專利名稱：制備反式－或順式－二銨二氯二羥合鉑(Ⅳ)的方法及其用于制備藥物有效物質(zhì)的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備反式-或順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)及由這些化合物衍生的鹽和衍生物的方法，本發(fā)明還涉及這些化合物在與細(xì)胞生長、細(xì)胞分化和/或細(xì)胞分裂相關(guān)的疾病、特別是腫瘤的預(yù)防、治療、過程控制和術(shù)后處理中的用途。
眾所周知，金屬，例如鉬、礬，特別是金和鉑可以用于治療急性或慢性疾病，例如風(fēng)濕病、腫瘤或自身免疫疾病。所使用的金屬中有很多是以絡(luò)合物-化合物的形式與要治療的生物組織接觸使用，在很多情況下是通過口服給藥。
包含這些金屬的絡(luò)合物-化合物很難以所需要的藥物純度制備。大量已公開的制備方法，或者無法以足夠的藥物純度生成化合物，或者會生成大量副產(chǎn)物，導(dǎo)致在生物體中產(chǎn)生不希望的副作用。特別是通過公知的方法，無法以期望的純度或在沒有副產(chǎn)物的情況下制備藥學(xué)上有興趣的順式-和反式氧代-鉑-化合物(SU1137698A1，SU1021116A1)。在SU1137698A1中公開了用于制備順式-二氨基二氯二羥合鉑(IV)的方法。在該公開的方法中獲得了純度為99％-99.6％的期望的終產(chǎn)物。
在現(xiàn)有技術(shù)中，還公開了另外的順式-鉑化合物的?；苌?Kelland etal.，Cancer Research，1992)。根據(jù)Kelland等人的教導(dǎo)，不是?；鶜埢?，而是在氮原子殘基上的取代基對于化合物治療卵巢癌-細(xì)胞株(Zelllinien)起重要作用。根據(jù)作者的觀點，在氮原子殘基上的取代基與化合物的細(xì)胞毒素活性之間存在聯(lián)系。隨著碳原子的數(shù)量增加，氮原子殘基上的取代基也提高順式-鉑化合物的細(xì)胞毒素活性。也就是說，根據(jù)Kelland等人的實施方式，本領(lǐng)域的技術(shù)人員無法說明將?；鶜埢鎿Q為其它的化合物，例如烷基殘基的機(jī)理，因為本領(lǐng)域技術(shù)人員的注意力都被Kelland等人引向氮原子殘基的取代基上。因此，根據(jù)Kelland等人，本領(lǐng)域技術(shù)人員持續(xù)地將具有盡可能多數(shù)量碳原子的取代基作為氮原子殘基上的取代基插入到每一個順式-鉑化合物中。根據(jù)Kelland等人，特別優(yōu)選的是環(huán)狀化合物，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的解釋，尤其是在順式-鉑化合物中通過胺-配位體-取代基插入非常多環(huán)的化合物。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是，提供一種可以簡單、安全可靠和有效地制備順式-或反式-氧代-鉑-化合物的方法。
本發(fā)明通過如下所述的制備順式-或反式-二銨二氯二羥合鉑(IV)或二銨二氯反式-二羥合鉑(IV)及其衍生物的方法解決了本發(fā)明的任務(wù)，其中，在30℃以下的溫度下，使順式-或反式-二銨二氯合鉑(II)與含有＞30％的過氧化物的溶液反應(yīng)，將由此得到的產(chǎn)物溶解在無機(jī)酸中，接著通過堿溶液沉淀。
出人意料的是，通過含有＞30％的過氧化物的溶液與相對低的溫度，即低于30℃的溫度的技術(shù)特征的組合，可以簡單且安全可靠地制備氧代-順式-鉑-和氧代-反式-鉑-化合物，其中僅產(chǎn)生少量不期望的副產(chǎn)物。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使用順式-或反式-二銨二氯合鉑(II)-化合物作為起始化合物，使其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的順式-或反式-形式的二銨二氯-反式二羥合鉑(IV)。優(yōu)選的是，將含有過氧化物的溶液在長時間內(nèi)，優(yōu)選連續(xù)地添加到起始化合物中。在這些含有過氧化物的溶液中，可以包括在反應(yīng)期間釋放出過氧化物的溶液，或者基于其特定結(jié)構(gòu)而表現(xiàn)的功能類似物的溶液，例如過氧化氫溶液或高氯乙酸溶液。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，在安全可靠地進(jìn)行反應(yīng)的同時，可以獲得反應(yīng)產(chǎn)物的高產(chǎn)量和純度。與公知的方法相比，例如形成泡沫和反應(yīng)混合物的噴濺被避免，而形成泡沫和反應(yīng)混合物的噴濺會導(dǎo)致鉑的損耗。所得產(chǎn)物的高純度使其可以良好地被再處理形成藥物有效物質(zhì)，例如鹽和衍生物。顯而易見，本發(fā)明的方法還適用于在工業(yè)中或在大規(guī)模生產(chǎn)中制備所需的化合物。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，在低溫下，必要時在冷卻下，向起始物質(zhì)中多次加入特別高濃度的過氧化氫溶液，并反應(yīng)較長時間，例如數(shù)天。通過這些反應(yīng)步驟，可以獲得固體產(chǎn)物例如第一沉淀物，通過添加無機(jī)酸使其溶解。接著用優(yōu)選濃度的堿溶液產(chǎn)生沉淀。
接著可以洗滌所得的產(chǎn)物并真空干燥。
即，通過順式-或反式-二銨二氯合鉑(II)的反應(yīng)而獲得的產(chǎn)物是溶液或固體，其中，獲得的產(chǎn)物優(yōu)選為第一沉淀物。使所得的產(chǎn)物與無機(jī)酸，例如磷酸或硫酸反應(yīng)。當(dāng)在獲得的產(chǎn)物中存在沉淀時，用無機(jī)酸盡可能地將這些沉淀溶解。接著，將這些用無機(jī)酸溶解的沉淀通過堿溶液，例如濃縮的氫氧化鈉溶液沉淀形成第二沉淀物。對順式-或反式-二銨二氯二羥合鉑(IV)沉淀物進(jìn)一步處理獲得所得到的反應(yīng)產(chǎn)物的期望的其它用途，且其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，含有過氧化物的溶液是高濃度的過氧化氫溶液。該過氧化氫溶液優(yōu)選的是＞30％的過氧化氫溶液，特別優(yōu)選的是35％的過氧化氫溶液。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，過氧化氫溶液還可以含有其它的成分，從而提高其氧化能力。例如優(yōu)選的可以使用由30％的過氧化氫和70％的高氯乙酸組成的溶液。不言而喻，還可以使用含有高氯乙酸而不含有過氧化氫溶液。除了過氧化氫和高氯乙酸以外的大量的功能類似的生成過氧化物或制備過氧化物的化合物和溶液，例如過氧化鈉或過氧化鉀，都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，二銨二氯合鉑(II)以順式或反式的形式與含有過氧化物的溶液，優(yōu)選過氧化氫溶液在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。就本發(fā)明而言，室溫為20℃-29℃，優(yōu)選為23℃-27℃，特別優(yōu)選為24℃-25℃。所述的室溫，例如在本發(fā)明中對其的理解，并不是一個固定的溫度范圍。根據(jù)其它的工藝方法的參數(shù)，在本發(fā)明中，室溫還可以低一些或高一些。
