專利名稱：：電裝置和抗瘢痕形成劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般地涉及藥物組合物、方法和裝置，并且更具體地涉及用于制備和使用醫(yī)用植入物從而使它們抵抗炎性、纖維性和神經(jīng)膠質(zhì)性瘢痕組織生長過度的組合物和方法。相關(guān)技術(shù)描述可以將具有電子元件的醫(yī)用裝置，如電起搏或電刺激裝置，植入體內(nèi)以便向中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(包括自主神經(jīng)系統(tǒng))、心肌組織(包括心肌傳導(dǎo)途徑)、平滑肌組織和骨骼肌組織提供電傳導(dǎo)。這些電脈沖通過阻斷、掩蔽、刺激或替代體內(nèi)的電信號而用于治療許多身體機(jī)能障礙和病癥。實(shí)例包括用來保持心臟正常節(jié)律性搏動(dòng)的起搏器導(dǎo)聯(lián)；用來在心臟停止搏動(dòng)時(shí)“重新啟動(dòng)”心臟的除顫器導(dǎo)聯(lián)；治療慢性疼痛的周圍神經(jīng)刺激裝置；治療諸如震顫、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇癥、抑郁癥和精神錯(cuò)亂的病癥的深部腦電刺激；和治療癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥、肥胖癥、偏頭痛和阿爾茨海默氏病地迷走神經(jīng)刺激。電裝置如心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)、神經(jīng)刺激導(dǎo)聯(lián)或其它電導(dǎo)聯(lián)的臨床功能依賴于能夠有效保持與靶組織(一般為可電興奮的細(xì)胞如肌肉或神經(jīng))的密切解剖學(xué)接觸的裝置，從而能夠發(fā)生從所述裝置到所述組織的電傳導(dǎo)。不幸的是，在許多情況中，當(dāng)這些裝置植入身體中時(shí)，它們受到來自周圍宿主組織的“異物”反應(yīng)。身體識別所植入的裝置為外來的，這引發(fā)炎癥反應(yīng)，接著用纖維性結(jié)締組織(或神經(jīng)膠質(zhì)組織-稱作“神經(jīng)膠質(zhì)增生”-當(dāng)它發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中時(shí))包覆該植入物。裝置植入期間對解剖結(jié)構(gòu)和植入物周圍組織的創(chuàng)傷也可以導(dǎo)致瘢痕形成(即，纖維變性反應(yīng)或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。最后，如果裝置受到患者的日常活動(dòng)操作(有些患者不斷“亂動(dòng)”皮下植入物)或者刺激，即使在成功植入后也可以發(fā)生裝置的纖維性包覆。當(dāng)瘢痕形成發(fā)生在被植入的裝置周圍時(shí)，電極-組織界面的電學(xué)特性下降，并且所述裝置可能不能正確發(fā)揮功能。例如，其可能需要來自導(dǎo)聯(lián)的額外的電流來克服由介入瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織施加的額外的阻抗。這會(huì)縮短植入物的電池壽命(需要更加頻繁的移出和再植入)，完全阻止電導(dǎo)(使植入物在臨床上無效)和/或?qū)е掳薪M織的損傷。另外，周圍組織可能被炎性異物反應(yīng)無意損傷，這會(huì)導(dǎo)致功能喪失或組織壞死。發(fā)明概述簡而言之，本發(fā)明公開了藥劑，其抑制過量纖維性(瘢痕)或神經(jīng)膠質(zhì)組織的生產(chǎn)的一個(gè)或多個(gè)方面。在一方面，本發(fā)明提供了組合物，所述組合物用于通過醫(yī)用植入物或可植入的醫(yī)用電裝置來傳遞所選治療劑，以及制造和使用這些植入物和裝置的方法。描述的組合物和方法用于用藥物傳遞組合物涂布醫(yī)用電裝置和植入物從而在一定時(shí)期內(nèi)以治療水平傳遞藥劑，所述治療水平足以防止裝置電極被包覆在纖維性或神經(jīng)膠質(zhì)組織中，從而使正常的電傳導(dǎo)發(fā)生。備選地，描述了含有纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制劑的局部施用的組合物(例如，局部藥劑、注射劑、液體、凝膠劑、噴霧劑、微球體、糊劑、糯米紙囊劑)，所述組合物可以應(yīng)用于與醫(yī)用電裝置或植入物相鄰的組織，從而使藥劑在一定時(shí)期內(nèi)以治療水平傳遞從而足以防止裝置電極被纖維性或神經(jīng)膠質(zhì)組織包覆。最后，描述了許多具體的心臟和神經(jīng)植入物及裝置，其由于用減少過量疤痕形成和纖維性(或神經(jīng)膠質(zhì))組織積累的藥劑涂布及其它的相關(guān)優(yōu)勢而產(chǎn)生優(yōu)良的臨床結(jié)果。在本發(fā)明的一方面，提供了藥物涂布或藥物浸漬的植入物和醫(yī)用裝置，所述植入物和醫(yī)用裝置在電裝置或植入物周圍的組織中減少纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生，或者抑制該裝置/植入物表面(尤其是電導(dǎo)聯(lián)(lead))上瘢痕發(fā)展，從而增強(qiáng)該方法的功效。例如，這可能需要來自導(dǎo)聯(lián)的額外電流從而克服由介入的瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織施加的額外的阻抗。這會(huì)縮短植入物的電池壽命(使得需要更加頻繁的移出和再植入)，完全阻止電導(dǎo)(使植入物在臨床上無效)和/或?qū)е掳薪M織的損傷。在多種實(shí)施方案中，通過局限于相鄰組織的具體藥劑的局部或者全身釋放來抑制纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生。機(jī)械或者外科手術(shù)干預(yù)，諸如植入電裝置后組織的修復(fù)包括兩種不同的過程(1)再生(損傷細(xì)胞由相同類型的細(xì)胞替代)和(2)纖維變性(損傷細(xì)胞由結(jié)締組織替代)。纖維變性(或瘢痕形成)過程的四個(gè)一般組分包括新血管的形成(血管發(fā)生)，結(jié)締組織細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞)的遷移和增殖，胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，和重建(纖維組織的成熟和組織化)。本文所用的“抑制(減少)纖維變性”應(yīng)該理解為指減少或者限制纖維組織形成(即，通過減少或抑制血管發(fā)生、結(jié)締組織細(xì)胞遷移或增殖、ECM生產(chǎn)、和/或重建過程中的一種或多種)的藥劑或組合物。此外，本發(fā)明中描述的許多治療劑可以具有在適宜時(shí)還減少組織再生的附加益處。應(yīng)該注意的是在導(dǎo)致對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷的植入方法中，纖維變性由被稱為神經(jīng)膠質(zhì)增生(用神經(jīng)膠質(zhì)組織取代受傷或死亡的細(xì)胞)的過程取代。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成CNS的支持組織并由大膠質(zhì)(星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞，室管膜細(xì)胞)和小膠質(zhì)細(xì)胞組成。在這些細(xì)胞類型中，星形膠質(zhì)細(xì)胞是負(fù)責(zé)在腦和脊髓中修復(fù)和形成瘢痕的主要細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)增生是CNS損傷的最重要的指示，并由響應(yīng)于損傷或創(chuàng)傷，諸如由醫(yī)用裝置的植入導(dǎo)致的那些的星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大(大小的增加)和增生(作為細(xì)胞分裂的結(jié)果的細(xì)胞數(shù)量的增加)組成。星形膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)吞噬死亡或受損的組織并用神經(jīng)膠質(zhì)組織修復(fù)損傷并因此，與在腦外側(cè)的瘢痕形成中成纖維細(xì)胞所執(zhí)行的作用具有相似的作用。在被植入CNS中的醫(yī)用裝置中，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的肥大和增殖(神經(jīng)膠質(zhì)增生)導(dǎo)致了在植入物周圍的“瘢痕-樣”囊的形成，其可以干擾從裝置到神經(jīng)元組織的電導(dǎo)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，植入物或裝置適于通過本文引用的一種或多種機(jī)制釋放抑制纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生的藥劑。在本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案中，植入物或裝置含有一種藥劑，所述藥劑在保持與該植入物或裝置相關(guān)聯(lián)的同時(shí)，通過所述藥劑和所述植入物或裝置周圍的組織之間的直接接觸來抑制該植入物或裝置與放置了所述植入物或裝置的組織之間的纖維變性。在本發(fā)明的相關(guān)方面，提供了包含植入物或者裝置的心臟和神經(jīng)刺激裝置，其中所述植入物或裝置釋放在體內(nèi)抑制纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)的藥劑。