專利名稱：Ccr3受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可以用作CCR-3受體拮抗劑的確定的雙取代的哌啶基和哌嗪基化合物，其中取代基之一是雙環(huán)-雜環(huán)基烷基，以及涉及含有它們的藥物組合物和它們在治療CCR-3介導的疾病如哮喘中的應用。
組織嗜曙紅細胞增多是許多病理狀態(tài)例如哮喘，鼻炎，濕疹和寄生蟲感染的特征(參閱Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.3231033-1039(1990)和Kay，A.B.等，Br.Med.Bull.4851-64(1992))。哮喘時，嗜曙紅細胞的積聚和活化與支氣管上皮損傷及縮肌介體的過度響應有關。已經(jīng)了解趨化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜曙紅細胞((參閱Baggiolini，M.等，Immunol.Today.15127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，No.3，第604-612頁(1996))。然而，與也誘導其他類型白血球細胞遷移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin選擇性地對嗜曙紅細胞有趨化性(參閱Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.Vol.1971167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.Vol.207，788(1994))。無論通過皮下或腹膜內注射或氣霧劑吸入，在eotaxin給藥位置觀察到特異的嗜曙紅細胞的積聚(參閱Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)及Ponath，P.D.，J.Clin.Invest.，Vol.97，No.3，604-612(1996))。
已使用糖腎上腺皮質激素如地塞米松，甲脫氫皮甾醇和氫化可的松治療很多嗜曙紅細胞相關的疾病，包括支氣管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。認為糖腎上腺皮質激素抑制這些疾病中生存的IL-5和IL-3介導的嗜曙紅細胞。然而，延長使用糖腎上腺皮質激素能導致副作用，如患者中的青光眼，骨質疏松癥和生長延遲(參閱Hanania，N.A.等，J.Allergy和Clin.Immunol.，Vol.96，571-579(1995)和Saha，M.T.等，Acta Paediatrica，Vol.86，No.2，138-142(1997))。因此，需要有一種備選的方法來治療嗜曙紅細胞相關的疾病，而不引起那些不受歡迎的副作用。
CCR-3受體被鑒定為嗜曙紅細胞用于它們對eotaxin、RANTES和MCP-3的響應的主要趨化因子受體。當被轉染入鼠前-β淋巴瘤系時，CCR-3與eotaxin、RANTES和MCP-3結合并使得這些細胞對eotaxin，RANTES和MCP-3趨化響應(參閱Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受體在嗜曙紅細胞、T-細胞(亞型Th-2)，嗜堿細胞和柱狀細胞表面上表達并對eotaxin有高選擇性。研究已經(jīng)表明用抗-CCR-3mAb對嗜曙紅細胞預處理能完全抑制嗜曙紅細胞對eotaxin、RANTES和MCP-3的趨化現(xiàn)象(參閱Heath，H.等，J.Clin.Invest.，Vol.99，No.2，178-184(1997))。已經(jīng)轉讓給本受讓人的于2001年12月19日提交的美國專利申請序列號10/034,034和授權給在這里的受讓人的美國專利6,140,344、6,166,015、6,323,223、6,339,087(每篇專利描述的化合物是CCR-3拮抗劑)，和以及于1999年3月24日公開的EP申請EP903349公開了通過趨化因子如eotaxin抑制嗜曙紅細胞募集的CCR-3拮抗劑。
因此，阻斷CCR-3受體結合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力且由此防止嗜曙紅細胞募集應為嗜曙紅細胞介導的炎性疾病提供治療手段。
本發(fā)明涉及可以用作CCR3受體拮抗劑的哌啶基和哌嗪基-基化合物，其能夠抑制eotaxin與CCR-3受體結合，由此提供了抗嗜曙紅細胞誘發(fā)的疾病如哮喘的手段。
本發(fā)明在第一方面中提供式(I)的化合物 其中Ar為芳基或雜芳基；
Q為-C(＝O)-或C1-2亞烷基；X為N或N+R9aZ-；Y為CR9a或N；Z-為藥學上可接受的陰離子；R2為氫或烷基；R3和R4相互獨立地為氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，雜烷基，-(亞烷基)-C(＝O)-Z1，或-(亞烷基)-C(O)2Z1，其中Z1為烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基，芳基烷氧基，雜芳基，或雜芳基氧基；Uc選自(S)，(T)，(V)，和(W)， 其中T1為O，S，或NR5，其中R5選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基；和V1和W1限定任選取代的五-至-六元雜環(huán)環(huán)，條件是在Uc為T和T1為S時，那么R3和R4中的至少一個不為氫，和條件是在x和Y都為N時，Uc不為T；R9與哌啶基或哌嗪基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，且選自羥基，低級烷氧基，氧代(＝O)，鹵素，氰基，鹵代C1-4烷基，鹵代C1-4烷氧基，和低級烷基，其任選被一個或兩個獨立地選自R15的取代基所取代；R9a和R9b獨立地選自氫和低級烷基，其任選被一個或兩個獨立地選自R15的取代基所取代；R10與苯并或苯基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，并且在每種情況下獨立地選自烷基，取代的烷基，羥基，烷氧基，鹵素，氰基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，雜環(huán)基，雜芳基，環(huán)烷基或苯基，所述的雜環(huán)基，雜芳基，環(huán)烷基和苯基任選被一個至三個獨立地選自R16的取代基所取代R15在每種情況下獨立地選自羥基，低級烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；R16在每種情況下獨立地選自低級烷基，羥基，低級烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；m為0，1，2，3，或4；n為0或1；和p為0，1，2，3或4；和其前藥，異構體，異構體的混合物，或藥學上可接受的鹽而且，在如上所定義的化合物[在下面將在(i)下涉及它們]之內，優(yōu)選的是下面的化合物ii)(i)的化合物，其中Uc選自(S)，(T)，(V’)，和(W’)， 其中R’和R”在每種情況下相互獨立地為氫，C1-8烷基，羥基，C1-8烷氧基，鹵素，氰基，鹵代C1-8烷氧基，氨基或烷基氨基，和a為2或3的整數(shù)。
(iii)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Uc為T，和R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基。
(iv)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Ar為任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基；Q為CH2；R2為氫；R3和R4相互獨立地為氫，C1-8烷基，羥基C1-8烷基，或C1-8烷氧基C1-8烷基；R9選自甲基，乙基，羥基，甲氧基，氧代(＝O)，鹵素，和氰基；R9a和R9b選自氫，甲基和乙基；n為1；且p為0或1。
(v)(i)至(iv)任何一項的化合物，其中X為N和Y為CR9b。
(vi)(i)至(iv)任何一項的化合物，其中X和Y都為N。
(vii)(i)至(iv)任何一項的化合物，其中X為N+R9aZ-，和Y為CR9b。
(viii)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Uc為IIIa； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
(ix)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中
Uc為(IIIb)； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
(x)(ix)的化合物，其中Ar為任選被一個、兩個或三個取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基選自鹵素，C1-8烷基，雜烷基，C1-8烷氧基，硝基，三氟甲基，C1-8烷基磺?；腿芜x取代的苯基；Q為CH2；R2為氫；R3為氫；R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基；且R9選自C1-4烷基，氧代(＝O)，鹵素，和羥基。
(xi)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Uc為IIIc； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
(xii)(xi)的化合物，其中R2和R3為氫；且R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基。(xiii)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Uc為IIId；
其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
(xiv)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Uc為IIIe； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
(xv)(i)和(ii)任何一項的化合物，其中Uc為IIIf； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
(xvi)(i)和(ii)任何一項的化合物，具有式(Ia) 其中，X為N或N+R9aZ-；Y為CR9a或N；Z為藥學上可接受的陰離子；
R2和R3為氫；R9a為氫或C1-4烷基；R21，R22，和R23與苯基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，并且獨立地選自氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺?；被?，和烷基氨基；n為1，且Uc，Q，P，R4和R9如權利要求1或2中所定義。
(xvii)(xvi)的化合物，其中Q為CH2.