特別優(yōu)選的是，順式-或反式-二銨二氯合鉑(II)的反應(yīng)或根據(jù)本發(fā)明所有的方法在低于20℃，優(yōu)選在低于15℃，特別優(yōu)選在低于10℃，最好是在低于7℃下進(jìn)行。此外，非常特別優(yōu)選的是，反應(yīng)在用冰冷卻下進(jìn)行，使得溫度達(dá)到大約4℃。但冷卻并不是必須達(dá)到4℃，在冷卻的過程中能抑制大量副產(chǎn)物的產(chǎn)生。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，作為無機(jī)酸使用下面所述的酸，其能夠?qū)⒂珊羞^氧化物的溶液與順式-或反式-二銨二氯合鉑(II)反應(yīng)得到的產(chǎn)物溶解。在這種情況下，優(yōu)選的是硫酸。不言而喻，還可以使用其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的無機(jī)酸，例如磷酸、硝酸、碳酸等。這些無機(jī)酸的所期望的濃度可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。上述酸的數(shù)量和濃度應(yīng)這樣來選擇，即，尤其是所得到的產(chǎn)物，首先是第一沉淀物可以被溶解。優(yōu)選其濃度這樣來選擇，即只需要使用非常少的無機(jī)酸，例如0.5N硫酸這樣剛剛足夠的量。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方式中，作為堿溶液使用氫氧化鈉溶液。優(yōu)選的是，該氫氧化鈉溶液為25％、30％、33％或35％的氫氧化鈉溶液。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的那樣，除了氫氧化鈉溶液之外，還可以使用所有其它的堿性化合物，以將用無機(jī)酸獲得的產(chǎn)物沉淀。在這種情況下，堿溶液應(yīng)這樣來選擇，即，使得終產(chǎn)物可以是純凈的，而且可以僅產(chǎn)生少量的副產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過慣用的實驗進(jìn)行確定。
在本發(fā)明的另一個實施方式中特別優(yōu)選的是，反式-或順式-二銨二氯合鉑(II)在多次加入含有過氧化物的溶液，尤其是高濃度過氧化氫溶液下，在冷卻下反應(yīng)12-96小時，優(yōu)選的是24-48小時。其中，首先冷卻是指溫度不持續(xù)超過30℃。不過，在一定情況下該溫度可以短暫地超過30℃并且這是期望的。優(yōu)選的是，冷卻在工業(yè)規(guī)模上是有效的并且可以安全可靠、價格低廉地實現(xiàn)，例如采用冰水或冰水-鹽混合物的冷卻。該冷卻優(yōu)選這樣來選擇，即，可以使得尤其是高濃度過氧化氫溶液與起始物質(zhì)反應(yīng)，從而可以進(jìn)行能很好控制的化學(xué)反應(yīng)。在本發(fā)明的意義上，可以控制是指不會發(fā)生劇烈的化學(xué)反應(yīng)，這種劇烈的化學(xué)反應(yīng)例如會使鉑金屬以噴濺等形式從反應(yīng)混合物中損失掉。根據(jù)起始物質(zhì)的濃度和所選擇的種類，優(yōu)選的冷卻溫度可以在低于10℃的溫度，特別優(yōu)選為3℃-7℃的溫度。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過對終產(chǎn)物、必要時還有所產(chǎn)生的副產(chǎn)物的純度的分析而容易確定，是整個反應(yīng)還是僅有反應(yīng)的一個步驟在該溫度下進(jìn)行。例如優(yōu)選的是，在3℃-7℃的溫度范圍，僅進(jìn)行起始物質(zhì)與含有過氧化物的溶液，例如過氧化氫溶液的反應(yīng)；同樣優(yōu)選的是，還可以在該溫度范圍內(nèi)進(jìn)行全部本發(fā)明的方法。
在本發(fā)明的另一個實施方式中優(yōu)選的是，通過用慣用的方法確定低于30℃的適宜的反應(yīng)溫度和含有過氧化物的溶液的適當(dāng)濃度，反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)量可以高于反式-或順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)理論產(chǎn)量的60％，優(yōu)選高于65％，特別優(yōu)選高于67％。
本發(fā)明還涉及下式化合物 式中，x1、x2＝鈣、鎂、鈉、鉀、鋰、烷基和/或芳基殘基。
該通式化合物可以具有彼此完全不同的結(jié)構(gòu)。例如可以是，當(dāng)x1和x2＝鈣和/或鎂殘基時，每一個2價的陽離子通過兩個鉑絡(luò)合物的氧分子彼此相連，使得兩個絡(luò)合物化合物相連。還可以是，當(dāng)x1和x2例如是鈉或鋰殘基時，存在僅具有一個鉑絡(luò)合物的化合物。還可以優(yōu)選的是，x2為兩價的陽離子，例如鈣或鎂，具有一個中心原子鉑的兩個絡(luò)合物彼此相連，且x1為鈉、鉀、鋰、烷基和/或芳基殘基。從而還可以在一個化合物中，獲得具有1價、2價或3價的離子或具有1價或2價的離子、或具有1價、2價離子以及烷基和/或芳基殘基的由本發(fā)明方法獲得的堿式順式-或反式-二銨二氯二羥合鉑(IV)鹽。優(yōu)選的鹽是下述的鹽，即，作為陽離子，含有元素周期表的1-5主族的元素或1-8副族的元素。特別優(yōu)選的是使用鉀、鋰、鈉、鎂、鋇、鋅、錳、銀、銅、礬或鈣的鹽，其中陰離子例如可以是氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或碳酸鹽等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它公知的元素形成鹽，例如元素周期表的1-5主族的所有元素以及1-8副族的元素。元素周期表中所有的元素均可以形成順式-氧代鉑的鹽。優(yōu)選烷基殘基例如是甲基、乙基或丙基殘基，優(yōu)選芳基殘基為苯基、萘基或蒽基殘基。鹽和衍生物，尤其是當(dāng)其由根據(jù)本發(fā)明的方法制備的堿生成時，與順式-或反式-二銨二氯二羥合鉑(IV)相比具有很多優(yōu)點。出人意料的是，鹽與堿相比能夠良好地溶解，這使得其適合與其它的活性物質(zhì)或維他命或其它公知的藥劑，例如抗癌劑聯(lián)用。尤其令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明的鹽在0.1N HCl中具有比相應(yīng)的堿好許多倍的溶解性。這樣的濃度相應(yīng)于胃酸的濃度，也就是說，尤其是在其制成藥劑通過口服方式等給藥時，根據(jù)本發(fā)明的鹽在胃中能良好地溶解。特別優(yōu)選的是，為了治療胃癌或為了進(jìn)行保護(hù)，本發(fā)明的化合物可以通過胃吸收給藥到達(dá)機(jī)體的不同區(qū)域。與堿相比，由堿獲得的鹽和衍生物具有高的生物利用率，在小劑量下具有高的活性，從而具有小的副作用。在重要的代謝器官-例如肝或腎-中的停留時間，鹽比原始化合物還要短。鹽，尤其是在1價或2價的陽離子與本發(fā)明的化合物形成的結(jié)構(gòu)，例如在腎和肝中產(chǎn)生了較少的加合物，因此有較小的腎毒性或?qū)Ω蔚奈⑷醵拘?。此外，還適合用于胃-腸道。然而，這些優(yōu)點并不限于通過1價或2價的陽離子獲得的鹽。本發(fā)明的化合物尤其可以用于癌癥的預(yù)防和治療。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在醫(yī)藥中的用途，尤其是用于制備藥物。
將本發(fā)明的化合物以治療量與生物體接觸；在這樣的情況下，本發(fā)明的化合物用作藥劑或藥物，從而在本發(fā)明的上下文中的這些概念可以認(rèn)為是同義的。術(shù)語治療量，是指使用的量能夠避免或者改善癥狀的紊亂或相應(yīng)的病理學(xué)生理狀況。在本發(fā)明某些適宜的實施方式中，使用的量足以阻止癌的生長，基本能妨礙或避免癌的擴(kuò)大，癌的血管生成、癌的侵入和/或癌的轉(zhuǎn)移，其中，癌癥選自新生癌、晚期癌癥和/或潰瘍、淤血和水腫。因此，本發(fā)明涉及-例如闡述-含有本發(fā)明化合物、必要時還含有藥物助劑的藥劑或藥物。
將用于健康人的預(yù)防或治療患者所使用的本發(fā)明化合物的量處方化，并根據(jù)常規(guī)醫(yī)療實踐將劑量固定，其中需要考慮處理的疾病、患者個體的情況、給藥部位、給藥方法等對于治療的醫(yī)生來說公知的因素。在類似的方法中，本發(fā)明化合物的給藥劑量取決于癌癥的性質(zhì)、本發(fā)明的化合物在血漿內(nèi)的體內(nèi)半衰期、本發(fā)明化合物在處方中的濃度、給藥途徑、給藥部位和給藥速率、每一個個體(人類和動物)的治療耐受性、患者的病理學(xué)效果等，例如醫(yī)生或其它的本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的那樣。通常，優(yōu)選劑量約為每個體0.1-1000mg并進(jìn)行給藥，特別優(yōu)選劑量為10-500mg，尤其特別優(yōu)選為200-400mg，最好是300mg。還可以在前后相繼的給藥的過程中使用不同的劑量。