“藥劑的釋放”指該藥劑或者其亞組分的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的存在，所述藥劑或其亞組分已經(jīng)從該裝置/植入物解離和/或在該裝置/植入物的表面(或內(nèi)部)上保持活性。在本發(fā)明的另一方面，提供了生產(chǎn)醫(yī)用裝置或植入物的方法，所述方法包括涂布(例如，噴霧、浸入、包裹或者施用藥物通過)醫(yī)用裝置或植入物的步驟。此外，該植入物或醫(yī)用裝置可以如此構(gòu)造使得該裝置本身由抑制植入物內(nèi)或者周圍的纖維變性的物質(zhì)組成。取決于需要的治療的位點(diǎn)和性質(zhì)，在本發(fā)明的上下文中可以利用廣泛多種的醫(yī)用電裝置和植入物。在本發(fā)明的多種實(shí)施方案中，將植入物或裝置用組合物或化合物進(jìn)一步涂布，該組合物或化合物在植入后將纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的活性的開始延遲一段時(shí)間。此類藥劑的代表性實(shí)例包括肝素，PLGA/MePEG，PLA和聚乙二醇。在其它實(shí)施方案中，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)-抑制)植入物或裝置在部署(deployment)之前、之間或之后活化(例如，裝置上非活性藥劑首先被激活成減少或者抑制體內(nèi)纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生(gliotic)反應(yīng)的藥劑)。在本發(fā)明的多種實(shí)施方案中，植入物或裝置周圍的組織用含有纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制劑的組合物或化合物進(jìn)行處理。描述了含有纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制劑的局部施用的組合物(例如，局部藥劑、注射劑、液體、凝膠劑、噴霧劑、微球體、糊劑、糯米紙囊劑)或者化合物，所述組合物或化合物可以應(yīng)用于醫(yī)用電裝置或植入物鄰近組織的表面，或者滲透到醫(yī)用電裝置或植入物鄰近的組織中，從而使藥劑在一段時(shí)間內(nèi)以足以防止裝置電極被包覆在纖維性或神經(jīng)膠質(zhì)組織中的治療水平進(jìn)行傳遞。這可以代替用纖維變性/神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制劑涂布該裝置或植入物進(jìn)行，或者除了用纖維變性/神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制劑涂布該裝置或植入物之外進(jìn)行。纖維變性/神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制劑的局部施用可以在電裝置自身植入之前、期間或者之后發(fā)生。在本發(fā)明的多種實(shí)施方案中，電裝置或植入物在一個(gè)面、部分或者表面上用抑制纖維變性的組合物涂布，以及在該裝置的另一個(gè)面、部分或者表面上用促進(jìn)瘢痕形成的組合物或者化合物涂布(即，將裝置體固定到特定解剖空間)。促進(jìn)纖維變性和瘢痕形成的試劑的代表性實(shí)例包括絲、硅石、晶體硅酸鹽、博來霉素、石英粉塵、新霉素、滑石、金屬鈹及其氧化物、視黃酸化合物、銅、瘦蛋白、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)的組分；纖連蛋白、膠原、血纖蛋白，或者血纖蛋白原、聚賴氨酸、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、脫乙酰殼多糖、N-羧丁基脫乙酰殼多糖和RGD蛋白質(zhì)；氯乙烯或者氯乙烯的聚合物；選自由氰基丙烯酸酯和交聯(lián)聚(乙二醇)-甲基化膠原蛋白組成的組中的膠粘劑；炎性細(xì)胞因子(例如，TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1、IL-1-β、IL-8、IL-6，和生長激素)；結(jié)締組織生長因子(CTGF)及其類似物和衍生物。本發(fā)明還提供了治療經(jīng)歷了外科手術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查或者微創(chuàng)療法的患者的方法，其中電裝置或植入物作為該方法的一部分放置。用于本文時(shí)，應(yīng)該理解“抑制纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生”指裝置中或者周圍瘢痕組織的量的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著減少或者在電裝置或植入物和組織之間界面中的改善，這可能或可能不導(dǎo)致對任何并發(fā)癥或者裝置/植入物失效的永久抑制。將藥劑和組合物用于生產(chǎn)新的藥物涂布的植入物和醫(yī)用裝置，其減小對植入的異物反應(yīng)并限制裝置表面上的或在圍繞裝置的組織周圍的反應(yīng)性組織的生長，從而增強(qiáng)性能。用經(jīng)設(shè)計(jì)防止瘢痕組織過度生長或者改善電傳導(dǎo)的選定藥劑涂布的醫(yī)用電裝置和植入物可以提供超過未涂布裝置的明顯的臨床優(yōu)點(diǎn)。例如，在一方面，本發(fā)明涉及電刺激裝置，其包含醫(yī)用植入物和(i)抗瘢痕形成劑和(ii)包含抗瘢痕形成劑的組合物中的至少一種。存在該藥劑從而抑制瘢痕形成，否則當(dāng)該植入物置于動(dòng)物體內(nèi)時(shí)可以發(fā)生瘢痕形成。在另一方面，本發(fā)明涉及方法，其中植入物和(i)抗瘢痕形成劑和(ii)包含抗瘢痕形成劑的組合物中的至少一種被置于動(dòng)物中，并且所述藥劑抑制瘢痕形成，否則將發(fā)生瘢痕形成。在下面概述本發(fā)明的這些及其它方面。因此，在多種獨(dú)立的方面，本發(fā)明提供了裝置，其包含心臟或神經(jīng)刺激植入物和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。本文更詳細(xì)地描述這些及其它裝置。在上述裝置的每一種中，在單獨(dú)的方面，本發(fā)明提供了藥劑為細(xì)胞周期抑制劑；藥劑為蒽環(huán)霉素；藥劑為紫杉烷；藥劑為鬼臼毒素；藥劑為免疫調(diào)節(jié)劑；藥劑為熱休克蛋白90拮抗劑；藥劑為HMGCoA還原酶抑制劑；藥劑為肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑；藥劑為NFκB抑制劑；藥劑為P38MAP激酶抑制劑。在本文更詳細(xì)地描述這些及其它藥劑。在另外方面，對于與每一種上述藥劑組合的每一種上述裝置，對于每種組合，獨(dú)立地公開所述藥劑可以與聚合物存在于組合物中。在該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是生物可降解的。在該方面的另一實(shí)施方案中，聚合物是非生物可降解的。在本文更詳細(xì)的給出聚合物的其它特點(diǎn)和特征，它們用于為裝置和上述藥劑的每種組合描述本發(fā)明。除了裝置，本發(fā)明還提供了方法。例如，在本發(fā)明的另外方面，對于每種上述裝置，和對于裝置與抗瘢痕形成劑(或抗-神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的上述組合的每一種，本發(fā)明提供了方法，其中將具體裝置植入動(dòng)物中，并且與該裝置組合的具體藥劑抑制否則可能發(fā)生的瘢痕形成(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。本文鑒定的每種裝置可以是“具體裝置”，本文鑒定的每種抗瘢痕形成劑可以是“抗瘢痕形成劑”，其中本發(fā)明在獨(dú)立實(shí)施方案中提供裝置和藥劑的每種可能的組合?？梢栽谘b置置于動(dòng)物之前將藥劑與裝置結(jié)合。例如，藥劑(或者包含該藥劑的組合物)可以涂布在植入物上，然后將所得裝置置于動(dòng)物中。此外，或備選地，藥劑可以獨(dú)立地置于動(dòng)物中靠近裝置將、或者正在置于動(dòng)物內(nèi)的位置。例如，可以將藥劑噴霧或者置于將接觸醫(yī)用裝置或者可能經(jīng)歷瘢痕形成的組織上、與該組織相鄰，和/或在該組織內(nèi)。為此，本發(fā)明提供了將心臟或神經(jīng)刺激植入物和抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑或者包含抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物植入動(dòng)物宿主，其中所述藥劑抑制瘢痕形成或神經(jīng)膠質(zhì)增生。在每種前述方法中，在單獨(dú)的方面，本發(fā)明提供了藥劑為細(xì)胞周期抑制劑；藥劑為蒽環(huán)霉素；藥劑為紫杉烷；藥劑為鬼臼毒素；藥劑為免疫調(diào)節(jié)劑；藥劑為熱休克蛋白90拮抗劑；藥劑為HMGCoA還原酶抑制劑；藥劑為肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑；藥劑為NFκB抑制劑；藥劑為P38MAP激酶抑制劑。在本文更詳細(xì)地描述可以抑制纖維變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生的這些及其它藥劑。在另外方面，對于與每種前述藥劑聯(lián)合使用的每種前述方法，對于每種組合，獨(dú)立地公開所述藥劑可以與聚合物存在于組合物中。在該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是生物可降解的。