(xviii)(xvi)和(xvii)任何一項的化合物，其中R21，R22，和R23與它們連接的苯環(huán)形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基；R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基；且p為0或1。
(xix)(xvi)，(xvii)和(xviii)任何一項的化合物，其中Uc選自 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
本發(fā)明在第二個方面中提供了含有治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明在第三個方面中提供了本文公開的式(I)化合物的制備方法。
本發(fā)明在第四個方面中提供了本文公開的用于制備式(I)化合物的新中間體。
本發(fā)明在第五方面中提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在醫(yī)療或診斷中的應用，尤其是在治療CCR-3介導的疾病，包括呼吸系統(tǒng)疾病，諸如哮喘中的應用。
本發(fā)明在第六方面中提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的應用，所述的藥物可以用于治療可通過給予CCR-3受體拮抗劑治療的哺乳動物疾病(例如哮喘)。
除非另有說明，本說明書和權利要求中所用的下列術語具有如下給出的含義。
“烷基”是指1-8個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3-8個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基。″低級烷基″為含有1-4個碳原子的烷基。
“鏈烯基”是指含有至少一個雙鍵的2-8個碳原子的直鏈一價烴基或3-8個碳原子的支鏈一價烴基，例如乙烯基，丙烯基。
“炔基”是指含有至少一個三鍵的2-8個碳原子的直鏈一價烴基或3-8個碳原子的支鏈一價烴基，例如乙炔基，丙炔基。
“亞烷基”是指1-8個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3-8個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、2-甲基亞丙基、亞戊基。″低級亞烷基″為含有1-4個碳原子的所述二價基團。
″亞鏈烯基″是指含有至少一個雙鍵的2-8個碳原子的直鏈二價烴基或含有3-8個碳原子的支鏈二價烴基，例如methynylene、亞乙烯基、2，2-二甲基亞乙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞戊烯基。″低級亞鏈烯基″為含有2-4個碳原子的所述二價基團。
″取代的烷基″是指如本文所定義的，含有一個、兩個或三個取代基的烷基，所述的取代基選自?；Ⅴ０被?、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、鹵代烷基、鹵素、烷氧羰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、烷硫基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和/或雜環(huán)基。取代的低級烷基為含有一至三個取代基的1-4個碳原子的烷基，所述的取代基選自對于取代的烷基所引用的那些，優(yōu)選選自羥基，鹵素，低級烷氧基，氰基和鹵代烷氧基。
當術語“烷基”被用作另一術語之后的詞尾如“苯基烷基”或“羥基烷基”時，這意指如上所定義的烷基，所述的烷基被一至兩個選自另一個具體命名的基團的取代基(優(yōu)選一個取代基)取代。因此，例如，“苯基烷基”是指含有一至兩個苯基取代基的烷基，并且因此包括芐基、苯乙基和聯(lián)苯基?！巴榛被榛睘楹幸恢羶蓚€烷基氨基取代基的烷基?！傲u基烷基″包括2-羥基乙基，2-羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。因此，如本文所使用的，術語“羥基烷基”用來限定下面定義的雜烷基的子集。
″?；迨侵?C(＝O)R基團，其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實例包括但不限于甲?；?、乙酰基、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基。
″酰氨基″是指-NR′C(＝O)R基團，其中R′是氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實例包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基羰基氨基、苯甲酰氨基、芐基羰基氨基。
″烷氧基″是指-OR基團，其中R是如本文所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基?！暗图壨檠趸笔侵钙渲型榛?R)含有1-4個碳原子的烷氧基。
當術語″氧基″被用作另一個具體命名的基團之后的詞尾，如在“芳氧基”、“雜芳氧基”或“芳基烷氧基”中，這是指作為另一個具體命名的基團連接物而存在的氧原子。因此，例如，“芳氧基”是指-O-R，其中R為芳基；“雜芳氧基”是指-O-R’基團，其中R’為雜芳基。
″烷氧羰基″是指-C(＝O)-R基團，其中R是如本文所定義的烷氧基。
″烷基氨基″是指基團-NHR或-NRR，其中R選自如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。有代表性的實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、環(huán)己基氨基。
″烷基磺?；迨侵?S(O)2R基團，其中R是如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，例如甲基磺?；?、乙基磺?；⒈酋；⒍』酋；h(huán)己基磺?；?。
″烷基亞磺?；迨侵?S(O)R基團，其中R是如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；?、環(huán)己基亞磺?；?。
″烷硫基″是指-SR基團，其中R是如上文所定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。巰基為-SH。
″芳基″是指單環(huán)或雙環(huán)芳烴基團，它任選被一個、兩個或三個取代基所取代，所述的取代基優(yōu)選自烷基，雜烷基，?；?，酰氨基，氨基，烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲?；u基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，?；榛?，酰氨基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，氰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，鹵代烷基，鹵代烷基(烷基)，烷氧羰基烷基，烷基磺?；榛?，烷基亞磺?；榛?，烷硫基烷基，或如下所定義的任選取代的苯基。更具體的說，術語芳基包括但不限于苯基、氯苯基、二氯苯基，氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲基甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基。
″氨基甲?；迨侵?C(＝O)NRR’基團，其中R和R’獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，或雜環(huán)基。
“環(huán)烷基”是指3-7個環(huán)碳的飽和單價環(huán)烴基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基，并且還包括這樣的環(huán)，其具有一個、兩個或三個橋頭碳原子的碳-碳橋，和/或具有稠合于此的第二個環(huán)，前提是在這種情況下，連接點將位于非芳香族碳環(huán)的環(huán)部分。因此，術語“環(huán)烷基”包括這樣的環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基。此外，環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可以任選含有羰基氧基，例如，在環(huán)中的一個或兩個原子可以是式-C(＝O)-的部分。
“取代的環(huán)烷基”為含有一至四個(優(yōu)選一至兩個)取代基的如上所定義的環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自如上為芳基所列舉的取代基。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如-CHF2，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
“鹵代烷氧基”是指OR基團，其中R是如上所定義的鹵代烷基。因此，其包括這樣的基團，如-O-CHF2，-O-CF3。
“雜芳基”是指5-12個環(huán)原子的至少含有一個芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)基團，所述的芳香環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是當雜芳基為二環(huán)體系時，雜芳基的連接點位于含有至少一個雜原子的芳香環(huán)上。該雜芳環(huán)任選被一個、兩個、三個或四個取代基，優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，雜烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲?；?，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，酰基烷基，酰氨基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，氰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，鹵代烷基，鹵代烷基(烷基)，烷氧羰基烷基，烷基磺?；榛?，烷基亞磺酰基烷基，和烷硫基烷基，或如下所定義的任選取代的苯基。更具體地，術語雜芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異氮(雜)茚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基及其衍生物。
“雜烷基”是指如本文定義的烷基，其中一個、兩個或三個氫原子已經(jīng)被取代基取代，所述取代基獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))，條件是雜烷基的連接點是通過碳原子，其中Ra為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，且當n為0時，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當n為1或2時，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基或烷基氨基。有代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基，2-甲基磺?；一被酋；谆被酋；一?、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；?br>
″雜環(huán)基″指的是3-8個環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)狀基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自O、S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))和NRx的雜原子，剩余的環(huán)原子是C原子{其中Rx各自獨立為氫，烷基，?；?，烷基磺酰基，氨基磺?；?，(烷基氨基)磺?；被柞；?，(烷基氨基)羰基，(氨基甲?；?烷基，或(烷基氨基)羰基烷基。該雜環(huán)基環(huán)可以任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基根據(jù)價態(tài)允許獨立地選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氰基烷基，羥基，羥基烷基，氨基，烷基氨基，-(X)n-C(＝O)R(其中X為O或NR’，n為0或1，R為氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基或烷基氨基)；-亞烷基-C(＝O)R(其中R為氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基或烷基氨基)；和/或-S(O)nRd(其中n為0-2的整數(shù)，和Rd為氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，烷基氨基，或羥基烷基，條件是當n為1或2時，Rd不為氫)。更具體的說，術語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物(thiomorpholino-1，1-dioxide)、四氫噻吩基-S，S-二氧化物(tetrahydrothiophenyl-S，S-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基及其衍生物。
″離去基″具有通常與其在合成有機化學中相關的含義，即能夠被親核體取代的原子或基團且包括鹵素(諸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基。
