專利名稱：Vegf受體抑制劑與化療劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用包含下列成分的藥劑的組合來預(yù)防或治療哺乳動物、尤其是人的增殖性疾病或者與持續(xù)性血管發(fā)生有關(guān)或由其引發(fā)的疾病的方法(a)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑(VEGF抑制劑)；以及(b)一種或多種化療劑。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含(a)VEGF抑制劑；(b)一種或多種化療劑；和(c)可藥用載體。
本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含(a)VEGF抑制劑的藥用制劑；和(b)化療劑的藥用制劑，用于同時(shí)、并行、分別或依次使用。
組合組分(a)和(b)可以以一個(gè)組合單位劑型或以兩個(gè)獨(dú)立單位劑型一起、相繼或分別給藥。單位劑型還可以是固定組合。
背景技術(shù)：
在胚胎發(fā)育和正常生長期間以及在大量病理性異常和疾病中，在調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)及其組成生長和分化的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中心存在有血管生成因子(稱為VEGF或VGEF，最初稱為血管通透因子(VPF))及其細(xì)胞受體。參見Breier等人，Trends Cell Biol，第6卷，第454-456頁(1996)及其中引用的文獻(xiàn)。
VEGF是由正常細(xì)胞系和腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的通過二硫鍵連接的46-kDa二聚糖蛋白。它是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促細(xì)胞分裂劑，在體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)(例如家兔角膜)中顯示出血管生成活性，對內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞有趨化性，并且誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的纖溶酶原激活物，該激活物在毛細(xì)血管的形成過程中參與細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解降解。已知有許多VEGF的同工型，其生物活性相當(dāng)，但分泌它們的細(xì)胞種類以及與肝素結(jié)合的能力有差異。此外，還有VEGF家族的其它成員，如胎盤生長因子和VEGF-C。
VEGF受體是跨膜受體酪氨酸激酶。它們的特征為具有七個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。已知有多種類型的VEGF受體，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
大量的人腫瘤，尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌，表達(dá)出高水平的VEGF及其受體。因此有人提出這樣的假設(shè)由腫瘤細(xì)胞釋放的VEGF可能以旁分泌方式刺激毛細(xì)血管的生長和腫瘤內(nèi)皮組織的增殖，從而通過增加血液供給來加速腫瘤的生長。VEGF表達(dá)的增加可以解釋神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)腦水腫的原因。已經(jīng)從其中VEGF表達(dá)或VEGF活性被抑制的研究中得到了VEGF作為體內(nèi)腫瘤血管生成因子起作用的直接證據(jù)。這通過抑制VEGF活性的抗體、抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的顯性陰性VEGFR-2突變體或者通過使用反義-VEGF RNA技術(shù)得到。所有這些方法由于抑制腫瘤血管生成而使得體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系或其它腫瘤細(xì)胞系的生長減少。
血管生成被認(rèn)為是腫瘤生長超過約1-2mm最大直徑的絕對必要條件；到該極限之前，氧和營養(yǎng)素可以通過擴(kuò)散提供給腫瘤細(xì)胞。因此，各種腫瘤，無論其來源和起因如何，在達(dá)到一定大小后其生長均依賴于血管生成。
三種主要機(jī)理在血管生成抑制劑的抗腫瘤活性中起重要作用1)抑制血管尤其是毛細(xì)血管的生長，成為無血管的靜止瘤，其結(jié)果是由于在細(xì)胞凋亡和增殖之間達(dá)到平衡而沒有凈腫瘤生長；2)由于缺乏進(jìn)入和來自腫瘤的血流而阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；和3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而避免了通常形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞對周圍組織產(chǎn)生的旁分泌生長刺激作用。
越來越多的證據(jù)表明VEGF抑制劑當(dāng)與其它化療劑組合時(shí)甚至更有效。在效能和安全性上，既有協(xié)同又有加和的優(yōu)點(diǎn)?；焺┡cVEGF抑制劑的組合的治療作用對組合的每種組分而言可產(chǎn)生較低的安全劑量范圍。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用包含下列成分的藥劑的組合來預(yù)防或治療哺乳動物、尤其是人的增殖性疾病或者與持續(xù)性血管發(fā)生有關(guān)或由其引發(fā)的疾病的方法(a)VEGF抑制劑；和(b)一種或多種化療劑。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含(a)VEGF抑制劑；(b)一種或多種化療劑；和(c)可藥用載體。
本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含(a)VEGF抑制劑的藥用制劑；和(b)化療劑的藥用制劑，用于同時(shí)、并行、分別或依次使用。
化療劑術(shù)語“化療劑”為廣義的化療劑，包括許多具有不同作用機(jī)理的化療劑。這些化療劑中的一些與VEGF抑制劑組合可導(dǎo)致癌癥治療的改善。通常，化療劑根據(jù)作用機(jī)理分類。許多可獲得的治療劑為多種腫瘤發(fā)展途徑的抗代謝物，或者與腫瘤細(xì)胞的DNA反應(yīng)。還有抑制酶(如拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II)的藥物或抗有絲分裂藥。
術(shù)語“化療劑”包括但不限于i.芳香酶抑制劑，ii.抗雌激素藥、抗雄激素藥(特別是患前列腺癌時(shí))或戈那瑞林激動劑，iii.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，iv.微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物或鉑配合物，v.靶向/減小蛋白或脂類激酶活性或者蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物，vi.緩激肽1受體或血管緊張素II拮抗劑，
vii.環(huán)加氧酶抑制劑、二膦酸酯化合物、肝素酶抑制劑(heparanase)(防止硫酸乙酰肝素降解)如PI-88、生物應(yīng)答修飾劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ、遍在蛋白化抑制劑或阻斷抗細(xì)胞凋亡途徑的抑制劑，viii.Ras致癌同種型抑制劑或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，ix.端粒酶抑制劑，例如telomestatin，x.蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑，例如bengamide或其衍生物，或蛋白酶體抑制劑，例如PS-341(bortezomib/Velcade)，xi.用于治療血液惡性病的藥物或FMS樣酪氨酸激酶抑制劑；xii.HSP90抑制劑；xiii.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；xiv.mTOR抑制劑；xv.抑生長素受體拮抗劑；xvi.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xvii.抗白血病的化合物；xviii.破壞腫瘤細(xì)胞的方法，如電離輻射；xix.EDG結(jié)合劑；xx.鄰氨基苯甲酸酰胺類激酶抑制劑；xxi.核糖核苷酸還原酶抑制劑；xxii.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；xxiii.抗VEGF或VEGFR的抗體；xxix.光動力療法；xx.抑制血管的類固醇類；xxi.含有皮質(zhì)類固醇的植入物；xxii.AT1受體拮抗劑；以及xxiii.ACE抑制劑。
如本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素生成，即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不限于甾類，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特別是非甾類，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦的市售形式為AROMASIN；福美坦的市售形式為LENTARON；法倔唑的市售形式為AFEMA；阿那曲唑的市售形式為ARIMIDEX；來曲唑的市售形式為FEMARA或FEMAR；氨魯米特的市售形式為ORIMETEN。本發(fā)明中包含芳香酶抑制劑化療劑的組合對治療激素受體陽性腫瘤如乳腺瘤特別有效。
如本文所用的術(shù)語“抗雌激素藥”涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以市售形式如NOLVADEX的形式給藥；鹽酸雷洛昔芬可例如以市售形式如EVISTA的形式給藥；氟維司群可按US4,659,516中公開的內(nèi)容制得，市售形式為FASLODEX。本發(fā)明中包含抗雌激素藥化療劑的組合對治療雌激素受體陽性腫瘤如乳腺瘤特別有效。
如本文所用的術(shù)語“抗雄激素藥”涉及能抑制雄性激素生物學(xué)效應(yīng)的任一物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CASODEX)，其可按照例如US4,636,505中公開的內(nèi)容配制。
如本文所用的術(shù)語“戈那瑞林激動劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中公開，市售形式為ZOLADEX。阿巴瑞克可例如按照US 5,843,901中公開的內(nèi)容配制。
如本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不限于托泊替康、伊立替康、gimatecan、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以市售形式如商標(biāo)CAMPTOSAR的形式給藥。托泊替康可例如以市售形式如商標(biāo)HYCAMTIN的形式給藥。
如本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)霉素類如阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼脂素(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷的市售形式為ETOPOPHOS；替尼泊苷的市售形式為VM26-BRISTOL；阿霉素的市售形式為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN；表柔比星的市售形式為FARMORUBICIN；伊達(dá)比星的市售形式為ZAVEDOS；米托蒽醌的市售形式為NOVANTRON。
術(shù)語“微管活化藥”涉及微管穩(wěn)定藥、微管去穩(wěn)定藥和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類如紫杉醇和多西他賽；長春花生物堿如長春花堿、特別是硫酸長春花堿，長春花新堿、特別是硫酸長春花新堿和長春瑞濱；discodermolide；秋水仙堿；和埃坡霉素及其衍生物，如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇以例如TAXOL的形式給藥；多西他賽以例如TAXOTERE的形式給藥；硫酸長春花堿以例如VINBLASTIN R.P.的形式給藥；硫酸長春花新堿以例如FARMISTIN的形式給藥；Discodermolide可例如按照US 5,010,099公開的內(nèi)容得到。還包括在US 6,194,181、WO98/10121、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461以及WO00/31247中公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)、洛莫司汀以及替莫唑胺。環(huán)磷酰胺以例如市售形式如商標(biāo)為CYCLOSTIN的形式給藥；異環(huán)磷酰胺以例如市售形式如商標(biāo)為HOLOXAN的形式給藥；替莫唑胺以例如市售形式如商標(biāo)為TEMODAL的形式給藥。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝藥物”包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱；吉西他濱；DNA脫甲基化劑，如5-氮雜胞苷和地西他濱；甲氨蝶呤；依達(dá)曲沙；以及葉酸拮抗劑如培美曲塞?？ㄅ嗨麨I以例如市售形式如商標(biāo)為XELODA的形式給藥；吉西他濱以GEMZAR的形式給藥。還包括單克隆抗體曲妥單抗，它例如以市售形式如HERCEPTIN的形式給藥。
如本文所用的術(shù)語“鉑配合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。卡鉑以例如市售形式如商標(biāo)為CARBOPLAT的形式給藥；奧沙利鉑以ELOXATIN的形式給藥。
