)，6.50(1H，d，J＝16.2Hz)，6.64(1H，m)，6.98(1H，m)，7.13(2H，m)，7.36(2H，m)，7.49(1H，t，J＝7.5Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝16.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz)，8.17(1H，s)。
實(shí)施例75(2E)-3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙烯酸
根據(jù)與實(shí)施例71相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.39(1H，m)，3.44(1H，d，J＝14.4Hz)，3.63(3H，s)，3.66(1H，m)，3.82(1H，m)，3.90(3H，s)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，4.64(1H，q，J＝4.5Hz)，6.20(1H，s)，6.52(1H，d，J＝15.9Hz)，6.65(1H，s)，7.00(1H，m)，7.19(2H，m)，7.42(2H，m)，7.51(1H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，m)，7.79(1H，d，J＝15.9Hz)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，s)。
實(shí)施例763-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例72相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，2.99(2H，t，J＝7.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝17.4Hz，4.5Hz)，3.40(1H，d，J＝13.8Hz)，3.81(1H，m)，3.89(3H，s)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，4.65(1H，q，J＝4.8Hz)，6.31(1H，s)，6.63(1H，m)，6.97(1H，m)，7.15(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，m)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例773-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例72相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.03(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.2Hz，16.8Hz)，3.44(1H，d，J＝17.4Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.86(1H，t，J＝9.6Hz)，3.88(3H，s)，4.47(1H，d，J＝12.0Hz)，4.63(1H，q，J＝4.5Hz)，6.19(1H，s)，6.64(1H，m)，6.98(1H，m)，7.18(2H，m)，7.41(4H，m)，7.78(2H，m)。
實(shí)施例783-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例72相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝17.1Hz，4.8Hz)，3.40(1H，d，J＝14.1Hz)，3.63(3H，s)，3.65(1H，m)，3.78(1H，t，J＝7.8Hz)，3.88(3H，s)，4.52(1H，d，J＝14.1Hz)，4.65(1H，q，J＝3.9Hz)，6.31(1H，s)，6.63(1H，m)，6.98(1H，m)，7.17(2H，m)，7.38(4H，m)，7.83(2H，m)。
實(shí)施例793-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例72相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，2.66(2H，m)，3.08(2H，m)，3.20(1H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝4.5Hz，17.7Hz)，3.45(1H，d，J＝17.4Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.87(3H，s)，4.47(1H，d，J＝12.0Hz)，4.63(1H，q，J＝4.2Hz)，6.18(1H，s)，6.65(1H，m)，6.98(1H，m)，7.18(2H，m)，7.29(2H，m)，7.38(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例804-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例72相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.96(2H，m)，2.35(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71(2H，t，J＝7.8Hz)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝4.5Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，m)，3.81(1H，t，J＝8.7Hz)，3.88(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，q，J＝3.9Hz)，6.18(1H，s)，6.62(1H，m)，6.97(1H，m)，7.17(2H，m)，7.29(2H，m)，7.39(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例813-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}苯基)丙酸
(1)將乙酰氯(0.4ml)加入到在實(shí)施例72-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸乙酯(3.0g)在THF(50ml)和吡啶(0.8ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。將得到的有機(jī)層連續(xù)地用稀鹽酸、飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸乙酯(2.7g)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz)，2.99(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(1H，dd，J＝4.8，17.4Hz)，3.60(1H，m)，3.61(3H，s)，3.76(2H，m)，3.89(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.4Hz)，4.62(1H，q，J＝4.8Hz)，6.28(1H，s)，6.65(1H，m)，6.97(1H，m)，7.16(2H，m)，7.26(2H，m)，7.36(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)。
(2)將硼氫化鈉(40mg)和甲醇(2ml)連續(xù)地加入到在實(shí)施例81-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸乙酯(0.2g)的THF(5ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入1N鹽酸后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。將得到的有機(jī)層連續(xù)地用稀鹽酸和水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。在將得到的殘余物溶解于THF(5ml)和乙醇(5ml)中之后，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}苯基)丙酸(83mg)，為粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.27(2H，m)，2.64(2H，m)，2.93(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(2H，m)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.14(1H，m)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.83(1H，m)，6.18(1H，s)，6.64(1H，m)，7.00(1H，m)，7.1-7.4(8H，m)。
實(shí)施例823-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}苯基)丙酸 將二氯亞砜(0.2ml)加入到在實(shí)施例81-(1)中得到的3-(4-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸乙酯(1.2g)在二氯甲烷(30ml)和吡啶(0.5ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入稀鹽酸之后，將反應(yīng)溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層連續(xù)地用稀鹽酸、飽和NaHCO3水溶液、和水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸(10ml)中，向其中加入鋅粉(2.5g)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用Celite過濾并將濾液減壓濃縮。向得到的殘余物中加入NaHCO3水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化。將得到的油狀物溶解于THF(10ml)和乙醇(10ml)中，向其中加入2N的NaOH水溶液(2.10ml)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(4-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}苯基)丙酸(115mg)，為粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.19(2H，m)，2.63(2H，m)，2.90(2H，m)，3.15(1H，d，J＝11.7Hz)，3.37(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(4H，m)，3.63(3H，s)，3.81(2H，m)，3.90(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，6.18(1H，s)，6.64(1H，m)，7.00(1H，m)，7.1-7.4(8H，m)。
實(shí)施例834-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯甲酸 將乙酸鈀(655mg)、1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵(1.6g)和三乙胺(4.0ml)加入到在實(shí)施例71-(1)中得到的(3R，5S)-3-[2-(4-溴代苯基)-2-氧代乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2-(3H)-酮(6.0g)在DMF(60ml)和甲醇(30ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在一氧化碳?xì)夥障略?0℃加熱20小時(shí)。在加入1N鹽酸之后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，并將得到的油狀物溶解于THF(100ml)和乙醇(100ml)的混合物中。向其中加入2N的NaOH水溶液(25ml)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯甲酸(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.39(1H，dd，J＝3.9Hz，17.7Hz)，3.43(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.65(1H，m)，3.85(1H，t，J＝7.8Hz)，3.89(3H，s)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，4.63(1H，q，J＝4.5Hz)，6.19(1H，s)，6.63(1H，m)，6.98(1H，m)，7.16(2H，m)，7.41(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(2H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例843-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯甲酸 根據(jù)與實(shí)施例83相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.06(3H，s)，3.17(1H，d，J＝11.7Hz)，3.42(1H，m)，3.63(3H，s)，3.67(1H，m)，3.90(3H，s)，3.93(1H，m)，4.50(1H，d，J＝14.7Hz)，4.66(1H，q，J＝4.5Hz)，6.21(1H，s)，6.65(1H，m)，7.00(1H，m)，7.19(2H，m)，7.42(2H，m)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，8.20(1H，m)，8.30(1H，m)，8.71(1H，m)。
實(shí)施例85(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯氧基)乙酸 (1)根據(jù)與實(shí)施例71-(1)相似的方法，使用(2E)-4-(乙酰氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸作為起始原料合成(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-3-[2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.17(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝4.5Hz，16.8Hz)，3.43(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.65(1H，m)，3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，m)，6.18(1H，s)，6.62(1H，m)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，t，J＝4.5Hz)，7.17(2H，m)，7.39(2H，m)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)。
(2)將K2CO3(0.5g)和溴代乙酸乙酯加入到在實(shí)施例85-(1)中得到的(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-3-[2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(1.0g)的DMF(20ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在加入1N鹽酸之后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。在將得到的殘余物溶解于THF(10ml)和乙醇(10ml)的混合物中之后，向其中加入2N的NaOH水溶液(5ml)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯氧基)乙酸(0.82g)，為粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.20(1H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝3.9Hz，17.1Hz)，3.42(1H，d，J＝15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.66(1H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.7Hz)，4.61(1H，m)，4.71(2H，s)，6.17(1H，s)，6.63(1H，m)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，m)，7.17(2H，m)，7.40(2H，m)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)。
實(shí)施例86(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)乙酸 (1)根據(jù)與實(shí)施例71-(1)相似的方法，使用(2E)-4-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基]-4-氧代-2-丁酸作為起始原料合成(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，m)，3.35(1H，m)，3.43(1H，d，J＝15.3Hz)，3.65(3H，s)，3.65(3H，m)，3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.49(1H，d，J＝15.3Hz)，4.63(1H，m)，6.20(1H，s)，6.64(1H，m)，6.99(1H，m)，7.18(2H，m)，7.40(4H，m)，7.90(2H，m)。
(2)將2N氫氧化鈉水溶液(30ml)加入到在實(shí)施例86-(1)中得到的(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)乙酸乙酯(7.1g)在THF(50ml)和乙醇(100ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)乙酸(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.34(1H，dd，J＝4.2Hz，17.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.65(1H，m)，3.69(2H，s)，3.81(1H，m)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，m)，6.18(1H，s)，6.64(1H，m)，6.99(1H，m)，7.17(2H，m)，7.45(4H，m)，7.89(2H，m)。
實(shí)施例872-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-3-呋喃羧酸 將4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-3-氧代丁酸乙酯(1.2g)溶解于甲苯(5ml)中，然后向其中加入DBU(0.3ml)。然后，在冰冷卻下加入40％的氯代乙醛水溶液(0.4ml)之后，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在加入水之后，將反應(yīng)溶液用甲苯萃取。將得到的有機(jī)層減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于甲苯(20ml)酯，加入催化量的對甲苯磺酸，并將混合物在100℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮，然后通過硅膠柱純化。將得到的殘余物溶解于THF(5ml)和甲醇(20ml)的混合物中，向其中加入2N的NaOH水溶液(5ml)并將混合物室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-3-呋喃甲酸(26mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.40(1H，d，J＝14.7Hz)，3.57(3H，m)，3.60(3H，s)，3.87(3H，s)，4.29(1H，m)，4.50(1H，d，J＝14.7Hz)，6.17(1H，s)，6.53(1H，s)，6.70(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12(1H，t，J＝8.1Hz)，7.31(3H，m)。
實(shí)施例883-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸 (1)在氮?dú)夥障聦?0％的Pd-炭(47mg)加入到如實(shí)施例19-(1)中得到的(2E)-3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(0.47g，0.72mmol)的THF(5ml)溶液中，然后引入氫氣?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，然后在40℃攪拌12小時(shí)。用Celite濾掉催化劑并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(73∶27-65∶35)]，得到3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸乙酯(0.38g，0.58mmol，81％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.4Hz)，3.56(1H，dd，J＝5.7，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.4Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)。