″任選″或″任選地″是指后面所述的結果或情況可以發(fā)生但并非必需要發(fā)生，且該描述包括所述結果或情況發(fā)生的例子和它們不發(fā)生的例子。例如，″任選被烷基取代的芳基″指的是烷基可以存在但并非必需存在，且該描述包括芳基被烷基單取代或二取代的情況和芳基不被烷基取代的情況。
″任選取代的苯基″指的是任選被一個、兩個或三個(優(yōu)選一至兩個)取代基取代的苯基，所述的取代基選自烷基，雜烷基，?；?，酰氨基，氨基，烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，?；榛０被榛?，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，氰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，鹵代烷基，鹵代烷基(烷基)，烷氧羰基烷基，烷基磺?；榛榛鶃喕酋；榛屯榱蚧榛８唧w的說，該術語包括但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物?！叭芜x取代的嘧啶基”是指任選含有一個、兩個或三個(優(yōu)選一至兩個)取代基的嘧啶基環(huán)，所述的取代基選自為任選取代的苯基列舉的那些取代基。
用于定義如上所述的化學基團的優(yōu)選基團為實施例中具體示例的那些。
“藥學上可接受的賦形劑”是指用于制備藥物組合物的賦形劑，它通常是安全的，非毒性的并且既無生物學上也無其他方面不需要的，且包括對獸藥應用和人藥應用可接受的賦形劑。在本說明書和權利要求書中使用的“藥學上可接受的賦形劑”包括一種和多于一種的這類賦形劑。
化合物的“藥學上可接受的鹽”是指這樣的鹽，它通常是安全的，非毒性的并且既無生物學上也無其他方面不需要的，并且是具有母體化合物期望的藥物活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代；或與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺配位時所形成的鹽。
本文所使用的術語“藥學上可接受的陰離子”是指用來形成如上所定義的藥學上可接受的鹽的無機酸或有機酸的共軛堿，如Cl-，I-。當酸釋放質子時，余下的物種保留質子以前連接的電子對。該物種原則上可以重新獲得質子并且被稱作共軛堿。
本文通式(I)化合物的″前體藥物″是指當將這類前體藥物給予哺乳動物受試者時在體內釋放式(I)的活性藥物的任意化合物。通過修飾存在于式(I)化合物上的一個或多個官能團來制備式(I)化合物的前體藥物，修飾的方式可以使得一種或多種修飾物在體內被裂解而釋放式(I)化合物。前體藥物包括式(I)的化合物，其中式(I)化合物中的羥基、氨基或硫氫基與可以在體內裂解的任意基團連接而分別重新生成游離羥基、氨基或硫氫基。前體藥物的實例包括但不限于式(I)化合物中的羥基官能團的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保護基″是指當與分子中的活性基團連接時掩蔽、降低或阻止其活性的原子團。保護基的實例可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry(Wiley，第2版1991)以及Harrison和Harrison等的Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護基包括甲?；⒁阴；⑷阴；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羥基保護基包括那些羥基被?；蛲榛幕鶊F，諸如芐基和三苯甲基醚類以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的″治療″或″療法″包括(1)預防疾病，即使可能接觸或易感疾病、但尚未發(fā)生或顯示出疾病癥狀的哺乳動物的疾病臨床癥狀不發(fā)生；(2)抑制疾病，即阻止或減緩疾病或其臨床癥狀發(fā)展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床癥狀消退。
“治療有效量”是指當對哺乳動物給藥治療疾病時足以實現(xiàn)對疾病治療的化合物的量。“治療有效量”將依據(jù)化合物、疾病及其嚴重性和待治療哺乳動物的年齡、體重等而變化。
具有相同的分子式但性質或它們原子的鍵合順序，或它們原子的空間排列不同的化合物稱作“異構體”。它們原子的空間排列不同的異構體稱作“立體異構體”。彼此不成鏡像的立體異構體稱作“非對映異構體”且相互成不可重疊鏡像的立體異構體稱作“對映異構體”。當化合物有一個不對稱中心，例如如果一個碳原子連接四個不同的基團，可有一對對映異構體。對映異構體可通過其不對稱中心的絕對構型來表征，通過Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則，或通過該分子旋轉偏振光平面的方式并標明為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構體)來描述。手性化合物可以以單獨的對映異構體或其混合物存在。含有相等比例對映異構體的混合物稱作“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物可具有一個或多個不對稱中心；因此該化合物可以以單獨的(R)-或(S)-立體異構體或以它們的混合物來生產(chǎn)這樣的化合物。除非另外說明，在本說明書和權利要求書中，對具體化合物的描述或命名意思是同時包括各對映異構體及其混合物，否則即為其外消旋物。立體化學的測定和立體異構體的分離方法在本領域中是眾所周知的(參閱″Advanced Organic Chemistry″，第4章中的討論，第4版J.March，JohnWiley and Sons，紐約，1992)。
盡管本發(fā)明的最廣泛定義如上所述，但是優(yōu)選式(I)的某些化合物。
例如，優(yōu)選的化合物為式(Ia)的化合物， 其中，X為N或N+R9aZ-；
Y為N或CR9b；Z為藥學上可接受的陰離子；Q為CH2；Uc選自(S)，(T)，(V)和(W)中的一種， 其中T1為O，S，或NR5，其中R5選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基；和V1和W1限定任選取代的五-至-六元雜環(huán)環(huán)；條件是當Uc為T和T1為S時，那么R3和R4的至少一個不為氫，和條件是當X和Y都為N時，那么Uc不為T；R2和R3為氫；R4為氫，烷基，羥基烷基，或烷氧基烷基；R9選自低級烷基，羥基，低級烷氧基和氧代(＝O)；R9a為低級烷基；R9b選自氫，甲基和乙基；R21，R22和R23與苯基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，并且獨立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺?；?，氨基，或烷基氨基；且n為1；p為0，1或2。
更優(yōu)選的是如上面直接定義的式(Ia)的化合物，其中，R4為烷基，特別是甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，或羥基烷基，特別是1-羥基乙基或2-羥基乙基；R9選自甲基，乙基，氧代(＝O)，和羥基；R9a為低級烷基；R9b選自氫，甲基，和乙基；且p為0或1。
上面的式(Ia)的化合物中，優(yōu)選R21為氫，和R22和R23選自氫，鹵素，甲基和甲氧基。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R21，R22和R23與它們連接的苯基環(huán)形成一或二氯取代的苯基，特別是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為T，和R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Q為-CH2-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中R2為氫；和R3和R4相互獨立地為氫，烷基，羥基烷基，或烷氧基烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中R9選自甲基，乙基，羥基，甲氧基，氧代(＝O)，鹵素，和氰基；和R9a和R9b選自氫，甲基和乙基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中n為1。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中p為0。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為上面所述的式(Ia)的那些化合物，其中Y為N。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為(IIIa)，
R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為(IIIb)； R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為(IIIc)； R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為(IIId) R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為(IIIe)； R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的一組化合物為式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc為(IIIf)； R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2。
優(yōu)選的基團和/或特別優(yōu)選的基團的其它組合可以形成其它組的優(yōu)選化合物。例如，還優(yōu)選的是具有式(Ia)的化合物 其中，X為N或N+R9aZ-；Y為N或CR9b；Z為藥學上可接受的陰離子；R2和R3為氫；R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基；R9選自甲基，乙基，羥基，甲氧基，氧代(＝O)，鹵素，和氰基；R9a為低級烷基；R9b為氫，甲基或乙基；R21，R22，和R23與苯基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，并且獨立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺?；?，氨基和烷基氨基。
Uc選自下列之一
其中R10選自低級烷基，鹵素，氰基，和低級烷氧基；和m為0，1或2；n為1；和，p為0或1。
其它更優(yōu)選的實施方案為如上面直接定義的化合物，其中Q為CH2。
再更優(yōu)選的是如上面直接定義的化合物，其中R21，R22，和R23與它們連接的苯基環(huán)形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
本發(fā)明化合物是CCR-3受體拮抗劑并抑制CCR-3趨化因子如RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-4引起的嗜曙紅細胞募集。本發(fā)明化合物和含有它們的組合物在治療嗜曙紅細胞誘導的疾病中是有用的，所述疾病包括炎性或過敏性疾病，例如炎性腸疾病(如，局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎)；銀屑病和炎性皮膚病(如，皮炎和濕疹)，以及呼吸過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、超敏反應性肺病、超敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎(例如慢性嗜酸細胞性肺炎)。
一般來說，可以通過任意可接受的用于相似應用的藥劑的給藥方式給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物即活性組分的實際用量將取決于諸多因素如被治療疾病的嚴重性、受試者的年齡和相對健康、所使用化合物的效力、給藥的途徑和形式及其他因素。
式(I)化合物治療的有效量可以是接受者每千克體重每天大約0.01-20mg；優(yōu)選大約0.1-10mg/kg/天。這樣，給70kg的人用藥，最優(yōu)選劑量范圍為每天大約7mg-0.7g。
通常，本發(fā)明化合物作為藥用組合物通過下列任何一個途徑給藥口服、透皮、吸入(例如鼻內或經(jīng)口吸入)或非腸道(例如肌內、靜脈內或皮下)給藥。優(yōu)選給藥方式是口服，使用常規(guī)的按日劑量服用，可根據(jù)病情程度調節(jié)。組合物可做成片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、混懸劑、脂質體、酏劑或任何其他適當?shù)慕M合物。用于給予本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選方式是吸入。這對于將治療劑直接遞送到呼吸道來治療疾病如哮喘和其它類似或相關的呼吸道疾病是有效的方式(參閱例如美國專利5,607,915)。
制劑的選擇根據(jù)多種因素，如藥物的給藥方式和藥物的生物利用度。對于吸入給藥的遞送方式，該化合物可以制成的劑型為液體溶液或混懸劑，氣溶膠型推進劑或干粉并裝入適當?shù)挠糜诳诜姆稚?。有三種藥物吸入裝置噴霧器吸入劑，計量劑量吸入劑(MDI)，和干粉吸入劑(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生一高速氣流，它使治療藥物(其已制成液體劑型)成霧狀噴射，該噴霧進入患者的呼吸道。MDI通常將制劑用壓縮氣體包裝。刺激后，該裝置通過壓縮氣體釋放一定量的治療藥物，由此提供了一種給藥一定量藥物的可靠方法。DPI給藥治療劑型是將自由流動的粉末劑型的藥物在裝置吸入時可以將其分散至患者的呼吸道氣流。為了獲得自由流動的粉末，治療藥物可以與賦形劑如乳糖制成制劑?？蓽y定量的藥物儲存在膠囊劑型中，通過每次激活分配給患者。最近，已開發(fā)出藥物制劑特別用于生物利用度差的藥物，它是根據(jù)通過增加表面積即減少粒徑可以增加生物利用度的原則。例如，美國專利號4,107,288描述了粒徑范圍在10-1,000nm的藥物制劑，其中活性物質被加載到高分子的交聯(lián)骨架上。美國專利號5,145,684描述了一種藥物制劑，其中藥物在表面改性劑存在下被研磨成毫微顆粒(平均粒徑400nm)，然后分散到液體介質中，得到表現(xiàn)出具有相當高的生物利用度的藥物劑型。如上所述，組合物由式(I)化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑組成。該賦形劑可以是本領域技術人員通常可用的任意固體、液體、半固體或就氣溶膠組合物而言為氣態(tài)的賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和多種油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，特別是用于注射溶液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和二元醇等。