如本文所用的術(shù)語“靶向/減小蛋白或脂類激酶活性的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如i)靶向、減小或抑制血小板源性生長因子受體(PDGFR)活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111；ii)靶向、減小或抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物；iii)靶向、減小或抑制胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受體的化合物，如在WO02/092599中公開的化合物；尤其是反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和順式-7-(3-氮雜環(huán)丁-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺或這些化合物的可藥用鹽；iv)靶向、減小或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；v)靶向、減小或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；vi)靶向、減小或抑制RET受體酪氨酸激酶活性的化合物；vii)靶向、減小或抑制c-kit受體酪氨酸激酶活性的化合物，尤其是抑制c-kit受體的化合物，例如伊馬替尼；viii)靶向、減小或抑制c-Ab1族成員及其基因融合產(chǎn)物例如BCR-Ab1家族及其基因融合產(chǎn)物如Bcr-Ab1激酶活性的化合物，例如尤其是抑制c-Ab1族成員及其基因融合產(chǎn)物的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如來自ParkeDavis的伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410或PD173955；ix)靶向、減小或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族或PI3激酶(PI3K)家族或PI3激酶相關(guān)性激酶家族的成員和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)的成員的活性的化合物，尤其是在美國專利5,093,330中公開的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實(shí)例包括例如UCN-01；沙芬戈；BAY43-9006；苔蘚抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，如在WO00/09495中公開的那些；FTIs；PD184352或QAN697(PI3K抑制劑)；x)靶向、減小或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC/GLIVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選是低分子量(Mr＜1500)的化合物或其可藥用鹽，尤其是選自亞芐基羥基丁二腈類或S-芳基苯羥基丁二腈或雙底物(bisubstrate)喹啉類的化合物，更尤其是選自Tyrphostin 23/RG-50810、AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)對映異構(gòu)體、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556和AG 957以及adaphostin(4-{[(2，5-二羥苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯，NSC 680410)的化合物；和xi)靶向、減小或抑制受體酪氨酸激酶(均二聚體或雜二聚體的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生長因子家族活性的化合物，例如靶向、減小或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或與EGF或EGF相關(guān)性配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別是在WO97/02266(例如實(shí)施例39的化合物)或在EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983和尤其是WO96/30347(例如稱為CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中概括和具體公開的化合物，例如曲妥單抗(Herceptin)、西妥昔單抗、吉非替尼(gefitinib，Iressa)、埃羅替尼(erlotinib，TarcevaTM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及在WO03/013541中公開的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
術(shù)語“抗體”指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多特異性抗體和抗體碎片，只要該抗體碎片能表現(xiàn)出希望的生物學(xué)活性。
靶向/減小蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25抑制劑，如岡田酸或其衍生物的。
其它抗血管生成的化合物包括其活性是另一種機(jī)制(例如與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶抑制無關(guān)的機(jī)制)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物例如是視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)加氧酶抑制劑”包括但不限于例如COX-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸(lumiracoxib，PREXIGE)。
如本文所用的術(shù)語“二膦酸酯化合物”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為DIDRONEL的形式給藥；“氯膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為BONEFOS的形式給藥；“替魯膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為SKELID的形式給藥；“帕米膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為AREDIA的形式給藥；“阿侖膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為FOSAMAX的形式給藥；“伊班膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為BONDRANAT的形式給藥；“利塞膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為ACTONEL的形式給藥；“唑來膦酸”以例如市售形式如商標(biāo)為ZOMETA的形式給藥。
如本文中所用的術(shù)語“肝素酶抑制劑”指靶向、減小或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于PI-88。
如本文中所用的術(shù)語“生物應(yīng)答修飾劑”指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。
如本文中所用的術(shù)語“Ras致癌同種型”，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，指靶向、減小或抑制Ras致癌活性的化合物，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文中所用的術(shù)語“端粒酶抑制劑”指靶向、減小或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、減小或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin。
如本文中所用的術(shù)語“蛋氨酸氨基肽酶抑制劑”指靶向、減小或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、減小或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是bengamide或其衍生物。
如本文中所用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”指靶向、減小或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、減小或抑制蛋白酶體活性的化合物例如包括PS-341和MLN 341。
如本文所用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMP抑制劑”包括但不限于膠原模擬肽和非模擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物例如異羥肟酸模擬肽抑制劑巴馬司他及其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所用的術(shù)語“用于治療血液惡性病的藥物”包括但不限于FMS樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向、減小或抑制Flt-3活性的化合物；干擾素；阿糖胞苷(Ara-C)；bisulfan；以及ALK抑制劑，即靶向、減小或特別是抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)的化合物。
如本文中所用的術(shù)語“FMS樣酪氨酸激酶抑制劑”包括但不限于靶向、減小或抑制FMS樣酪氨酸激酶受體的化合物，尤其是例如抑制Flt-3的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248以及MLN518。
如本文中所用的術(shù)語“HSP90抑制劑”包括但不限于靶向、減小或抑制HSP90固有的ATP酶活性的化合物；經(jīng)遍在蛋白質(zhì)蛋白酶體途徑來降解、靶向、減小或抑制HSP90客戶蛋白(client proteins)的化合物。靶向、減小或抑制HSP90固有的ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90固有的ATP酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如17-烯丙氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，它是一種格爾德霉素衍生物；其它與格爾德霉素有關(guān)的化合物；根赤殼素和HDAC抑制劑。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶”或“HDAC抑制劑”涉及靶向、減小或特別是抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)活性的化合物，如丁酸鈉和辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。特異性HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱FR901228)、曲古抑菌素A以及在美國專利6,552,065中公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽以及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、尤其是乳酸鹽。
術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及靶向、減小或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶家族的活性/功能的化合物，尤其是抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/類似物、來自Ariad的AP23573和AP23841、依維莫司(CERTICAN，RAD001)以及西羅莫司(RAPAMUNE)。
如本文中所用的“抑生長素受體拮抗劑”指靶向、處理或抑制抑生長素受體的藥物，如奧曲肽和SOM230。
如本文中所用的“整聯(lián)蛋白拮抗劑”包括但不限于例如αvβ3拮抗劑和αvβ5拮抗劑。
“破壞腫瘤細(xì)胞的方法”指諸如電離輻射的方法。上下文提到的術(shù)語“電離輻射”指以電磁射線(如X-射線和γ射線)或以粒子(如α和β粒子)的形式出現(xiàn)的電離輻射。電離輻射用于但不限于放射治療，是現(xiàn)有技術(shù)已知的。參見Hellman，Cancer，第4版，第1卷，Devita等人編輯，第248-275頁(1993)。
術(shù)語“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶類似物Ara-C，它是脫氧胞苷的2′-α-羥基核糖衍生物(阿糖胞苷)。還包括嘌呤類似物次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱。
如本文中所用的術(shù)語“EDG結(jié)合劑”指調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的免疫抑制劑類，如FTY720。
術(shù)語“核糖核苷酸還原酶抑制劑”指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或Ara-C；6-硫代鳥嘌呤；5-FU；克拉屈濱；6-巰基嘌呤，尤其是與Ara-C組合用于抗ALL；和/或噴司他丁。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-二酮衍生物，如PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。見Nandy等人，ActaOncologica，第33卷，第8期，第953-961頁(1994)。
如本文中所用的術(shù)語“S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不限于美國專利5,461,076中公開的化合物。
抗VEGF或VEGFR的抗體尤其是抑制VEGF和/或VEGFR活性的抗體、尤其是單克隆抗體，其包括但不限于貝伐單抗(AVASTIN)、HuMV833、IMC-1C11以及ranibizumab(RhuF ab)。
如本文中所用的“光動力療法”指采用某些被稱為光敏劑的療法，光敏劑可被激光激活。光動力療法的實(shí)例包括用諸如維替泊芬(VISUDYNE，BPD-MA)和卟吩姆鈉的藥物進(jìn)行的治療。
如本文中所用的“抑制血管的類固醇類”指阻斷或抑制血管發(fā)生的藥物，如阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羥孕酮、皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質(zhì)類固醇的植入物指諸如氟輕松和地塞米松的藥物。
AT1受體拮抗劑包括諸如纈沙坦(DIOVAN)的藥物。
ACE抑制劑包括貝那普利(CIBACEN)、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利以及群多普利。