(2)將在實(shí)施例88-(1)中得到的3-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸乙酯(0.35g，0.53mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(3.0ml)和乙醇(10ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(3.5ml)酸化，然后向其中加入乙酸乙酯(80ml)。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸(0.3g，0.51mmol，96％)，為無色的非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.69-2.80(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.7Hz)，3.48(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.59-3.70(2H，m)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.33(1H，t，J＝6.6Hz)，4.47(1H，d，J＝14.7Hz)，6.21(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.7Hz)，6.89(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.4，7.8Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.38-8.01(2H，m)。
實(shí)施例89[2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-(2-苯基乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.81-2.92(4H，m)，3.17(1H，d，J＝11.4Hz)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.40-3.70(3H，m)，3.46(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.87(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.9Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90-7.06(3H，m)，7.09-7.38(7H，m)。
實(shí)施例90[2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-(2-苯基乙基)-1，3-噁唑-5-基]乙酸
根據(jù)與實(shí)施例27相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.20-3.42(3H，m)，3.36(2H，s)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3H，s)，4.40-4.51(2H，m)，6.18(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.02-7.29(8H，m)，7.37(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)。
實(shí)施例911-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例50相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.29-2.50(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.607(1H，d，J＝12.3Hz)，3.61(3H，s)，3.78(1H，t，J＝7.5Hz)，3.89(3H，s)，4.25-4.43(2H，m)，4.45(1H，d，J＝13.8Hz)，6.15(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.15-7.26(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.85(1H，s)，7.88(1H，s)。
實(shí)施例923-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例88相似的方法，使用在實(shí)施例50中得到的1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.20-2.43(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，2.87-2.98(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.3Hz)，3.35(1H，d，J＝14.1Hz)，3.605(3H，s)，3.613(1H，d，J＝12.3Hz)，3.88(1H，t，J＝6.3Hz)，3.89(3H，s)，4.20-4.30(2H，m)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，5.97(1H，d，J＝1.8Hz)，6.13(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.17-7.40(5H，m)。
實(shí)施例933-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例92相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.23-2.40(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15(1H，d，J＝11.7Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.607(1H，d，J＝11.7Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，4.18-4.37(2H，m)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96-7.03(1H，m)，7.15-7.30(5H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
實(shí)施例941-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例14相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝10.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，3.86(1H，d，J＝10.8Hz)，3.90(3H，s)，4.25-4.43(2H，m)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.7Hz)，6.97-7.05(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.86(1H，s)，7.90(1H，s)。
實(shí)施例953-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-3-羥基丙酸 根據(jù)與實(shí)施例18相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.28-2.40(2H，m)，2.63-2.80(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.35(1H，d，J＝14.1Hz)，3.55-3.62(1H，m)，3.61(3H，s)，3.76-3.82(1H，m)，3.90(3H，s)，4.19-4.44(3H，m)，5.00-5.09(1H，m)，6.13(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.19-7.22(6H，m)。
實(shí)施例963-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-基)-3-羥基丙酸
根據(jù)與實(shí)施例18相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.62(3/2H，s)，0.63(3/2H，s)，1.02(3/2H，s)，1.03(3/2H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.21-2.43(1H，m)，2.79-3.03(2H，m)，3.148(1/2H，d，J＝12.0Hz)，3.158(1/2H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.35(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.50-3.63(1H，m)，3.59(3/2H，s)，3.60(3/2H，s)，3.88(3H，s)，3.91-4.03(1H，m)，4.20-4.51(3H，m)，5.18-5.28(1H，m)，6.09(1/2H，s)，6.11(1/2H，s)，6.139(1/2H，s)，6.144(1/sH，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.15-7.40(5H，m)。
實(shí)施例97(2E)-3-(1-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1H-吡唑-4-基)丙烯酸 根據(jù)與實(shí)施例19相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.29-2.49(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.5Hz)，3.61(1H，d，J＝12.3Hz)，3.62(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，3.90(3H，s)，4.28-4.40(2H，m)，4.46(1H，d，J＝13.5Hz)，6.09(1H，d，J＝15.9Hz)，6.16(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)，7.18-7.24(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.62(1H，s)。
實(shí)施例984-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸 根據(jù)與實(shí)施例56相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.15(2H，quintet，J＝7.2Hz)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.10-3.20(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.8Hz)，3.53(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.58-3.70(2H，m)，3.62(3H，s)，4.39(1H，t，J＝6.6Hz)，4.45(1H，d，J＝13.8Hz)，6.20(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)。
實(shí)施例99
2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸 (1)將濃硫酸(0.1ml)加入到在實(shí)施例1中得到的(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(7.5g，13.0mmol)的乙醇(75ml)溶液中并在攪拌下將混合物加熱回流24小時(shí)。在靜置冷卻到室溫之后，將混合物減壓濃縮，并向殘余物中加入乙酸乙酯(400ml)。將有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于DMF(70ml)中。向其中加入咪唑(1.06g，15.7mmol)和叔丁基二甲基氯代甲硅烷(2.36g，15.7mmol)并將混合物攪拌14小時(shí)。在加入水(50ml)之后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(350ml)萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(7.97g，11.1mmol，85％)，為淺黃色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.09(3H，s)，0.11(3H，s)，0.96(3H，s)，0.98(9H，s)，1.10(3H，s)，1.39(3H，t，J＝6.9Hz)，3.29(1H，d，J＝9.9Hz)，3.34(1H，d，J＝9.9Hz)，3.55(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.0，15.0Hz)，3.72(3H，s)，3.78(1H，d，J＝13.8Hz)，3.89(2H，s)，3.99(3H，s)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，4.43(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，6.38(1H，s)，6.65-6.68(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝2.4，6.9Hz)，7.20-7.31(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)。
(2)在氮?dú)夥障略?78℃將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.63ml，0.7mmol)滴加到在實(shí)施例99-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.5g，0.70mmol)的THF(5ml)溶液中。在相同溫度攪拌1小時(shí)之后，向其中滴加芐基溴(0.08ml，0.7mmol)并將混合物在-50℃攪拌5小時(shí)。在加入飽和氯化銨水溶液(3ml)之后，混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(4∶1-73∶27)]，得到2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.33g，0.41mmol，59％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.85(3H，s)，0.88(9H，s)，1.00(3H，s)，1.15(3/2H，t，J＝6.9Hz)，1.16(3/2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(1/2H，dd，J＝4.8，6.9Hz)，3.10(1/2H，dd，J＝4.8，6.9Hz)，3.19(1H，d，J＝9.6Hz)，3.24(1H，d，J＝9.6Hz)，3.32(1/2H，dd，J＝3.3，8.4Hz)，3.37(1/2H，dd，J＝3.3，8.4Hz)，3.44(1H，dd，J＝7.5，15.0Hz)，3.53(1H，dd，J＝5.7，15.0Hz)，3.62(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.1Hz)，3.89(3H，s)，4.02-4.16(3H，m)，4.25-4.34(1H，m)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.57(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.08-7.33(9H，m)，7.37(1H，s)。
(3)將三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.16ml，1.22mmol)滴加到在實(shí)施例99-(2)中得到的2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.33g，0.41mmol)的乙腈(5ml)溶液中。在相同的溫度攪拌1.5小時(shí)之后，向其中加入水(2ml)并將混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1-2∶3)]，得到2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.24g，0.35mmol，85％)，為無色的非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，3.00-3.21(2H，m)，3.29-3.50(3H，m)，3.55(1H，dd，J＝5.7，15.3Hz)，3.59-3.70(1H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.00-4.21(4H，m)，4.27-4.39(1H，m)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.20(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.5Hz)，6.94-7.01(1H，m)，7.03-7.35(9H，m)，7.37(1H，s)。
(4)將在實(shí)施例99-(3)中得到的2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸乙酯(0.2g，0.29mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(2.3ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙酸(0.19g，0.29mmol，定量)，為無色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3/2H，s)，1.05(3/2H，s)，3.06(1H，dd，J＝7.5，13.8Hz)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝14.7Hz)，3.30-3.63(3H，m)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3/2H，s)，3.88(3/2H，s)，4.05-4.17(1H，m)，4.27-4.37(1H，m)，4.46(1H，d，J＝14.7Hz)，6.19(1H，s)，6.55-6.60(1H，m)，6.92-7.00(1H，m)，7.05-7.41(10H，m)。
實(shí)施例100(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例14相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，3.39-3.62(3H，m)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.82(2H，s)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.88(3H，s)，4.33(1H，t，J＝6.9Hz)，4.56(1H，d，J＝13.8Hz)，6.30(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝3.3，6.6Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.47(1H，s)。
實(shí)施例101(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸鈣鹽 根據(jù)與實(shí)施例27相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.61(3H，s)，0.87(3H，s)，3.04-3.30(3H，m)，3.40-3.65(7H，m)，3.84(3H，s)，4.23-4.50(2H，m)，6.13(1H，s)，6.55(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09-7.38(5H，m)。
實(shí)施例102(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸 (1)在氮?dú)夥障略?78℃將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.33ml，1.46mmol)滴加到在實(shí)施例99-(1)中得到的(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1.0g，1.39mmol)的THF(10ml)溶液中。在相同溫度攪拌1小時(shí)之后，向其中滴加苯甲醛(0.15，1.39mmol)并將混合物在-20℃攪拌5小時(shí)。在加入飽和氯化銨水溶液(5ml)之后，混合物用乙酸乙酯(120ml)萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(73∶27-62∶38)]，得到2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯(0.23g，0.28mmol，20％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.80-1.35(9H，m)，0.87(9H，s)，2.90-3.28(3H，m)，3.30-3.74(6H，m)，3.88(3H，s)，4.00-4.43(4H，m)，5.03-5.12(1/2H，m)，5.17(1/2H，m)，6.25(1/2H，s)，6.27(1/2H，s)，6.56(1H，br)，6.90-7.40(11H，m)。