在該方面的另一實(shí)施方案中，聚合物是非生物可降解的。在本文更詳細(xì)的給出聚合物的其它特點(diǎn)和特征，它們可以用于為上述裝置和藥劑的每種組合描述本發(fā)明。在參考下面的詳細(xì)描述和附圖后，本發(fā)明的這些及其它方面將變得顯而易見。此外，在本文給出了多種參考文獻(xiàn)，它們更詳細(xì)地描述某些方法和/或組合物(例如，聚合物)，并且因此完整引入作為參考。附圖簡述圖1是顯示細(xì)胞周期抑制劑如何作用于生物學(xué)途徑中的一個(gè)或多個(gè)步驟的圖解。圖2是顯示了用于評估米托蒽醌對THP-1巨噬細(xì)胞的一氧化氮生產(chǎn)的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖3是顯示了用于評估Bay11-7082對THP-1巨噬細(xì)胞的TNF-α生產(chǎn)的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖4是顯示了用于評估雷帕霉素濃度對THP-1巨噬細(xì)胞的TNF-α生產(chǎn)的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖5是顯示了用于評估米托蒽醌對人成纖維細(xì)胞增殖的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖6是顯示了用于評估雷帕霉素對人成纖維細(xì)胞增殖的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖7是顯示了用于評估紫杉醇對人成纖維細(xì)胞的增殖的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖8為顯示來自大鼠氣囊損傷模型的未受損的頸動(dòng)脈的圖片。圖9為顯示來自大鼠氣囊損傷模型的受損的頸動(dòng)脈的圖片。圖10為顯示大鼠氣囊損傷模型中紫杉醇/網(wǎng)眼處理的頸動(dòng)脈的圖片。圖11A概略地描繪了基質(zhì)金屬蛋白酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。圖11B為印跡，其闡明IL-1刺激AP-1轉(zhuǎn)錄活性。圖11C是顯示在來自用紫杉醇預(yù)處理的軟骨細(xì)胞的裂解物中降低的IL-1誘導(dǎo)的結(jié)合活性的圖表。圖11D為印跡，其表明IL-1誘導(dǎo)在RNA水平上增加軟骨細(xì)胞中膠原酶和溶基質(zhì)素，并且該誘導(dǎo)可以通過用紫杉醇預(yù)處理抑制。圖12A-H為印跡，其顯示了多種抗微管劑在抑制膠原酶表達(dá)中的效果。圖13是顯示用于評估紫杉醇對平滑肌細(xì)胞遷移的影響的篩選測定結(jié)果的圖表。圖14是顯示用于評估格爾德霉素對THP-1巨噬細(xì)胞的IL-1β生產(chǎn)的影響的篩選測定法的結(jié)果的圖表。圖15是顯示用于評估格爾德霉素對THP-1巨噬細(xì)胞的IL-8生產(chǎn)的影響的篩選測定法的結(jié)果的圖表。圖16是顯示用于評估格爾德霉素對THP-1巨噬細(xì)胞的MCP-1生產(chǎn)的影響的篩選測定法的結(jié)果的圖表。圖17是顯示用于評估紫杉醇對平滑肌細(xì)胞增殖影響的篩選測定法的結(jié)果的圖表。圖18是顯示用于評估紫杉醇對鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞細(xì)胞系增殖影響的篩選測定法的結(jié)果的圖表。圖19為柱狀圖表，其顯示了相對于暴露于未包被的PU薄膜，暴露于絲包被的血管周圍聚氨酯(PU)薄膜的頸動(dòng)脈中肉芽組織的面積。圖20為柱狀圖表，其顯示了相對于暴露于未包被的PU薄膜，暴露于絲縫合線包被的血管周的PU薄膜的頸動(dòng)脈中肉芽組織的面積。圖21為柱狀圖表，其顯示了相對于其中僅用血管周圍PU薄膜包裹動(dòng)脈的對照組，暴露于天然和純化的絲粉劑和用血管周圍PU薄膜包裹的頸動(dòng)脈中肉芽組織的面積。圖22為柱狀圖表，其顯示了相對于其中僅用血管周圍PU薄膜包裹動(dòng)脈的對照組，用滑石粉噴灑并用血管周圍PU薄膜包裹的頸動(dòng)脈中肉芽組織的面積(在第1個(gè)月和第3個(gè)月)。發(fā)明詳述定義在闡述本發(fā)明之前，首先闡明以下所用的某些術(shù)語的定義可能對于理解本發(fā)明是有幫助的?！搬t(yī)用裝置”、“植入物”、“醫(yī)用裝置或植入物”、“植入物/裝置”等等同義地用于指為了一種或多種治療或預(yù)防目的設(shè)計(jì)用來部分或完全置于患者體內(nèi)的任意物體，所述治療或預(yù)防目的為諸如恢復(fù)生理功能，減輕與疾病相關(guān)的癥狀，傳遞治療劑，和/或修復(fù)或代替或者增大等，受損傷或者患病的器官和組織。盡管醫(yī)用裝置通常由生物學(xué)相容的合成材料(例如，醫(yī)用級不銹鋼、鈦及其它金屬；外源聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、PLA、PLGA)組成，其它材料也可以用于構(gòu)造醫(yī)用裝置或者植入物。尤其可以用于本發(fā)明實(shí)施的特定醫(yī)用裝置和植入物包括用于給中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(包括自主性系統(tǒng))，心肌組織(包括心肌傳導(dǎo)途徑)，平滑肌組織和骨骼肌組織提供電刺激的裝置和植入物?！半娧b置”指具有電子元件的醫(yī)用裝置，所述裝置可以被放置與動(dòng)物宿主體內(nèi)的組織接觸并可以給神經(jīng)或肌肉組織提供電興奮。電裝置可以產(chǎn)生電脈沖并可以通過阻斷、掩蔽、或刺激體內(nèi)的電信號用于治療許多身體機(jī)能障礙和病癥。具體用在本發(fā)明中的醫(yī)用電裝置包括，但不限于，用在治療心臟節(jié)律異常，減輕疼痛，癲癇癥，帕金森氏癥，運(yùn)動(dòng)疾病，肥胖癥，抑郁癥，焦慮癥和聽力喪失中的裝置。“神經(jīng)刺激器”或“神經(jīng)刺激裝置”指用于中樞，自主的，或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的電興奮的電裝置。神經(jīng)刺激器將電脈沖發(fā)送給器官或組織。神經(jīng)刺激器可以包含作為電刺激系統(tǒng)的部分的電導(dǎo)聯(lián)?？梢詫⑸窠?jīng)刺激用于阻斷，掩蔽，或刺激體內(nèi)的電信號從而治療機(jī)能障礙，所述機(jī)能障礙包括，但不限于，疼痛、癲癇發(fā)作、焦慮障礙、抑郁癥、潰瘍、深靜脈血栓形成、肌肉萎縮、肥胖癥、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、肌肉痙攣、骨質(zhì)疏松癥、脊柱側(cè)凸、脊椎盤變性、脊髓傷害、耳聾、排尿功能障礙和胃輕癱?？梢詫⑸窠?jīng)刺激傳遞給神經(jīng)系統(tǒng)的許多不同的部分，所述部分包括，脊髓，腦，迷走神經(jīng)，骶骨神經(jīng)，胃神經(jīng)，聽覺神經(jīng)，以及器官，骨，肌肉和組織。因此，開發(fā)神經(jīng)刺激器以符合不同的解剖構(gòu)造和神經(jīng)系統(tǒng)特征?！靶呐K刺激裝置”或“心臟節(jié)律管理裝置”或“心臟起搏器”或“可植入的心臟除纖顫器(ICD)”都指用于心肌組織的電興奮的電裝置(包括組成心臟的傳導(dǎo)途徑的專門的心肌細(xì)胞)。心臟起搏器將電脈沖傳遞給肌肉(心肌)或心臟的傳導(dǎo)組織。電脈沖可以包括作為電刺激系統(tǒng)的部分的電導(dǎo)聯(lián)?？梢詫⑿呐K起搏器用于在心臟中阻斷，掩蔽，或刺激電信號從而治療機(jī)能障礙，所述機(jī)能障礙包括，但不限于，房性節(jié)律異常，傳導(dǎo)異常和室性節(jié)律異常?！半妼?dǎo)聯(lián)”指一種電裝置，所述電裝置被用作將電信號從發(fā)生器傳遞給組織的連接器。典型地，電導(dǎo)聯(lián)由連接器組件，引導(dǎo)體(即，導(dǎo)體)和電極組成。電導(dǎo)聯(lián)可以是將電脈沖從發(fā)生器(例如，起搏器，除顫器，或其它神經(jīng)刺激器)進(jìn)行傳遞的金屬線或其它物質(zhì)。電導(dǎo)聯(lián)可以是單極的，其中它們適應(yīng)于僅用一個(gè)電極提供有效治療。也可以提供多極導(dǎo)聯(lián)，包括二極，三極和四級導(dǎo)聯(lián)?！袄w維變性”或“瘢痕形成”指響應(yīng)損傷或者醫(yī)學(xué)干預(yù)形成纖維(瘢痕)組織(或在CNS的損傷情形中-由星形膠質(zhì)細(xì)胞形成神經(jīng)膠質(zhì)組織，或“神經(jīng)膠質(zhì)增生”)。抑制纖維變性或者瘢痕形成的治療劑可以通過一種或多種機(jī)制如此進(jìn)行，所述機(jī)制包括抑制血管發(fā)生，抑制結(jié)締組織細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞)的遷移或者增殖，減少ECM的產(chǎn)生和/或抑制組織重建。抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生的治療劑可以通過一種或多種機(jī)制如此進(jìn)行，所述機(jī)制包括抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的肥大，和/或抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。此外，本發(fā)明描述的多種治療劑將在適宜時(shí)還具有減少組織再生(通過相同類型的細(xì)胞替代受損的細(xì)胞)的另外益處。