其它化療劑包括但不限于植物生物堿、激素試劑和拮抗劑、生物應(yīng)答修飾劑、優(yōu)選淋巴因子或干擾素、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或混雜試劑(miscellaneous agents)或具有其它作用機(jī)理或未知作用機(jī)理的試劑。
同樣包括本文公開的組合中活性成分的相應(yīng)立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑化物和多晶型物。用作本文公開的組合的活性成分的化合物分別按照引用文獻(xiàn)中的描述來制備和施用。
通過代號、通用名或商品名識別的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)概要“默克索引”的現(xiàn)行版本或從數(shù)據(jù)庫例如專利國際數(shù)據(jù)庫、如IMS WorldPublications或上下文中提到的出版物中獲知。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。
應(yīng)當(dāng)理解，對組分(a)和(b)的稱謂意味著還包括任一活性物質(zhì)的可藥用鹽。若組分(a)和/或(b)的活性物質(zhì)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。需要時(shí)，還可以形成存在有其它堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。含酸性基團(tuán)如COOH的活性物質(zhì)可以與堿形成鹽。組分(a)和/或(b)的活性物質(zhì)或其可藥用鹽還可以以水合物的形式應(yīng)用，或者包含用于結(jié)晶的其它溶劑。
VEGF抑制劑化合物VEGF抑制劑尤其是抑制至少一種VEGF受體酪氨酸激酶的化合物、蛋白質(zhì)或抗體。
用于本發(fā)明的VEGF抑制劑包括式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中，對于式(I)而言，變量為n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級?；?br> R2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單取代或多取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代。
除非另有指明，上下文中所周的一般術(shù)語在本公開文本中式(I)范圍內(nèi)優(yōu)選具有下述含義前綴“低級”表示具有最多且包括7個(gè)、尤其是最多且包括4個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述的基團(tuán)為直鏈或具有單個(gè)或多個(gè)分支的支鏈。
在復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，它還指單一化合物、鹽等。
任何不對稱碳原子(例如在其中R或R′為低級烷基的式(I)化合物中)可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此，化合物可以作為異構(gòu)體的混合物或作為純的異構(gòu)體存在，優(yōu)選作為對映異構(gòu)純的非對映異構(gòu)體存在。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物可能的互變異構(gòu)體。
X優(yōu)選是吡啶基或苯基，最優(yōu)選是3-或4-吡啶基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，X被低級烷氧基取代。
在本發(fā)明的其它非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，X具有子結(jié)構(gòu)X′ 其中Rx為氫或低級烷基。
R2優(yōu)選是被低級烷基、低級炔基、鹵素且優(yōu)選氟以及三氟甲基單-或二-取代的苯基；或者是環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基，被低級烷基、優(yōu)選叔丁基取代。
R3優(yōu)選是氫。W優(yōu)選是O。整數(shù)n優(yōu)選是1或2，非常優(yōu)選是1。
低級烷基優(yōu)選是具有1至7且包括1和7個(gè)、優(yōu)選1至5且包括1和5個(gè)碳原子的烷基，它是直鏈或支鏈的；優(yōu)選低級烷基為戊基，如正戊基；丁基，如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基；丙基，如正丙基或異丙基；乙基；或甲基。優(yōu)選低級烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低級酰基優(yōu)選是甲?；蛞阴；?。
“芳基”是經(jīng)位于該基團(tuán)芳香族環(huán)碳原子上的鍵與分子連接的芳香族基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基為含有6-14個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，尤其是苯基、萘基、四氫萘基、芴基或菲基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選最多三個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基尤其選自氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、低級烷基、被取代的烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷酰基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲?；奔柞；?、N-單-或N，N-二取代的氨甲?；㈦呋?、胍基、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、低級烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；⒈交图壨榛鶃喕酋；?、烷基苯基亞磺酰基、低級烷烴磺?；⒈交酋；⒈交图壨榛酋；⑼榛交酋；Ⅺu素低級烷基巰基、鹵素低級烷基磺酰基(尤其如三氟甲磺?；?、二羥硼基(-B(OH)2)、雜環(huán)基，以及與環(huán)的相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基，如亞甲二氧基。芳基更優(yōu)選是苯基或萘基，各自是未取代的或者獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自鹵素，尤其是氟、氯或溴；羥基；醚化羥基，被低級烷基如甲基或被鹵素低級烷基如三氟甲基醚化；低級烷基，例如甲基或丙基；低級炔基，如1-丙炔基；酯化羧基，尤其是低級烷氧羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或異丙氧羰基；N-單取代的氨甲?；?，特別是被低級烷基如甲基、正丙基或異丙基單取代的氨甲?；?；被取代的烷基、尤其是低級烷基如甲基或乙基，被低級烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基取代；以及鹵素低級烷基、最優(yōu)選三氟甲基。
被與相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基、如亞甲二氧基取代的苯基形式的芳基優(yōu)選是3，4-亞甲二氧基苯基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自上文芳基中定義的取代基，最優(yōu)選被低級烷基如甲基、低級烷氧基如甲氧基或乙氧基或者被羥基取代。
被取代的烷基為最后定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選甲基；當(dāng)可以存在一個(gè)或多個(gè)、尤其是最多三個(gè)取代基時(shí)，取代基主要選自鹵素且尤其是氟、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-低級烷酰基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基和苯基低級烷氧羰基。尤其優(yōu)選是三氟甲基。
單-或二-取代的氨基尤其是被彼此獨(dú)立地是如下基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的氨基低級烷基，如甲基；羥基低級烷基，如2-羥基乙基；苯基低級烷基；低級烷?；缫阴；?；苯甲?；?；被取代的苯甲?；?，其中苯基尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基選自硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；桶奔柞；灰约氨交图壨檠豸驶?，其中苯基是未取代的或者尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基選自硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；桶奔柞；?；并且優(yōu)選是N-低級烷基氨基如N-甲基氨基、羥基低級烷基氨基如2-羥基乙基氨基、苯基-低級烷基氨基如苯甲基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-苯基低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基苯基氨基、低級烷?；被缫阴０被?，或選自苯甲酰氨基和苯基-低級烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代或者尤其被硝基或氨基取代，或者還可以被鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；?、氨甲?；虬被驶被〈?br> 鹵素尤其為氟、氯、溴或碘，尤其為氟、氯或溴。
醚化的羥基尤其為C8-20烷氧基如正癸氧基，低級烷氧基(優(yōu)選)如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基，苯基低級烷氧基如芐氧基，或者還有苯基氧基，或者作為前述C8-20烷氧基如正癸氧基的替代或除此之外，有鹵素-低級烷氧基，如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其是低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級烷氧羰基氧基如叔丁氧羰基氧基或者苯基低級烷氧羰基氧基如芐氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是低級烷氧羰基如叔丁氧羰基、異丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，苯基低級烷氧羰基或苯氧羰基。
烷酰基主要是烷基羰基，尤其是低級烷?；?，例如乙酰基。
N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；绕湓谀┒说由媳灰粋€(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、苯基低級烷基和羥基低級烷基的取代基取代。
烷基苯硫基尤其是低級烷基苯硫基。
烷基苯磺?；绕涫堑图壨榛交酋；?br> 烷基苯基亞磺?；绕涫堑图壨榛交鶃喕酋；?。
單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子且其中基團(tuán)各自是未取代的或者被單或多取代，指在雜芳基與式(I)分子其余部分連接的環(huán)是不飽和的雜環(huán)部分，優(yōu)選這樣的環(huán)至少在連接環(huán)中，但還任選在任意稠環(huán)(annealed ring)中，一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子各自被選自氮、氧和硫的雜原子替換；連接環(huán)優(yōu)選具有5-12個(gè)、更優(yōu)選5-7個(gè)環(huán)原子；可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自上文芳基中定義的取代基，最優(yōu)選被低級烷基如甲基、低級烷氧基如甲氧基或乙氧基或者被羥基取代；優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)雜芳基選自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、4H-喹嗪基、異喹啉基(isoquinolyl)、喹啉基(quinolyl)、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基(quinnolinyl)、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基以及苯并[d]吡唑。更優(yōu)選該單環(huán)或二環(huán)雜芳基選自吡咯基；苯并咪唑基，如1-苯并咪唑基；吲唑基，尤其是5-吲唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；異喹啉基(isoquinolinyl)，尤其是3-異喹啉基；喹啉基(quinolinyl)，尤其4-喹啉基；吲哚基，尤其3-吲哚基、噻唑基或苯并[d]吡唑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，吡啶基在氮原子鄰位被羥基取代，因此至少部分以相應(yīng)的互變異構(gòu)體吡啶-(1H)2-酮的形式存在。
雜環(huán)基尤其是具有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜環(huán)基系統(tǒng)，其可以是不飽和的或者完全或部分飽和，是未取代的或者尤其被低級烷基如甲基取代；選自2-甲基嘧啶-4-基、唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基團(tuán)是優(yōu)選的。
鹽尤其是式(I)化合物的可藥用鹽。
這類鹽由具有堿性氮原子的式(I)化合物優(yōu)選用有機(jī)或無機(jī)酸形成，例如作為酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。適宜的無機(jī)酸例如是氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸；氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸；馬來酸；羥基馬來酸；甲基馬來酸；環(huán)己烷羧酸；金剛烷羧酸；苯甲酸；水楊酸；4-氨基水楊酸；鄰苯二甲酸；苯乙酸；扁桃酸；肉桂酸；甲磺酸或乙磺酸；2-羥基乙磺酸；乙烷-1，2-二磺酸；苯磺酸；2-萘磺酸；1，5-萘-二磺酸；2-、3-或4-甲基苯磺酸；甲基硫酸；乙基硫酸；十二烷基硫酸；N-環(huán)己基氨基磺酸；N-甲基-氨基磺酸；N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸；或其它有機(jī)質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