例如規(guī)定，用于本發(fā)明的化合物的治療給藥的注射途徑(肌肉內(nèi)、皮下或在血管中)，例如還可以將包入膠囊或負(fù)載在載體上的本發(fā)明的化合物作為氣霧劑通過導(dǎo)管或外科橡膠管使用。其它優(yōu)選的途徑包括用于口服給藥的懸浮劑、片劑、膠囊等，用于液體處方的市售的氣霧器、凍干或aerolysierten的吸入給藥和用于直腸或陰道的栓劑給藥。液體處方可以是溶液、糖漿(Sirupe)、糖漿(Safte)、懸浮液、乳液、無菌的藥物形式(無菌的安瓿、鑿穿的瓶子、注射器、親液膠體)和/或洗液。合適參數(shù)規(guī)格，例如劑量、路線、選擇的助劑等，可以通過從患者-即人類或動物-取出的血清試樣以及在使用中的測試而確定。另外，作為替代或伴隨的方法，可以按照常規(guī)的方法確定免疫系統(tǒng)中T-細(xì)胞或其它細(xì)胞的量，以便獲得患者的免疫體系的總體情況。另外，對于期望的效果，可以觀察患者的臨床治療情況而得到。尤其是可以確定腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。由于腫瘤可能帶有其它病變例如合并感染，還可以通過其它的方式進(jìn)行追蹤。
通常，無論是含水的處方還是干燥的本發(fā)明的化合物，均可以與輔藥混合，使得在例如通過溶劑處理之前獲得穩(wěn)定性。本發(fā)明化合物的含水溶液可以是本發(fā)明化合物的懸浮液或溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它公知的配制方式、給藥方式和實施方式，例如凝膠、藥粉、粉末、片劑、緩釋劑、預(yù)混合物、乳液、浸劑配方、滴劑、濃縮液、顆粒、糖漿、小丸、大丸劑(Boli)、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和/或吸入劑。對常規(guī)癌癥或白血病的處理包括對轉(zhuǎn)移、侵入和/或血管生成的預(yù)防(Prophylaxe)、預(yù)防(Prvention)、診斷、減少、治療、階段控制和/或術(shù)后處理，其中，階段控制是指監(jiān)視和檢查抗癌處理的效果。
本發(fā)明的化合物可以在含有防腐劑的溶液中使用。適宜的懸浮液或溶液的防腐劑的例子包括苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯芐烷胺、芐索氯銨。通常本發(fā)明化合物的配方含有大量的成分，其不會妨害穩(wěn)定性的制備，且該量對有效、安全可靠的藥物給藥是適宜的。例如其它的藥學(xué)可接受的，公知的賦形劑可以形成本發(fā)明化合物或處方的一部分。其中包括例如鹽、各種填充劑、輔助的緩沖劑、螯合形成物、抗氧化劑、共溶劑等。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的化合物與脂質(zhì)體、Siosomen和/或Niosomen聯(lián)用。
其例如可以通過如下方式實現(xiàn)，使得本發(fā)明的化合物包含在脂質(zhì)體中或固定在脂質(zhì)體的表面上。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，尤其是將組分耦合在脂質(zhì)體的表面或插入脂質(zhì)體的內(nèi)部或僅僅簡單地與脂質(zhì)體混合時，脂質(zhì)體的合成膜或天然膜可以具有免疫刺激的效果。這樣的脂質(zhì)體的配方可以不經(jīng)腸胃(parentral)給藥。這樣的處方可以通過公知的方法，例如在鼻腔的黏膜上噴霧使用。通過噴霧的上述治療處理優(yōu)選適合于治療肺癌或喉-鼻-耳癌。尤其是在鼻部給藥中，本發(fā)明的化合物必須以這樣的狀態(tài)涂覆在黏膜上，從而使用通過黏膜或通過這樣的方式進(jìn)行吸收。因此，具有黏液的Vesikel必須是生物可相容的并在親水性上具有確定的值。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這樣的結(jié)構(gòu)例如由EP0682528公開，其教導(dǎo)收入本發(fā)明公開文本中。脂質(zhì)體成分可以含有一種或多種其它的藥物載體，這些載體選自表面活性物質(zhì)和吸收促進(jìn)劑，例如聚氧乙烯醇醚、膽汁酸鹽及其衍生物、夫西地酸及其衍生物、油酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、Tween21-85等；水吸收性聚合物，例如糖原糠醛、聚乙二醇200-7500、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇或聚丙烯酸、明膠、纖維素及其衍生物等；能夠阻止酶分解的物質(zhì)，例如抑肽酶；有機(jī)溶劑，例如醇，如乙醇、甘油、芐醇等；或乙酸乙酯等；疏水劑，例如植物油、大豆油、豌豆油、可可油、玉米油、橄欖油、向日葵油、“Miglyolen”或它們的混合物等；pH-調(diào)節(jié)劑，例如硝酸、磷酸、乙酸、檸檬酸等；防腐劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，例如甘油、氯化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸等；脂質(zhì)體和/或乳液配方，例如卵磷脂等；微膠囊配方；促進(jìn)劑，例如丁烷。
優(yōu)選的是在本發(fā)明另一個實施方式中，任選將本發(fā)明的化合物彼此聯(lián)用或通過載體插入脂質(zhì)體中，其中，在本發(fā)明的方法中，并不是必須將化合物插入脂質(zhì)體中，而是使其存在于脂質(zhì)體的內(nèi)部，在本發(fā)明的方法中，插入還可以是將本發(fā)明的化合物與脂質(zhì)體的膜聯(lián)用，例如固定在外膜上。優(yōu)選在脂質(zhì)體中或在其上制備本發(fā)明的化合物，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇具有免疫刺激效果的脂質(zhì)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員由DE19851282公開的各種可能性，對脂質(zhì)體的免疫刺激效果進(jìn)行修飾。在脂質(zhì)中可以是簡單的脂質(zhì)，例如酯和酰胺；或復(fù)雜的脂質(zhì)，例如糖原脂質(zhì)，如腦苷脂或神經(jīng)節(jié)苷脂；鞘脂類或磷脂類。
在可以是含有本發(fā)明的化合物的藥劑的組成部分的載體中，就本發(fā)明而言，可以是蛋白質(zhì)，其根據(jù)抗體回應(yīng)的免疫值進(jìn)行刺激，還可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的藥物助劑，例如QS21、GPI-0100或其它的皂甙，水-油-乳液，例如Montanide、多熔素、Polyagenin-化合物等，如磷酸鹽緩沖的氯化鈉溶液、水、各種洗滌劑、無菌溶液等。
本發(fā)明中的藥劑，是在藥物范圍內(nèi)的任何藥劑，其可以用于患者的預(yù)防、診斷、治療、階段控制或術(shù)后處理，如果包含癌癥，其能至少暫時性地確保整體狀況或部分有機(jī)體狀況病原體的改變。例如本發(fā)明中的藥劑可以是疫苗或治療劑。本發(fā)明中的藥劑除了本發(fā)明的化合物以外，例如還可以含有可接受的鹽或成分。因此，可以是例如諸如磷酸等無機(jī)酸的鹽或者有機(jī)酸的鹽。