“抑制纖維變性”、“減少纖維變性”、“抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生”，“減少神經(jīng)膠質(zhì)增生”等等同義地用于指藥劑或組合物的作用，其導(dǎo)致預(yù)計(jì)不存在該藥劑或組合物時(shí)纖維組織或神經(jīng)膠質(zhì)組織形成的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的減少。“抑制劑”指防止生物學(xué)過程發(fā)生或者減慢生物學(xué)過程發(fā)生的速率或者程度的藥劑。所述過程可以是通常的過程，如瘢痕形成或者指特定生物學(xué)作用諸如，例如導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放的分子過程?！稗卓箘敝阜乐股飳W(xué)過程發(fā)生或者減慢生物學(xué)過程發(fā)生的速率或者程度的藥劑。盡管該過程可以為一般的過程，但是通常這指藥物機(jī)理，其中藥物與分子競爭活性分子位點(diǎn)或者防止分子與該分子位點(diǎn)相互作用。在這些情況中，效果為該分子過程受到抑制。“激動(dòng)劑”指刺激生物學(xué)過程或者生物學(xué)過程發(fā)生的速率或程度的藥劑。所述過程可以是一般的過程，如瘢痕形成或者指特定生物學(xué)作用諸如，例如導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放的分子過程?！翱刮⒐軇笨梢岳斫鉃榘ɡ纾ㄟ^防止或者穩(wěn)定聚合損害微管功能的任意蛋白質(zhì)、肽、化學(xué)品或者其它分子。穩(wěn)定微管的聚合作用的化合物在本文稱作“微管穩(wěn)定劑”。可以用多種方法測定特定化合物的抗-微管活性，包括例如，Smith等(CancerLett79(2)213-219，1994)和Mooberry等，(CancerLett.96(2)261-266，1995)描述的測定法?！八拗鳌?、“人”、“受試者”、“患者”等同義地用于指生物(人或者動(dòng)物)，本發(fā)明的裝置被植入該生物中。“植入的”指已經(jīng)將裝置完全或部分置于宿主體內(nèi)。當(dāng)裝置的某部分達(dá)到或者延伸到宿主外面時(shí)，裝置是部分植入的。“藥劑的釋放”指藥劑或者其亞組分的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著存在，所述藥劑或者其亞組分已經(jīng)從植入物/裝置解離和/或在裝置/植入物的表面上(或者里面)保持活性?！吧锟山到獾摹笔侵附到膺^程至少部分由生物系統(tǒng)介導(dǎo)和/或在其中進(jìn)行的材料?！敖到狻敝告湻至堰^程，通過該過程將聚合物鏈被裂解成寡聚體和單體。鏈分裂可以通過多種機(jī)制發(fā)生，所述機(jī)制包括例如，通過化學(xué)反應(yīng)(例如，水解)或者通過熱或者光解過程。例如，使用凝膠滲透層析(GPC)可以表征聚合物降解，所述凝膠滲透層析在侵蝕和藥物釋放期間監(jiān)控聚合物分子量改變。生物可降解的還指可以通過生物系統(tǒng)介導(dǎo)的和/或生物系統(tǒng)中進(jìn)行的侵蝕過程降解?！扒治g”是指其中物質(zhì)從本體脫落的過程。在聚合物系統(tǒng)的情形中，物質(zhì)可以是單體，寡聚體，聚合物主鏈的一部分，或聚合物本體的一部分。侵蝕包括(i)表面侵蝕，其中侵蝕僅作用于基質(zhì)表面而非內(nèi)部；和(ii)本體侵蝕，其中整個(gè)系統(tǒng)被快速水合并且聚合物鏈在整個(gè)基質(zhì)中裂解。取決于聚合物的類型，侵蝕通常通過三種基本機(jī)制之一發(fā)生(參見例如，Heller，J.，CRCCriticalReviewinTherapeuticDrugCarrierSystems(1984)，1(1)，39-90)；Siepmann，J.等，Adv.DrugDel.Rev.(2001)，48，229-247)(1)已經(jīng)通過共價(jià)交聯(lián)不溶解化和作為交聯(lián)或主鏈增溶的水溶性聚合物經(jīng)歷水解裂解；(2)通過側(cè)基的水解，離子化或質(zhì)子化使得最初水不溶性的聚合物增溶；和(3)通過主鏈裂解將疏水性聚合物轉(zhuǎn)化為水溶性小分子。表征侵蝕的技術(shù)包括熱分析(例如DSC)，X-射線衍射，掃描電子顯微鏡(SEM)，電子順磁共振光譜學(xué)(EPR)，NMR成像，和在侵蝕實(shí)驗(yàn)過程中記錄質(zhì)量損失。對于微球體，可以應(yīng)用質(zhì)子關(guān)聯(lián)光譜學(xué)(PCS)及其它粒徑測量技術(shù)來監(jiān)控可侵蝕的裝置隨時(shí)間的大小演變。用于本文時(shí)，“類似物”是指在結(jié)構(gòu)上類似于母體化合物、但是在組成上稍微不同(例如一個(gè)原子或官能團(tuán)是不同的，被增加或去除)的化學(xué)化合物。類似物可以具有或可以不具有與原有化合物不同的化學(xué)或物理性質(zhì)，并且可以或可以不具有改善的生物學(xué)和/或化學(xué)活性。例如，與母體化合物相比，類似物可以更親水或者它可以具有改變的反應(yīng)性。類似物可以模擬母體化合物的化學(xué)和/或生物學(xué)活性(即，它可以具有類似或相同的活性)，或者在一些情形中，可以具有增加的或降低的活性。類似物可以是原有化合物的天然或非天然存在的(例如重組的)變體。類似物的一個(gè)實(shí)例是突變蛋白質(zhì)(即其中至少一個(gè)氨基酸被缺失、增加或被另一氨基酸替換的蛋白質(zhì)類似物)。其它類型的類似物包括異構(gòu)體(對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體等)和化合物的其它類型的手性變體，以及結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。類似物可以是直鏈化合物的支鏈或環(huán)狀變體。例如，直鏈化合物可以具有支鏈的或者被取代而賦予某些理想性能的(例如改善的親水性或生物利用度)類似物。用于本文時(shí)，“衍生物”是指化合物的化學(xué)或生物學(xué)改性的形式，其結(jié)構(gòu)類似于母體化合物并且(實(shí)際上或理論上)衍生于該母體化合物?！把苌铩迸c“類似物”的區(qū)別在于母體化合物可以是產(chǎn)生“衍生物”的原材料，而母體化合物不一定用作原材料來產(chǎn)生“類似物”。衍生物可以或可以不具有與母體化合物不同的化學(xué)或物理性能。例如，與母體化合物相比，衍生物可以更親水或者它可以具有改變的反應(yīng)性。衍生作用(即改性)可以包括置換分子內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)部分(例如官能團(tuán)變化)。例如，氫原子可以被鹵素如氟或氯所取代，或者羥基(-OH)可以被羧酸部分(-COOH)置換。術(shù)語“衍生物”還包括母體化合物的綴合物和前藥(即在生理?xiàng)l件下可以轉(zhuǎn)化為原化合物的化學(xué)改性的衍生物)。例如，前藥可以是活性劑的非活性形式。在生理?xiàng)l件下，前藥可以轉(zhuǎn)化為化合物的活性形式。例如通過用酰基(?；八?或氨基甲酸酯基團(tuán)(氨基甲酸酯前藥)替代氮原子上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子，可以形成前藥。更具體的與前藥有關(guān)的信息例如見Fleisher等，AdvancedDrugDeliveryReviews19(1996)115；DesignofProdrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，DrugsoftheFuture16(1991)443。術(shù)語“衍生物”還用于描述母體化合物的所有溶劑合物，例如水合物或加合物(例如與醇的加合物)，活性代謝物和鹽。可以制備的鹽的類型取決于化合物內(nèi)部部分的性質(zhì)。例如，酸性基團(tuán)，例如羧酸基團(tuán)可以形成例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽(例如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽和鈣鹽，還有具有生理可耐受的季銨離子的鹽，和具有氨及生理可耐受的有機(jī)胺的酸加成鹽，所述生理可耐受的有機(jī)胺如例如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺)。堿性基團(tuán)可以例如與無機(jī)酸或有機(jī)羧酸和磺酸形成酸加成鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸，硫酸或磷酸，所述有機(jī)羧酸和磺酸如乙酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬?。同時(shí)含有堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)的化合物，例如除了堿性的氮原子以外還含有羧基，可以作為兩性離子存在。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法可以獲得鹽，例如通過將化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿在溶劑或稀釋劑中合并，或者通過陽離子交換或陰離子交換來自其它鹽。除非另外指出，本文所述的任何濃度范圍、百分比范圍、或比率范圍應(yīng)當(dāng)理解為包括在該范圍內(nèi)任何整數(shù)及其分?jǐn)?shù)的濃度、百分比或比率，如整數(shù)的十分之一和百分之一。此外，除非另外指出，本文所述的涉及任何物理特征如聚合物單元、大小或厚度的任何數(shù)字范圍應(yīng)當(dāng)理解為包括在所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)。