非常優(yōu)選的化合物選自2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-雙(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(反式-4-叔丁基-環(huán)己烷)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；以及它們的可藥用鹽。
此外，非常優(yōu)選的化合物還選自2-(苯基甲氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺鹽酸鹽；2-[(4-吡啶基)甲氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲氨基]-N-(順式-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)-甲氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)-甲氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)-甲氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)-甲氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(3-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-羥基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(順式-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反式-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3，4-雙(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；和2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲氨基]-N-[3，4-雙(三氟甲氨基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；以及它們的可藥用鹽。
最優(yōu)選的式(I)化合物是2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可藥用鹽。
式(I)的VEGF抑制劑以及它們的制備在于2001年8月2日公開的WO01/55114中有公開，該文獻(xiàn)在此引入本文。
其它的VEGF抑制劑包括式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中對于式(II)，變量為W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2,1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基。
除非另有指明，上下文中所用的一般術(shù)語在式(II)范圍內(nèi)優(yōu)選具有下述含義前綴“低級”表示具有最多且包括7個(gè)、尤其是最多且包括4個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述的基團(tuán)為直鏈或具有單個(gè)或多個(gè)分支的支鏈。
在復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，它還指單一化合物、鹽等。
任何不對稱碳原子(例如在其中R9為低級烷基的式(II)化合物中)可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此，化合物可以作為異構(gòu)體的混合物或作為純的異構(gòu)體存在，優(yōu)選作為對映異構(gòu)純的非對映異構(gòu)體存在。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物可能的互變異構(gòu)體。
低級烷基優(yōu)選是具有1至7且包括1和7個(gè)、優(yōu)選1至4且包括1和4個(gè)碳原子的烷基，為直鏈或支鏈；優(yōu)選低級烷基為丁基，如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基；丙基，如正丙基或異丙基；乙基；或優(yōu)選是甲基。
符號n優(yōu)選為0或1，尤其是0。
Y優(yōu)選是亞甲基(CH2)或亞乙基(CH2-CH2)，最優(yōu)選是亞甲基。
“芳基”是經(jīng)位于該基團(tuán)芳香族環(huán)碳原子上的鍵與分子連接的芳香族基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基為含有6-14個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，尤其是苯基、萘基、四氫萘基、芴基或菲基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選最多三個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基尤其選自氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；⒈郊柞；?、氨甲?；-單-或N，N-二-取代的氨甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、低級烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、苯基低級烷基亞磺?；?、烷基苯基亞磺?；?、低級烷烴磺?；?、苯磺?；?、苯基低級烷基磺?；?、烷基苯磺酰基、低級鏈烯基、低級烷?；?、鹵素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；?如尤其是三氟甲磺?；?、二羥硼基(-B(OH)2)、雜環(huán)基，以及與環(huán)的相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基，如亞甲二氧基；芳基優(yōu)選是苯基或萘基，各自是未取代的或者獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自鹵素，尤其是氟、氯或溴；羥基；醚化羥基，被低級烷基如甲基或者被鹵素-低級烷基如三氟甲基醚化；酯化羧基，尤其是低級烷氧羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或異丙氧羰基；N-單取代的氨甲酰基，特別是被低級烷基如甲基、正丙基或異丙基單取代的氨甲酰基；低級烷基，尤其是甲基、乙基或丙基；被取代的烷基，尤其是低級烷基如甲基或乙基，被低級烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基取代；鹵素-低級烷基，尤其是三氟甲基；低級烷基亞磺酰基如甲基亞磺?；?，以及低級烷烴磺?；缂谆酋；?。芳基優(yōu)選是3-或4-氯苯基、3-溴苯基、4-苯氧基苯基、2-、3-或4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-或4-叔丁基苯基、4-正丙基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3,4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-甲基亞磺?；交?、4-甲磺酰基苯基、4-聯(lián)苯基、萘基、2-萘基；四氫萘基，尤其是5,6,7,8-四氫萘基；羥基萘基，尤其是7-羥基萘基、8-羥基萘基或8-羥基-2-萘基；甲氧基萘基，尤其是4-甲氧基-2-萘基；鹵代萘基，尤其是4-氯萘基或3-溴-2-萘基。
單-或二-取代的氨基尤其是被彼此獨(dú)立地選自如下基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的氨基低級烷基，如甲基；羥基低級烷基，如2-羥基乙基；苯基低級烷基；低級烷?；?，如乙?；槐郊柞；?；被取代的苯甲?；?，其中苯基尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基選自硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；约鞍奔柞；?；以及苯基低級烷氧羰基，其中苯基是未取代的或者尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基選自硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；约鞍奔柞；?；優(yōu)選是N-低級烷基氨基如N-甲氨基、羥基低級烷基氨基如2-羥基乙基氨基、苯基低級烷基氨基如苯甲基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-苯基低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基苯基氨基、低級烷?；被缫阴０被蛘哌x自苯甲酰氨基和苯基低級烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或者尤其被硝基或氨基取代，或者還可以被鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷酰基、氨甲?；虬被驶被〈?。
鹵素尤其為氟、氯、溴或碘，尤其為氟、氯或溴。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基具有最多12個(gè)碳原子，尤其為低級烷基，尤其是甲基，或者還有乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
被取代的烷基為最后定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選甲基；當(dāng)可以存在一個(gè)或多個(gè)、尤其是最多三個(gè)取代基時(shí)，取代基主要選自鹵素且尤其是氟、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-低級烷酰基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基和苯基低級烷氧羰基。尤其優(yōu)選是三氟甲基。
醚化的羥基尤其為C8-20烷氧基如正癸氧基，低級烷氧基(優(yōu)選)如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基，苯基低級烷氧基如芐氧基，或者還有苯基氧基，或者作為前述C8-20烷氧基如正癸氧基的替代或除此之外，有鹵素-低級烷氧基，如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其是低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級烷氧羰基氧基如叔丁氧羰基氧基；或苯基低級烷氧羰基氧基如芐氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是低級烷氧羰基如叔丁氧羰基、異丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；苯基低級烷氧羰基；或苯氧羰基。
烷?；饕峭榛驶绕涫堑图壨轷；缫阴；?。
N-單-或N，N-二-取代的氨甲酰基尤其在末端氮原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、苯基低級烷基和羥基低級烷基的取代基取代。
烷基苯硫基尤其是低級烷基苯硫基。
烷基苯磺酰基尤其是低級烷基苯磺?；?。
烷基苯基亞磺?；绕涫堑图壨榛交鶃喕酋；?。
雜環(huán)基尤其是具有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜環(huán)基系統(tǒng)，其可以是不飽和的或者完全或部分飽和的，未取代的或者尤其被低級烷基如甲基取代；選自2-甲基嘧啶-4-基、唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基團(tuán)是優(yōu)選的。
被與相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基、如亞甲二氧基取代的苯基形式的芳基優(yōu)選是3，4-亞甲二氧基苯基。
雜芳基指在雜芳基與式(II)分子其余部分連接的環(huán)是不飽和的雜環(huán)部分，優(yōu)選這樣的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)、優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)至少在連接環(huán)中，但還任選在任意稠環(huán)中，一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、最優(yōu)選3或4個(gè)碳原子各自被選自氮、氧和硫的雜原子替換；連接環(huán)優(yōu)選具有5-12個(gè)、更優(yōu)選5-7個(gè)環(huán)原子；可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自上文芳基中定義的取代基，最優(yōu)選被低級烷基如甲基取代；優(yōu)選雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、低級烷基取代的咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基以及呋咱基；更優(yōu)選選自三唑基，尤其1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基或1，3，4-三唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；吲哚基，尤其3-吲哚基；低級-烷基噻唑基，尤其是2-(4-甲基噻唑基)；吡咯基，尤其是1-吡咯基；低級烷基咪唑基，尤其是4-(1-甲基咪唑基)、4-(2-甲基咪唑基)或4-(5-甲基咪唑基)；苯并咪唑基，如1-苯并咪唑基；或四唑基，如5-(1，2，3，4-四唑基)。
包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基優(yōu)選是上文雜芳基中定義的雜芳基，條件是優(yōu)選至少一個(gè)氮作為連接環(huán)(即連接雜芳基部分與分子其它部分的鍵從該環(huán)伸出的環(huán))的環(huán)雜原子存在，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，且當(dāng)Y＝SO2R2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基。優(yōu)選為咪唑基，尤其是咪唑-4-基；喹啉基，尤其是3-、4-、5-喹啉基；萘啶基，尤其是3-(1，8-萘啶基)或4-(1，8-萘啶基)；或者尤其是式(IIb)或(IIc)的基團(tuán)， 或 其中r為0-2；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；優(yōu)選A、B、D和E各自為CH；且Q為低級烷基且尤其是甲基、羥基、低級烷氧基且尤其是甲氧基、低級烷硫基且尤其是甲硫基或鹵素且尤其是氟、氯或溴。