(2)在冰冷卻下將三乙胺(0.06ml，0.43mmol)和甲磺酰氯(0.03ml，0.43mmol)加入到在實(shí)施例102-(1)中得到的2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯(0.22g，0.27mmol)的THF(5ml)溶液中。在相同溫度攪拌1.5小時(shí)之后，向其中滴加DBU(0.08ml，0.53mmol)并將混合物攪拌2小時(shí)。在加入水(5ml)之后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(60ml)萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(67∶33-1∶1)]，得到(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸乙酯(0.09g，0.12mmol，44％)，為無色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.10(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.85(3H，s)，0.88(9H，s)，1.00(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(1H，d，J＝9.9Hz)，3.24(1H，d，J＝9.9Hz)，3.50-3.59(2H，m)，3.62(3H，s)，3.69(1H，d，J＝13.8Hz)，3.88(3H，s)，4.20-4.35(3H，m)，4.42(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.57(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，6.99-7.11(2H，m)，7.14-7.37(4H，m)，7.44(1H，s)，7.93(1H，s)。
(3)在冰冷卻下將三氟化硼乙醚絡(luò)合物(22μl，0.18mmol)滴加到在實(shí)施例102-(2)中得到的(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸乙酯(0.09g，0.12mmol)的乙腈(5ml)溶液中。在相同的溫度攪拌1.5小時(shí)之后，向其中加入水(2ml)并將混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醇(3ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)并將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸(1ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。將得到的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到(2Z)-2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-苯基丙烯酸(0.07g，0.11mmol，85％)，為淺黃色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，3.18(1H，d，J＝12.0Hz)，3.39(1H，d，J＝14.4Hz)，3.53-3.69(3H，m)，3.61(3H，s)，3.87(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，6.21(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.02-7.10(2H，m)，7.17-7.40(7H，m)，7.51(1H，s)，8.06(1H，s)。
實(shí)施例103(2R)-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)(羥基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例99相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，3.20(1H，d，J＝12.3Hz)，3.38(1H，d，J＝14.1Hz)，3.48(1H，dd，J＝6.6，15.3Hz)，3.53-3.67(2H，m)，3.60(3H，s)，3.88(3H，s)，4.30-4.40(1H，m)，4.44(1H，d，J＝14.1Hz)，5.33(1H，s)，6.18(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.09-7.21(2H，m)，7.26-7.40(2H，m)，7.66(1H，s)。
實(shí)施例1043-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸 根據(jù)與實(shí)施例16相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.39(3H，s)，1.41(3H，s)，2.71(2H，s)，3.10-3.21(1H，brs)，3.43(1H，d，J＝14.4Hz)，3.51(1H，dd，J＝6.3，15.6Hz)，3.59-3.71(2H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.32(1H，t，J＝6.3Hz)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.21(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.92(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)。
實(shí)施例105(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸
(1)在氮?dú)夥障?，向在?shí)施例50-(1)中得到的(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-乙醇(1.0g，1.98mmol)、丙酮氰醇(0.23ml，2.57mmol)和甲苯(20ml)的溶液中加入三正丁基膦(0.74ml，2.96mmol)和1，1′-偶氮二羰基二哌啶(0.75g，2.96mmol)，并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在向其中加入己烷(10ml)之后，將混合物攪拌30分鐘，然后過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液減壓濃縮并將得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(7∶3-3∶2)]，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(2-氰基乙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.75g，1.46mmol，74％)，為無色的非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，2.03(3H，s)，2.00-2.35(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.90(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝4.8，7.5Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.27(1H，s)，6.66(1H，d，J＝2.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝3.0，7.2Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
(2)將二硫代磷酸-O，O′-二乙酯(0.20ml，1.17mmol)加入到在實(shí)施例105-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(2-氰基乙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.5g，0.97mmol)和4N HCl(2.5ml)的溶液中，并將混合物攪拌在室溫下16小時(shí)。在加入水(5ml)之后，混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶2-1∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.38g，0.69mmol，71％)，為淺黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.20-2.34(2H，m)，2.71-2.94(2H，m)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(1H，d，J＝11.1Hz)，3.90(3H，s)，3.96(1H，t，J＝6.3Hz)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95-7.04(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.48(1H，br)。
(3)根據(jù)與實(shí)施例16相似的方法，使用在實(shí)施例105-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.18-2.42(2H，m)，2.9■0■■■■，■■1■■，(1H，d，J＝14.4Hz)，3.573.3■■■■■■■.■89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.59(1H，s)，6.92-7.02(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.25-7.40(3H，m)。
實(shí)施例1063-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例105相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.17-2.41(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95-3.21(5H，m)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.607(3H，s)，3.612(1H，d，J＝11.7Hz)，3.88(3H，s)，3.84-3.94(1H，m)，4.44(1H，d，J＝14.4Hz)，6.14(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，6.9Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.26-7.40(3H，m)。
實(shí)施例1072-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例105相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.06(3H，s)，2.20-2.50(2H，m)，3.08-3.32(2H，m)，3.17(1H，d，J＝11.4Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝5.1，7.5Hz)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.0，6.6Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.27(1H，s)。
實(shí)施例1082-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例105相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.22-2.50(2H，m)，3.06-3.38(2H，m)，3.17(1H，d，J＝11.4Hz)，3.37(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝5.4，7.5Hz)，4.46(1H，d，J＝14.1Hz)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，7.10-7.23(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，8.10(1H，s)。
實(shí)施例109(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
根據(jù)與實(shí)施例105相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.18-2.45(2H，m)，3.03-3.30(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.618(1H，d，J＝11.7Hz)，3.77(2H，d，J＝1.2Hz)，3.89(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝5.4，7.5Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，t，J＝1.2Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.16-7.23(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)。
實(shí)施例1102-{2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例14相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.98(3H，s)，0.99(3H，s)，1.98(3H，s)，1.90-2.23(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.58(3H，s)，3.60-3.92(3H，m)，3.87(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，4.75-4.90(1H，m)，6.20(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99-7.21(3H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，s)。
實(shí)施例1113-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)-3-羥基丙酸 根據(jù)與實(shí)施例18相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.18-2.42(2H，m)，2.73-2.82(1H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.00-3.22(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，4.47(1H，d，J＝13.8Hz)，5.10-5.17(1H，m)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.07(1H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)。
實(shí)施例112(2E)-3-(2-{2-[3R，5S]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基}乙基)-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸
根據(jù)與實(shí)施例19相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，2.20-2.43(2H，m)，3.05-3.24(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.60-3.69(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.3Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.7，6.6Hz)，7.14-7.29(3H，m)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝15.3Hz)。
實(shí)施例1133-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例88相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.20-2.42(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.90-3.25(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.7Hz)，3.619(3H，s)，3.624(1H，d，J＝11.7Hz)，3.89(3H，s)，3.96(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.48(1H，d，J＝14.7Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.80(1H，s)，6.96-7.03(1H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.27-7.40(2H，m)。
實(shí)施例1143-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸 根據(jù)與實(shí)施例16相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.06(3H，s)，1.38(3H，s)，1.39(3H，s)，2.20-2.42(2H，m)，2.67(1H，d，J＝15.0Hz)，3.10-3.35(3H，m)，3.41(1H，d，J＝14.7Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝11.7Hz)，3.90(3H，s)，3.96(1H，t，J＝5.7Hz)，4.48(1H，d，J＝14.7Hz)，6.16(1H，s)，6.61(1H，s)，6.90(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)。
實(shí)施例115(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
(1)將三氧化硫吡啶絡(luò)合物(5.76g，36.2mmol)的DMSO(18ml)溶液滴加到在實(shí)施例50-(1)中得到的(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-乙醇(3.66g，7.23mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中。在室溫下攪拌1.5小時(shí)之后，加入水(15ml)。在用二氯甲烷(150ml)萃取之后，有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗，然后硫酸鎂干燥。在減壓濃縮之后，得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，然后用2-丙醇-己烷洗，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.39g，4.74mmol，66％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.86(1H，ddd，J＝1.2，5.4，17.7Hz)，3.09(1H，ddd，J＝1.2，6.9，17.7Hz)，3.55(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.56(1H，d，J＝14.1Hz)，6.28(1H，s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.28-7.40(2H，m)，9.81(1H，br)。
(2)在氮?dú)夥障聦⒃趯?shí)施例115-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.0g，3.97mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴加到叔丁基二甲基甲硅烷基氰化物(0.59g，4.17mmol)、氰化鉀(44mg，0.68mmol)和18-冠醚-6(0.42g，1.59mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷(41∶9-3∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(1.96g，3.04mmol，77％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.04(3H.s)，0.14(3/2H，s)，0.15(3/2H，s)，0.68(9/2H，s)，0.79(9/2H，s)，0.95(3/2H，s)，0.96(3/2H，s)，2.03(3H，s)，2.18-2.45(2H，m)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1/2H，d，J＝11.1Hz)，3.74(1/2H，d，J＝11.1Hz)，3.98-4.16(1H，m)，4.55(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.61-4.76(1H，m)，6.26(1H，s)，6.99(1/2H，d，J＝2.7Hz)，7.01(1/2H，d，J＝2.7Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.10-7.39(4H，m)。