應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語如以上和本文其它地方使用的“一種(a)”“一種(an)”是指“一種或多種”列舉的組分。例如，“一種(a)”聚合物是指一種聚合物或包含兩種或多種聚合物的混合物。如本文所用，術(shù)語“大約”是指±15％。如上面討論的，本發(fā)明提供了涉及醫(yī)用裝置和植入物的組合物、方法和裝置，其極大地增加了它們抑制在所述裝置或植入物表面上、或周圍反應(yīng)性瘢痕(神經(jīng)膠質(zhì))組織的形成的能力。下面詳細(xì)描述的是構(gòu)造醫(yī)用裝置或植入物的方法、用于產(chǎn)生抑制纖維變性的醫(yī)用裝置或植入物的組合物和方法，和應(yīng)用此類醫(yī)用裝置和植入物的方法。A.醫(yī)用電裝置和包含纖維變性反應(yīng)抑制劑的植入物的臨床應(yīng)用可以將具有電子元件的醫(yī)用裝置，如電起搏或電刺激裝置，植入體內(nèi)以便向中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(包括自主神經(jīng)系統(tǒng))、心肌組織(包括心肌傳導(dǎo)途徑)、平滑肌組織和骨骼肌組織提供電傳導(dǎo)。這些電脈沖通過阻斷、掩蔽、刺激或置換體內(nèi)的電信號用于治療許多身體機(jī)能障礙和病癥。實(shí)例包括用來保持心臟正常節(jié)律性搏動(dòng)的起搏器導(dǎo)聯(lián)；用來在心臟停止搏動(dòng)時(shí)“重新啟動(dòng)”心臟的除顫器導(dǎo)聯(lián)；治療慢性疼痛的周圍神經(jīng)刺激裝置；治療諸如震顫、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇癥、抑郁癥和精神錯(cuò)亂的病癥的深部腦電刺激；和治療癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥、肥胖癥、偏頭痛和阿爾茨海默氏病的迷走神經(jīng)刺激。電裝置如心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)、神經(jīng)刺激導(dǎo)聯(lián)或其它電導(dǎo)聯(lián)的臨床功能依賴于能夠有效保持與靶組織(一般為可電興奮的細(xì)胞如肌肉或神經(jīng))的密切解剖學(xué)接觸的裝置，從而能夠發(fā)生從所述裝置到所述組織的電傳導(dǎo)。不幸的是，在許多情況中，當(dāng)這些裝置植入身體中時(shí)，它們受到來自宿主組織周圍的“異物”反應(yīng)。身體識別所植入的裝置為異物，這引發(fā)炎癥反應(yīng)，接著用纖維結(jié)締組織(或神經(jīng)膠質(zhì)組織-稱作“神經(jīng)膠質(zhì)增生”-當(dāng)它發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中時(shí))包覆該植入物。裝置植入期間對解剖結(jié)構(gòu)和植入物周圍組織的創(chuàng)傷也可以導(dǎo)致瘢痕形成(即，纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。最后，如果裝置受到患者的日?；顒?dòng)操作(有些患者不斷“亂動(dòng)”皮下植入物)或者刺激，即使在成功植入后也可以發(fā)生裝置的纖維性包覆。當(dāng)瘢痕形成發(fā)生在被植入的裝置周圍時(shí)，電極-組織界面的電學(xué)性質(zhì)下降，并且所述裝置可能不能正確發(fā)揮功能。例如，其可能需要來自導(dǎo)聯(lián)的額外的電流來克服由介入瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織施加的額外阻抗。這會(huì)縮短植入物的電池壽命(必需更加頻繁的移出和再植入)，完全阻斷電傳導(dǎo)(使植入物在臨床上無效)和/或?qū)е掳薪M織的損傷。另外，周圍組織可能被炎性異物反應(yīng)無意損傷，這會(huì)導(dǎo)致功能喪失或組織壞死。本發(fā)明致力于這些問題。下面描述示范性的電裝置。1)神經(jīng)刺激裝置在一方面，所述電裝置可以是電刺激裝置，其中脈沖發(fā)生器將電脈沖傳遞到到神經(jīng)組織(例如，CNS，周圍神經(jīng)，自主神經(jīng))以便調(diào)節(jié)其活性。有許多神經(jīng)刺激裝置，其中纖維變性反應(yīng)的發(fā)生可以不利地影響所述裝置的功能或植入或使用所述裝置的生物學(xué)問題。典型地，電導(dǎo)聯(lián)的纖維性包覆(或纖維性組織在電導(dǎo)聯(lián)和靶神經(jīng)組織之間的生長)減緩，損害，或中斷從裝置到組織的脈沖的電傳遞。這能夠?qū)е卵b置不夠理想地發(fā)揮功能或完全不發(fā)揮功能，或者能夠?qū)е码姵貕勖倪^多消耗，因?yàn)樾枰黾拥哪芰恳钥朔槿腭：?或神經(jīng)膠質(zhì))組織施加的阻抗。將神經(jīng)刺激裝置用作慢性神經(jīng)變性疾病的備選或附加療法，所述疾病典型地用藥物療法、侵入性療法或行為/生活方式的改變來進(jìn)行治療?？梢允褂蒙窠?jīng)刺激來阻斷、掩蔽、刺激體內(nèi)的電信號來治療機(jī)能障礙，所述機(jī)能障礙包括，而不限于，疼痛、癲癇發(fā)作、焦慮癥、抑郁癥、潰瘍、深靜脈血栓形成、肌肉萎縮、肥胖癥、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、肌肉痙攣、骨質(zhì)疏松癥、脊柱側(cè)凸、脊椎盤變性、脊髓損傷、耳聾、排尿功能障礙和胃輕癱。可以將神經(jīng)刺激傳遞到神經(jīng)系統(tǒng)的許多部分，包括，脊髓、腦、迷走神經(jīng)、骶神經(jīng)、胃神經(jīng)、聽覺神經(jīng)，以及器官、骨、肌肉和組織。為此，發(fā)展了神經(jīng)刺激器以符合不同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)系統(tǒng)特性。代表性的神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)外科植入物和裝置的實(shí)例包括，例如，提供疼痛減輕的神經(jīng)刺激器裝置，進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌輸?shù)难b置，可植入的電極，刺激電極，可植入的脈沖發(fā)生器，電導(dǎo)聯(lián)，刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)，神經(jīng)刺激系統(tǒng)，電刺激器，耳蝸植入物，聽覺刺激器和微型刺激器，所述植入物和裝置可以涂布以、或者否則構(gòu)建為包含和/或釋放本文提供的治療劑?；谒鼈兊膭?dòng)力來源還可以將神經(jīng)刺激裝置進(jìn)行分類，其包括電池動(dòng)力的，射頻(RF)動(dòng)力的，或兩種類型的組合。對于電池動(dòng)力神經(jīng)刺激器，使用植入的不可再充電的電池供電。將電池和導(dǎo)聯(lián)全都進(jìn)行外科手術(shù)植入，因而所述神經(jīng)刺激裝置是完全內(nèi)在的?；颊咄ㄟ^外部磁體控制完全植入的神經(jīng)刺激器裝置。植入物的壽命通常受電池壽命持續(xù)時(shí)間所限，根據(jù)用法和動(dòng)力需求從兩年到四年。對于射頻(RF)動(dòng)力神經(jīng)刺激裝置，射頻從外部佩帶的來源傳遞到被植入的被動(dòng)接收器。由于動(dòng)力源可以輕易再充電或替換，射頻系統(tǒng)使得更大的動(dòng)力成為可能，因而可以在這些系統(tǒng)中使用多條導(dǎo)聯(lián)。具體的實(shí)例包括內(nèi)部具有電池電源以便在八小時(shí)的時(shí)間上提供電力的神經(jīng)刺激器，其中電力可以通過外部射頻偶聯(lián)裝置進(jìn)行補(bǔ)充(見例如美國專利號5,807,397)，或通過外部發(fā)送器利用數(shù)據(jù)信號進(jìn)行控制并且由射頻提供動(dòng)力的微型刺激器(見例如美國專利號6,061,596)。可商購的神經(jīng)刺激產(chǎn)品的實(shí)例包括射頻動(dòng)力神經(jīng)刺激器，其由Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)制造的3272MATTRIX接收器，3210MATTRIX發(fā)送器和3487APISCES-QUAD四極導(dǎo)聯(lián)組成。Medtronic還出售一種電池動(dòng)力ITREL3神經(jīng)刺激器和SYNERGY神經(jīng)刺激器，用于排尿控制的骶神經(jīng)刺激的INTERSIMTherapy，以及導(dǎo)聯(lián)如3998SPECIFY導(dǎo)聯(lián)和3587ARESUMEII導(dǎo)聯(lián)。神經(jīng)刺激裝置的另一個(gè)實(shí)例是胃起搏器，其中沿著胃腸道放置多個(gè)電極以傳遞定相的電刺激以起搏物質(zhì)穿過胃腸道的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)。見，例如，美國專利號5,690,691。胃刺激裝置的一個(gè)代表性實(shí)例是來自Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)的ENTERRAGastricElectricalStimulation(GES)。神經(jīng)刺激裝置，特別是導(dǎo)聯(lián)，必須以非常精確的方式進(jìn)行放置以確保將刺激傳遞到神經(jīng)系統(tǒng)中的正確解剖學(xué)位置上。在手術(shù)后全部或部分的神經(jīng)刺激裝置能夠移動(dòng)，或者能夠在植入物周圍發(fā)生過多的瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織生長，這可以導(dǎo)致這些裝置性能的減弱(如前所述)。