R2非常優(yōu)選是3-吡啶基、4-吡啶基、4-喹啉基或5-喹啉基。R2最優(yōu)選是4-吡啶基。
除氫之外的取代基優(yōu)選選自氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、低級烷硫基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、低級烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、苯基低級烷基亞磺酰基、烷基苯基亞磺酰基、低級烷烴磺?；⒈交酋；?、苯基低級烷基磺?；⑼榛交酋；⒌图夋溝┗?、低級烷?；?、鹵素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；?如尤其是三氟甲磺酰基)以及雜環(huán)基。與環(huán)相鄰C原子連接的兩個(gè)除氫之外的取代基還可為低級亞烷二氧基，如亞甲二氧基和亞乙二氧基。優(yōu)選除氫之外的取代基為低級烷基或鹵素，尤其是甲基、氯或氟。
優(yōu)選R7和R8為氫，R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫、氯或氟。
鹽尤其是式(II)化合物的可藥用鹽。
這類鹽由具有堿性氮原子的式(II)化合物優(yōu)選用有機(jī)或無機(jī)酸形成，例如作為酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。適宜的無機(jī)酸例如是氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸；或其它有機(jī)質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
非常優(yōu)選的化合物選自2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺；和2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；或它們的可藥用鹽。
此外，非常優(yōu)選的化合物還選自2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-苯基苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，5-(雙三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-雙(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲硫基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-乙酰氨基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-[(氨羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(二甲氨基)苯基]苯甲酰胺；5-甲氧基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；3-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；4，5-二氟-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N′-甲基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基磺?；?苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基亞磺?；交鵠苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-苯甲?；交?苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氨羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(5-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(2-甲基)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(1，2-二氫-2-氧代)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(2-咪唑基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[1-甲基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；以及2-[(4-吡啶基)甲基]甲氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯萘基)苯甲酰胺；6-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；6-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；3，4-亞甲二氧基-6-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；4，5-二甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(7-羥基萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(8-羥基-2-萘基)苯甲酰胺；
4-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5，6，7，8-四氫萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-聯(lián)苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(異丙氧羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(異丙基氨甲?；?苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(甲氧羰基甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-苯氧基苯基)苯甲酰胺；或它們的可藥用鹽。
最優(yōu)選的式(II)化合物為N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽。
式(II)化合物及其制備在2000年5月18日公開的WO00/27820和美國專利6,448,277中公開，在此引入本文。
用于本發(fā)明組合中的其它VEGF抑制劑包括式(III)化合物
其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺?；?、苯基低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；
且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
除非另有指明，在上下文中所用的一般術(shù)語在本公開文本式(III)范圍之內(nèi)優(yōu)選具有下述含義前綴“低級”表示具有最多且包括7個(gè)、尤其最多且包括4個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述的基團(tuán)為直鏈或具有單個(gè)或多個(gè)分支的支鏈。
在復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，它還指單一化合物、鹽等。
任何不對稱碳原子(例如在其中n＝1且R為低級烷基的式(III)化合物[或其N-氧化物]中)可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。在雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此化合物可以以異構(gòu)體的混合物或以純的異構(gòu)體存在，優(yōu)選以對映異構(gòu)純的非對映異構(gòu)體存在。
假如R1和R2一起形成子式(III*)中的橋連，則相關(guān)的式(III)化合物具有式(IIIA)結(jié)構(gòu)(當(dāng)在上下文中提到式(III)化合物時(shí)尤其優(yōu)選該式化合物)， 其中基團(tuán)如上述式(III)化合物中定義。
假如R1和R2一起形成子式(III**)中的橋連，則相關(guān)的式(III)化合物具有式(IIIb)結(jié)構(gòu)， 其中基團(tuán)如上述式(III)化合物中定義。
在環(huán)成員T1、T2、T3和T4中，優(yōu)選只有一個(gè)為氮，其余三個(gè)為CH；優(yōu)選只有T3、尤其是T4為氮，而其它環(huán)成員T1、T2和T4或者T1、T2和T3為CH。
符號r優(yōu)選為0或1。
符號n優(yōu)選為0或1，尤其是0。
符號m優(yōu)選為0、1或2，尤其是0或者還有1。
在式(III)的環(huán)成員A、B、D和E中，不超過2個(gè)為N，而其余環(huán)成員為CH。優(yōu)選每個(gè)環(huán)成員A、B、D和E都為CH。
假如G為二價(jià)基團(tuán)-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，則在各種情況下亞甲基與含有環(huán)成員A、B、D和E的環(huán)連接，而雜原子(O、S或NH)與式(III)中的二氮雜萘環(huán)連接。
低級亞烷基G可以是支鏈或優(yōu)選直鏈，尤其是支鏈或優(yōu)選直鏈C1-C4亞烷基，尤其是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三甲撐(-CH2-CH2-CH2-)或四甲撐(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。G優(yōu)選是亞甲基。
在被酰氧基取代的低級亞烷基中的?；鶅?yōu)選是芳基羰氧基，其中芳基如下定義，尤其是苯甲酰氧基或低級烷酰氧基，尤其是苯甲酰氧基；被酰氧基取代的低級亞烷基尤其是被苯甲酰氧基取代的亞甲基。
被羥基取代的低級亞烷基優(yōu)選是羥基亞甲基(-CH(OH)-)。
G作為被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基是優(yōu)選的，或在各種情況下G如上下文中的其它定義尤其是優(yōu)選的。
Q優(yōu)選與A或D連接(r＝1)或與兩者都連接(r＝2)，在連接Q的情況下，A和/或D為C(-Q)。
低級烷基尤其是C1-C4-烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基，或者尤其是甲基或還有乙基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基為含有6-14個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，尤其是苯基、萘基、芴基或菲基，上述定義的基團(tuán)未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選最多三個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基尤其選自氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；奔柞；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺酰基、苯基低級烷基亞磺?；?、烷基苯基亞磺酰基、苯磺?；?、苯基低級烷基磺?；约巴榛交酋；?，或者(作為上述基團(tuán)的替代或除此之外)選自低級鏈烯基如乙烯基、苯基、低級烷硫基如甲硫基、低級烷?；缫阴；?、低級烷巰基如甲巰基(-S-CH3)、鹵素-低級烷巰基如三氟甲巰基(-S-CF3)、低級烷基磺?；?、鹵素-低級烷基磺酰基如尤其是三氟甲磺?；?、二羥硼基(-B(OH)2)、雜環(huán)基以及與環(huán)相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基，如亞甲二氧基；芳基優(yōu)選是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基獨(dú)立地取代的苯基，其中取代基選自氨基；低級烷?；被?，尤其是乙酰氨基；鹵素，尤其是氟、氯或溴；低級烷基，尤其是甲基或者還有乙基或丙基；鹵素低級烷基，尤其是三氟甲基；羥基；低級烷氧基，尤其是甲氧基或者還有乙氧基；苯基-低級烷氧基，尤其是芐氧基；以及氰基，或者(作為上述取代基的替代或除此之外)是C8-C12烷氧基且尤其是正癸氧基、氨甲?；⒌图壨榛奔柞；鏽-甲基-或n-叔丁基氨甲?；⒌图壨轷；缫阴；?、苯氧基、鹵素-低級烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基、低級烷氧羰基如乙氧羰基、低級烷硫基如甲硫基、鹵素-低級烷巰基如三氟甲巰基、羥基低級烷基如羥甲基或1-羥基甲基、低級烷基磺?；缂谆酋；?、鹵素-低級烷基磺?；缛谆酋；⒈交酋；?、二羥硼基(-B(OH)2))、2-甲基嘧啶-4-基、唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基以及與兩個(gè)相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基。
在上下文中提到有關(guān)上述基團(tuán)或取代基的“作為…的替代或除此之外”的基團(tuán)或取代基時(shí)，認(rèn)為這些基團(tuán)或取代基與該表達(dá)之前所述的基團(tuán)一起是各自的基團(tuán)可以從中選擇的一組取代基，或尤其是作為獨(dú)立的組可以從中選擇。該表達(dá)并不意味在該表達(dá)之后的任一基團(tuán)可結(jié)合加入該表達(dá)之前所述基團(tuán)組的成員中。即使表達(dá)“作為…的替代或除此之外”沒有再次提到，這在下文定義的優(yōu)選式(III)化合物中還適用于如本文定義的基團(tuán)或取代基。