(3)將二硫代磷酸二苯基酯(0.39g，1.55mmol)加入到在實(shí)施例115-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.5g，0.78mmol)的異丙醇(10ml)溶液中并將混合物在60℃攪拌14小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷(41∶9-3∶1)]，得到3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.48g，0.71mmol，91％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3/2H.s)，-0.02(3/2H，s)，0.03(3/2H，s)，0.04(3/2H，s)，0.76(9/2H，s)，0.81(9/2H，s)，0.94(3/2H，s)，0.95(3/2H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.01-2.20(1H，m)，2.39-2.60(1H，m)，3.51(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.52(1/2H，d，J＝14.1Hz)，3.60(3H，s)，3.69-3.78(1H，m)，3.84(1/2H，d，J＝10.8Hz)，3.85(1/2H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.08(1/2H，dd，J＝6.0，10.5Hz)，4.29(1/2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.56(1/2H，d，J＝14.1Hz)，4.63(1/2H，t，J＝6.6Hz)，4.72(1/2H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，6.25(1H，s)，6.60-6.67(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，7.14-7.43(5H，m)，7.72-7.82(1H，m)。
(4)將在實(shí)施例115-(3)中得到的3-[(3R，5S)-3-(3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-硫基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(0.42g，0.62mmol)和4-氯代-3-氧代丁酸乙酯(84μl，0.62mmol)的乙醇(10ml)溶液在80℃攪拌32小時(shí)。在靜置冷卻之后，向其中加入水(5ml)并將混合物用乙酸乙酯(130ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(41∶9-3∶1)]，得到(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.18g，0.28mmol，45％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25-2.48(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.15(1H，t，J＝11.1Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.54-3.70(1H，m)，3.62(3/2H，s)，3.64(3/2H，s)，3.74(1H，s)，3.75(1H，s)，3.89(3H，s)，3.99(1/2H，dd，J＝4.2，11.1Hz)，4.07(1/2H，dd，J＝4.2，11.1Hz)，4.10-4.30(3H，m)，4.47(1/2H，d，J＝14.4Hz)，4.50(1/2H，d，J＝14.4Hz)，5.11-5.23(1H，m)，6.18(1/2H，s)，6.19(1/2H，s)，6.61(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.63(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.94-7.02(1H，m)，7.095(1/2H，s)，7.103(1/2H，s)，7.14-7.40(4H，m)。
(5)將二氧化錳(0.2g，2.38mmol)加入到在實(shí)施例115-(4)中得到的(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.15g，0.24mmol)的THF(5ml)溶液中并將混合物在70℃攪拌4天。在靜置冷卻后，使用Celite濾掉不溶性物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶1-2∶1)]，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(71mg，0.11mmol，48％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，3.14(1H，t，J＝10.5Hz)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.8，18.3Hz)，3.56-3.69(1H，m)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，3.98(1H，dd，J＝8.1，18.3Hz)，4.15(1H，dd，J＝3.9，10.8Hz)，4.20(2H，q，J＝6.9Hz)，4.49(1H，d，J＝14.4Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，6.18(1H，s)，6.63(1H，s)，6.95-7.01(1H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.36-7.43(2H，m)，7.57(1H，s)。
(6)在攪拌下將在實(shí)施例115-(5)中得到的(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(60mg，0.10mmol)和碳酸鉀(26mg，0.20mmol)的乙醇(3ml)和水(0.5ml)溶液加熱回流5小時(shí)。在靜置冷卻該后，將混合物用1N鹽酸(1ml)酸化并用乙酸乙酯(70ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的晶體從乙酸乙酯-己烷洗滌，然后減壓干燥，得到(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，3-噻唑-4-基)乙酸(40mg，0.07mmol，70％)，為淺黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.54(1H，dd，J＝4.8，18.3Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.88(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝8.4，18.3Hz)，4.47(1H，d，J＝14.1Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，6.16(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.55(1H，s)。
實(shí)施例1163-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，3-噻唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例115相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.23(1H，t，J＝7.2Hz)，3.41(1H，d，J＝15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝4.8，18.0Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝8.4，18.0Hz)，4.48(1H，d，J＝15.0Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，6.17(1H，s)，6.62(1H，s)，6.95-7.01(1H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.74(1H，s)。
實(shí)施例117(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 將在實(shí)施例115-(4)中得到的(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.25g，0.40mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用1N鹽酸(1.2ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸(0.24g，0.40mmol，定量)，為無色非晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，2.30-2.70(2H，m)，3.17(1H，t，J＝11.7Hz)，3.40(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.63(3H，s)，3.79(2H，s)，3.90(3H，s)，4.19-4.32(1H，m)，4.48(1/3H，d，J＝14.4Hz)，4.50(2/3H，d，J＝14.4Hz)，5.20-5.30(1H，m)，6.18(2/3H，s)，6.21(1/3H，s)，6.62(2/3H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1/3H，d，J＝2.4Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.07(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.30-7.42(2H，m)。
實(shí)施例1183-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-羥基乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例117相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，2.13-2.41(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10-3.10(1H，m)，3.39(1/2H，d，J＝13.8Hz)，3.40(1/2H，d，J＝13.8Hz)，3.57-3.64(1H，m)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.19-4.30(1H，m)，4.466(1/2H，d，J＝13.8Hz)，4.474(1/2H，d，J＝13.8Hz)，5.01-5.20(1H，m)，6.17(1/2H，s)，6.19(1/2H，s)，6.58-6.63(1H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.31-7.43(3H，m)。
實(shí)施例119(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}-2-噻吩基)乙酸 在室溫下將DMF(1滴)和二氯亞砜(0.42ml，5.77mmol)滴加到2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(2.5g，4.81mmol)的THF(25ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。將得到的殘余物溶解于二氯甲烷(30ml)中。在冰冷卻下向其中加入2-噻吩乙酸乙酯(0.69ml，4.57mmol)和氯化錫(1.24ml，10.6mmol)。將混合物升溫到室溫并攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾倒在冰水中并用二氯甲烷萃取(170ml)。將有機(jī)層用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶1-3∶7)]，得到(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-2-噻吩基)乙酸乙酯，為具有雜質(zhì)的混合物。將該混合物溶解于乙醇(7ml)和水(1ml)中，向其中加入碳酸鉀(86mg，0.63mmol)，然后在攪拌下將混合物加熱回流2小時(shí)。在靜置冷卻該后，將混合物用1N鹽酸(1.5ml)酸化然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘余物通過制備液相層析純化[展開劑水-乙腈(9∶1-5∶95)]，得到(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-2-噻吩基)乙酸(52mg，0.09mmol，2％(2步))，為淺黃色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.19(1H，d，J＝11.7Hz)，3.28(1H，dd，J＝4.5，16.8Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.7Hz)，3.70(1H，dd，J＝8.1，16.8Hz)，3.89(5H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.5，8.1Hz)，6.17(1H，s)，6.62(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.66(1H，d，J＝3.6Hz)。
實(shí)施例1204-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例26相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.40(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.65(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75(2H，dd，J＝1.5，6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.48(1H，d，J＝14.4Hz)，4.55(1H，t，J＝6.6Hz)，6.18(1H，s)，6.55(1H，s)，6.96(2H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32-7.40(2H，m)，8.71(1H，s)。
實(shí)施例121(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸 (1)在0℃下將(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(4.76ml，24mmol)滴加到氫化鈉(0.88g，22mmol)的THF(108ml)懸浮液中。在攪拌30分鐘之后，加入3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.8g，20mmol)。在攪拌1小時(shí)之后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用和飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2-丁烯酸乙酯(11.5g，20mmol，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)1.03(3H，s)1.28(3H，t，J＝7.06Hz)2.03(3H，s)2.74(2H，m)3.53(1H，d，J＝14.13Hz)3.62(3H，s)3.86(6H，m)4.18(2H，q，J＝7.16Hz)4.56(1H，d，J＝14.13Hz)5.90(1H，d，J＝15.64Hz)6.26(1H，s)6.64(1H，m，J＝2.26Hz)6.95(2H，m)7.27(4H，m)。
(2)將在實(shí)施例121-(1)中得到的(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2-丁烯酸乙酯(15g，26.1mmol)溶解于甲醇(150ml)中，向其中加入鎂(3.17g，131mmol)并將混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于甲醇(150ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(52ml)并將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮之后，將殘余物溶解于水中并用乙醚洗。將水層用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，向其中加入吡啶(6.46ml，80mmol)和乙酰氯(4.98ml，70mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。在加入水(50ml)之后，將反應(yīng)溶液攪拌4小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法酯化，得到4-[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丁酸(10.9g，19.8mmol，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)1.02(3H，s)1.56-2.00(4H，m)2.03(3H，s)2.37(2H，t，J＝7.16Hz)3.51(1H，d，J＝14.13Hz)3.61(3H，s)3.70-3.92(6H，m)4.56(1H，d，J＝14.13Hz)6.24(1H，s)6.63(1H，d，J＝2.26Hz)6.98(1H，s dd，J＝7.54，2.26Hz)7.15-7.37(4H，m)。
(3)在0℃下將氯甲酸異丁酯(0.55ml，4.20mmol)加入到在實(shí)施例121-(2)中得到的4-[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丁酸(2.0g，3.65mmol)和三乙胺(0.53ml，3.83mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中并將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下向反應(yīng)溶液中加入在實(shí)施例1-(2)中得到的4-氨基-3-氧代丁酸鹽酸鹽(0.71g，4.02mmol)然后滴加吡啶(0.47ml，5.84mmol)。
在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋。將其用1N鹽酸、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于THF(20ml)中，向其中加入Lawesson′s試劑(1.8g，4.44mmol)并將混合物在70℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)并將混合物攪拌4小時(shí)。將水層用5％硫酸氫鉀水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.0g，1.66mmol，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，s)0.83(3H，s)1.63-1.86(4H，m)2.90(2H，t，J＝6.78Hz)3.02-3.20(2H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝14.13Hz)3.78-3.87(m，5H)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.53(1H，t，J＝5.09Hz)6.05(1H，s)6.38(1H，d，J＝2.45Hz)7.15(2H，d，J＝7.91Hz)7.21-7.28(1H，m)7.41(1H，s)7.51(1H，dd，J＝8.76，2.54Hz，)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
實(shí)施例1223-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例121相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75(3H，s)0.83(3H，s)1.59-1.88(4H，m)2.48-2.59(2H，m)2.83-3.20(6H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝14.13Hz)3.78-3.86(4H，m)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.53(1H，t，J＝5.09Hz)6.05(1H，s)6.37(1H，d，J＝2.45Hz)7.11-7.28(m，3H)7.51(1H，dd，J＝8.67，2.45Hz)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