壓縮氣體可以在氣溶膠劑型中用于分散本發(fā)明的化合物。適合用于該目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
對于非胃腸道或口服傳遞藥物的脂質體劑型，藥物和脂質被溶解到適當?shù)挠袡C溶劑中，例如叔丁醇、環(huán)己烷(1％乙醇)。該溶液被凍干，脂質混合物被懸浮到水性緩沖劑溶液中并使之形成脂質體。如果必要，可以通過超聲處理減少脂質體的粒徑。(參見，F(xiàn)rank Szoka，Jr.和DemetriosPapahadjopoulos，″Comparative Properties and Methods of Preparation ofLipid Vesicles(Liposomes)″，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9467-508(1980)，和D.D.Lasic，″Novel Applications of Liposomes″，Trends in Biotech.，16467-608，(1998))。
其它適合的藥物賦形劑和它們的制劑描述于Remington’sPharmaceutical Sciences，由E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制劑中化合物的量可以在本領域技術人員通常使用的整個范圍內改變。通常，該制劑將含有，根據(jù)重量百分比(重量％)約0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制劑總重量)，余量為一種或多種適當?shù)乃幬镔x形劑。優(yōu)選地，該化合物存在量為約1-80重量％。含有式(I)化合物的有代表性的藥物制劑如下所述。
本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過下文更為詳細描述的體外試驗，如配體結合試驗和趨化性試驗測定?？梢匀缦挛母鼮樵敿毭枋龅模瑢alb/c小鼠模型中的卵清蛋白誘導的哮喘進行體內活性試驗。
為便于參照，在下文的反應路線和實施例中使用如下縮寫MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯HOAc＝乙酸
DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DMF＝二甲基甲酰胺EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et＝乙基Me＝甲基i-Pr＝異丙基PCC＝氯鉻酸吡啶鎓PDC＝二鉻酸吡啶鎓TEA或Et3N＝三乙胺THF＝四氫呋喃TFA＝三氟乙酸rt.＝室溫本領域的技術人員了解可用許多方法制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所述的常規(guī)合成步驟。
所使用的原料和試劑或由商業(yè)供應商提供，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)，Bachem(Torrance，Calif.，USA)，Enika Chemie或Sigma(St.Louis，Mo.，USA)，Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box6496，Columbia，S.C.92960)等；或通過本領域技術人員已知的方法按照文獻闡述的步驟來制備，所述參考文獻如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′sChemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5和Supplementals(ElsevierScience Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley andSons，1991)；March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，1992)；和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989)。這些方案僅是解釋性的且本領域技術人員可對這些方案進行各種修改或提出建議。
如果需要，可使用常規(guī)技術來分離和純化原料和反應中間體，常規(guī)技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、層析等。可使用常規(guī)方法對這類物質進行表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。在所述方案中，變量X，Y，Q，Ar，R4，R21，R22，R23，p，q等如權利要求中所定義。
反應路線1 反應路線1舉例說明了制備哌啶基中間體(7)的一般程序，然后可以將哌啶基中間體(7)轉變?yōu)槭?I)的化合物。4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1)為引入C-4取代基的適宜原料。與三苯基(任選取代的)芐基鹵化鏻的維悌?？s合將C-4酮轉變成為(任選取代的)苯基亞烷基2取代基。維悌希反應的幾種變體在本領域是眾所周知的，并且每一種可以適宜于制備本發(fā)明的化合物(參見，例如，J.March Advanced Organic Chemistry 4thed.，John Wiley& Sons，New York，1992，pp.956-963；A.Maercker，Organic Reactions，John Wiley，New York 1965 v.14 p270-490；phosphoryl-stabilizedcarbanions，W.S.Wadsworth Jr.Organic Reactions John Wiley & Sons，NewYork，v.25，1977，pp.74-257；Peterson olefination，D.Ager，OrganicReactions John Wiley & Sons，New York，v.38，1990，pp.1-224)。通常通過用強堿如正丁基鋰或二異丙基胺基化鋰在-78至0℃處理溶解或分散于惰性溶劑中的鏻鹽來使維悌希反應進行。將由此得到的內鎓鹽加入至1中，并且在-78至0℃范圍內的溫度攪拌直到反應完成，并且由標準技術純化產(chǎn)物。必須的鏻鹽通過使(任選取代的)芐基鹵與三苯膦接觸來制備?？梢匀菀椎赝ㄟ^自由基引導的芐型鹵化獲得芐基鹵。在示例的方法中，3，4-二氯甲苯可以商購自Sigma-Aldrich(目錄號16，136-5)。
烯烴的還原可以容易地通過包括催化氫化的各種方法來實現(xiàn)，并且由標準規(guī)程來完成將boc保護基從氮原子上除去(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，見上)。boc保護基是酸敏感的，并且boc基團分裂的規(guī)程典型的是使氨基甲酸酯與三氟乙酸和二氯甲烷在0℃至室溫范圍內的溫度下接觸。備選地，其它酸如鹽酸也會容易地分裂boc基團。
哌啶基氮的取代容易地通過包括得到的酰胺的酰化和還原的兩步順序來完成(也參見反應路線2)。氮的酰化容易地利用為肽合成形成的胺?；?guī)程來完成，胺?；?guī)程在沒有對相鄰的手性中心外消旋下生成高化學收率的酰胺，得到6。
在與氨基酸進行?；埃仨毐Ｗo氨基酸的氨基，以防止生成不期望的酰胺。已經(jīng)開發(fā)出大量的N-保護基，其可以在各種條件下選擇性地分裂。已經(jīng)廣泛地回顧了用于偶合氨基酸的保護策略(參見，例如，M.Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer Verlag，New York1993；P.Lloyd-Williams和F.Albericio Chemical Methods for the Synthesis ofPeptides和Proteins CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L 1997)。這些參考文獻以它們的全部內容結合在本文中。可以用于本發(fā)明的各種氨基-保護基包括N-芐氧基-羰基-(cbz)，叔丁氧基-羰基(Boc)，N-甲?；?和N-氨基甲酸酯-N-羧酸酐，這些全部是可以商購的(SNPE Inc.，Princeton，N.J.，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wis.，和Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)。N-氨基甲酸酯氨基-保護的環(huán)狀氨基酸酐也描述于參考文獻(William D.Fuller等，J.Am.Chem.Soc.19901127414-7416)中，其通過引用而結合在本文中。雖然可以將這些方法中的許多有效地用于本方法中，但是優(yōu)選的氨基甲酸酯保護基包括叔丁氧羰基或芐氧基羰基。
已經(jīng)深入地將有效偶合N-保護的氨基酸的規(guī)程最佳化(M.Bodanszky見上；P.Lloyd-Williams和F.Albericio見上)。從一開始，就應當采用至少1當量的保護的氨基酸和1當量適宜的偶合劑或脫水劑，如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或這種含有堿性基團的二酰亞胺的鹽，N-乙基-N′-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。也可以使用其它的脫水劑，如N，N′-羰基二咪唑，三氟乙酸酐，混合的酸酐，酰氯。已找出了改善α-氨基酸的偶合效率和限制外消旋化的大量添加劑，包括1-羥基苯并三唑和3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(W.Knig和R.Geiger Chem.Ber.1970 7882024和2034)，N-羥基琥珀酰亞胺(E.Wunsch和F.Drees，Chem.Ber.196699110)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(L.A.Carpino J.Am.Chem.Soc.19931154397-4398)。例如基于肽偶合試劑，已經(jīng)開發(fā)出了銨/脲鎓和鏻HOBt/HOAt-基偶合試劑，例如，1-苯并三唑-1-基氧基-雙(吡咯烷基)脲鎓六氟磷酸鹽(J.Xu和S.Chen Tetrahedron Lett.199233647)，1-苯并三唑-1-基氧基-N，N-二甲基methananiminium六氯銻酸鹽(P.Li和J.Xu，Tetrahedron Lett.1999 403606)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基銨脲鎓六氟磷酸鹽(L.A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.1993 1154397)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙-(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(A.Erlich等，Tetrahedron Lett.1993 344781)，2-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(R.Knorr等，Tetrahedron Lett.1989301927)，7-偶氮苯并三唑基氧基-三-(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(F.Albericio等，Tetrahedron Lett.1997 384853)，1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(B.Castro等，Tetrahedron Lett.1976 141219)和1-苯并三唑氧基-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(J.Coste等，Tetrahedron Lett.1990 31205).
以類似于上面所述的方式除去boc保護基，提供可以轉變成為本發(fā)明化合物的7。用二硼烷的THF溶液以本領域技術人員眾所周知的方式典型地進行6的還原(例如，在惰性條件下，用惰性溶劑，典型地用環(huán)狀或無環(huán)醚在約-20℃至70℃下進行該反應)。備選的還原劑在本領域中是眾所周知的(J.March，見上p.1212-1213；A.G.M.Barrett Reduction ofCarboxylic Acid Derivatives to Alcohols，Ethers and amines in ComprehensiveOrganic Synthesis vol.8，I.Fleming(Ed)1991 248-251)。對于兩步?；瓦€原順序的備選程序是哌啶基氮的直接烷基化，這根據(jù)胺和烷基化試劑的性質可以是有利的(Gibson in The Chemistry of the amino Group S.Patai(ed)，John Wiley，New York，1968p.45-55).