可以使用釋放治療劑的神經(jīng)刺激器裝置來提高植入物的效力和/或活性的持續(xù)時(shí)間(特別是對于完全植入的，電池動(dòng)力裝置)，所述治療劑在電極-組織界面上減少瘢痕形成(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。因此，本發(fā)明提供用抗瘢痕形成劑或包括抗瘢痕形成(抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物涂布的神經(jīng)刺激器導(dǎo)聯(lián)。為了更加清楚，將更加詳細(xì)地描述幾種具體的神經(jīng)刺激裝置和治療，包括a)用于慢性疼痛治療的神經(jīng)刺激在所有醫(yī)學(xué)中，慢性疼痛是最重要的臨床問題之一。例如，據(jù)估計(jì)在美國超過5百萬人由背疼致殘。慢性背疼的經(jīng)濟(jì)代價(jià)是巨大的，導(dǎo)致每年超過100百萬個(gè)損失的工作日，估計(jì)代價(jià)為500-1000億美元。據(jù)報(bào)道大約40,000,000美國人被復(fù)發(fā)性頭痛所折磨并且這種病的醫(yī)療花費(fèi)超過40億美元一年。在美國另外8百萬人報(bào)告他們經(jīng)歷慢性頸部或面部疼痛并且花費(fèi)估計(jì)20億美元一年進(jìn)行治療。認(rèn)為治療腫瘤患者的疼痛的費(fèi)用達(dá)到120億美元。慢性疼痛使比癌癥或心臟疾病患者更多的人喪失能力并且美國公眾為此的花費(fèi)超過癌癥和心臟疾病的總和。除了引起身體后果之外，慢性疼痛令人付出許多其它的代價(jià)，包括失業(yè)、婚姻不和、抑郁和處方藥成癮。因此，不言而喻，減少與持續(xù)疼痛相關(guān)的發(fā)病率和花費(fèi)對于保健系統(tǒng)而言是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。由損傷，疾病，脊柱側(cè)凸，脊柱盤變性，脊髓損傷，惡性腫瘤，蛛網(wǎng)膜炎，慢性疾病，疼痛綜合征(例如，背部手術(shù)失敗綜合征，復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征)和其它導(dǎo)致的頑固性嚴(yán)重疼痛是令人衰弱和常見的醫(yī)學(xué)問題。在許多患者中，止痛劑，特別是類麻醉品藥物的持續(xù)使用，由于耐受性、有效性喪失和上癮的可能而不是可行的解決方案。在解決該問題的努力中，已經(jīng)開發(fā)了神經(jīng)刺激裝置來治療嚴(yán)重頑固性疼痛，所述頑固性疼痛對于其它傳統(tǒng)治療形式諸如藥物治療，侵入性治療(外科手術(shù))，或行為/生活方式改變具有抵抗性。一般地，神經(jīng)刺激通過將低電壓的電刺激傳遞到脊髓或特定周圍神經(jīng)從而阻斷疼痛感覺而起作用。疼痛的閘門控制理論(RonaldMelzack和PatrickWall)假設(shè)在脊髓的背角中存在“閘門”，所述閘門控制疼痛信號從外周受體向腦的流動(dòng)。推測身體可以通過激活在背角區(qū)域中的其它(非痛性)纖維來抑制疼痛信號(“關(guān)閉閘門”)。將神經(jīng)刺激裝置植入脊髓的硬膜外空間以刺激背角中的非有害神經(jīng)纖維并掩蔽疼痛的感覺。結(jié)果患者典型地感覺發(fā)麻(已知為感覺異常)而不是疼痛。關(guān)于神經(jīng)刺激，大多數(shù)患者將報(bào)告改善的疼痛減輕(50％減輕)，增加的活性水平和麻醉品使用的減少。疼痛處理神經(jīng)刺激系統(tǒng)由產(chǎn)生電刺激的電源，將電刺激傳遞到脊髓或靶周圍神經(jīng)的導(dǎo)聯(lián)(典型地1或2)，和將電源與導(dǎo)聯(lián)連接在一起的電連接器組成。神經(jīng)刺激系統(tǒng)可以是電池動(dòng)力的，射頻(RF)動(dòng)力的，或兩種類型的組合。一般地，存在兩種類型的神經(jīng)刺激裝置以外科手術(shù)植入的并且完全內(nèi)在化的(即，電池和導(dǎo)聯(lián)被植入)那些，和具有內(nèi)在(導(dǎo)聯(lián)和射頻接收器)和外在(電源和天線)組分的那些。對于內(nèi)在的，電池動(dòng)力神經(jīng)刺激器，植入的不可再充電的電池和導(dǎo)聯(lián)全都進(jìn)行外科手術(shù)植入?；颊咄ㄟ^使用外部磁體控制完全植入的神經(jīng)刺激器裝置并且所述植入物具有2-4年的壽命。對于射頻(RF)動(dòng)力神經(jīng)刺激裝置，射頻從外部佩帶的來源傳遞到被植入的被動(dòng)接收器。射頻系統(tǒng)使得更大動(dòng)力源成為可能，因而可以使用多條導(dǎo)聯(lián)。存在許多在處理疼痛控制，姿勢定位和其它疾病中可以用于脊髓刺激的神經(jīng)刺激裝置。具體的神經(jīng)刺激裝置的實(shí)例包括由檢測脊柱的位置的傳感器和自動(dòng)發(fā)射一系列脈沖的刺激器組成的那些，所述脈沖當(dāng)背部成仰臥位置時(shí)減小振幅。見，例如美國專利號5,031,618和5,342,409。所述神經(jīng)刺激器可以由電極和控制線圈組成，所述控制線圈產(chǎn)生脈沖和基于對應(yīng)于身體活動(dòng)的間隔的休眠期和治療疼痛的恢復(fù)期。見，例如美國專利號5,354,320。可以被植入與脊髓軸平行的硬膜外空間的神經(jīng)刺激器可以將數(shù)據(jù)傳遞到接受器，這產(chǎn)生可通過偶聯(lián)的多個(gè)電極傳遞的脊髓刺激脈沖。見，例如專利號6,609,031。神經(jīng)刺激器可以是具有套和至少三個(gè)電極的刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)，它將刺激提供給神經(jīng)組織。見，例如美國專利號6,510,347。神經(jīng)刺激器可以是具有穩(wěn)定導(dǎo)聯(lián)的旋轉(zhuǎn)區(qū)域的自動(dòng)定心的硬膜外脊髓導(dǎo)聯(lián)，當(dāng)被注射以硬化劑時(shí)，所述導(dǎo)聯(lián)膨脹。見，例如美國專利號6,308,103。用于誘導(dǎo)脊髓中的電活動(dòng)的其它神經(jīng)刺激器描述在，例如美國專利號6,546,293；6,236,892；4,044,774和3,724,467中。用于處理慢性疼痛的可商購神經(jīng)刺激裝置包括來自Medtronic，Inc的SYNERGY，INTREL，X-TREL和MATTRIX神經(jīng)刺激系統(tǒng)。該系統(tǒng)中的經(jīng)皮導(dǎo)聯(lián)可以是四極(4電極)的，諸如PISCES-QUAD，PISCES-QUADPLUS和PISCES-QUADCompact，或八極的(8電極)諸如OCTAD導(dǎo)聯(lián)。外科手術(shù)導(dǎo)聯(lián)本身是四極的，諸如SPECIFY導(dǎo)聯(lián)，RESUMEII導(dǎo)聯(lián)，RESUMETL導(dǎo)聯(lián)和ON-POINTPNS導(dǎo)聯(lián)，從而產(chǎn)生多種刺激組合和廣泛的感覺異常。這些神經(jīng)刺激系統(tǒng)和相關(guān)的導(dǎo)聯(lián)可參見于，例如美國專利號6,671,544；6,654,642；6,360,750；6,353,762；6,058,331；5,342,409；5,031,618和4,044,774中。神經(jīng)刺激導(dǎo)聯(lián)諸如可從治療劑的釋放中獲益的那些能夠在電極-組織界面減少瘢痕形成從而增加脈沖傳遞的效率并增加導(dǎo)聯(lián)在臨床上發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間。在一方面，所述裝置包括脊髓刺激裝置和/或?qū)?lián)，所述導(dǎo)聯(lián)被涂布以抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑或包含抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物。作為這個(gè)的備選，或除了這個(gè)之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲入所述導(dǎo)聯(lián)將被植入的硬膜外空間中。如上所述的可以有效用于本發(fā)明實(shí)施的其它可商購系統(tǒng)包含可再充電的PRECISIONSpinalCordStimulationSystem(AdvancedBionicsCorporation，Sylmar，CA；它是BostonScientificCompany)，其可以驅(qū)動(dòng)多達(dá)16個(gè)電極(見，例如美國專利號6,735,474；6,735,475；6,659,968；6,622,048；6,516,227和6,052,624)。來自AdvancedNeuromodulationSystems，Inc.的GENESISXPSpinalCordStimulator(Plano，TX；見，例如，美國專利號6,748,276；6,609,031和5,938,690)以及可獲自Cyberonics，Inc的VagusNerveStimulation(VNS)TherapySystem(Houston，TX；見，例如美國專利號6,721,603和5,330,515)也可以通過將抗纖維變性(抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑如本發(fā)明所述進(jìn)行施用而獲益。不管具體的設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于有效減輕疼痛的神經(jīng)刺激而言，導(dǎo)聯(lián)必須被精確定位于在被電刺激的脊髓部分或靶周圍神經(jīng)鄰近的位置。