實(shí)施例123(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 (1)在0℃下將氰甲基磷酸二乙酯(3.88ml，24mmol)滴加到氫化鈉(0.88g，22mmol)的THF(108ml)懸浮液中。在攪拌30分鐘之后，加入3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(10.8g，20mmol)。在攪拌1小時(shí)之后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用和飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于甲醇(105ml)中，加入鎂(2.4g，100mmol)并將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(68ml)中，向其中加入三乙胺(3.69ml，26.6mmol)和乙酰氯(1.51ml，21.2mmol)并將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(3-氰基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(5.5g，10.4mmol，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)1.02(3H，s)1.66-2.41(9H，m)3.47-3.93(10H，m)4.56(1H，d，J＝14.13Hz)6.25(1H，s)6.64(1H，d，J＝2.26Hz)6.99(1H，dd，J＝7.25，2.35Hz)7.14-7.39(4H，m)。
(2)將在實(shí)施例123-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-3-(3-氰基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(5.3g，10mmol)溶解于4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(53ml)中。向其中加入二硫代磷酸-O，O′-二乙酯(2.01ml，12mmol)并將混合物攪拌過夜。將有反應(yīng)溶液用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到2-[(3R，5S)-3-(4-氨基-4-硫基丁基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-1，1-二甲基乙基乙酸酯(2.8g，4.97mmol，50％)。
MS(ES+)[M+1]563(3)將在實(shí)施例123-(2)中得到的2-[(3R，5S)-3-(4-氨基-4-硫基丁基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-1，1-二甲基乙基乙酸酯(0.563g，1.0mmol)溶解于乙醇(10ml)中。向其中加入4-氯代-3-氧代丁酸乙酯(0.243ml，1.8mmol)并將混合物在90℃攪拌2小時(shí)。在將反應(yīng)溶液冷卻到室溫之后，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(5ml)并將混合物攪拌5小時(shí)。將水層用5％硫酸氫鉀水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.3g，0.498mmol，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，s)0.83(3H，s)1.63-1.86(4H，m)2.90(2H，t，J＝6.78Hz，)3.02-3.20(2H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝14.13Hz)3.78-3.87(5H，m)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.53(1H，t，J＝5.09Hz)6.05(1H，s)6.38(1H，d，J＝2.45Hz)7.15(2H，d，J＝7.91Hz)7.21-7.28(1H，m)7.41(1H，s)7.51(1H，dd，J＝8.76，2.54Hz)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
實(shí)施例1242-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例123相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75(3H，s)0.83(3H，s)1.67-1.89(4H，m)2.94-3.19(4H，m)3.51(3H，s)3.64(1H，d，J＝13.94Hz)3.78-3.88(4H，m)4.31(1H，d，J＝14.13Hz)4.52(1H，t，J＝5.27Hz)6.05(1H，s)6.37(1H，d，J＝2.45Hz)7.12-7.28(3H，m)7.50(1H，dd，J＝8.76，2.54Hz，)7.66(1H，d，J＝8.85Hz)。
實(shí)施例1253-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例1相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.28(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，3.02(2H，t，J＝7.6Hz)，3.31-3.44(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝15.0，6.0Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.24-4.30(1H，m)，4.51(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝6.6，3.2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.24-7.33(2H，m)。
實(shí)施例1262-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例16相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.68(3H，s)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.47(1H，dd，J＝15.0，6.9Hz)，3.55-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，4.32(1H，t，J＝6.4Hz)，4.52(1H，d，J＝13.9Hz)，6.33(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.5，2.3Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)。
實(shí)施例1272-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例22相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.35(1H，d，J＝13.9Hz)，3.50-3.69(5H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.4Hz)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，6.33(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.35(2H，m)，8.19(1H，s)。
實(shí)施例128(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 根據(jù)與實(shí)施例16相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.48(1H，dd，J＝15.3，6.6Hz)，3.60-3.72(4H，m)，3.79(2H，s)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t，J＝6.5Hz)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，6.33(1H，s)，6.60(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝6.9，2.9Hz)，7.02(1H，s)，7.13-7.23(2H，m)，7.33(2H，s)。
實(shí)施例1293-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例20相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.32(3H，s)，2.66-2.73(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.33-3.44(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝16.2，6.6Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.27(1H，t，J＝6.4Hz)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.60(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝5.8，3.8Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.31-7.39(2H，m，J＝1.9Hz)。
實(shí)施例1302-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2.3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-羧酸 根據(jù)與實(shí)施例22相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.22-2.49(2H，m)，3.08-3.32(2H，m)，3.35(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，3.94(1H，dd，J＝7.5，5.3Hz)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，6.28(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.25-7.37(2H，m)，8.11(1H，s)。
實(shí)施例1313-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例88相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.18-2.44(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.04-3.27(2H，m)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，3.94(1H，dd，J＝7.3，5.7Hz)，4.52(1H，d，J＝13.9Hz)，6.28(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.80(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)，7.16-7.36(4H，m)。
實(shí)施例1323-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例29相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.05(3H，s)，2.63(2H，t)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.16-3.32(2H，m)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.27-7.36(2H，m)。
實(shí)施例1333-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例38相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.22(3H，s)，2.59-2.72(4H，m)，3.17(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，3.31-3.45(2H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.40(1H，t，J＝6.8Hz)，4.48(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.42(2H，m)。
實(shí)施例1343-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例60相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.27(4H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.58-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.39-4.51(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.41(2H，m)。
實(shí)施例1354-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
根據(jù)與實(shí)施例60相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.05(3H，s)，2.08-2.19(3H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.12-3.28(2H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.59-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.41-4.52(2H，m)，6.20(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.35-7.38(2H，m)。
實(shí)施例1365-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸 (1)將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(23.0g，0.120mol)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-甲酸銨(18.26g，0.120mol)加入到[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(46.19g，0.100mol)的DMF(500ml)溶液中并將混合物攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，然后硫酸鎂干燥。在減壓濃縮之后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，然后從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰胺(32.43g)，為晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.65-2.73(1H，m)，2.84-2.92(1H，m)，3.37(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝7.3，5.9Hz)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，5.27(1H，s)，5.86(1H，s)，6.28(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.7，3.1Hz)，7.18-7.23(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)。
(2)將1，1′-羰基雙-1H-咪唑(9.85g，0.0607mol)和烯丙基溴(20.7ml，0.243mol)加入到在實(shí)施例136-(1)中得到的2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰胺(14.0g，0.0304mol)的乙腈(140ml)溶液中并將混合物加熱回流3小時(shí)。在靜置冷卻之后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，用1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗，然后硫酸鎂干燥。萃取液用硅膠過濾并減壓濃縮。殘余物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙腈(12.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.78-2.88(1H，m)，2.89-2.99(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，4.21(1H，dd，J＝7.6，5.6Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19-7.41(4H，m)。
(3)在冰冷卻下將三乙胺(23.66ml，0.169mol)滴加到羥胺鹽酸鹽(11.77g，0.169mol)的DMSO(150ml)溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。濾掉沉淀物。向?yàn)V液中加入在實(shí)施例136-(2)中得到的[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙腈(15.0g，0.0339mol)并將混合物在80℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-N′-羥基乙烷亞胺基酰胺(17.5g)，為無定形物，其不經(jīng)純化用于下一步反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.56-2.64(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝14.4，7.1Hz)，3.36(1H，d，J＝13.9Hz)，3.60-3.65(3H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.14(1H，m)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，4.98(2H，s)，6.25-6.29(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝5.9，3.9Hz)，7.16-7.23(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)。
(4)在冰冷卻下將三乙胺(0.83ml，5.95mmol)和6-氯代-6-氧代己酸甲酯(0.69g，3.85mmol)滴加到在實(shí)施例136-(3)中得到的2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-N′-羥基乙烷亞胺基酰胺(1.67g，3.5mmol)的THF(15ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，向其中加入水(15ml)并將混合物加熱回流11小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥。在減壓濃縮之后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.63-1.91(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.20-3.42(3H，m)，3.62(3H，s)，3.67(3H，s)，3.88(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.37(2H，m)。
(5)將2N氫氧化鈉水溶液(2.60ml，5.20mmol)加入到在實(shí)施例136-(4)中得到的5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.04g，1.73mmol)的乙醇(10ml)溶液中并將混合物攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水稀釋，然后用乙醚洗。將萃取液用6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸(0.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.66-1.93(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.19-3.41(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.37(2H，m)。
實(shí)施例1373-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例136相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21-3.40(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.42(1H，t，J＝6.7Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.37(2H，m)。
實(shí)施例1384-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例136相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.08-2.20(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19-3.42(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.44(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.36(2H，m)。