反應路線2 反應路線2中所示的3-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(10)的制備舉例說明了進入環(huán)狀脲中的伯胺，特別是4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。胺7與1-溴甲基-2-硝基苯的烷基化提供8。通過催化氫化完成硝基至伯胺的還原，得到9。用于還原硝基的備選程序是眾所周知的，并且可以適宜于制備本發(fā)明的化合物(J.March，見上，p.1216-1217)。用光氣或光氣等價物如二咪唑羰基分子內環(huán)化伯胺或仲胺提供脲10(A.F.Katritzky amd A.F.Pozharskii Handbook ofHeterocyclic Chemistry，2ndEd.Pergamon Press，Oxford 2000，p.573；A.F.Hegarty和L.J.Diennen，F(xiàn)unctions Containing Carbonyl Groups and TwoHeteroatoms other then a Halogen of a Chalcone in Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，T.L.Gilchrist(ed.)v.6chapter 6.16，Pergamon Press，Oxford 1995pp.506-507；對于相應的分子內方法，參見第500-501頁)。
反應路線3 對于胺?；?還原或烷基化順序的備選方案以取代4的哌啶基氮是還原性氨基化。反應路線3是對于合成3-苯基-咪唑啉-2-酮的方法的適應。用二叔丁基-二碳酸酯處理2-苯基氨基乙醇(11)，以引入Boc保護基，然后用重鉻酸吡啶鎓氧化轉變成為13，而提供13。和哌啶的還原性氨基化(R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C＝N to CHNH by MetalHydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8，I.Fleming(Ed)Pergamon，Oxford 1991 pp.47-54)提供三胺14，其與光氣進行分子內環(huán)化得到1-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3-苯基-咪唑啉-2-酮(15)。反應路線4描述了兩種胺、7和2，3-二氫吲哚的光氣介導的分子間偶合，提供脲16。
反應路線4 可以由商購的1-boc-哌嗪(Fluka；目錄號15502)制備本發(fā)明的哌嗪衍生物。由如上所述的胺的直接烷基化或由?；?還原順序來取代未保護的胺。(反應路線5)。在示例的合成中，由3，4-二氯-溴甲基苯對胺進行烷基化。用酸除去boc保護基提供18b。由類似于反應路線1中所述的順序的?；?還原而結合N-(2-氨基-3-甲基丁基)取代基。18a與Boc-NH-Val-OH的偶合提供酰胺19，其通過TFA處理而脫保護，隨后用二硼烷-THF還原，提供1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基胺(21)。如反應路線2和3中所預先示例的，用光氣或等價物對伯胺進行分子內環(huán)化提供N-氨基甲?；?，3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮和咪唑啉-2-酮衍生物。
反應路線5 雜環(huán)-取代的胺通過使21與容易受到親核試劑攻擊的任選取代的雜環(huán)環(huán)接觸來制備。2-氯苯并噁唑衍生物23容易受到親核胺攻擊，隨后排放出氯離子，提供2-氨基苯并噁唑化合物。使21與23反應提供苯并噁唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-胺(24)。通過用乙氧基二硫代碳酸鉀和亞硫酰二氯的順序處理提供23，來制備2-氯-苯并噁唑(反應路線6)。對苯并噁唑的制備進行了綜述(G.V.BoydComprehensive heterocyclic Chemistry，K.T.Potts(ed.)v.6，part 4B pp.216-227)可以由來自適宜前體的苯并噻唑類和苯并咪唑類類似地制備本發(fā)明的苯并噻唑類和苯并咪唑類。苯并噻唑類和苯并咪唑類的合成在本領域中是眾所周知的(Benzothiazoles；J.Metzger，Thiazoles and their BenzoDerivatives in Comprehensive heterocyclic Chemistry K.T.Potts(ed)v.6，part4B，Pergamon Press，Oxford pp.321-326；A.Dondonni和P.Merino，Comprehensive heterocyclic Chemistry II v.3，I.Shinkai(ed)Pergamon PressOxford，1996，pp.431-452；Benzimidazoles，M.R.Grimmett Imidazole andtheir Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications in Comprehensiveheterocyclic Chemistry K.T.Potts(ed.)Pergamon Press，Oxford v.5，pp.457-496；M.R.Grimmett Imidazole and their Benzo Derivatives(iii)Synthesisand Applications in Comprehensive heterocyclic Chemistry II I.Shinkai(ed.)v.3，Pergamon Press，Oxford，1996，pp.185-213)。
合成路線6 實施例提供下面的制備和實施例使本領域的技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。但是。不應當認為這些實施例是限制本發(fā)明范圍的，而僅僅是舉例說明性和代表性的。
一般而言，本申請中使用的命名是基于AUTONOMTMv.4.0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。為了方便和一致，用質子化的哌啶基氮描述酸加成鹽。這不認為是限制，并且在單個的情況下，可以發(fā)生基它氮原子的質子化，并且任何質子化的物種在本發(fā)明的范圍之內。
實施例13-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮
步驟1在氬氣氣氛下，將正丁基鋰(43.2ml，2M戊烷溶液，108mmol)慢慢地加入至冰冷卻的3，4-二氯芐基三苯基溴化鏻(54g，108mmol)(是通過于65℃攪拌在THF中的等摩爾量的3，4-二氯芐基溴和三苯膦過夜而制備的)在無水THF(500ml)中的懸浮液中。15分鐘后，使反應混合物溫熱至室溫，然后攪拌另外2小時。加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(21.4g，108mmol)，然后繼續(xù)攪拌過夜。加入己烷(21)，并且攪拌反應物，然后過濾。真空下濃縮濾出液，得到41.8g的橙色膠。用硅膠和70％DCM的己烷溶液、接著用100％DCM以及1％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM梯度進行柱純化，得到1-叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯亞芐基)哌啶(29g)，為淡茶色油。
步驟2將氧化鉑(0.3g)加入至1-(叔丁氧羰基)-3，4-二氯亞芐基)哌啶(29g，85mmol)的EtOAc(500ml)溶液中，并且將混合物在氫氣氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土床過濾反應混合物，并且濃縮濾液，得到1-(叔丁氧羰基)-3，4-二氯芐基)哌啶(30g)，為油。
步驟3將TFA(50ml)加入至1-(叔丁氧羰基)-3，4-二氯芐基)哌啶(24g，70mmol)的DCM(150ml)溶液中，并且將反應混合物攪拌1小時。真空除去溶劑，接著加入EtOAc(200ml)，并且用1N氫氧化鈉水溶液使得到的混合物為堿性。分離有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到4-(3，4-二氯芐基)哌啶(17g)，為淡褐色固體。
步驟4
向4-(3，4-二氯芐基)哌啶(23g，1.3當量)的溶液中，加入D-BOC-纈氨酸(20g，82mmol)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)(20.3g，1.3當量)和HOBT(苯并三唑-1-醇，2.2g，0.2當量)。于室溫攪拌得到的混合物過夜。除去揮發(fā)物，并且將剩余物在EtOAc和NaHCO3水溶液之間分配。用飽和鹽水洗滌有機層，并且用Na2SO4干燥。在硅膠柱上用20％EtOAc的己烷溶液純化粗產(chǎn)物，得到36g的{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，為白色成型[泡沫？]材料。
步驟5向{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(36g，0.08mol)在100ml的CH2Cl2中的溶液中，加入TFA(35ml，0.45mol)。在將混合物于室溫攪拌16小時后，除去揮發(fā)物，并且將剩余物在EtOAC和在100ml水中的KOH(20g)之間分配。分離有機層，并且用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮得到28g的2-氨基-1-[4-(3，4-二氯-芐基)哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮。
步驟6將2-氨基-1-[4-(3，4-二氯-芐基)哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮(28g，0.08mol)溶解于250ml的THF中，并且與500ml的BH3-THF(1.0M)混合。將反應混合物加熱回流3小時，然后使其冷卻至室溫，然后冷卻至冰浴溫度。通過滴加3N HCl直到pH＜3，將該溶液酸化。除去揮發(fā)物，并且將剩余物重新溶解于100ml的EtOH和300ml的3N HCl中。在將得到的混合物加熱至82℃1.5小時后，將其冷卻至室溫，然后用NaOH(水溶液)堿化。用EtOAc萃取產(chǎn)物，并且用NaCl(飽和)洗滌有機層，并用Na2SO4干燥。用2.5％至5％的(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液在硅膠柱上純化，得到24g的1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基胺。
步驟7在K2CO3(84mg，2當量)存在下，將2-硝基芐基溴(69mg，1.05當量)與在5ml CH2Cl2中的1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(100mg，0.3mmol)混合。于室溫攪拌混合物過夜后，將其用水猝滅，并且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，并且用Na2SO4干燥。用25％丙酮，25％CH2Cl2的己烷溶液在硅膠上進行柱純化，得到100mg的{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(2-硝基-芐基)-胺，為油。
步驟8在1atm的H2下，在PtO2存在下，將{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(2-硝基-芐基)-胺(90mg，0.19mmol)在EtOH/EtOAC(5ml/5ml)中還原。攪拌2小時后，使其通過硅藻土床而過濾，并且濃縮，得到89mg的2-({1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基氨基}-甲基)-苯胺。