此外，還可以是，所述的鹽不含有羧基并且衍生于無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵；或者衍生于有機(jī)堿，例如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸等。液體載體的例子是無菌水溶液，其不含有其它的材料或活性成分，例如是水或如下物質(zhì)緩沖液，例如具有生理性pH的磷酸鈉、生理鹽水、或上述的兩者，例如磷酸鹽緩沖的氯化鈉溶液，此外，液體載體可以不僅僅包含緩沖鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇等。藥劑的液體成分還可以含有不包括水的液相。例如，這樣的另外的液體是甘油、植物油、有機(jī)酯或水-油乳液?；谌康乃幬锍煞?，該藥物成分或藥劑中通常含有至少0.1重量％本發(fā)明的化合物。用于將本發(fā)明藥劑給藥的劑量或劑量范圍是足夠大的，從而獲得形成中性抗體的期望的預(yù)防或治療效果。因此，劑量不能任意確定，否則會出現(xiàn)不期望的副作用。通常，劑量根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)、性別而改變，并且顯而易見的是，其還取決于疾病的程度。個體的劑量的確定不僅取決于原發(fā)的疾病，而且取決于出現(xiàn)的其它癥狀。確切的劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)公知的途徑和方法確定，例如通過對依賴于劑量或使用途徑或藥物載體等的癌癥發(fā)展的確定。因此，劑量可以根據(jù)患者單獨確定。例如可以是患者耐受的藥劑劑量，其在血漿中的范圍或在單獨器官中的范圍為0.1-10000μm，優(yōu)選為1-100μm。此外，劑量還可以取決于患者身體的重量。在一般的情況下，藥劑的常規(guī)劑量為每kg體重0.1μg-100μg，優(yōu)選為1-50μg/kg。此外還可以是，劑量并不取決于患者的整體，而是根據(jù)單個器官而確定。例如可以是，在將本發(fā)明的藥劑例如在生物聚合物中用于單個的患者時，可以借助于手術(shù)將其填充在適宜器官的附近。本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，有很多生物聚合物可以以期望的工藝和方法將肽或重組的蛋白質(zhì)釋放出來。這樣的凝膠例如可以含有1-1000μg本發(fā)明的氨基酸序列，例如肽或重組的蛋白質(zhì)或藥劑/ml凝膠組合物，優(yōu)選為5-500μg/ml，特別優(yōu)選為10-100μg/ml。在這樣的情況中，治療劑作為固體、凝膠狀或液體狀的組合物給藥。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，載體選自填充劑、填料、粘合劑、濕潤劑、分裂劑、溶解阻滯劑、吸收促進(jìn)劑、浸透劑、吸附劑和/或潤滑劑。
因此，填充劑和填料優(yōu)先選用淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；粘合劑優(yōu)先選用羧甲基纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑優(yōu)先選用甘油；分裂劑優(yōu)先選用瓊脂-瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉；溶解阻滯劑優(yōu)先選用石蠟；吸收促進(jìn)劑優(yōu)先選用季銨化合物；浸透劑優(yōu)先選用鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；吸附劑優(yōu)先選用高嶺土和膨潤土；潤滑劑優(yōu)先選用滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇或上述物質(zhì)的混合物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的化合物作為凝膠、藥粉、粉末、片劑、緩釋劑、預(yù)混物、乳液、浸劑配方、滴劑、濃縮液、顆粒、糖漿、小丸、Boli、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和/或吸入劑配制和/或在這些方式使用。該片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可以通過含有常規(guī)的、任選的不透明劑，形成和制備涂層和外殼，使得其或有效物質(zhì)僅或優(yōu)選延遲至在腸道中的適宜部位吸收，其中，作為嵌入物質(zhì)，可以例如是聚合物和石蠟。
本發(fā)明的藥劑可以優(yōu)選使用口服的易消化的劑型用于口服給藥，包括膠囊、片劑、含水懸浮液和溶液，但并不限定于此。在用于口服給藥的片劑的情況下，包括通常使用的載體乳糖和玉米淀粉。通常還添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。為了以膠囊的形式口服給藥，中可以包含稀釋劑乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)以含水懸浮液口服給藥時，將有效物質(zhì)與乳化劑和懸浮劑聯(lián)用。如果需要，可以添加適宜的甜味劑和/或調(diào)味劑和/著色劑。
必要時，有效物質(zhì)-即本發(fā)明的化合物-還可以與一種或多種上述的載體物質(zhì)形成微膠囊的形式。
除了有效物質(zhì)以外，栓劑可以含有常規(guī)的水溶性或水不溶性載體物質(zhì)，例如聚乙二醇、脂肪，如可可脂和高級酯(例如C14醇與C16脂肪酸的酯)或這些物質(zhì)的混合物。
除了有效物質(zhì)以外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可以含有常規(guī)的載體物質(zhì)，例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除了有效物質(zhì)以外，粉劑和噴霧劑還可以含有常規(guī)的載體物質(zhì)，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可以含有常規(guī)的促進(jìn)劑，例如氯氟烴。
除了有效物質(zhì)以外，溶液和乳液還可以含有常規(guī)的載體物質(zhì)，例如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、尤其是棉花油、豌豆油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油甲縮醛、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物。為了不經(jīng)腸胃給藥，溶液和乳液還可以以無菌和血液等滲壓(blutisotonischer)的形式存在。
除了有效物質(zhì)以外，懸浮液還可以含有常規(guī)的載體物質(zhì)，例如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇；懸浮劑，如乙氧基化(ethoxilierte)的異硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇和-脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁、澎潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物。
藥劑可以是無菌注射配方的形式，例如作為無菌注射的含水或含油懸浮液存在。該懸浮液還可以以本領(lǐng)域中公知的方法，通過使用適宜的分散劑或浸透劑(例如Tween80)和懸浮劑進(jìn)行配制。無菌注射配方還可以是在無毒的非腸道吸收的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。甘露醇、水、林格氏溶液和等滲壓氯化鈉溶液均屬于可以使用的易消化的載體和溶劑。此外，通常使用無菌、非揮發(fā)性的油作為溶劑或懸浮介質(zhì)，為了該目的，可以使用任意柔和的非揮發(fā)性的油，包括合成的一或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物能夠在制備注射劑中使用，例如天然藥物易消化的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇或類似的醇作為稀釋劑或分散劑。
上述的配方還可以含有著色劑、防腐劑以及氣味和味道改善添加劑，例如胡椒薄荷油和桉葉油，以及甜味劑，例如糖原。本發(fā)明的化合物在所述的藥物配方中，濃度為全部混合物的約0.1-99.5重量％，優(yōu)選為約0.5-95重量％。
此外，所述的藥物配方除了本發(fā)明的化合物以外，還可以含有其它的藥物有效物質(zhì)。上述藥物配方的制備采用根據(jù)公知方法的常規(guī)途徑，例如通過將有效物質(zhì)與載體物質(zhì)混合。