實(shí)施例1393-(3-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例60相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.15-2.41(2H，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.07-3.20(3H，m)，3.37(1H，d，J＝14.3Hz)，3.59-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝7.7，5.3Hz)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.17-7.22(2H，m，J＝4.1，4.1Hz)，7.29-7.39(2H，m)。
實(shí)施例1403-(3-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸 根據(jù)與實(shí)施例136相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.14-2.41(2H，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(1H，d，J＝13.9Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝7.9，5.1Hz)，4.51(1H，d，J＝13.8Hz)，6.27(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)，7.15-7.24(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)。
實(shí)施例1414-(3-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例60相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，2.02-2.14(3H，m)，2.18-2.42(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77-2.99(4H，m)，3.15(1H，d，J＝12.1Hz)，3.37(1H，d，J＝14.3Hz)，3.58-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，6.15(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.16-7.23(2H，m)，7.29-7.39(2H，m)。
實(shí)施例1423-(3-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例136相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，1.70-2.03(4H，m)，2.66-2.78(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(3H，s)，3.85(1H，dd，J＝7.5，4.8Hz)，3.89(3H，s)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，6.24(1H，s)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.7，2.1Hz)，7.15-7.36(4H，m)。
實(shí)施例143(3R)-4-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲基丁酸 根據(jù)與實(shí)施例136相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，2.33(1H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，2.41-2.63(2H，m)，2.84(1H，dd，J＝15.3，6.9Hz)，2.96(1H，dd，J＝15.3，6.6Hz)，3.21-3.42(3H，m)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.45(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.37(2H，m)。
實(shí)施例144{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}乙酸 (1)將硫代乙酸鉀(0.76g，5.97mmol)加入到在實(shí)施例136合成的(3R，5S)-7-氯代-3-{[5-(氯代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(3.8g，4.98mmol)的DMF(30ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，用和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(4∶1)]，得到S-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]乙酸酯(2.45g，4.26mmol，86％)，為白色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.40(3H，s)，3.30(2H，dd，J＝6.7，2.4Hz)，3.37(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.28(2H，s)，4.42(1H，t，J＝6.8Hz)，4.51(1H，d，J＝13.8Hz)，6.30(1H，s)，6.58(1H，d，J＝1.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.37(2H，m)。
(2)將2N氫氧化鈉水溶液(1.74ml，3.48mmol)加入到S-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]乙酸酯(1.0g，1.74mmol)的甲醇(10ml)溶液中并將混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，用和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向殘余物的THF(10ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.12ml，1.04mmol)和碳酸鉀(0.24g，1.74mmol)并將混合物攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，用和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醇(10ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(1.16ml，2.33mmol)并將混合物攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水稀釋，然后用乙醚洗。萃取液用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}乙酸(413mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.26(1H，dd，J＝15.7，6.7Hz)，3.34-3.44(4H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.00(2H，s)，4.44-4.54(2H，m)，6.31(1H，s)，6.59(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(2H，d，J＝1.3Hz)。
實(shí)施例1452-{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}-2-甲基丙酸
根據(jù)與實(shí)施例144相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，1.54(3H，s)，1.56(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝15.4，6.2Hz)，3.33-3.47(2H，m)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.01(2H，s)，4.44-4.53(2H，m)，6.30(1H，s)，6.60(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝0.9Hz)。
實(shí)施例146{[1-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-甲基乙基]硫基}乙酸 根據(jù)與實(shí)施例144相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，1.78(3H，s)，1.81(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝15.8，5.3Hz)，3.28-3.53(4H，m)，3.64(3H，s)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝13.9Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.7，5.3Hz)，6.30(1H，s)，6.62(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝7.0，2.8Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.36(2H，d，J＝1.3Hz)。
實(shí)施例147{[1-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-甲基乙基]硫基}乙酸 根據(jù)與實(shí)施例144相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.04(3H，s)，1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，3.16-3.27(2H，m)，3.35-3.49(4H，m)，3.59-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.41-4.53(2H，m)，6.19(1H，s)，6.61(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34-7.43(2H，m)。
實(shí)施例148{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基}硫基}乙酸
根據(jù)與實(shí)施例144相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，3.17-3.32(2H，m)，3.34-3.48(4H，m)，3.58-3.68(4H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，s)，4.42-4.53(2H，m)，6.19(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33-7.42(2H，m)。
實(shí)施例1492-{[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]硫基}-2-甲基丙酸 根據(jù)與實(shí)施例144相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.04(3H，s)，1.54(3H，s)，1.54(3H，s)，3.14-3.29(2H，m)，3.34-3.47(2H，m)，3.57-3.66(4H，m)，3.89(3H，s)，4.03(2H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.41(2H，m)。
實(shí)施例150[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸 (1)將碘甲烷(0.65ml，10.48mmol)加入到在實(shí)施例16-(2)中得到的2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙烷硫基酰胺(1.0g，2.10mmol)的丙酮(10ml)溶液中并將混合物攪拌14小時(shí)。在將反應(yīng)溶液減壓濃縮之后，向其中加入乙酸銨(0.81g，10.48mmol)和甲醇(10ml)并將混合物加熱回流4小時(shí)。在殘余物的二氯甲烷溶液中加入全氯代甲硫醇(perchloromethylmercaptan)(0.23ml，2.1mmol)之后，在-10℃下向其中緩慢地滴加氫氧化鈉(0.375g，9.38mmol)的水(3ml)溶液。將反應(yīng)溶液在-10℃攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(95∶5-85∶15)]，得到(3R，5S)-7-氯代-3-[(5-氯代-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基]-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2，二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(0.46g，0.857mmol，41％)，為白色非結(jié)晶固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.33-3.48(2H，m)，3.55-3.66(4H，m)，3.89(2H，s)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，4.58(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，d，J＝1.1Hz)，6.93-7.04(2H，m)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.38(2H，m)。
(2)將硫代乙醇酸乙酯(113ml，1.03mmol)和碳酸鉀(178mg，1.29mmol)加入到在實(shí)施例150-(1)中得到的(3R，5S)-7-氯代-3-[(5-氯代-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基]-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(0.46g，0.857mmol)的THF(10ml)溶液中并將混合物在45℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(95∶5-85∶15)]，得到[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸乙酯(0.48g，0.774mmol，90％)，為白色非結(jié)晶固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.32-3.43(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝15.6，6.9Hz)，3.63(3H，s)，3.89(3H，s)，4.01(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝13.9Hz)，4.58(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.59(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(2H，d，J＝1.3Hz)。
(3)將2N氫氧化鈉水溶液(1.16ml，2.32mmol)加入到在實(shí)施例150-(2)中得到的[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸乙酯(0.48g，0.774mmol)的乙醇(5ml)和THF(5ml)混合物的溶液中并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水萃取，然后用乙醚洗。將水層用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物從乙醇-己烷重結(jié)晶，得到[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸(374mg，0.632mmol，82％)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.34-3.45(2H，m)，3.57-3.68(4H，m)，3.89(3H，s)，3.93(2H，s)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，4.56(1H，dd，J＝7.2，6.2Hz)，6.31(1H，s)，6.61(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.38(2H，m)。
實(shí)施例1512-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]-2-甲基丙酸 (1)將3-巰基丙酸乙酯(0.28ml，2.2mmol)和碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)加入到在實(shí)施例150-(1)中得到的(3R，5S)-7-氯代-3-[(5-氯代-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基]-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1，5-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-2(3H)-酮(0.54g，1.0mmol)的THF(10ml)溶液中并將混合物在45℃攪拌13.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醇中，加入2N氫氧化鈉水溶液(0.836ml，1.67mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向殘余物中加入2-溴代-2-甲基丙酸乙酯(0.18ml，1.25mmol)、碳酸鉀(0.17g，1.25mmol)和THF(10ml)，將混合物加熱回流14小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(85∶15-80∶20)]，得到2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯(0.47g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66(3H，s)，1.68(3H，s)，3.35-3.44(2H，m)，3.55(1H，dd，J＝15.6，6.6Hz)，3.62(3H，s)，3.88(3H，s)，4.06(2H，ddd，J＝14.2，7.1，1.9Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，4.59(1H，t，J＝6.8Hz)，6.30(1H，s)，6.56(1H，d，J＝1.9Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.39(1H，m)。
(2)將2N氫氧化鈉水溶液(1.1ml，2.17mmol)加入到在實(shí)施例151-(1)中得到的2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]-2-甲基丙酸乙酯(0.47g，0.725mmol)的乙醇(10ml)溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水萃取，然后用乙醚洗。將水層用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]2-甲基丙酸(332mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.66(3H，s)，1.68(3H，s)，3.34-3.49(2H，m)，3.56-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.49(1H，d，J＝13.9Hz)，4.57(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(2H，dd，J＝7.1，5.9Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.43(2H，m)。
實(shí)施例1524-[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]丁酸
根據(jù)與實(shí)施例151相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.03-2.15(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.1Hz)，3.29(2H，dt，J＝7.0，2.3Hz)，3.33-3.43(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝15.6，6.9Hz)，3.63(3H，s)，3.88(3H，s)，4.50(1H，d，J＝13.8Hz)，4.61(1H，t，J＝6.7Hz)，6.31(1H，s)，6.58(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝1.3Hz)。