單-或二-取代的氨基尤其為被彼此獨(dú)立地選自下列中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的氨基低級烷基，如甲基；羥基低級烷基，如2-羥基乙基；苯基低級烷基；低級烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；被取代的苯甲酰基，其中苯基是未取代的或者尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自硝基或氨基，或者還選自鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；桶奔柞；?；以及苯基低級烷氧羰基，其中苯基是未取代的或者尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自硝基或氨基，或者還選自鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；约鞍奔柞；?；優(yōu)選N-低級烷基氨基如N-甲氨基、羥基低級烷基氨基如2-羥基乙基氨基、苯基低級烷基氨基如苯甲基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-苯基低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基苯基氨基、低級烷?；被缫阴０被蜻x自苯甲酰氨基和苯基低級烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或者尤其被硝基或氨基取代，或者被鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；虬奔柞；〈?，或者作為前述基團(tuán)的替代或除此之外被氨基羰基氨基取代。
鹵素尤其為氟、氯、溴或碘，尤其為氟、氯或溴。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基具有最多12個(gè)碳原子，尤其是低級烷基，尤其是甲基，或者還有乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
被取代的烷基為最后定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選甲基；在可以存在一個(gè)或多個(gè)、尤其是最多三個(gè)取代基的情況下，取代基主要選自鹵素且尤其是氟以及選自氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、羥基、氰基、羧基、低級烷氧羰基和苯基低級烷氧羰基。尤其優(yōu)選三氟甲基。
醚化的羥基尤其為C8-C20烷氧基如正癸氧基，低級烷氧基(優(yōu)選)如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基，苯基低級烷氧基如芐氧基，或者還有苯氧基，或者作為上述C8-C20烷氧基如正癸氧基的替代或除此之外還有鹵素-低級烷氧基，如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其是低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級烷氧羰基氧基如叔丁氧羰基氧基或苯基低級烷氧羰基氧基如芐氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是低級烷氧羰基如叔丁氧羰基或乙氧羰基、苯基低級烷氧羰基或苯氧羰基。
烷?；饕峭榛驶?，尤其是低級烷?；缫阴；?。
N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；绕湓谀┒说由媳灰粋€(gè)或兩個(gè)取代基低級烷基、苯基低級烷基或羥基低級烷基取代。
烷基苯硫基尤其是低級烷基苯硫基。
烷基苯基亞磺?；绕涫堑图壨榛交鶃喕酋；?。
吡啶基Y優(yōu)選是3-或4-吡啶基。
Z優(yōu)選是氨基、羥基低級烷基氨基如2-羥基乙基氨基、低級烷?；被缫阴０被⑾趸郊柞０被?-硝基苯甲酰氨基、氨基苯甲酰氨基如4-氨基苯甲酰氨基、苯基低級烷氧羰基氨基如芐氧羰基氨基或者鹵素如溴；優(yōu)選只存在一個(gè)取代基(m＝1)，尤其為最后提到的取代基之一，尤其是鹵素。尤其優(yōu)選其中Z不存在(m＝0)的式(III)化合物(或其N-氧化物)。
未取代或被取代的環(huán)烷基優(yōu)選是C3-C8環(huán)烷基，它是未被取代的或者以與芳基同樣的方式、尤其如苯基中定義的方式被取代。優(yōu)選環(huán)己基或者還有環(huán)戊基或環(huán)丙基。
雜環(huán)基尤其為含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜環(huán)基系統(tǒng)，它可以是不飽和的或者完全或部分飽和，且是未被取代的或者尤其被低級烷基如甲基取代；優(yōu)選選自2-甲基嘧啶-4-基、唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基團(tuán)。
被與兩個(gè)相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基、如亞甲二氧基取代的苯基形式的芳基優(yōu)選是3，4-亞甲二氧基苯基。
在式(III*)和(IIIA)中以波形線表征的鍵以單鍵或雙鍵形式存在。優(yōu)選兩者同時(shí)為單鍵或雙鍵。
式(III)化合物的N-氧化物優(yōu)選其中二氮雜萘環(huán)中的氮或者環(huán)成員A、B、D和E的環(huán)中的氮載有氧原子的N-氧化物，或者是所述氮原子中的幾個(gè)載有氧原子的N-氧化物。
鹽尤其為式(III)化合物(或其N-氧化物)的可藥用鹽。
式(III)的VEGF抑制劑及其制備在1998年8月20日公開的WO98/35958中公開，在此引入本文。
優(yōu)選選自WO98/35958中公開的具體實(shí)施例的式(III)化合物。
用于本發(fā)明的最優(yōu)選的VEGF抑制劑是化學(xué)名稱為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的式(III)化合物(其它名稱Vatalanib、PTK787或ZK 222584)或其可藥用鹽，尤其是琥珀酸鹽。
其它適用于本發(fā)明的VEGF抑制劑包括在WO03/040101、WO03/040102、WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP 0 769 947中概括和具體公開的化合物、蛋白質(zhì)或抗體；如Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(1998)；和Mordenti等人，ToxicolPathol，第27卷，第1期，第14-21頁(1999)；WO00/37502和WO94/10202中描述的那些；O′Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁(1994)中描述的ANGIOSTATIN；O′Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁(1997)中描述的ENDOSTATIN；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；SU11248；CEP-7055；CP-547,632；GW2286；PD 173074；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如貝伐單抗(AVASTIN)、HuMV833、IMC-1C11和ranibizumab(RhuFab)；VEGF適體，例如Macugon；以及Angiozyme(RPI 4610)。
組合因此，在第一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療哺乳動物、優(yōu)選人類患者的增殖性疾病或由持續(xù)血管發(fā)生引發(fā)的疾病的方法，該方法包括并行或依次用藥物有效量的下列成分的組合治療患者(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)化合物；和
(b)一種或多種化療劑。
另一方面，本發(fā)明涉及包含以下成分的組合的藥物組合物(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)化合物；和(b)一種或多種化療劑。
另一方面，本發(fā)明還提供了包含下列成分和可藥用載體的藥物組合物(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)化合物；和(b)一種或多種化療劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含下述成分的本發(fā)明的組合(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自HDAC抑制劑、微管活化劑、EGF受體酪氨酸激酶家族的抑制劑、mTOR抑制劑、COX-2抑制劑、電離輻射、IGF-IR抑制劑、芳香酶抑制劑、二膦酸酯化合物、Bcr-Abl激酶抑制劑、FLT-3激酶抑制劑、ALK抑制劑、c-Kit抑制劑、血小板源性生長因子受體抑制劑、Raf激酶抑制劑、HSP-90抑制劑、抗VEGF和VEGFR的抗體、MMP抑制劑、SRC抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和EDG結(jié)合劑。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含下述成分的本發(fā)明的組合(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、埃坡霉素及其衍生物、紫杉烷類、discodermolide、長春花生物堿、秋水仙堿、吉非替尼、IGF-IR抑制劑、曲妥單抗、RAD001、CCI-779、雷帕霉素、AP23573、lumiracoxib、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、5-FU、鉑配合物、DNA烷化劑、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、唑來膦酸、帕米膦酸、伊馬替尼如尤其是甲磺酸伊馬替尼、PD173955、PKC412、MLN518、干擾素、Ara-C、bisulfan、SU101、SU6668、GFB-111、BAY43-9006、PD184352、17-AAG、格爾德霉素相關(guān)性化合物和根赤殼素。
組分(a)和(b)的組合、包括施用這兩種組分來治療溫血?jiǎng)游锏姆椒ā糜谕瑫r(shí)、分別或依次使用的這兩種組分的藥物組合物、該組合在延遲增殖性疾病發(fā)展或治療該疾病中的用途、在制備用于這些目的的包含組分(a)和(b)的組合的藥物制劑/組合物或者商業(yè)產(chǎn)品中的用途、所有提及和定義的，在本文中稱為“本發(fā)明的組合”(以便該術(shù)語指這些實(shí)施方案中的每一個(gè)，因此這些實(shí)施方案在適當(dāng)時(shí)可以代替該術(shù)語)。
同時(shí)給藥可例如以兩種或更多活性成分的一個(gè)固定組合形式進(jìn)行，或者通過同時(shí)施用獨(dú)立配制的兩種或更多活性成分進(jìn)行。依次應(yīng)用(給藥)優(yōu)選指組合的一種(或多種)組分在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)施用，其它組分在不同時(shí)間點(diǎn)施用，即以按時(shí)間順序交錯(cuò)的方式施用，優(yōu)選使該組合顯示出比獨(dú)立施用單一化合物更高的效力(尤其是顯示出協(xié)同作用)。分別應(yīng)用(給藥)優(yōu)選指組合組分相互獨(dú)立地在不同時(shí)間點(diǎn)施用，優(yōu)選指組分(a)和(b)的施用使得兩種化合物可測量的血藥水平?jīng)]有以重疊方式(同時(shí))出現(xiàn)。
兩種或更多組分的依次、分別和同時(shí)給藥的組合還是可能的，優(yōu)選使得組合組分-藥物顯示出超過組合組分-藥物以足夠長以至它們的療效沒有相互作用的時(shí)間間隔獨(dú)立應(yīng)用時(shí)的聯(lián)合療效，尤其優(yōu)選協(xié)同效應(yīng)。
“聯(lián)合治療活性”或“聯(lián)合療效”指化合物可以以優(yōu)選的時(shí)間間隔在所欲治療的溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨酥蟹謩e(按時(shí)間順序交錯(cuò)方式，尤其是特定順序的方式)給藥，仍然顯示出(優(yōu)選協(xié)同)相互作用(聯(lián)合療效)。不管怎樣，可以通過跟蹤血藥水平來測定，顯示兩種化合物至少在某些時(shí)間間隔期間均存在于所治療的人的血液中。
“藥物有效”優(yōu)選涉及抗增殖性疾病的治療有效量或廣義而言還可以是預(yù)防有效的量。
如本文所用的術(shù)語“商業(yè)包裝”或“產(chǎn)品”尤其定義具有如下含義的“成套藥盒”如上定義的組分(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥或通過采用含有單獨(dú)量組分(a)和(b)的不同固定組合給藥，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。此外，這些術(shù)語包括包含(尤其是合并)組分(a)和(b)作為活性成分的商業(yè)包括，以及在延緩增殖性疾病發(fā)展或治療該疾病中同時(shí)、依次(按時(shí)間順序交錯(cuò)以特定時(shí)間順序，優(yōu)選)或分別(較少優(yōu)選)應(yīng)用的說明。成套藥盒的組分因此能例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)、即成套藥盒的各部分在不同時(shí)間點(diǎn)以相同或不同時(shí)間間隔施用。非常優(yōu)選選擇時(shí)間間隔以至于使得各組分的組合施用對所治療疾病的作用高于僅施用組合組分(a)和(b)中任一種所獲得的作用(如按照標(biāo)準(zhǔn)方法測定)。在組合制劑中所施用的組合組分(a)與組合組分(b)的總量之比可以變化，例如為了滿足所治療患者亞群體的需要或單個(gè)患者的需要，單個(gè)患者因?yàn)榫唧w的疾病、年齡、性別、體重等而有不同要求。優(yōu)選至少有一種有益效果，例如，組合組分(a)和(b)的效果相互增強(qiáng)，尤其是多于累加作用，這由此可通過用各組合組分分別低于當(dāng)用僅沒有組合的單獨(dú)藥物進(jìn)行治療時(shí)可耐受的劑量來獲得，產(chǎn)生其它有益作用。例如較少的副作用或組合組分(a)和(b)中之一或兩者的非有效劑量的組合治療作用，非常優(yōu)選組合組分(a)和(b)的強(qiáng)協(xié)同作用。
當(dāng)使用組合組分(a)和(b)以及使用商業(yè)包裝時(shí)，同時(shí)、依次和分別應(yīng)用的任一組合都是可能的，這意味著組分(a)和(b)可以在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)施用，之后在稍后時(shí)間點(diǎn)長期(例如每天給藥3-4周以上)施用僅一種具有較低宿主毒性的組分，隨后在再后的時(shí)間點(diǎn)施用其它組合或兩種組分的組合(在隨后的藥物組合中，治療以最佳抗腫瘤效果進(jìn)行)，等等。
“本發(fā)明的組合”還可以與其它治療組合應(yīng)用，例如手術(shù)介入、高溫療法和/或放射療法。