在人類和動物中，上述配方適用于口、鼻、直腸、區(qū)域-例如肝、脾、腎、肺等-非腸道(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉劑、軟膏、滴劑)和在空腔、Krperhhlen中注射治療。作為適宜的配方，可以是注射溶液，用于口服治療的溶液和懸浮液，凝膠、浸劑配方、乳液、軟膏、滴劑。為了進(jìn)行局部治療，可以使用眼鏡和皮膚的配方、銀和其它的鹽、耳部滴劑、眼膏、粉劑或溶劑。對于動物，給藥還可以通過具有適宜配方的飼料或飲水進(jìn)行。此外，對于人類和動物，還可以使用凝膠、藥粉、粉末、片劑、緩釋劑、預(yù)混物、濃縮品、顆粒、小丸、片劑、Boli、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和/或吸入劑。此外，本發(fā)明的化合物還可以添加在其它載體材料中，例如塑料、(用于局部治療的塑料藥盒)、骨膠原或骨質(zhì)粉。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物在配方中以0.1-99.5重量％，優(yōu)選為0.5-95重量％，特別優(yōu)選為20-80重量％的濃度使用。即，本發(fā)明的化合物在上述的藥物配方，例如片劑、丸劑、顆粒劑等中，濃度為全部混合物的0.1-99.5重量％。為了獲得唯一的劑型，有效物質(zhì)的量，即與載體物質(zhì)聯(lián)用的本發(fā)明化合物的量，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)治療的對象，治療的癌癥和特定的給藥方式而改變。在治療對象或患者的狀況改善后，配方中有效化合物的部分可以進(jìn)行改變，使得能維持該劑型。然后，作為身體癥狀函數(shù)的劑量或給藥的頻率或兩者降低，使其保持在改善的狀態(tài)下。當(dāng)癥狀緩和達(dá)到期望程度的時，治療停止。然而，患者可以在疾病的癥狀消失后，在長時間的基礎(chǔ)上停止治療。因此，化合物部分，即在藥物配方的全部混合物中的濃度，與其成分或組分乙氧發(fā)生改變，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域的常識進(jìn)行改變和調(diào)整。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，本發(fā)明化合物可以以不同的途徑與生物體，優(yōu)選人類或動物接觸使用。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，該藥劑可以以不同劑量給藥。因此，其給藥為可以有效的控制癌癥或以預(yù)防性的給藥避免疾病的爆發(fā)。給藥的濃度和方式可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過路線試驗確定。優(yōu)選本發(fā)明化合物的給藥方式是，以粉劑、片劑、汁液、滴劑、膠囊等形式口服給藥，以栓劑、溶液等形式直腸給藥，以注射、輸液和溶液、氣體吸入劑、氣溶膠、粉末和膏藥的形式非腸道給藥，以及，以涂油膏、膏藥、熱敷、沖劑等局部給藥。優(yōu)選本發(fā)明的化合物以接觸的方式用于預(yù)防或治療。在預(yù)防的給藥中，應(yīng)至少能避免上述癌癥的形成，從而能顯著減少癌癥的增殖或能基本完全消除癌癥。在接觸給藥治療的方式中，患者已經(jīng)有了癌癥，其可以消除身體中存在的癌癥，或減輕該癌癥。另外，對于優(yōu)選的給藥方式，例如為皮下、舌下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和/或局部給藥。
在使用本發(fā)明的化合物時，除了上述濃度以外，在一個優(yōu)選實施方式中，該化合物還可以以每24小時0.05-500mg/kg體重的總量使用，優(yōu)選為5-100mg/kg體重。其中優(yōu)選使用治療量，其能夠避免或者改善癥狀的紊亂或相應(yīng)的病理學(xué)生理狀況。使用的給藥量應(yīng)能避免癌癥的生長。
顯而易見的是，劑量取決于年齡、健康狀況、受藥人的重量，疾病的程度、必要的同時進(jìn)行的處理方式、處理的頻率和期望效果的方式和副作用。0.05-500mg/kg體重的每日劑量可以僅使用一次或多次使用，從而獲得期望的結(jié)果。在包括可治療的傳染病的癌癥患者的預(yù)防和治療中，每日劑量值，例如在傳染病中，可以由癌癥確定，例如肝炎，尤其是B型肝炎傳染病。通常，尤其是每日進(jìn)行1-7次給藥的藥劑可以選擇性地或額外的進(jìn)行連續(xù)輸液。這樣的給藥可以可以用作慢性疾病或急癥的治療。為了獲得唯一的劑型，與載體物質(zhì)聯(lián)用的有效物質(zhì)的量可以根據(jù)要治療的對象和給藥的方式改變，這是不言而喻的。優(yōu)選的是，將目標(biāo)劑量分成2-5次給藥，其中，在每一次給藥時，將具有0.05-500mg/kg體重的有效物質(zhì)含量的片劑給藥1-2片。不言而喻，有效物質(zhì)的量還可以提高，例如為5000mg/kg的濃度。例如，片劑還可以緩釋，因此每日給藥的次數(shù)降低至1-3次。緩釋片劑的有效物質(zhì)含量可以是3-3000mg。當(dāng)有效物質(zhì)例如通過注射給藥時，每日優(yōu)選進(jìn)行1-8次，通過持續(xù)輸液給藥時，為了使宿主與本發(fā)明化合物接觸，優(yōu)選每日的量為4-4000mg。優(yōu)選的每日總量在人藥和獸藥中均是優(yōu)選的。也可以不使用上述的劑量，而根據(jù)用于治療宿主的方式和體重、疾病的方式和程度、藥劑給藥的方式和在給藥中的時間或間隔獲得。在一些情況下可以優(yōu)選的是，將藥劑以少于上述的量與有機(jī)體接觸，在另外的情況下，上述有效物質(zhì)的量必須增加。所需優(yōu)選的劑量的確定以及優(yōu)選物質(zhì)的給藥方式可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域的常識簡單獲得。
在本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物以1-80，尤其是3-30mg/kg體重的一次劑量給藥。不管是每日的總量，還是每次給藥的單獨劑量，均可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域的知識加以改變。本發(fā)明使用的化合物，可以以上述單獨的濃度和配方與飼料或飼料配方或飲用水混合用于動物的治療中。在給藥時，一次劑量所含有的有效物質(zhì)的量相應(yīng)為1天、半天、三分之一天、四分之一天的劑量。因此，劑量單元優(yōu)選含有1、2、3或4或更多的一次劑量或0.5、0.3或0.25個單獨劑量。優(yōu)選本發(fā)明化合物的每日的劑量分為2-10次給藥，優(yōu)選為2-7次，特別優(yōu)選為3-5次給藥。顯而易見的是，本發(fā)明的試劑也可以連續(xù)輸液。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方式中，在本發(fā)明化合物每一次的口服給藥時使用1-10個片劑或膠囊，優(yōu)選為4-8個片劑或膠囊，更特別優(yōu)選為6個片劑或膠囊。本發(fā)明的片劑或膠囊可以混合本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的涂層和填料，并還可以這樣制備，使得有效物質(zhì)僅優(yōu)選在受體的指定部位釋放。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以與至少一種其它公知的藥劑一起使用。即，本發(fā)明的化合物在進(jìn)行預(yù)防或治療時，可以與公知的藥劑結(jié)合使用。該結(jié)合使用可以是一同的，例如在一個藥物配方中給藥，或者也可以是分開的，例如以片劑、注射或其它的治療方式聯(lián)合的方式，在同一個時間或在不同的時間給藥，從而有目的地獲得期望的預(yù)防或治療效果。這些公知的藥劑，可以是能增強(qiáng)本發(fā)明化合物的效果的藥劑。
不言而喻，本發(fā)明的化合物，尤其是藥劑，還可以單獨或與其它的藥劑一起作為區(qū)域治療劑，用于治療，例如聯(lián)合治療中，例如優(yōu)選在肝癌治療中。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，提高將谷胱甘肽(Glutation)氧化或失活的藥劑的濃度對于某些癌癥是有益的。為了減少谷胱甘肽濃度，例如可以使用DL-Buthionin-SR-砜亞胺。