神經(jīng)刺激器會(huì)在外科手術(shù)后移動(dòng)或過度的組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積可以發(fā)生在神經(jīng)刺激器周圍，這些可導(dǎo)致這些裝置的減少?？梢詫⑨尫胖委焺┑纳窠?jīng)刺激裝置用于增加這些裝置在臨床上發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑減少在電極-組織界面的瘢痕形成。在一方面，所述裝置包括神經(jīng)刺激器裝置和/或?qū)?lián)，所述導(dǎo)聯(lián)被涂布以抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑或包含抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成(抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物可以滲透到疼痛處理神經(jīng)刺激裝置的被植入部分(特別是導(dǎo)聯(lián))周圍的組織中。b)治療帕金森病的神經(jīng)刺激被植入腦中的神經(jīng)刺激裝置用于控制與帕金森病或特發(fā)性震顫相關(guān)的癥狀。典型地，存在雙室刺激器裝置(與心臟起搏器相似)，其將兩側(cè)刺激傳遞給控制運(yùn)動(dòng)功能的腦部分。電刺激用于減輕由于帕金森病本身造成的肌肉癥狀(震顫，僵化，運(yùn)動(dòng)過慢，運(yùn)動(dòng)不能)或由于用于治療疾病的藥物的副作用造成的癥狀(運(yùn)動(dòng)障礙)。將兩個(gè)刺激電極植入腦中(通常雙側(cè)地在底丘腦核或蒼白球內(nèi)部)從而治療左旋多巴反應(yīng)性帕金森病并將一個(gè)刺激電極植入(在丘腦的腹中間核中)從而治療震顫。由功能性立體定位神經(jīng)外科醫(yī)師使用立體定位井架和MRI或CT引導(dǎo)將電極植入腦中。電極通過伸出部(其在頭皮和頸的皮膚下延伸)連接于被植入鎖骨附近的皮膚下的神經(jīng)刺激(脈沖產(chǎn)生)裝置。接著，神經(jīng)科專門醫(yī)師通過使用非侵入性控制裝置調(diào)整刺激參數(shù)來優(yōu)化癥狀控制，所述控制裝置通過遙測術(shù)來與神經(jīng)刺激器聯(lián)系?；颊咭材苁褂么朋w來打開和關(guān)閉系統(tǒng)并使用控制器裝置來控制裝置的設(shè)定(在神經(jīng)科專門醫(yī)師設(shè)定的限制內(nèi))。還對這種深部腦刺激的形式進(jìn)行研究以治療疼痛，癲癇，精神病(強(qiáng)迫癥)和張力障礙。已經(jīng)描述了一些裝置用于這些應(yīng)用，所述裝置包括，例如，具有柔性、非傳導(dǎo)的覆蓋物質(zhì)的神經(jīng)刺激器和可植入的電極，所述裝置用于組織監(jiān)控和腦皮層組織以及其它組織的刺激。見，例如美國專利號6,024,702。神經(jīng)刺激器(脈沖產(chǎn)生器)可以是顱骨內(nèi)植入的電控制模塊和多個(gè)電極，其以限定的頻率用電信號刺激腦組織。見，例如美國專利號6,591,138。神經(jīng)刺激器可以是由至少兩個(gè)適應(yīng)于頭蓋骨的電極和適應(yīng)于被植入頭皮下從而傳遞輸出電信號的控制模塊以及另外的提供雙向通訊的外部設(shè)備組成的系統(tǒng)。見，例如美國專利號6,016,449。神經(jīng)刺激器可以是可植入的組件，所述組件由傳感器和兩個(gè)電極組成，其用于改變腦中的電活動(dòng)。見，例如美國專利號6,466,822。用于治療帕金森病和特發(fā)性震顫的商購裝置的實(shí)例包括來自Medtronic，Inc.的ACTIVASystem(見，例如，美國專利號，6,671,544和6,654,642)。該系統(tǒng)由連接于伸出部(絕緣的金屬線)的KINETRADualChamber神經(jīng)刺激器，SOLETRA神經(jīng)刺激器或INTREL神經(jīng)刺激器組成，所述伸出部被進(jìn)一步連接于DBS導(dǎo)聯(lián)。DBS導(dǎo)聯(lián)由用聚氨酯捆在一起的四條細(xì)的絕緣線圈狀金屬線組成。四條金屬線的每條的末端是1.5mm長的電極。盡管DBS導(dǎo)聯(lián)的全部或部分可以適合于用纖維變性/神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制組合物進(jìn)行涂布，優(yōu)選的實(shí)施方案包括將治療劑從四個(gè)電極的表面進(jìn)行傳遞。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗神經(jīng)膠質(zhì)增生劑的組合物可以滲透到圍繞導(dǎo)聯(lián)的腦組織中。c)治療癲癇的迷走神經(jīng)刺激神經(jīng)刺激裝置還用于在控制抗藥性癲癇中的迷走神經(jīng)刺激(即，盡管用抗癲癇藥物進(jìn)行適當(dāng)醫(yī)學(xué)處理仍不受控制的癲癇)。約有30％的癲癇患者盡管在用藥物療法控制疾病方面進(jìn)行了多種嘗試仍然患有癲癇發(fā)作或不能耐受他們的藥物的副作用。估計(jì)在美國約有2.5百萬的患者遭受對治療具有抗性的癲癇折磨并可從迷走神經(jīng)刺激療法中獲益。因此，對于許多因?yàn)榧膊≡馐茏宰饻p弱、不良的學(xué)術(shù)成就和受到限制的生活方式的患者，不充分的癲癇控制仍舊是重大醫(yī)學(xué)問題。迷走神經(jīng)(也稱為第10腦神經(jīng))主要包含傳入感覺纖維，所述傳入感覺纖維從頸、胸和腹部傳遞信息到腦干的孤束核并到腦和脊髓的多個(gè)去甲腎上腺素能和含血清素的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)上。已經(jīng)顯示迷走神經(jīng)刺激(VNS)誘導(dǎo)進(jìn)行性EEG變化，改變雙側(cè)大腦血液流動(dòng)，并改變到丘腦的血液流動(dòng)。盡管尚不了解癲癇發(fā)作的精確機(jī)制，已經(jīng)在臨床上證明了VNS在癲癇發(fā)作后終止癲癇，減少癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性和頻率，當(dāng)被預(yù)防性使用時(shí)隨時(shí)間流逝預(yù)防癲癇，改善生活質(zhì)量并減少抗癲癇藥物的劑量、數(shù)量和副作用(導(dǎo)致改善的警覺，情緒，記憶力)。在VNS中，將雙極性電導(dǎo)聯(lián)以外科手術(shù)植入從而使其從脈沖發(fā)生器傳遞電刺激到頸中的左迷走神經(jīng)。脈沖發(fā)生器是被植入的、鋰碳一氟化物電池動(dòng)力裝置，所述裝置將刺激的精確模式傳遞給迷走神經(jīng)。可以由神經(jīng)科專門醫(yī)師對脈沖發(fā)生器進(jìn)行編程(使用編程棒(programmingwand))從而使其適合于個(gè)體患者的癥狀，而患者可以通過使用外部磁體來開和關(guān)所述裝置。將可用于直接治療癲癇的慢性電刺激描述在，例如美國專利號6,016,449中，其中使可植入的神經(jīng)刺激器與相對持久的深腦電極偶聯(lián)。可植入的神經(jīng)刺激器可以由可植入的電導(dǎo)聯(lián)組成，所述電導(dǎo)聯(lián)具有分叉的、或分裂的末梢部分，所述末梢部分具有兩個(gè)或更多分離的末端部分，其每個(gè)具有至少一個(gè)感覺或刺激電極，可以將所述神經(jīng)刺激器用于治療癲癇和其它神經(jīng)疾病。見，例如美國專利號6,597,953。VNS系統(tǒng)的商購實(shí)例是由Cyberonics，Inc.生產(chǎn)的產(chǎn)品，其包括Model300和Model302導(dǎo)聯(lián)，Model101和Model102R脈沖發(fā)生器，Model201編程棒和Model250編程軟件，和Model220磁體。這些由Cyberonics，Inc.生產(chǎn)的產(chǎn)品可以描述在，例如美國專利號5,540,730和5,299,569中。不管具體的設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于在癲癇中有效的迷走神經(jīng)刺激而言，所述導(dǎo)聯(lián)必須被精確定位于左迷走神經(jīng)的鄰近位置。如果在VNS導(dǎo)聯(lián)周圍發(fā)生過度瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積，這可減少裝置的功效?？梢詫⑨尫胖委焺┑腣NS裝置用于增加脈沖傳遞的功效并增加這些裝置在臨床上發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑能夠減少在電極-組織界面的瘢痕形成。在一方面，所述裝置包括VNS裝置和/或?qū)?lián)，所述裝置和/或?qū)?lián)被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到所述導(dǎo)聯(lián)被植入的迷走神經(jīng)周圍的組織中。d)治療其它疾病的迷走神經(jīng)刺激發(fā)現(xiàn)在使用VNS治療癲癇的過程中，一些患者在治療過程中體驗(yàn)了他們情緒的改善。為此，目前對VNS用于處理對治療具有抗拒性的情緒疾病諸如抑郁癥和焦慮癥進(jìn)行了研究。抑郁癥是西方國家中的一個(gè)嚴(yán)重的臨床問題，超過1％(在美國有2500萬人口)的人遭受抑郁癥的折磨，藥物療法對所述抑郁癥的治療是不充分的。在疾病諸如焦慮癥(恐慌癥，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后壓力疾病)，肥胖癥，偏頭痛，失眠，癡呆，阿爾茨海默氏病和其它慢性或變性神經(jīng)疾病的處理中，對迷走神經(jīng)刺激進(jìn)行了研究。