本發(fā)明的藥物組合物可按常規(guī)方法來制備，可以是適于經(jīng)腸內(nèi)途徑(如口服或直腸給藥)和胃腸道外途徑對包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥的那些，其僅包含治療有效量的VEGF抑制劑和至少一種化療劑，或者還包含一種或多種可藥用載體，尤其是適于經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用的那些。
藥物組合物包含約0.00002至約100％的活性成分，尤其是例如為即可使用的輸液稀釋液時(shí)包含0.0001至0.02％的活性成分，或者例如當(dāng)為注射液或輸液濃縮劑或尤其是胃腸道外制劑時(shí)包含約0.1％至約95％的活性成分，優(yōu)選約1％至約90％、更優(yōu)選約20％至約60％的活性成分(在各種情況下均為重量/重量)。本發(fā)明的藥物組合物可以例如是單位劑量的形式，如安瓿、小瓶、錠劑、片劑、輸液袋或膠囊。
用于本發(fā)明制劑中的各組合組分的有效劑量可以隨所用的具體化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥以及所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。具有普通技能的醫(yī)生、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能夠容易地確定患者所需的各活性成分的有效量、治療或抑制病癥的進(jìn)程。
當(dāng)化療劑選自DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活化劑以及包括胸苷生成抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、DNA脫甲基化試劑或蛋白酪氨酸激酶抑制劑如阿霉素(ADRIAMYCIN)、discodermolides和埃坡霉素、5-FU、喜樹堿、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC/GLIVEC)、1-[4-氯苯氨基]-4-[吡啶基甲基]-酞嗪琥珀酸鹽、5-Aza dC(DECITABINE)和5-氮雜胞苷(5-AZACYTIDINE)；它們的可藥用鹽或溶劑化物以及它們的可藥用前藥酯；且所治療患者為人時(shí)，適宜的劑量(例如阿霉素)為每天100-1500mg，例如200-1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，每天給藥一次或兩次。5-FU以每天100-1500mg、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的適宜劑量給藥，每天給藥一次或兩次。喜樹堿以每天100-1500mg、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的適宜劑量給藥，每天給藥一次或兩次。5-氮雜胞苷以每天100-1500mg、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的適宜劑量給藥，每天給藥一次或兩次。在拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑中，多柔比星可以以約10-100mg/m2/天、例如25或75mg/m2/天的劑量施用于人，例如作為單次劑量；表柔比星可以以約10-200mg/m2/天的劑量施用于人；伊達(dá)比星可以以約0.5-50mg/m2/天的劑量、例如8mg/m2/天施用于人達(dá)3天；米托蒽醌可以以約2.5-25mg/m2/天的劑量、例如10-14mg/m2/天施用于人達(dá)5-8天。
法倔唑可以以約0.5mg/天至約10mg/天、優(yōu)選約1mg/天至約2.5mg/天的劑量口服施用于人。依西美坦可以以約5mg/天至約200mg/天、優(yōu)選約10mg/天至約25mg/天的劑量口服施用于人，或者以約50-500mg/天、優(yōu)選約100mg/天至約250mg/天的劑量經(jīng)胃腸道外給藥。福美坦可以以約100-500mg/天、優(yōu)選約250mg/天至約300mg/天的劑量經(jīng)胃腸道外施用于人。阿那曲唑可以以約0.25-20mg/天、優(yōu)選約0.5mg/天至約2.5mg/天的劑量口服施用于人。枸櫞酸他莫西芬可以以約10-40mg/天的劑量施用于人。長春花堿(當(dāng)可能存在繼發(fā)性惡性病時(shí)不是非常推薦)可以以約1.5-10mg/m2/天的劑量施用于人。硫酸長春花新堿可以以約0.025-0.05mg/kg體重*周的劑量經(jīng)胃腸道外施用于人。長春瑞濱可以以約10-50mg/m2/天的劑量施用于人。紫杉醇可以以約50-300mg/m2/天的劑量施用于人。多西他賽可以以約25-100mg/m2/天的劑量施用于人。5-FU可以以約50-1000mg/m2/天的劑量、例如500mg/m2/天施用于人?？ㄅ嗨麨I可以以約10-1000mg/m2/天的劑量施用于人。鹽酸吉西他濱(當(dāng)可能存在繼發(fā)性惡性病時(shí)不是非常推薦)可以以約1000mg/周的劑量施用于人。甲氨蝶呤可以以約5-500mg/m2/天的劑量施用于人。依立替康可以以約50-350mg/m2/天的劑量施用于人。卡鉑可以以約每四周約200-400mg/m2的劑量施用于人。順鉑可以以約每三周約25-75mg/m2的劑量施用于人。奧沙利鉑可以以約每兩周約50-85mg/m2的劑量施用于人。阿侖磷酸可以以約5-10mg/天的劑量施用于人。氯膦酸可以例如約750-1500mg/天的劑量施用于人。依替膦酸可以以約200-400mg/天的劑量施用于人。伊班膦酸可以以約每3-4周約1-4mg的劑量施用于人。利塞膦酸可以以約20-30mg/天的劑量施用于人。帕米膦酸可以以每3-4周約15-90mg的劑量范圍施用于人。替魯膦酸可以以約200-400mg/天的劑量施用于人。曲妥單抗可以以約1-4mg/m2/周的劑量施用于人。比卡魯胺可以以約25-50mg/m2/天的劑量施用于人。
酪氨酸磷酸化抑制劑，尤其是Adaphostin，優(yōu)選以約1-6000mg/天、更優(yōu)選25-5000mg/天、最優(yōu)選50-4000mg/天的劑量施用于溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨?。除非本文另有說明，該化合物優(yōu)選每天施用1-5次，尤其是1-4次。
用于經(jīng)腸內(nèi)或腸胃道外施用的組合療法的藥物制劑例如是單位劑型的那些，如糖包衣片劑、膠囊或栓劑，此外還有安瓿。除非另有指明，這些制劑通過常規(guī)方法來制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法來制備。應(yīng)當(dāng)理解，各劑型的單劑量中所含的組合組分的單位含量本身不一定構(gòu)成有效量，因?yàn)榭赏ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到必要的有效量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定組合組分的適宜藥物有效量。
優(yōu)選化合物或其可藥用鹽作為口服藥物制劑以片劑、膠囊或糖漿的形式給藥；或者適當(dāng)時(shí)作為胃腸道外注射液給藥。
制備口服給藥的組合物時(shí)，可以使用任何可藥用的介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑?？伤幱幂d體包括淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑。
活性成分的溶液以及混懸液，尤其是等張水性溶液或混懸液，用于活性成分的胃腸道外給藥，對于這類溶液或混懸液而言在臨用前制備是可能的，例如當(dāng)為冷凍干燥組合物時(shí)，所述的冷凍干燥組合物僅包含活性成分或者還包含可藥用載體如甘露醇。藥物組合物可以是滅菌的和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，它們以本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的溶解或冷凍干燥方法制備。溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。油混懸液包含注射用的植物油、合成油或半合成油作為油組分。
等張劑可以選自現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何等張劑，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。輸液制劑可以用水性溶媒稀釋。用作稀釋劑的水性溶媒的量根據(jù)活性成分在輸液溶液中所需的濃度進(jìn)行選擇。輸液溶液可以含有其它通常用于靜脈給藥制劑中的賦形劑，如抗氧化劑。
本發(fā)明還涉及“組合制劑”，如本文所用的“組合制劑”尤其定義具有下述含義的“成套藥盒”如上定義的組合組分(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥或通過采用含有單獨(dú)量組合組分(a)和(b)的不同固定組合給藥，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。成套藥盒的各組分因此能例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)、即成套藥盒的各部分在不同時(shí)間點(diǎn)以相同或不同時(shí)間間隔施用。在組合制劑中所施用的組合組分(a)與組合組分(b)的總量之比可以變化，例如為了滿足所治療患者亞群體的需要或者基于患者出現(xiàn)的任何副作用的嚴(yán)重程度來滿足單個(gè)患者的需要。
本發(fā)明尤其涉及組合制劑，其包含(a)一種或多種單位劑量形式的VEGF抑制劑；和(b)一種或多種單位劑量形式的化療劑。
治療的疾病本發(fā)明的組合可用于治療增殖性疾病或與持續(xù)性血管發(fā)生有關(guān)或由之引發(fā)的疾病。
增殖性疾病主要是腫瘤、尤其是實(shí)體瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移灶)。本發(fā)明的組合尤其可用于治療以下疾病乳腺腫瘤、泌尿生殖器腫瘤、肺腫瘤、胃腸腫瘤、表皮樣瘤、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤如尤其是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤且具體是多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭和/或頸部腫瘤、膀胱癌或腎臟癌癥如尤其是腎細(xì)胞癌，特別是(i)乳腺癌；表皮樣瘤，如表皮樣頭和/或頸部癌癥或口腔腫瘤；肺腫瘤，例如小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌；胃腸腫瘤，例如尤其是結(jié)腸直腸癌；或泌尿生殖器腫瘤，例如尤其是前列腺癌(尤其是對激素?zé)o效的前列腺癌)；或(ii)對其它化療法無效的增殖性疾??；或(iii)由于多藥耐藥性而對其它化療法治療無效的腫瘤。
本發(fā)明的組合還用于治療其它過度增殖性病癥(超常增生)，如白血病、尤其是急性髓性白血病(AML)和骨髓瘤、尤其是多發(fā)性骨髓瘤；脊髓發(fā)育不良綜合征；間皮瘤；腺癌，如尤其是結(jié)腸直腸腺癌和胰腺癌；肝癌，如尤其是肝細(xì)胞癌；纖維化(尤其是肺纖維化，但還包括其它類型的纖維化如腎纖維化)；銀屑??；動脈硬化；以及由于例如血管成形術(shù)后狹窄或再狹窄引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖。
本發(fā)明的組合還可以用于預(yù)防或治療由持續(xù)性血管發(fā)生引發(fā)的疾病，如銀屑病；卡波西肉瘤；再狹窄，例如支架誘發(fā)的再狹窄；子宮內(nèi)膜異位癥；節(jié)段性回腸炎；霍奇金??；關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼部疾病，如眼新生血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病和新生血管性青光眼；腎臟疾病，如腎小球腎炎；糖尿病性腎?。粣盒阅I硬化癥；血栓性微血管病綜合征；移植排斥反應(yīng)和腎小球??；纖維化疾病，如肝硬化；腎小球膜細(xì)胞增殖疾??；神經(jīng)組織損傷；用于抑制氣囊式導(dǎo)管處理后血管再阻塞；用于血管修復(fù)或插入維持血管開放的機(jī)械裝置如支架后；作為免疫抑制劑；有助于無疤痕創(chuàng)傷愈合；以及用于治療老年斑和接觸性皮炎。
本發(fā)明的組合還用于治療、預(yù)防或抑制以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病，如炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性支氣管炎、動脈硬化和移植排斥反應(yīng)。
本發(fā)明的組合還可用于治療涉及VEGFR驅(qū)使的、尤其是VEGFR-3驅(qū)使的淋巴管生成(lymphangiogenesis)的疾病。
根據(jù)本發(fā)明可以治療的其它惡性病包括諸如淋巴瘤以及食管癌、子宮癌或?qū)m頸癌的惡性病。
當(dāng)提到腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥時(shí)，作為替代或除此之外，還暗含原器官或組織和/或任何其它位置的轉(zhuǎn)移灶，無論腫瘤和/或轉(zhuǎn)移灶在何處。
本發(fā)明的組合還可用于治療、抑制或預(yù)防c-Kit適應(yīng)癥如胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、小細(xì)胞肺癌、犬肥大細(xì)胞增多病和貓科動物肉瘤病毒。
權(quán)利要求