通常，本發(fā)明化合物彼此之間和/或與其他的治療或增效劑(例如轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑和/或轉(zhuǎn)運(yùn)激活劑、物質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制劑、用于腎排泄的抑制劑或激活劑、或葡糖化劑，例如丙磺舒、醋氨酚、阿司匹林、氯羥安定、甲氰咪呱、雷尼替丁、Colifibrat、消炎痛、酮洛芬、萘普生等)存在最佳的比例。優(yōu)選的比例為如下定義的比例在具有其它治療劑的本發(fā)明化合物的情況下，治療的總體效果大于單獨治療劑的效果之和。通常，優(yōu)選的比例是，試劑以10∶1-1∶10、20∶1-1∶20、100∶1-1∶100、500∶1-1∶500的比例存在。有時，為了提高一種或多種其它藥劑的效果，極少量的治療劑就足夠了。另外，本發(fā)明的化合物在聯(lián)合使用時特別有益，尤其有利的是耐受的危險得到降低，而治療效果得到提高。不言而喻，本發(fā)明的化合物可以與其它公知的抗癌劑一起使用。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說這樣的藥劑是公知的。因此，本發(fā)明的化合物可以與所有常規(guī)的藥劑，尤其是其它的可以與癌癥藥劑一起使用的藥劑一起使用，或者作為單獨的藥劑，或者作為藥劑的組合，可以單獨給藥或聯(lián)合給藥。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物與其它公知的藥劑按照約0.005-1的比例給藥。優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物與特定的抗病毒劑以0.05-0.5份∶約1份公知的藥劑一起給藥。藥物組合物可以以材料或作為水溶液存在，與其它的材料例如防腐劑、緩沖物質(zhì)、用于調(diào)整溶液的滲透壓的介質(zhì)形成溶液。
優(yōu)選的是，藥劑還作為疫苗在癌癥形成后使用或作為預(yù)防性的接種使用。接種優(yōu)選在用于生物體后，能防止癌癥的擴(kuò)散或形成。不言而喻，還可以在有癌癥癥狀之前或之后立刻接種，或作為治療劑多次使用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，癌癥的治療優(yōu)選可以在腫瘤形成轉(zhuǎn)移時或之后進(jìn)行，使得本發(fā)明方法中的疫苗或本發(fā)明藥劑的給藥可以在腫瘤形成后的數(shù)周、數(shù)月、數(shù)年或數(shù)十年使用。
本發(fā)明還涉及試劑盒及其在醫(yī)療中的用途。優(yōu)選的是，將本發(fā)明的化合物或含有其的試劑盒用于聯(lián)合治療，尤其是用于治療癌癥。其中特別優(yōu)選的是，聯(lián)合治療包括化學(xué)治療、細(xì)胞抑制治療和/或放射治療。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方式中，聯(lián)合治療是輔助的生物專一性治療方式。更特別優(yōu)選的是，治療方式為免疫治療。還特別優(yōu)選的是，聯(lián)合治療包括基因治療和/或含有本發(fā)明化合物的治療。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，各種聯(lián)合治療，特別是用于癌癥的聯(lián)合治療是公知的。例如，在聯(lián)合治療中進(jìn)行細(xì)胞抑制治療或例如在確定的癌癥區(qū)域照射放射線，其中，這些治療可以與基因治療結(jié)合，其中使用本發(fā)明的化合物作為抗腫瘤劑。因此，可以特別優(yōu)選的是，將本發(fā)明的化合物用于提高癌癥細(xì)胞對細(xì)胞抑制和/或放射線的敏感性。另外優(yōu)選的是，將本發(fā)明的化合物用于抑制細(xì)胞的活性、增殖和/或用于引發(fā)自然死亡和細(xì)胞循環(huán)-封閉。
在一個優(yōu)選實施方式中，用于治療或避免的腫瘤疾病或癌癥選自喉-鼻-耳范圍或癌癥、肺、縱隔、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、婦科系統(tǒng)、胸腔、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚、骨骼的腫瘤疾病或癌癥疾病，以及軟組織肉瘤、間皮瘤、黑瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的螯生物、嬰兒的腫瘤疾病或癌癥、淋巴、白血病、副螯生物的并發(fā)癥、無已知初生腫瘤的轉(zhuǎn)移(CUP-并發(fā)癥)、腹膜乳房癌素、惡性免疫缺陷和/或癌轉(zhuǎn)移瘤。
在癌癥中，尤其是可以治療如下腫瘤形式胸腺癌、前列腺癌和腸癌；所有形式的肺癌、支氣管腫瘤；骨髓癌、黑瘤、肝細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤；乳頭狀瘤；Apudom、迷芽瘤、鰓原瘤；惡性癌癥-并發(fā)癥；癌癥-心臟疾病、癌(例如沃克癌、基礎(chǔ)細(xì)胞-癌、嗜鹼扁平細(xì)胞癌、Brown-Pearce癌、導(dǎo)管癌、埃爾利希癌、原位癌、癌-2癌、美克耳細(xì)胞癌、Schleim癌、非-小細(xì)胞支氣管癌、Hafer細(xì)胞癌、乳頭狀癌、szirrhses癌、細(xì)支氣管-小泡癌、小支氣管癌、plattenepithel癌和過渡型細(xì)胞癌)；組織細(xì)胞功能性紊亂；白血病(例如涉及B-細(xì)胞白血病、總細(xì)胞白血病、中性細(xì)胞白血病、T-細(xì)胞白血病、慢性T-細(xì)胞白血病、HTLV-II-聯(lián)合白血病、急性淋巴囊腫白血病、慢性淋巴囊腫白血病、肥大細(xì)胞白血病和脊髓白血病)；惡性組織細(xì)胞增殖、霍奇金癌癥、非霍奇金淋巴瘤、單獨血漿細(xì)胞癌；網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞組織增殖、成軟骨細(xì)胞瘤；軟骨瘤、軟骨肉瘤；纖維瘤、纖維肉瘤；大細(xì)胞癌；組織細(xì)胞增殖；脂肪瘤、脂肪肉瘤；白血病性肉瘤；間皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨皮瘤；尤因皮瘤；滑膜瘤；腺纖維瘤；腺淋巴瘤；Karzinos肉瘤；脊索瘤、顱咽管瘤、無性細(xì)胞瘤、錯構(gòu)瘤、間質(zhì)瘤；中腎瘤；肌肉瘤、成釉細(xì)胞瘤、牙骨質(zhì)瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤、成絨(毛)膜細(xì)胞瘤；腺肌肉瘤、腺瘤；膽管瘤；珠光瘤；圓柱瘤；半胱胺加氧酶瘤、囊腺瘤；粒層細(xì)胞癌；Gynadroblastom；汗腺腺瘤；島狀細(xì)胞瘤；Leydig細(xì)胞癌；乳突淋瘤；塞爾托利細(xì)胞癌、囊細(xì)胞癌、平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌細(xì)胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管瘤；神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤；成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦(脊)膜瘤；神經(jīng)鞘瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；神經(jīng)上皮瘤、纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、非嗜鉻副神經(jīng)節(jié)瘤、血管角質(zhì)瘤、嗜酸性的成血管淋巴增殖；硬化型血管瘤；血管肉瘤；血管球瘤；血管內(nèi)皮瘤；血管瘤；血管外皮細(xì)胞瘤、血管肉瘤；淋巴管瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤；松果體瘤；葉狀膀胱肉瘤；血管肉瘤；淋巴管肉瘤；多發(fā)性黏液瘤、卵巢瘤；肉瘤(例如尤因肉瘤、實驗、卡波濟(jì)氏肉瘤和肥大細(xì)胞肉瘤)；瘤(例如骨狀瘤、胸腔瘤、消化系統(tǒng)瘤、結(jié)腸直腸瘤、肝瘤、胰腺瘤、腦垂體瘤、睪丸瘤、眼眶瘤、頭部和頸部腫瘤、中央神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、耳部腫瘤、骨盆腫瘤、呼吸道腫瘤和泌尿生殖器腫瘤)；多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和頸部平上皮結(jié)構(gòu)不良。