步驟9向2-({1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基氨基}-甲基)-苯胺(80mg，0.18mmol)在10ml的無水THF中的溶液中，加入Et3N(0.094ml，3.7當量)，接著加入20％光氣的甲苯(0.087ml，0.18mmol)溶液。在將混合物于室溫攪拌2小時后，除去揮發(fā)物。將剩余物在水和CH2Cl2之間分配用水、NaCl(飽和)洗滌有機層，并且用Na2SO4干燥。用5％MeOH的CH2Cl2溶液進行柱純化，得到70mg所需要的產(chǎn)物3-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
實施例21-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3-苯基-咪唑啉-2-酮 步驟1
將在50mlTHF中的2-苯基氨基-乙醇(5.0g，36mmol)和二叔丁基-二碳酸酯(1.9g，1.5當量)加熱至55℃7小時。然后真空除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物從CH2Cl2和己烷中重結晶，得到8.1g的白色結晶材料((2-羥基-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯)。
步驟2將(2-羥基-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，13mmol)與在50mlCH2Cl2中的PDC(5.3g，1.1當量)混合，并且于室溫攪拌16小時。然后用Et2O稀釋反應混合物，通過硅酸鎂載體過濾，并且濃縮無色的濾出液。用15％EtOAc的己烷溶液將剩余物在硅膠柱上純化，得到1.6g的(2-氧代-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯，為無色油。
步驟3將在30mlMeOH中的(2-氧代-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.13mmol)和1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(0.7g，1當量)的混合物用3分子篩(10g)攪拌0.5小時。然后加入NaCNBH3(0.081g，0.6當量)，并且將混合物攪拌另外的3小時。將反應用數(shù)滴3N HCl猝滅，并且通過硅藻土床過濾。用3％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，得到0.35g的N-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-N′-苯基-乙烷-1，2-二胺。
步驟4向N-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-N′-苯基-乙烷-1，2-二胺(0.2g，0.45mmol)和Et3N(0.22ml，3.5當量)在25ml的THF中的溶液中，滴加入20％光氣的甲苯(0.42ml，0.85mmol)溶液。將溶液于室溫攪拌1小時，并且除去揮發(fā)物。將剩余物在EtOAc和NaHCO3(水溶液)之間分配，并且分離有機層，用鹽水洗滌，并且用Na2SO4干燥。用5％MeOH、2.5％己烷的CH2Cl2溶液的制備性TLC得到0.12g的實施例2，即，1-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3-苯基-咪唑啉-2-酮，將其轉變成為HCl鹽。
參考例1苯并噻唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-胺 步驟1將3，4-二氯芐基溴(35.2g，150mmol)加入至N-(叔丁氧羰基)哌嗪(24.8g，130mmol)和三乙胺(21mL，150mmol)的DCM(100mL)溶液中，歷時30分鐘。1小時后，用EtOAc稀釋反應混合物，并且通過加入1N的鹽酸水溶液而將產(chǎn)物作為鹽酸鹽沉淀出來。過濾固體產(chǎn)物，用水洗滌，然后懸浮于EtOAc中。加入2當量的1N氫氧化鈉水溶液，并且將游離胺萃取于EtOAc中。分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾且濃縮，提供1-(叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯芐基)哌嗪(45g)。
步驟2將TFA(75ml，0.97mol)加入至1-(叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯芐基)哌嗪(45g，0.13mol)的DCM(75ml)溶液中。將混合物于室溫攪拌1小時，然后用氫氧化鈉溶液使其為堿性。將產(chǎn)物萃取入EtOAc，并且用碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，且真空濃縮，得到1-(3，4-二氯芐基)哌嗪(35.8g)，為固體。
步驟3將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.08g，26.5mmol)加入至1-(3，4-二氯芐基)哌嗪(5g，20.4mmol)和(D，L)-Boc-纈氨酸(5.76g，26.5mmol)的DCM溶液中。2小時后，將產(chǎn)物萃取入EtOAc中。用碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾且真空濃縮。用己烷/EtOAc(1∶1)的柱色譜，得到1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基羰基]-N-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基胺(5.46g)，為形狀[或泡沫？]。
步驟4將乙醚氯化氫溶液(80ml，80mmol)加入至1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基羰基]-N-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基胺(4.28g，9.64mmol)的MeOH(50ml)溶液中，并且將混合物于70℃加熱。2.5小時后，將反應混合物濃縮，并且將固體懸浮于乙醚中，過濾得到1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基羰基]-2-甲基丙基胺，為鹽酸鹽。將該產(chǎn)物溶解于水中，用三乙胺(4ml)處理，并且將游離胺萃取入EtOAc中，用硫酸鎂干燥EtOAc層，過濾且濃縮，得到1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基羰基]-2-甲基丙基胺(3.2g)，為游離胺。
步驟5將1.0M二硼烷的THF(65.2ml，65.2mmol)溶液加入至1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基羰基]-2-甲基丙基胺(3.2g，9.3mmol)的THF(15ml)溶液中。在氮氣下，將混合物加熱回流2小時，然后真空濃縮。將剩余物溶解于MeOH中，用6N氯化氫溶液(50ml)酸化，然后再加熱至70℃。1小時后，將反應混合物冷卻，用氫氧化鈉溶液堿化，并且將產(chǎn)物萃取入EtOAc中。用碳酸氫鈉溶液洗滌EtOAc層，用硫酸鎂干燥，過濾且濃縮，提供1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(3.53g)，為油。
步驟6向溶解于15mL乙酸中的2-甲硫基-苯并噻唑(1.22，6.7mmol)的溶液中，加入在17mLH2O中的高錳酸鉀(1.81g，1.7當量)。將得到的混合物加熱30分鐘，并且在室溫攪拌超過48小時。用NaHSO3猝滅反應，并且將溶液的pH用NH4OH調節(jié)至8。用EtOAc萃取反應物，用H2O洗滌EtOAc層，用Na2SO4干燥，且濃縮，得到所需要的產(chǎn)物2-甲磺?；?苯并噻唑。M+213。
步驟7在氬氣下，將2-甲磺酰基苯并噻唑(0.055g，0.25mmol)和1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(84mg，0.25mmol)加熱至130℃。90分鐘后，將混合物冷卻。然后，將其先用40％EtOAc的己烷溶液、接著用1％I-PrNH2、10％MeOH的EtOAc溶液在硅膠柱上純化，得到苯并噻唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-胺(39％)。M+462。
參考例2苯并噁唑-2-基{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲]-2-甲基丙基}胺 于0℃，向1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(0.108g，0.33mmol)和二異丙基乙胺(0.17ml，3當量)在1.5mlTHF中的溶液中，滴加入2-氯-苯并噁唑(0.04ml，0.36mmol)在0.36mlTHF中的溶液。將得到的混合物于0℃攪拌2小時，然后使其溫熱至室溫，在此溫度下，將其攪拌另外的2小時。真空除去揮發(fā)物，并且將剩余物在EtOAc和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，并且用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物首先用40％EtOAc的己烷溶液，接著用1％i-PrNH2、10％MeOH的EtOAc溶液在硅膠柱上純化，得到苯并噁唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}胺(85％)，M+446。
實施例3-5按照在上面所述的參考例1，步驟1-5和參考例2中所述的程序，制備表1中所述的化合物，不同之處在于用所需要的氨基酸，即L-BOC-纈氨酸(實施例3)、D-BOC-纈氨酸(實施例4)和BOC-甘氨酸(實施例5)代替BOC-纈氨酸。
參考例3{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺 步驟1將2-氨基-5-甲氧基-苯酚鹽酸鹽(0.203g，1.2mmol)和二硫代碳酸O-乙酯的鉀鹽溶解于4ml吡啶中，并且加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，并且通過傾倒入5ml的水(冰冷卻的)中而猝滅。向混合物中，加入0.22ml的濃HCl，并且攪拌30分鐘。過濾固體，用水洗滌，真空干燥過夜。向上述的產(chǎn)物中，加入SOCl2(0.55ml，7.6mmol)和2滴DMF。在將反應物加熱至70℃30分鐘后，將其冷卻至室溫。真空除去過量的SOCl2，并且用5％MeOH的CH2Cl2溶液在硅膠柱上純化殘余物，得到{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺。
參考例4{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-胺 步驟1向2-氨基-對甲酚(1.81g，0.015mol)和KOH(1.2當量0.99g)在30ml的EtOH中的溶液中，加入甲二硫酮(18ml)。將得到的混合物加熱回流18小時。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，并且將剩余物在EtOAc和18ml的1N HCl之間分配。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，且濃縮，得到5-甲基-3H-苯并噁唑-2-硫酮(1.2g，M+1165)。
步驟2將5-甲基-3H-苯并噁唑-2-硫酮(0.539g，1.64mmol)和1-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(0.225g，1.64mmol)溶解于1.5ml的甲苯中，并且加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，并且真空除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物用40％EtOAc的己烷溶液，接著用1％i-PrOH、9％MeOH的EtOAc溶液在硅膠柱上純化，得到0.25g的{1-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-胺。M.p.155.3-156.9℃；MSM++1461.