1.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用藥物有效量的下列成分的組合(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自i.芳香酶抑制劑，ii.抗雌激素藥、抗雄激素藥(特別是患前列腺癌時(shí))或戈那瑞林激動劑，iii.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，iv.微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物或鉑配合物，v.靶向/減小蛋白或脂類激酶活性或者蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物，vi.緩激肽1受體或血管緊張素II拮抗劑，vii.環(huán)加氧酶抑制劑、二膦酸酯化合物、肝素酶抑制劑(防止硫酸乙酰肝素降解)如PI-88、生物應(yīng)答修飾劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ、遍在蛋白化抑制劑或阻斷抗細(xì)胞凋亡途徑的抑制劑，viii.Ras致癌同種型抑制劑或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，ix.端粒酶抑制劑，例如telomestatin，x.蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑，例如bengamide或其衍生物，或蛋白酶體抑制劑，例如PS-341，xi.用于治療血液惡性病的藥物或FMS樣酪氨酸激酶抑制劑；xii.HSP90抑制劑；xiii.HDAC抑制劑；xiv.mTOR抑制劑；xv.抑生長素受體拮抗劑；xvi.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xvii.抗白血病的化合物；xviii.破壞腫瘤細(xì)胞的方法，如電離輻射；xix.EDG結(jié)合劑；xx.鄰氨基苯甲酸酰胺類激酶抑制劑；xxi.核糖核苷酸還原酶抑制劑；xxii.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；xxiii.抗VEGF或VEGFR的抗體；xxix.光動力療法；xx.抑制血管的類固醇類；xxi.含有皮質(zhì)類固醇的植入物；xxii.AT1受體拮抗劑；以及xxiii.ACE抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級?；?；R2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；(ii)式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基；或者(iii)式(III)化合物 其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺?；?、苯基低級烷基亞磺酰基或烷基苯基亞磺?；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，該方法包括施用藥物有效量的下列成分的組合(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自HDAC抑制劑、微管活化劑、EGF受體酪氨酸激酶家族的抑制劑、mTOR抑制劑、COX-2抑制劑、電離輻射、IGF-IR抑制劑、芳香酶抑制劑、二膦酸酯化合物、Bcr-Abl激酶抑制劑、FLT-3激酶抑制劑、ALK抑制劑、c-Kit抑制劑、血小板源性生長因子受體抑制劑、Raf激酶抑制劑、HSP-90抑制劑、抗VEGF和VEGFR的抗體、MMP抑制劑、SRC抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和EDG結(jié)合劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級?；?；R2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；(ii)式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基；或者(iii)式(III)化合物 其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺酰基、苯基低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
6.權(quán)利要求4的方法，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求1的方法，該方法包括施用藥物有效量的下列成分的組合(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、埃坡霉素及其衍生物、紫杉烷類、discodermolides、長春花生物堿、秋水仙堿、吉非替尼、IGF-IR抑制劑、曲妥單抗、RAD001、CCI-779、雷帕霉素、AP23573、lumiracoxib、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、5-FU、鉑配合物、DNA烷化劑、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、唑來膦酸、帕米膦酸、伊馬替尼如尤其是甲磺酸伊馬替尼、PD173955、PKC412、MLN518、干擾素、Ara-C、bisulfan、SU101、SU6668、GFB-111、BAY43-9006、PD184352、17-AAG、格爾德霉素相關(guān)性化合物以及根赤殼素。
8.權(quán)利要求7的方法，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級酰基；R2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；(ii)式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基；或者(iii)式(III)化合物 其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，且該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺酰基、苯基低級烷基亞磺酰基或烷基苯基亞磺?；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
9.權(quán)利要求7的方法，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
10.藥物組合物，其包含(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自i.芳香酶抑制劑，ii.抗雌激素藥、抗雄激素藥(特別是患前列腺癌時(shí))或戈那瑞林激動劑，iii.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，iv.微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物或鉑配合物，v.靶向/減小蛋白或脂類激酶活性或者蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物，vi.緩激肽1受體或血管緊張素II拮抗劑，vii.環(huán)加氧酶抑制劑、二膦酸酯化合物、肝素酶抑制劑(防止硫酸乙酰肝素降解)如PI-88、生物應(yīng)答修飾劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ、遍在蛋白化抑制劑或阻斷抗細(xì)胞凋亡途徑的抑制劑，viii.Ras致癌同種型抑制劑或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，ix.端粒酶抑制劑，例如telomestatin，x.蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑，例如bengamide或其衍生物，或蛋白酶體抑制劑，例如PS-341，xi.用于治療血液惡性病的藥物或FMS樣酪氨酸激酶抑制劑；xii.HSP90抑制劑；xiii.HDAC抑制劑；xiv.mTOR抑制劑；xv.抑生長素受體拮抗劑；xvi.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xvii.抗白血病的化合物；xviii.破壞腫瘤細(xì)胞的方法，如電離輻射；xix.EDG結(jié)合劑；xx.鄰氨基苯甲酸酰胺類激酶抑制劑；xxi.核糖核苷酸還原酶抑制劑；xxii.S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；xxiii.抗VEGF或VEGFR的抗體；xxix.光動力療法；xx.抑制血管的類固醇類；xxi.含有皮質(zhì)類固醇的植入物；xxii.AT1受體拮抗劑；以及xxiii.ACE抑制劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級?；籖2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；(ii)式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基；或者(iii)式(III)化合物 其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺?；?、苯基低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求10的藥物組合物，其包含(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自HDAC抑制劑、微管活化劑、EGF受體酪氨酸激酶家族的抑制劑、mTOR抑制劑、COX-2抑制劑、電離輻射、IGF-IR抑制劑、芳香酶抑制劑、二膦酸酯化合物、Bcr-Abl激酶抑制劑、FLT-3激酶抑制劑、ALK抑制劑、c-Kit抑制劑、血小板源性生長因子受體抑制劑、Raf激酶抑制劑、HSP-90抑制劑、抗VEGF和VEGFR的抗體、MMP抑制劑、SRC抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和EDG結(jié)合劑。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級?；籖2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；(ii)式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基；或者(iii)式(III)化合物 其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺酰基、苯基低級烷基亞磺酰基或烷基苯基亞磺?；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求10的藥物組合物，其包含(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種化療劑，選自N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽、埃坡霉素及其衍生物、紫杉烷類、discodermolides、長春花生物堿、秋水仙堿、吉非替尼、IGF-IR抑制劑、曲妥單抗、RAD001、CCI-779、雷帕霉素、AP23573、lumiracoxib、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、5-FU、鉑配合物、DNA烷化劑、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、唑來膦酸、帕米膦酸、伊馬替尼如尤其是甲磺酸伊馬替尼、PD173955、PKC412、MLN518、干擾素、Ara-C、bisulfan、SU101、SU6668、GFB-111、BAY43-9006、PD184352、17-AAG、格爾德霉素相關(guān)性化合物以及根赤殼素。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)化合物或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體，或可藥用鹽， 其中n為1至6且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨(dú)立地代表氫、低級烷基或低級酰基；R2代表環(huán)烷基、芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；R和R′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且X代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子以及0、1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧和硫的雜原子，各基團(tuán)是未被取代的或者被單-或多-取代；(ii)式(II)化合物或其N-氧化物或可藥用鹽， 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；且n為0至3的整數(shù)且包括0和3；或者Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例外的是，R2不代表2-鄰苯二酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時(shí)不代表2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是H或除氫之外的取代基；且R7和R8彼此獨(dú)立地為H或低級烷基；或者(iii)式(III)化合物 其中r為0-2，n為0-2，m為0-4，R1和R2(i)為低級烷基，或(ii)一起形成子式(III*)中的橋連， 該連接經(jīng)兩個(gè)末端碳原子完成，或(iii)一起形成子式(III**)中的橋連， 其中一個(gè)或兩個(gè)的環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮且其余環(huán)成員各自為CH，且該連接經(jīng)T1和T4完成；A、B、D和E彼此獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過2個(gè)為N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代或取代的芳基、吡啶基或者未取代或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或二-取代的氨基、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；奔柞；-單-或N，N-二-取代的氨甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基低級烷硫基、烷基苯硫基、苯磺?；⒈交图壨榛鶃喕酋；蛲榛交鶃喕酋；?，假如存在1個(gè)以上的取代基Z，則基團(tuán)Z彼此相同或不同；且其中以波形線表征的鍵如果存在的話，則為單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1個(gè)或多個(gè)N原子上載有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的可藥用鹽。
18.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求1的方法，其中增殖性疾病選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭和/或頸部癌癥以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療患有增殖性疾病或與持續(xù)性血管發(fā)生有關(guān)的疾病的患者的組合療法?；颊哂肰EGF抑制劑化合物以及一種或多種化療劑進(jìn)行治療。
文檔編號A61K31/502GK1856327SQ200480027544
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者G·博爾德, J·B·步呂根, J·M－J·黃, F·R·小金德, H·萊恩, E·J·拉圖爾, P·W·曼利, J·M·伍德 申請人:諾瓦提斯公司