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，被治療和避免的腫瘤疾病或癌癥選自喉-鼻-耳范圍內(nèi)的癌癥，包括內(nèi)鼻腔癌、骨鼻竇癌、鼻咽癌、唇癌、口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽部癌、耳癌、唾液腺癌和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；肺癌，包括非-小細(xì)胞支氣管癌、小細(xì)胞支氣管癌、縱隔癌；胃腸道癌，包括食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌和膽管癌、小腸癌、結(jié)腸和直腸癌和肛門癌；泌尿生殖器癌，包括腎癌、輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、尿道癌、陰莖和睪丸癌；婦科癌癥，包括子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、Korpus癌、惡性滋養(yǎng)層疾病、卵巢癌、輸卵管癌(Tuba Faloppii)；腹腔癌；乳房癌；內(nèi)分泌器官癌，包括甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎外皮癌、內(nèi)分泌胰腺癌；致癌性腫瘤和致癌性并發(fā)癥；多內(nèi)分泌瘤；骨肉瘤和軟組織肉瘤；間皮瘤；皮膚癌；黑素瘤，包括的皮膚和皮內(nèi)黑素瘤；中央神經(jīng)系統(tǒng)癌；嬰兒的癌癥，包括視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、Wilms癌、神經(jīng)纖維瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、尤因肉瘤癌癥族、橫紋肌肉瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、中央神經(jīng)系統(tǒng)的基本淋巴瘤、霍奇金疾??；白血病，包括急性白血病、慢性白血病和淋巴組織白血病、血漿細(xì)胞瘤、骨髓塑料化綜合癥、paraneo塑料化綜合癥、無基本癌癥的轉(zhuǎn)移瘤(CUP-并發(fā)癥)、peritoneale致癌性轉(zhuǎn)移瘤；免疫力缺陷導(dǎo)致的惡性腫瘤，包括AIDS導(dǎo)致的惡性腫瘤，如Kaposi肉瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的淋巴瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的中央神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的霍奇金疾病和與AIDS聯(lián)發(fā)的肛門與生殖器癌、移植導(dǎo)致的惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移瘤性癌，包括腦部轉(zhuǎn)移瘤、肺部轉(zhuǎn)移瘤、肝部轉(zhuǎn)移瘤、頸部轉(zhuǎn)移瘤、胸部和perikardiale轉(zhuǎn)移瘤以及惡性maligne Aszites。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，被治療和避免的腫瘤疾病或癌癥選自乳腺癌；胃腸癌，包括胃癌、胰腺癌、小腸癌；卵巢癌；子宮頸癌；肺癌；前列腺癌；腎細(xì)胞癌和/和肝轉(zhuǎn)移瘤。
以下，通過實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。
1.順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)的合成將150g順式-鉑懸浮于21的三口燒瓶中的約300ml水中，在攪拌下，于2天內(nèi)向其中間歇加入350ml H2O2(35％)。然后在約20℃下再攪拌4天。從而獲得粗產(chǎn)物，用少量的冰水洗滌，將其溶解在正好足夠量的0.5N硫酸中并用35％的NaOH使之沉淀(pH～7-8)。在冷卻槽中放置過夜，從而得到黃色的結(jié)晶物質(zhì)，用少量的冷水、乙醇以及乙醚洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量(3次沉積)336.79g(69.2％理論產(chǎn)量)2.順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)二鈉鹽的合成在加熱下，將20g(0.06Mol)順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)溶解在約450ml的NaOH水溶液中(含有4.8g(0.12Mol)NaOH)，冷卻至室溫，在冷卻槽中放置過夜。吸濾得到沉淀的反應(yīng)產(chǎn)物，用少量的冷水、乙醇、最后用乙醚洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量13.6g(59.9％理論產(chǎn)量)3.順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)鈣鹽的合成將氧代-鉑(9.3g)懸浮于80ml水中，在添加了等摩爾量(2.1g)的氫氧化鈣后，于室溫下攪拌24小時，然后吸濾得到反應(yīng)產(chǎn)物，用水、乙醇以及乙醚洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量7.7g。
4.含有烷基殘基或芳基殘基的鉑-(IV)-化合物的合成采用本發(fā)明方法制備的反式或順式二銨二氯二羥合鉑-(IV)-化合物(鉑-(IV)-羥合-化合物)是非常不活潑的，并是一種親核試劑，其與弱的親電子試劑可以良好地反應(yīng)。將鉑-(IV)-羥合-化合物放入惰性溶劑(醚)中，并通過持續(xù)的攪拌進(jìn)行混合。攪拌尤其可以通過在實驗室常規(guī)攪拌裝置上的電動攪拌器進(jìn)行。在攪拌過的溶液中添加過量的烷基或芳基脫水物，例如苯酐(苯甲酸酐)。除了合適的脫水物以外，還可以使用相應(yīng)的異氰酸酯和焦碳酸酯。將該混合物攪拌約12-48小時。只要在所選擇的鉑-(IV)-羥合-化合物涉及難溶的化合物，就通過啟動攪拌裝置的加熱片，在攪拌下對化合物進(jìn)行加熱。任選可以通過使用強(qiáng)極性反應(yīng)介質(zhì)促進(jìn)反應(yīng)。在冷卻之后，反應(yīng)產(chǎn)物沉淀，可以進(jìn)行過濾。根據(jù)情況進(jìn)行額外的常規(guī)提純步驟以獲得期望的純度級別。
接著，可以在實驗室中對所得到的鉑-(IV)-羥合-化合物的烷基或芳基衍生物測試其癌抑制效果。在抗壞血酸鹽的存在下，通過放置數(shù)天，可以將鉑-(IV)-化合物轉(zhuǎn)變?yōu)殂K-(II)-化合物。因此，本發(fā)明的衍生物還可以用作鉑-(II)-化合物的前藥。
5.順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)及其鹽的用途。
對不同的人類細(xì)胞系的生長抑制試驗顯示出順式-鉑、順式-氧代鉑、奧沙利鉑(Oxaliplatin)的不同活性。下述的結(jié)果表明，順式-氧代鉑具有接近于例如奧沙利鉑的活性，還具有比羰基鉑強(qiáng)的活性。下面的表示出由順式-鉑、氧代鉑、羰基鉑和奧沙利鉑得到的結(jié)果(所述值為以μg/ml計的IC50值，即在50％的細(xì)胞存在下的濃度，nd＝不適合，res＝耐受性＝不敏感或IC50值在直到40μg/ml下的濃度均不適宜；IC＝抑制濃度)。
表1
表2