實施例6按照在上面所述的實施例1，步驟1-6和參考例1中所述的程序，制備表2中所述的化合物，不同之處在于用所需要的氨基酸BOC-甘氨酸代替BOC-纈氨酸(實施例6)。
實施例7-25下面，以與上面對于實施例1至6和參考例1至4所述的相同或類似方法制備如在表3中所述的實施例7-25。
實施例26-制劑實施例下列是含有式(I)化合物的有代表性的藥物制劑。片劑緊密混合下列組分，并將其壓成單一刻痕片。
膠囊劑緊密混合下列組分，并將其裝入硬殼明膠膠囊。
混懸劑混合下列組分以形成用于口服給藥的混懸劑。
注射劑混合下列組分形成注射劑。
脂質體制劑混合下列組分形成脂質體制劑。
實施例27體外CCR-3受體結合試驗本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過它們抑制125I eotaxin與CCR-3L1.2轉染細胞結合的能力來測定(參閱Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
試驗在Costar 96-孔聚丙烯圓底平板中進行。將測試化合物溶解在DMSO中，然后用結合緩沖液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％牛血清清蛋白(BSA)、0.02％疊氮化鈉，pH 7.24)稀釋以使DMSO的終濃度為2％。將25μl測試溶液或只含有DMSO的緩沖液(對照試樣)加至每個孔，接著加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，New EnglandNuclear，Boston，Mass.)和25μl結合緩沖液中的1.5×105CCR-3L1.2轉染細胞。最終反應體積為75μl。
在室溫溫育反應混合物1小時后，通過將反應混合物濾過聚乙烯亞胺處理的Packard Unifilter GF/C濾板(Packard，Chicago，Ill.)終止反應。用冰冷的含有10mm HEPES和0.5M氯化鈉的洗滌緩沖液(pH7.2)洗滌濾器4次并在65℃下干燥約10分鐘。加入25μl/孔Microscint-20閃爍液(Packard)，并通過使用Packard TopCount測定保留在濾器上的放射性。試驗本發(fā)明的化合物并且發(fā)現(xiàn)在本試驗中具有可測量水平的活性。
實施例28Eotaxin介導的CCR-3L1.2轉染子細胞的趨化性的抑制-體外試驗本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過使用對Ponath，P.D.等在J.Clin.Invest.97604-612(1996)中所述方法適當改進的方法測定抑制eotaxin介導的CCR-3L1.2轉染子細胞的趨化性來確定。本試驗在24-孔的化學趨化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)中進行。在培養(yǎng)基中培養(yǎng)CCR-3L1.2轉染子細胞，所述培養(yǎng)基含有RPMI 1640、10％Hyclone胎牛血清、55mM 2-巰基乙醇和遺傳霉素418(0.8mg/ml)。試驗前18-24小時，用正丁酸以5mM/1×106個細胞/ml的終濃度處理轉染細胞，分離并以1×107個細胞/ml的水平再懸浮在檢測培養(yǎng)基中，檢測培養(yǎng)基含有等份的RPMI 1640和培養(yǎng)基199(M199)及0.5％牛血清白蛋白。
將1mg/ml懸浮在磷酸鹽緩沖鹽水中的人eotaxin加入到底室中，使最終濃度為100nm。將微孔尺寸為3微米的Transwell培養(yǎng)插入物(CostarCorp.，Cambridge，Mass.)插入每個孔并將L1.2細胞(1×106)以最終體積為100μl加到上部室中。將DMSO中的測試化合物加到上部室和底室兩室中使得最終DMSO的體積為0.5％。對兩組對照進行本試驗。陽性對照在上部室中含有細胞，無測試化合物，并在底室中僅有eotaxin。陰性對照在上部室中含有細胞，無測試化合物，而在底室中既無eotaxin，也無測試化合物。在37℃下溫育平板。4小時后，從室中移去插入物并通過用移液管從底室吸出500μl細胞懸浮液移到1.2ml Cluster管(Costar)中且在FACS上計數(shù)30秒對遷移到底室的細胞進行計數(shù)。
實施例29Eotaxin介導的人嗜曙紅細胞的趨化性的抑制-體外試驗本發(fā)明化合物抑制eotaxin介導的人嗜曙紅細胞趨化性的能力可使用對Carr，M.W.等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，913652-3656(1994)中所述的方法稍微改進的方法來評估。實驗是使用24-孔化學趨化平板(CostarCorp.，Cambridge，Mass.)進行。使用在PCT申請，公開號WO 96/22371中描述的方法從血液中分離嗜曙紅細胞。使用的內皮細胞得自歐洲動物細胞培養(yǎng)物保藏(Porton Down，Salisbury，英國)的內皮細胞系ECV 304。將內皮細胞在直徑為6.5mm，孔徑為3.0μM的Biocoat.RTM.Transwell組織培養(yǎng)插入物(Costar Corp.，Cambridge MA)上培養(yǎng)。ECV 304細胞的培養(yǎng)基由M199、10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素組成。檢測培養(yǎng)基由等份的RPMI 1640和M199及0.5％牛血清清蛋白組成。檢測前24小時，將2×105ECV 304細胞平板固定在24-孔化學趨化平板的各插入物上并在37℃下溫育。將在檢測培養(yǎng)基中稀釋的20nM eotaxin加入到底室。底室最終體積是600μl。將內皮細胞覆蓋的組織培養(yǎng)插入物插入每個孔中。將懸浮在100μl測定緩沖液中的106個嗜曙紅細胞加到上部室中。將溶解在DMSO中的測試化合物加到上部室和底室兩處，使得各孔中最終DMSO體積是0.5％。對兩組對照進行本試驗。陽性對照在上部室中含有細胞并在下室中有eotaxin。陰性對照在上部室中含有細胞，而在底室中僅有檢測緩沖液。將平板在37℃下在5％CO2/95％空氣中溫育1-1.5小時。
用流動細胞計數(shù)法計數(shù)遷移到底室的細胞。從下室取500μl細胞懸浮液移到試管中，通過一組30秒鐘的時間周期取得的結果得到相對細胞計數(shù)。
實施例30通過CCR-3拮抗劑抑制嗜曙紅細胞流入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠的肺中-體內試驗可以通過在用氣溶膠抗原攻擊后測定嗜曙紅細胞在卵清蛋白(OA)-致敏的balb/c小鼠的支氣管肺泡灌洗(BAL)液體中的聚集的抑制來確定本發(fā)明化合物抑制白細胞浸潤入肺中的能力。簡要地說，將體重為20-25g的雄性balb/c小鼠用OA(10μg在0.2ml氫氧化鋁溶液中)在第1天和第14天經(jīng)腹膜內致敏。1周后，將小鼠分成10組。通過腹膜內、皮下或口服給予測試化合物或僅載體(對照組)或抗eotaxin抗體(陽性對照組)。1小時后，將小鼠置于樹脂玻璃箱內，接觸由PARISTAR.TM.噴霧器(PARI，Richmond，Va.)產(chǎn)生的OA氣溶膠20分鐘。包括未致敏或攻擊的小鼠作為陰性對照。在24或72小時后，將小鼠麻醉(氨基甲酸乙酯，約1g/kg，i.p.)，插入氣管套管(PE 60管)并用0.3ml PBS將肺灌洗4次。將BAL流體轉移到塑料管中并在冰上保存。將20μl的BAL流體等分試樣中的總白細胞用Coulter Counter.TM.測定(Coulter，Miami，F(xiàn)la.)。使用標準形態(tài)標準通過光學顯微鏡在已經(jīng)用改進的Wright染色劑(DiffQuick.TM.)染色的Cytospin.TM.制品上進行白細胞分類計數(shù)。
權利要求
1.一種式(I)的化合物 其中Ar為芳基或雜芳基；Q為-C(＝O)-或C1-2亞烷基；X為N或N+R9aZ-；Y為CR9a或N；Z為藥學上可接受的陰離子；R2為氫或C1-8烷基；R3和R4相互獨立地為氫，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，雜烷基，-(C1-8亞烷基)-C(＝O)-Z1，或-(C1-8亞烷基)-C(O)2Z1，其中Z1為C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，C1-8烷氧基，鹵代C1-8烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基，芳基，芳基C1-8烷基，芳氧基，芳基C1-8烷氧基，雜芳基，或雜芳基氧基；Uc選自(S)，(T)，(V)，和(W)， 其中T1為O，S，或NR5，其中R5選自氫，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，和雜環(huán)基；并且V1和W1限定任選取代的五-至-六元雜環(huán)環(huán)，條件是在Uc為T和T1為S時，那么R3和R4中的至少一個不為氫，和條件是在X和Y都為N時，Uc不為T；R9與哌啶基或哌嗪基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，且選自羥基，C1-4烷氧基，氧代(＝O)，鹵素，氰基，鹵代C1-4烷基，鹵代C1-4烷氧基，和C1-4烷基，其任選被一個或兩個獨立地選自R15的取代基所取代；R9a和R9b獨立地選自氫和C1-8烷基，其任選被一個或兩個獨立地選自R15的取代基所取代；R10與苯并或苯基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，并且在每種情況下獨立地選自C1-8烷基，取代的C1-8烷基，羥基，C1-8烷氧基，鹵素，氰基，鹵代C1-8烷氧基，氨基，烷基氨基，雜環(huán)基，雜芳基，C3-7環(huán)烷基或苯基，所述的雜環(huán)基，雜芳基，C3-7環(huán)烷基和苯基任選被一個至三個獨立地選自R16的取代基所取代；R15在每種情況下獨立地選自羥基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；R16在每種情況下獨立地選自C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；m為0，1，2，3，或4；n為0或1；和p為0，1，2，3或4；或其前藥，異構體，異構體的混合物，或藥學上可接受的鹽；其中術語“芳基”是指任選被一個、兩個或三個取代基取代的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，所述的取代基選自C1-8烷基，雜烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C1-8烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或C1-8烷基)，C1-8烷氧基，鹵代C1-8烷氧基，C1-8烷氧羰基，氨基甲酰基，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，?；鵆1-8烷基，酰氨基C1-8烷基，羥基C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，鹵代C1-8烷氧基C1-8烷基，氰基C1-8烷基，氨基C1-8烷基，烷基氨基C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，鹵代C1-8烷基(C1-8烷基)，C1-8烷氧羰基C1-8烷基，烷基磺酰基C1-8烷基，烷基亞磺?；鵆1-8烷基，C1-8烷硫基C1-8烷基和任選取代的苯基；術語“雜芳基”是指5-12個環(huán)原子的至少含有一個芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)基團，所述的芳香環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是當雜芳基為雙環(huán)體系時，雜芳基的連接點位于含有至少一個雜原子的芳香環(huán)上，并且所述的雜芳基環(huán)任選被一個、兩個、三個或四個取代基所取代，所述的取代基獨立地選自C1-8烷基，雜烷基，?