實(shí)施例153[(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基]乙酸 根據(jù)與實(shí)施例150相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，3.20(1H，d，J＝11.9Hz)，3.35(1H，dd，J＝15.9，5.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.3Hz)，3.59-3.71(5H，m)，3.89(3H，s)，3.99(2H，s)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，4.58(1H，dd，J＝7.9，5.5Hz)，6.19(1H，s)，6.62(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.35-7.44(2H，m)。
實(shí)施例1545-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸 (1)在冰冷卻下將三乙胺(1.2ml，8.5mmol)和6-氯代-6-氧代己酸甲酯(0.98g，5.5mmol)加入到在實(shí)施例58-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(2Z)-2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.67g，5.0mmol)的THF(25ml)溶液中，將混合物在冰冷卻下攪拌40分鐘，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，向其中加入水(25ml)并將混合物加熱回流18小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥。在減壓濃縮之后，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.65-1.90(4H，m)，2.03(3H，s)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，ddd，J＝30.5，15.6，6.7Hz)，3.55(1H，d，J＝13.9Hz)，3.61(3H，s)，3.67(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(3H，s)，4.42(1H，t，J＝6.7Hz)，4.58(1H，d，J＝14.1Hz)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.38(2H，m)。
(2)將2N氫氧化鈉水溶液(5.25ml，10.5mmol)加入到在實(shí)施例154-(1)中得到的5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸甲酯(1.73g，2.63mmol)的乙醇(17ml)溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水稀釋，然后用乙醚洗。將萃取液用6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法出華，然后從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸(1.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.66-1.93(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.12-3.28(2H，m)，3.33-3.44(2H，m)，3.57-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.40-4.53(2H，m)，6.19(1H，s)，6.60(1H，d，J＝1.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.41(2H，m)。
實(shí)施例1554-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
根據(jù)與實(shí)施例14相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07-2.19(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.24(1H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，3.36(1H，dd，J＝15.6，6.6Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(1H，d，J＝11.3Hz)，3.88(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.7Hz)，4.57(1H，d，J＝14.1Hz)，6.30(1H，s)，6.62(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.38(2H，m)。
實(shí)施例1565-(3-{[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸
根據(jù)與實(shí)施例14相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.03(3H，s)，1.67-1.77(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.03(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.20-3.28(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.61(3H，s)，3.72-3.77(1H，m)，3.85(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(3H，s)，4.42(1H，t，J＝6.7Hz)，4.57(1H，d，J＝13.9Hz)，6.30(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.14(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.37(2H，m)。
實(shí)施例1573-(3-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸 (1)在0℃下將(二乙氧基磷酰基)乙腈(5.03g，28.4mmol)滴加到氫化鈉(1.14g，28.4mmol)的THF(110ml)懸浮液中。在攪拌30分鐘之后，向其中加入在實(shí)施例115-(1)中得到的3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(11.01g，21.8mmol)。在攪拌1小時(shí)之后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用和飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2-丁烯腈(8.15g，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.64-3.10(2H，m)，3.49-3.76(5H，m)，3.81-4.00(5H，m)，4.56(1H，dd，J＝14.1，5.1Hz)，5.37-5.48(1H，m)，6.26(1H，d，J＝2.6Hz)，6.62-6.80(2H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.12-7.39(4H，m)。
(2)將在實(shí)施例157-(1)中得到的(2E)-4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2-丁烯腈(8.15g，12.4mmol)溶解于甲醇(80ml)中，加入鎂(1.13g，46.4mmol)，將混合物攪拌19小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(40ml)中，向其中加入三乙胺(5.1ml，36mmol)和乙酰氯(2.0ml，29.1mmol)并將混合物攪拌5小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丁腈(3.89g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.67-2.06(7H，m)，2.37(2H，t，J＝6.7Hz)，3.52(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.81-3.88(2H，m)，3.89(3H，s)，4.56(1H，d，J＝13.9Hz)，6.25(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，7.15-7.39(4H，m)。
(3)將三乙胺(5.14ml，36.7mmol)加入到羥胺鹽酸鹽(2.55g，36.7mmol)的二甲基亞砜(40ml)溶液中，將混合物攪拌30分鐘。濾掉不溶性物質(zhì)。向?yàn)V液中加入在實(shí)施例157-(2)中得到的4-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丁腈(3.89g，7.35mmol)并將混合物在80℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-[(3R，5S)-3-[4-氨基-4-(羥基亞胺基)丁基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(4.33g)，為粗的粉末。
(4)根據(jù)與實(shí)施例60相似的方法，從在實(shí)施例157-(3)中得到的3-[(3R，5S)-3-[4-氨基-4-(羥基亞胺基)丁基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯得到標(biāo)題混合物。得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.70-2.02(4H，m)，2.66-2.78(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.10-3.20(3H，m)，3.36(1H，d，J＝14.3Hz)，3.57-3.66(4H，m)，3.83-3.92(4H，m)，4.45(1H，d，J＝14.3Hz)，6.12(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.4，3.4Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)。
實(shí)施例1584-(3-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例157相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.71-2.02(4H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15(1H，d，J＝12.1Hz)，3.36(1H，d，J＝14.3Hz)，3.57-3.66(4H，m)，3.83-3.92(4H，m)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，6.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.8，3.0Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)。
實(shí)施例1593-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸 (1)將三乙胺(4.05ml，28.9mmol)加入到羥胺鹽酸鹽(2.0g，5.78mmol)的二甲基亞砜(40ml)溶液中，將混合物攪拌30分鐘。濾掉不溶性物質(zhì)。向?yàn)V液中加入在實(shí)施例115-(2)中得到的3-[(3R，5S)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基乙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(3.73g，5.78mmol)并將混合物在80℃攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-[(3R，5S)-3-[(3Z)-3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(羥基亞氨基)丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯，為粗的粉末(4.07g，100％)。
(2)在冰冷卻下將三乙胺(0.63ml，4.49mmol)和4-氯代-4-氧代丁酸乙酯(0.47ml，3.29mmol)滴加到在實(shí)施例159-(1)中得到的3-[(3R，5S)-3-[(3Z)-3-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(羥基亞胺基)丙基]-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-1(5H)-基]-2，2-二甲基丙基乙酸酯(2.03g，2.99mmol)的THF(20ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，向殘余物中加入水(20ml)并將混合物加熱回流17.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋之后，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到3-[3-(2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸乙酯(1.65g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.07-0.11(6H，m)，0.69-0.89(9H，m)，1.04(3H，s)，1.09-1.15(3H，m)，1.29-1.38(3H，m)，2.09-2.14(3H，m)，2.32-2.60(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.18-3.29(2H，m)，3.61(1H，d，J＝14.1Hz)，3.68-3.72(3H，m，J＝2.4Hz)，3.80-3.87(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，4.15-4.33(3H，m)，4.66(1H，dd，J＝14.0，8.2Hz)，5.12-5.29(1H，m)，6.34(1H，d，J＝12.1Hz)，6.72(1H，dd，J＝10.3，2.2Hz)，7.03-7.11(1H，m)，7.22-7.44(4H，m)。
(3)在冰冷卻下將三氟化硼-乙醚絡(luò)合物(0.53ml，4.19mmol)加入到在實(shí)施例159-(2)中得到的3-[3-(2-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸乙酯(1.65g，2.09mmol)的乙腈(20ml)溶液中，將混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向殘余物的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.87ml，6.23ml)，然后滴加預(yù)先制備的三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(0.83g，5.19mmol)的DMSO(3.3ml)溶液。將混合物攪拌20小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到3-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸乙酯(1.05g，75％)，為粗的粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(2H，t，J＝7.3Hz)，3.42(1H，dd，J＝17.8，5.4Hz)，3.57(1H，d，J＝14.3Hz)，3.61(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.80-3.93(5H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.54(1H，d，J＝14.1Hz)，4.62(1H，dd，J＝8.0，5.4Hz)，6.28(1H，s)，6.65(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝6.4，3.2Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.36(2H，s)。
(4)將2N氫氧化鈉水溶液(2.35ml，4.68mmol)加入到在實(shí)施例159-(3)中得到的3-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸乙酯(1.05g，1.562mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過Gilson制備HPLC純化，得到3-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(160mg，17％)，為粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.01-1.07(3H，m)，2.98(2H，t，J＝7.1Hz)，3.16(1H，d，J＝12.1Hz)，3.25(2H，t，J＝7.0Hz)，3.37-3.48(2H，m)，3.56-3.64(4H，m)，3.74(1H，d，J＝19.6Hz)，3.82-3.96(5H，m)，4.43(1H，d，J＝14.3Hz)，4.61(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，6.16(1H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.2，2.6Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.40(2H，s)。
實(shí)施例1604-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸
根據(jù)與實(shí)施例105相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，1.93(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.17-2.42(4H，m)，3.616(2H，t，J＝7.5Hz)，3.622(1H，d，J＝12.3Hz)，3.82-3.94(1H，m)，3.89(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.1Hz)，6.15(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.7Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)。
實(shí)施例1614-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例122相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，1.75-2.05(6H，m)，2.39(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，J＝7.5Hz)，2.90-3.01(2H，m)，3.15(1H，d，J＝12.0Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，3.80-3.92(1H，m)，3.89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)。
實(shí)施例1624-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例55相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.66(3H，s)，1.05(3H，s)，2.12(2H，quintet，J＝7.2Hz)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，J＝7.2Hz)，3.17(1H，d，J＝12.3Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.6，15.9Hz)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz)，3.47(1H，dd，J＝6.6，15.9Hz)，3.614(1H，d，J＝12.3Hz)，3.615(3H，s)，3.89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，4.51(1H，t，J＝6.6Hz)，6.21(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.43(2H，m)。
實(shí)施例1633-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基丙酸