活性根據(jù)細(xì)胞種類而有所不同。Na鹽在HT29和SW480中明顯有效(約70％)，在SK-OV4、PC3和SIM中有效(約30％)，而在CaCo-2、DU145和CRO2B細(xì)胞中有微效。對于這些細(xì)胞，其中氧代鉑的IC50值為10.5+/-6.4μg/ml，而鈉鹽為9.5+/-8μg/ml。
以下的對比實驗顯示出了在PC3細(xì)胞中，順式-氧代鉑與順式氧代鉑-鈉相比，對劑量響應(yīng)的依賴程度。
這些是對PC3、SK-OV4和SIM的典型結(jié)果。Na鹽在較高的濃度范圍內(nèi)有活性；相反，在較低的濃度下差別較弱。與氧代鉑相比，順式-氧代鉑-鈉想必具有略微不同的結(jié)構(gòu)和其它的作用機(jī)理，其在特定的細(xì)胞種類中，比順式-氧代鉑具有高30-70％的活性或低40-50％的活性。所述順式-氧代鉑-鈉的優(yōu)異活性存在于高的濃度范圍中(超過5μg/ml)。
順式-氧代鉑對嬰兒中典型癌癥的細(xì)胞種類的效果在嬰兒中主要出現(xiàn)白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和尤因肉瘤/周邊神經(jīng)外胚層癌(尤因家族癌的種類＝EFT)。用于測試的癌細(xì)胞種類包括3種EFT(EW-7、SIM和KAL)，以及2種成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞種類(NBLAN1和LAN5；洛杉磯成神經(jīng)細(xì)胞瘤＝LAN)(參見表3)。
表3
順式-氧代鉑與順式-氧代鉑-Ca效果的對比在10種細(xì)胞種類中，將順式-氧代鉑-Ca與順式-氧代鉑進(jìn)行對比(參見表4)。
(IC50值是以μg/ml說明的，試驗是是作為甲簪進(jìn)行的)。
表4
對于所有細(xì)胞種類，順式-氧代鉑的IC50(±SEM)平均值為12.3±3.2，而順式-氧代鉑-Ca的IC50(±SEM)值為9.1±2.8。
計算出的結(jié)果表明，化學(xué)性質(zhì)上接近的鉑化合物，例如順式-鉑和順式-氧代鉑，對于不同的人體癌細(xì)胞具有不同的效果，且鉑化合物的鹽在癌癥上與用于制備該鹽的基礎(chǔ)化合物相比，表現(xiàn)是不一樣的。如通常和超出具體的實驗所示，與順式-氧代鉑相比，順式-氧代鉑鹽，尤其是順式-氧代鉑鈉鹽的DNA結(jié)合能力是出人意料的。例如在不同的DNA-加合物結(jié)構(gòu)中存在的原因，一方面是由堿形成，另一方面由鹽形成。另外可以預(yù)測的是，順式-氧代鉑鹽與相應(yīng)的堿相比，經(jīng)歷了生物轉(zhuǎn)化的額外過程。該出人意料的區(qū)別在堿和鹽用于癌癥治療中具有明顯的意義。堿和鹽的不同性能表現(xiàn)的另一個重要之處例如是受體、分布范圍和在組織中以及在單個器官中的分配。順式-氧代鉑-鈉鹽在細(xì)胞內(nèi)的受體及毒性也與相應(yīng)的堿不同；順式-氧代鉑鹽的吸收和溶解以及遺傳藥理學(xué)也與堿不同。順式-氧代鉑鹽通過DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)的方式，例如效率和效果，以及治療能力也與順式-氧代鉑。這些可以通過在順式-氧代鉑-鈣鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改變，例如由二價的陽離子形成的鹽而示出 由該結(jié)構(gòu)表明，鹽例如鈣鹽，具有與相應(yīng)的堿完全不同的結(jié)構(gòu)。該不同的立體化學(xué)性質(zhì)對其在細(xì)胞中，尤其是在癌癥細(xì)胞中通過DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)的方式產(chǎn)生影響。通過鹽的不同結(jié)構(gòu)，以較少的劑量就可以達(dá)到治療的效果。另外，其可以進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，從而鉑(IV)-絡(luò)合物在身體中轉(zhuǎn)化為鉑(II)-絡(luò)合物，其中，鉑(IV)-和鉑(II)-絡(luò)合物對不同的癌癥產(chǎn)生不同的作用(參見表I)。
6.反式-氧代鉑(TRAXO)的細(xì)胞毒性活性使反式-氧代鉑的初始濃度為40μg/ml，采用兩個步驟將其用于細(xì)胞系的板進(jìn)行測試。由于在多數(shù)情況下，無法達(dá)到IC50值，其在最高的濃度下仍有細(xì)胞存活。
7.烷基衍生物的抗癌效果將鉑-(IV)-羥合-化合物的乙基、丙基、苯基和萘基衍生物在癌癥小鼠中進(jìn)行測試，其中，上述的衍生物通過輸液用于目標(biāo)生物體中，并還作為飼料混合物進(jìn)行口服給藥。令人驚訝的是，口服給藥特別有效，這是由于所得的衍生物具有小的分子量，基本是中性的，動力學(xué)惰性，酸穩(wěn)定，且在確定的物質(zhì)中是親脂體。測試的成分在老鼠模型中顯示出不尋常的細(xì)胞毒性活性和良好的口服抗癌活性。其癌效果通過以克計的癌的重量確定而確定。在未治療的癌癥小鼠中，癌的平均重量為37g。在輸液劑給藥(劑量5mg/kg體重)中，癌癥的平均值為31g。在口服給藥中，癌重量的平均值測定為24g。通過實驗，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，癌癥小鼠(Walker-癌)通過口服給藥烷基或芳基衍生物，可以得到特別有效的治療。在單獨的芳基衍生物和烷基衍生物之間的波動通過在實驗中對癌癥的抑制而測定，不允許其存在顯著的區(qū)別。
權(quán)利要求
1.制備反式-或順式-二銨二氯二羥合鉑(IV)及其衍生物的方法，其特征在于，在低于30℃溫度下，使反式-或順式-二銨二氯合鉑(II)與含有＞30％過氧化物的溶液進(jìn)行反應(yīng)，將得到的產(chǎn)物溶解在無機(jī)酸中，接著通過堿溶液沉淀。
2.下述通式的化合物， 式中，x1、x2＝鈣、鎂、鈉、鉀、鋰離子、烷基和/或芳基殘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物在與細(xì)胞生長、細(xì)胞分化和/或細(xì)胞分裂相關(guān)的疾病的預(yù)防、治療、過程控制和/或術(shù)后處理中的用途。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求的用途，其特征在于，所述的疾病是癌癥。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求的用途，其特征在于，該化合物被用于口服、陰道、直腸、鼻部、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、區(qū)域和/或局部給藥。
6.含有根據(jù)權(quán)利要求2的化合物的藥劑，其任選含有藥學(xué)可接受的載體、助劑和/或賦形劑。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求的藥劑，其特征在于，所述的載體選自填充劑、填料、粘合劑、濕潤劑、分裂劑、溶解阻滯劑、吸收促進(jìn)劑、浸透劑、吸附劑和/或潤滑劑
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的藥劑，其特征在于，所述載體是脂質(zhì)體、Siosomen和/或Niosomen。
9.含有根據(jù)權(quán)利要求2的化合物的試劑盒，其任選含有用于聯(lián)用試劑盒內(nèi)含物的信息。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求的試劑盒在預(yù)防和治療癌癥疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備制備反式－或順式－二銨二氯二羥合鉑(IV)及其衍生物的方法。在低于30℃溫度下，使反式－或順式－二銨二氯合鉑(II)與含有＞30％過氧化物的溶液反應(yīng)，將得到的產(chǎn)物溶解在無機(jī)酸中，接著通過堿溶液沉淀。
文檔編號A61K31/28GK1867573SQ200480029889
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月13日
發(fā)明者措澤·B.·扎拉馬 申請人:措澤·B.·扎拉馬