；?，酰氨基，氨基，烷基氨基，C1-8烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，-SO2NR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或C1-8烷基)，C1-8烷氧基，鹵代C1-8烷氧基，C1-8烷氧羰基，氨基甲酰基，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，酰基C1-8烷基，酰氨基C1- 8烷基，羥基C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，鹵代C1-8烷氧基C1-8烷基，氰基C1-8烷基，氨基C1-8烷基，烷基氨基C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，鹵代C1-8烷基(C1-8烷基)，C1-8烷氧羰基C1-8烷基，烷基磺?；鵆1-8烷基，烷基亞磺?；鵆1-8烷基，和C1-8烷硫基C1-8烷基，和任選取代的苯基；術語“取代的烷基”是指含有一個、兩個或三個取代基的烷基，所述的取代基選自酰基，酰氨基，羥基，C1-8烷氧基，鹵代C1-8烷氧基，氰基，氨基，烷基氨基，鹵代C1-8烷基，鹵素，C1-8烷氧羰基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，C1-8烷硫基，芳基，C3-7環(huán)烷基，雜芳基和雜環(huán)基；術語“雜環(huán)基”是指3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子為選自O，S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))和NRx的雜原子，其余的環(huán)原子是碳原子{其中每個Rx獨立地為氫，C1-8烷基，?；?，烷基磺?；被酋；?，(烷基氨基)磺酰基，氨基甲?；?，(烷基氨基)羰基，(氨基甲?；?C1-8烷基，或(烷基氨基)羰基C1-8烷基，和所述的雜環(huán)基環(huán)任選被一個、兩個或三個取代基所取代，所述的取代基根據(jù)價態(tài)允許獨立地選自C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氰基C1-8烷基，羥基，羥基C1-8烷基，氨基，烷基氨基，-(X)n-C(＝O)R(其中X為O或NR’，n為0或1，R為氫，C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，羥基，C1-8烷氧基，氨基，或烷基氨基)；-C1-8亞烷基-C(＝O)R(其中R為氫，C1- 8烷基，鹵代C1-8烷基，羥基，C1-8烷氧基，氨基或烷基氨基)；和-S(O)nRd(其中n為0至2的整數(shù)，和Rd為氫，C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-8烷基，氨基，烷基氨基，或羥基C1-8烷基，條件是當n為1或2時，Rd不為氫)；術語“雜烷基”是指其中一個，兩個或三個氫原子被取代基取代的烷基，所述取代基獨立地選自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))，條件是雜烷基的連接點是通過碳原子，其中Ra為氫，?；?，C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，或C3-7環(huán)烷基C1-8烷基；Rb和Rc相互獨立地為氫，?；珻1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，或C3-7環(huán)烷基C1-8烷基；和當n為0時，Rd為氫，C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，或C3-7環(huán)烷基C1-8烷基，和當n為1或2時，Rd為C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-8烷基，氨基，酰氨基，或烷基氨基；術語“烷基氨基”是指-NHR或-NRR基團，其中R選自C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-8烷基；術語“?；笔侵?C(＝O)R基團，其中R為氫，C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-8烷基，苯基，或苯基C1-8烷基；術語“任選取代的苯基”或“任選取代的嘧啶基”是指任選被一個、兩個或三個取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基選自C1-8烷基，雜烷基，?；０被?，氨基，烷基氨基，C1-8烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?SO2NR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或C1-8烷基)，C1-8烷氧基，鹵代C1-8烷氧基，C1-8烷氧羰基，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，?；鵆1-8烷基，酰氨基C1-8烷基，羥基C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，鹵代C1-8烷氧基C1-8烷基，氰基C1-8烷基，氨基C1-8烷基，C1-8烷基氨基C1-8烷基，鹵代C1-8烷基，鹵代C1-8烷基(C1-8烷基)，C1-8烷氧羰基C1-8烷基，烷基磺?；鵆1-8烷基，烷基亞磺?；鵆1-8烷基，和C1-8烷硫基C1-8烷基；術語“烷基磺酰基”是指-S(O)2R基團，其中R為C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-8烷基；術語“烷基亞磺?；笔侵?S(O)R基團，其中R為C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-8烷基；術語“氨基甲?；笔侵?C(＝O)NRR’基團，其中R和R’獨立地選自氫，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中Uc選自(S)，(T)，(V’)，和(W’)， 其中R’和R”在每種情況下，相互獨立地為氫，C1-8烷基，羥基，C1-8烷氧基，鹵素，氰基，鹵代C1-8烷氧基，氨基或烷基氨基，和a為2或3的整數(shù)。
3.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為T，和R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基。
4.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Ar為任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基；Q為CH2；R2為氫；R3和R4相互獨立地為氫，C1-8烷基，羥基C1-8烷基，或C1-8烷氧基C1-8烷基；R9選自甲基，乙基，羥基，甲氧基，氧代(＝O)，鹵素，和氰基；R9a和R9b選自氫，甲基和乙基；n為1；和p為0或1。
5.根據(jù)權利要求1至4任何一項所述的化合物，其中X為N和Y為CR9b。
6.根據(jù)權利要求1至4任何一項所述的化合物，其中X和Y都為N。
7.根據(jù)權利要求1至4任何一項所述的化合物，其中X為N+R9aZ-，和Y為CR9b。
8.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為IIIa； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
9.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為IIIb； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
10.根據(jù)權利要求9所述的化合物，其中Ar為任選被一個、兩個或三個取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基選自鹵素，C1-8烷基，雜烷基，C1-8烷氧基，硝基，三氟甲基，C1-8烷基磺酰基，和任選取代的苯基；Q為CH2；R2為氫；R3為氫；R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基；且R9選自C1-4烷基，氧代(＝O)，鹵素，和羥基。
11.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為IIIc； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R2和R3為氫；且R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基。
13.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為IIId； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
14.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為IIIe； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
15.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，其中Uc為IIIf； 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
16.根據(jù)權利要求1和2任何一項所述的化合物，具有式(Ia) 其中，X為N或N+R9aZ-；Y為CR9a或N；Z為藥學上可接受的陰離子；R2和R3為氫；R9a為氫或C1-4烷基；R21，R22，和R23與苯基環(huán)的任意可利用的碳原子連接，并且獨立地選自氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺酰基，氨基，和烷基氨基；n為1，且Uc，Q，P，R4和R9如權利要求1或2中所定義。
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中Q為CH2。
18.根據(jù)權利要求16和17任何一項所述的化合物，其中R21，R22，和R23與它們連接的苯環(huán)形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基；R4為甲基，乙基，1-甲基乙基，異丙基，1-羥基乙基或2-羥基乙基；且p為0或1。
19.根據(jù)權利要求16、17和18任何一項所述的化合物，其中Uc選自 和 其中R10選自C1-4烷基，鹵素，氰基，和C1-4烷氧基；和m為0，1或2。
20.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-19任何一項的化合物或其鹽和藥學上可接受的賦形劑。
21.用于醫(yī)學治療或診斷的權利要求1-19任何一項的化合物或其鹽。
22.權利要求1-19任何一項的式(I)的化合物或其鹽在制備用于治療可由CCR-3受體拮抗劑治療的疾病的藥物中的應用，所述藥物包含一種或多種權利要求1-19任何一項的化合物或其鹽。
23.權利要求22所述的應用，其中所述的疾病為哮喘。
24.如上文所述的特別涉及新化合物、中間體、藥物、應用和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中R
文檔編號A61K31/519GK1871222SQ200480031131
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權日2003年10月24日
發(fā)明者龔樂一, R·S·威廉 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司