(1)在-10℃下將吡啶(0.067ml，0.83mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.13ml，0.79mmol)加入到在實(shí)施例57-(1)中得到的(4S)-4-(2-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧代-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀肼基)-4-氧代丁酸乙酯(0.25g，0.38mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并將混合物攪拌1小時(shí)。在0℃另外攪拌1小時(shí)之后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并將混合物用二氯甲烷(80ml)萃取。將有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化[展開劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(0.16g，0.25mmol，66％)，為無色非結(jié)晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.2，15.9Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.6，15.9Hz)，3.55(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝10.8Hz)，3.85(1H，d，J＝10.8Hz)，3.89(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42-4.93(1H，m)，4.55(1H，d，J＝14.1Hz)，6.31(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.5，8.1)，7.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)(2)將在實(shí)施例163-(1)中得到的3-(5-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(0.1g，0.16mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，用水(50ml)稀釋，并用乙醚(10ml)洗。將水層用1N鹽酸(1ml)酸化，然后用乙酸乙酯(35ml)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到3-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸(67mg，0.12mmol，75％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(1H，d，J＝11.7Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.3，15.9Hz)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝11.7Hz)，3.89(3H，s)，4.46(1H，d，J＝14.4Hz)，4.44-4.52(1H，m)，6.20(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32-7.42(2H，m)。
實(shí)施例1643-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-3-羥基丙酸 根據(jù)與實(shí)施例18相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.01(3/2H，s)，1.04(3/2H，s)，2.67-2.87(2H，m)，3.10-3.22(2H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝7.8，14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.59-3.68(1H，m)，3.88(3/2H，s)，3.89(3/2H，s)，4.37-4.54(2H，m)，5.56(1/2H，t，J＝5.7Hz)，5.65(1/2H，dd，J＝4.5，8.7Hz)，6.18(1H，s)，6.52(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.57(1/2H，d，J＝2.1Hz)，6.86-7.04(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25-7.36(2H，m)，8.58(1/2H，s)，8.61(1/2H，s)。
實(shí)施例165(2E)-3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙烯酸 根據(jù)與實(shí)施例19相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.05(3H，s)，3.19(1H，d，J＝12.0Hz)，3.32-3.51(3H，m)，3.61(3H，s)，3.67(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(3H，s)，4.39(1H，t，J＝6.0Hz)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.169(1H，d，J＝15.6Hz)，6.173(1H，s)，6.54(1H，d，J＝1.8Hz)，6.85-6.97(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8.1Hz)，7.26-7.37(2H，m)，8.03(1H，d，J＝15.6Hz)，8.67(1H，s)實(shí)施例1663-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸
根據(jù)與實(shí)施例88相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10-3.40(6H，m)，3.61(3H，s)，3.66(1H，d，J＝12.0Hz)，3.88(3H，s)，4.38-4.46(2H，m)，6.17(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.38(2H，m)，8.52(1H，s)。
實(shí)施例1674-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀-1，3-噻唑-5-基)丁酸 根據(jù)與實(shí)施例115相似的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，s)，1.04(3H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.43(1H，t，J＝7.2Hz)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.55(1H，dd，J＝4.8，18.3Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.0Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝8.4，18.3Hz)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，6.17(1H，s)，6.62(1H，s)，6.95-7.00(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.70(1H，s)。
實(shí)施例1683-(5-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}-2-噻吩基)丙酸 根據(jù)與類似119的方法實(shí)施例，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09-3.21(3H，m)，3.27(1H，dd，J＝4.5，16.5Hz)，3.40(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58-3.74(2H，m)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.4Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.18(1H，s)，6.62(1H，s)，6.89(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝3.0，7.2Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.63(1H，d，J＝3.6Hz)。
可通過例如以下制劑生產(chǎn)本發(fā)明的高脂血癥的預(yù)防或治療劑。
在以下制劑中，不同于活性組分的成分(添加劑)可為列舉在Japanese Pharmacopoeia、Japanese Pharmaceutical Codex或JapanesePharmaceutical Excipients中的產(chǎn)品。
制劑例1膠囊(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂10mg一個(gè)膠囊 180mg將(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封裝在明膠膠囊中。
制劑例2膠囊(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素 70mg(3)硬脂酸鎂10mg一個(gè)膠囊 180mg將(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封裝在明膠膠囊中。
制劑例3膠囊(1)3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸
10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂10mg一個(gè)膠囊 180mg將(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封裝在明膠膠囊中。
制劑例4膠囊(1)(5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂10mg一個(gè)膠囊 180mg將(1)、(2)和(3)和1/2的(4)混合然后造粒。向其中加入其余的(4)并全部封裝在明膠膠囊中。
制劑例5片劑(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素 30mg
(5)硬脂酸鎂5mg一個(gè)片劑 230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并將混合物壓縮為片劑。
制劑例6片劑(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂5mg一個(gè)片劑 230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并將混合物壓縮為片劑。
制劑例7片劑(1)3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀苯基)丙酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂5mg一個(gè)片劑 230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并將混合物壓縮為片劑。
制劑例8片劑(1)(5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂5mg一個(gè)片劑 230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合然后造粒。向粒子中加入其余的(4)和(5)并將混合物壓縮為片劑。
制劑例9注射劑(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸10mg(2)肌醇100mg(3)芐醇20mg一個(gè)安瓿 130mg將(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸餾水中，使得總體積為2ml，然后裝入到安瓿中。所有的步驟都在無菌的條件下進(jìn)行。
制劑例10注射劑
(1)(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸10mg(2)肌醇100mg(3)芐醇20mg一個(gè)安瓿 130mg將(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸餾水中，使得總體積為2ml，然后裝入到安瓿中。所有的步驟都在無菌的條件下進(jìn)行。
制劑例11注射劑(1)3-(4-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酰基}苯基)丙酸10mg(2)肌醇100mg(3)芐醇20mg一個(gè)安瓿 130mg將(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸餾水中，使得總體積為2ml，然后裝入到安瓿中。所有的步驟都在無菌的條件下進(jìn)行。
制劑例12注射劑(1)(5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸 10mg(2)肌醇100mg(3)芐醇20mg一個(gè)安瓿 130mg將(1)、(2)和(3)溶解于注射用蒸餾水中，使得總體積為2ml，然后裝入到安瓿中。所有的步驟都在無菌的條件下進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)例1角鯊烯合成酶抑制活性測量方法使用根據(jù)以下制備方法得到的酶溶液測量角鯊烯合成酶抑制活性。
也就是說，將根據(jù)以下制備方法制備的酶溶液(蛋白質(zhì)0.8μg)加入到包含5μM[1-3H]金合歡醇焦磷酸酯(比活度為25μCi/摩爾)、1mMNADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、5mM MgCl2、6mM谷胱甘肽、100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)和試驗(yàn)藥物(作為水溶液或DMSO溶液加入)的溶液(總量50μl)中并在37℃反應(yīng)45分鐘。在通過加入150μl的氯仿/甲醇(1∶2)混合溶液終止之后，加入50μl的氯仿和50μl的3N氫氧化鈉溶液。然后，將50μl的包含主要成分為角鯊烯的反應(yīng)產(chǎn)物的氯仿層(下層)與3ml的甲苯系液體閃爍體混合并用液體閃爍計(jì)數(shù)器測量其放射性。
角鯊烯合成酶抑制活性表示為抑制結(jié)合到氯仿層中的50％放射性所需的試驗(yàn)藥物的濃度(IC50，摩爾濃度(M))。實(shí)施例中所述的所有化合物都表現(xiàn)出有效的角鯊烯合成抑制活性，IC50最高為1μM。
人的酶溶液的制備將通過在包含10％胎牛血清的Dulbecco′s modified Eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)(37℃，在5％CO2的存在下)得到的人肝癌細(xì)胞HepG2(約1×109細(xì)胞)懸浮在10ml的冰冷卻的緩沖液[100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)，30mM煙酰胺，2.5mM MgCl2]中，通過超聲處理(30秒，兩次)破壞，然后在10000xg離心20分鐘(4℃)。將得到的上清液在105000xg進(jìn)一步離心90分鐘(4℃)。將沉淀物懸浮在冰冷卻的100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中，然后在105000xg離心90分鐘(4℃)。將沉淀物懸浮在冰冷卻的100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中(蛋白質(zhì)濃度為約4mg/ml)。將該懸浮液用作酶溶液。
從上述結(jié)果可見，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的角鯊烯合成酶抑制活性。
工業(yè)實(shí)用性因?yàn)楸景l(fā)明的化合物具有角鯊烯合成酶抑制活性、膽固醇降低活性和甘油三酯降低活性，并且具有轉(zhuǎn)移到目標(biāo)器官的高選擇性和具有寬的安全域，其可作為脂質(zhì)降低劑用作高脂血癥的預(yù)防或治療劑，并且還可用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化。
權(quán)利要求
1.下式[1]所示化合物，或其鹽 其中環(huán)A和環(huán)B各自表示選擇性取代的苯環(huán)，環(huán)C表示選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)，R1表示由選擇性取代的羥基選擇性地取代的低級烷基，X1a表示鍵或選擇性取代的低級亞烷基，X1b表示鍵或選擇性取代的低級亞烷基，X2表示鍵、-O-或-S-，X3表示鍵或選擇性取代的二價(jià)烴基，并且Y表示被選擇性地酯化或酰胺化的羧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1b為鍵，并且Y為被選擇性地酯化的羧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為被鹵原子取代的苯環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為被低級烷氧基取代的苯環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C為選擇性地進(jìn)一步取代的單環(huán)芳香雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C為選擇性地進(jìn)一步取代的苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C為選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)，該芳香環(huán)沒有可脫質(zhì)子化的氫原子。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X1a為C1-3亞烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X2為鍵。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X3為C1-4亞烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中式[I]為下式[Ia] 其中相應(yīng)的符號如權(quán)利要求1中的定義。
12.3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、或其鹽。
13.3-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、或其鹽。
14.5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯代-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、或其鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物的前藥。
16.包括權(quán)利要求1的化合物或其前藥的藥物。
17.包括權(quán)利要求1的化合物或其前藥與膽固醇降低劑的組合的藥物。
18.權(quán)利要求16或17的藥物，其為角鯊烯合成酶抑制劑。
19.權(quán)利要求16或17的藥物，其為甘油三酯降低劑。
20.權(quán)利要求16或17的藥物，其為脂質(zhì)降低劑。
21.權(quán)利要求16或17的藥物，其為高脂血癥的預(yù)防或治療劑。
22.權(quán)利要求16或17的藥物，其為高密度脂蛋白-膽固醇升高劑。
23.制備下式[I’]所示化合物、或其鹽的方法 其中環(huán)C’表示選擇性地進(jìn)一步取代的芳香雜環(huán)，其它符號如權(quán)利要求1中的定義，該方法包括使下式所示化合物或其鹽 其中Z1表示芳香雜環(huán)形成反應(yīng)中涉及的官能團(tuán)，其它符號如權(quán)利要求1中的定義，與下式所示化合物或其鹽反應(yīng) 其中Z2表示芳香雜環(huán)形成反應(yīng)中涉及的官能團(tuán)，其它符號如權(quán)利要求1中的定義。
24.抑制哺乳動(dòng)物的角鯊烯合成酶的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
25.降低哺乳動(dòng)物的甘油三酯的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
26.降低哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
27.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的高脂血癥的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
28.升高哺乳動(dòng)物的高密度脂蛋白-膽固醇的方法，包括對所述哺乳動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
29.權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備角鯊烯合成酶抑制劑中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備甘油三酯降低劑中的應(yīng)用。
31.權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備脂質(zhì)降低劑中的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備高脂血癥的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。
33.權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備高密度脂蛋白-膽固醇升高劑中的應(yīng)用。
全文摘要
下式[1]所示化合物、或其鹽其中環(huán)A和環(huán)B各自表示選擇性取代的苯環(huán)，環(huán)C表示選擇性地進(jìn)一步取代的芳香環(huán)，R
文檔編號A61K31/553GK1832934SQ20048002220
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月1日
發(fā)明者圓井省吾, 三木隆, 三浦正太郎, 西本誠之, 中田善久 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社