已經(jīng)研究了VNS在治療醫(yī)學(xué)上顯著的肥胖癥中的應(yīng)用。用于治療神經(jīng)疾病的可植入神經(jīng)刺激器可以由具有分叉，或分裂的末梢部分的可植入電導(dǎo)聯(lián)組成，所述末梢部分具有兩個(gè)或更多分離的末端部分，其每個(gè)具有至少一個(gè)感覺或刺激電極。見，例如美國專利號6,597,953?？芍踩氲纳窠?jīng)刺激器可以是用于治療阿爾茨海默氏病和癡呆，特別是用于神經(jīng)調(diào)節(jié)或刺激左迷走神經(jīng)的裝置，所述裝置由可植入的導(dǎo)聯(lián)-接受器，外部刺激器，和初級線圈組成。見，例如美國專利號6,615,085。Cyberonics，Inc.生產(chǎn)可商購的VNS系統(tǒng)，包括Model300和Model302導(dǎo)聯(lián)，Model101和Model102R脈沖發(fā)生器，Model201編程棒和Model250編程軟件和Model220磁體。由Cyberonics，Inc.開發(fā)的這些產(chǎn)品以及其它可以用于治療神經(jīng)疾病，所述疾病包括抑郁癥(見，例如美國專利號5,299,569)，癡呆(見，例如美國專利號5,269,303)，偏頭痛(見，例如美國專利號5,215,086)，失眠(見，例如美國專利號5,335,657)和肥胖癥(見，例如美國專利號6,587,719；6,609,025；5,263,480和5,188,104)。重要的是注意治療的基礎(chǔ)與上面針對癲癇所述的那些相同。使用的裝置和治療的原理是相似的。如上面關(guān)于癲癇的治療所述，如果過度的瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在VNS導(dǎo)聯(lián)周圍，這可減少所述裝置的功效。釋放能夠在電極-組織界面的瘢痕形成的治療劑的VNS裝置可以增加脈沖傳遞的功效并增加這些裝置在臨床上發(fā)揮治療抑郁癥、焦慮癥、肥胖癥、失眠和癡呆的功能的延續(xù)時(shí)間。在一方面，所述裝置包括被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的VNS裝置和/或?qū)?lián)。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到所述導(dǎo)聯(lián)將被植入的迷走神經(jīng)周圍的組織中。e)用于膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激骶神經(jīng)刺激用在處理具有泌尿控制問題的患者中，所述問題諸如尿失禁，非阻塞性尿潴留，或尿急-尿頻。成百萬的人遭受膀胱控制問題并且其它可獲得的療法諸如藥物、吸收墊、外部收集裝置、膀胱增大或外科手術(shù)矯正不足以治療顯著百分比(估計(jì)超過60％)的人。這會(huì)是個(gè)使人虛弱的醫(yī)療問題，其可以導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)交往焦慮并導(dǎo)致人們變得孤僻和抑郁。將對骶神經(jīng)的溫和電刺激用于影響膀胱，尿道括約肌，和骨盆底肌(接受來自骶神經(jīng)的神經(jīng)分布的所有結(jié)構(gòu))的功能發(fā)揮。將電導(dǎo)聯(lián)以外科手術(shù)植入骶神經(jīng)的鄰近并將神經(jīng)刺激器皮下植入上臀部或腹部；將這兩者通過伸出部連接。有齒導(dǎo)聯(lián)的應(yīng)用容許導(dǎo)聯(lián)的無縫線錨定和在局部麻醉下導(dǎo)聯(lián)的微創(chuàng)放置。手提程序器可用于由主治醫(yī)生調(diào)整所述裝置并且患者控制的程序器可用于調(diào)整設(shè)定并將裝置打開和關(guān)閉。對脈沖進(jìn)行調(diào)整以提供膀胱控制并減輕患者的癥狀。已經(jīng)描述了一些用于骶神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激系統(tǒng)，其中電刺激靶向膀胱，骨盆底肌肉，腸和/或性器官。例如，神經(jīng)刺激器可以是由電刺激器和具有絕緣套的導(dǎo)聯(lián)組成的電刺激系統(tǒng)，其可以使用微創(chuàng)外科手術(shù)被錨定在骶骨中。見，例如美國專利號5,957,965。在另一方面，神經(jīng)刺激器可以用于調(diào)節(jié)骨盆、括約肌或膀胱肌肉組織。例如，神經(jīng)刺激器可以是由脈沖發(fā)生器和延伸的醫(yī)用導(dǎo)聯(lián)組成的肌內(nèi)電刺激器，其用于電刺激或感覺源于肌肉組織的電信號。見，例如美國專利號6,434,431。另一種神經(jīng)刺激系統(tǒng)由無導(dǎo)聯(lián)的，管狀微型刺激器組成，其被植入需要被刺激以治療尿失禁的骨盆底肌肉或相關(guān)神經(jīng)組織。見，例如美國專利號6,061,596。治療膀胱疾病的神經(jīng)刺激系統(tǒng)的可商購實(shí)例是由Medtronic，Inc生產(chǎn)的INTERSTIMSacralNerveStimulationSystem。見，例如美國專利號6,104,960；6,055,456和5,957,965。不管具體設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于有效的膀胱控制療法而言，導(dǎo)聯(lián)必須精確定位于骶神經(jīng)、膀胱、括約肌或骨盆肌肉鄰近的位置(取決于具體使用的系統(tǒng))。如果在導(dǎo)聯(lián)周圍有過度瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生，功效會(huì)被損害。釋放能夠在電極-組織界面減少瘢痕形成的治療劑的骶神經(jīng)刺激裝置(諸如INTERSTIM)，可以增加脈沖傳遞的效率并增加這些裝置在臨床上發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間。在一方面，裝置包括被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的骶神經(jīng)刺激裝置和/或?qū)?lián)。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到在導(dǎo)聯(lián)將被植入的骶神經(jīng)周圍的組織中。對于被設(shè)計(jì)直接刺激膀胱或骨盆肌肉組織的裝置而言，可能需要稍稍不同的實(shí)施方案。在該方面，裝置包括被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的膀胱或骨盆肌肉刺激裝置，導(dǎo)聯(lián)和/或傳感器。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以直接滲透到肌肉組織本身中(優(yōu)選地鄰近于傳遞脈沖或監(jiān)控肌肉活性的導(dǎo)聯(lián)和/或傳感器)。f)治療GI疾病的胃神經(jīng)刺激胃神經(jīng)(其供應(yīng)胃和上GI道的其它部分)的神經(jīng)刺激用于在處理臨床上顯著的肥胖癥或與被損害的GI運(yùn)動(dòng)性相關(guān)的問題中影響胃排空和過飽感。病態(tài)肥胖癥已經(jīng)達(dá)到流行的程度，認(rèn)為其影響超過2500萬美國人并導(dǎo)致明顯的健康問題諸如糖尿病，心臟病發(fā)作，中風(fēng)和死亡。胃神經(jīng)的溫和電刺激用于影響上GI道和胃(接受來自胃神經(jīng)的神經(jīng)分布的所有結(jié)構(gòu))的功能執(zhí)行。將電導(dǎo)聯(lián)以外科手術(shù)植入鄰近于胃神經(jīng)的地方并且將神經(jīng)刺激器皮下植入；將此二者通過伸出部連接。手提程序器可用于由主治醫(yī)生調(diào)整所述裝置并且患者控制的程序器可用于調(diào)整設(shè)定并將裝置打開和關(guān)閉。調(diào)整脈沖從而提供過飽感并減輕患者體驗(yàn)的饑餓感。這可減少食物(并因此減少熱量)攝取的量，容許患者成功減重。相關(guān)的裝置包括用于在具有被損害的胃運(yùn)動(dòng)性的患者中刺激胃排空的神經(jīng)刺激裝置，促進(jìn)在便秘患者中促進(jìn)腸排空的神經(jīng)刺激器(刺激被傳遞到結(jié)腸)，和靶向具有其它GI運(yùn)動(dòng)性疾病的患者的腸的裝置。已經(jīng)描述來一些這樣的裝置，所述裝置包括，例如，感覺在胃腸道中的電活動(dòng)的傳感器，胃腸道與基于自然胃腸電活動(dòng)發(fā)出和抑制異步刺激脈沖連串的脈沖發(fā)生器結(jié)合。見，例如美國專利號5,995,872。其它的神經(jīng)刺激裝置將脈沖傳遞到結(jié)腸和直腸從而治療便秘并由電導(dǎo)聯(lián)，電極和被植入的刺激發(fā)生器組成。見，例如美國專利號6,026,326。神經(jīng)刺激器可以是電刺激內(nèi)臟神經(jīng)肌肉組織以治療肥胖癥的脈沖發(fā)生器和電極。見，例如美國專利號6,606,523。所述神經(jīng)刺激器可以是密封的可植入脈沖發(fā)生器，所述發(fā)生器與胃腸道電偶聯(lián)并發(fā)出兩種比率的電刺激從而治療胃排空被損害的患者的胃輕癱。見，例如美國專利號6,091,992。神經(jīng)刺激器可以由電信號控制器，連接器金屬線和連接導(dǎo)聯(lián)組成，所述連接導(dǎo)聯(lián)產(chǎn)生持續(xù)的低電壓電刺激到胃基底從而控制食欲。見，例如美國專利號6,564,101。用于電刺激胃腸道的其它神經(jīng)刺激器描述在，例如美國專利號6,453,199；6,449,511和6,243,607中。與本發(fā)明一起使用的胃神經(jīng)刺激裝置的另一個(gè)實(shí)例是TRANSCENDImplantableGastricStimulator(IGS)，目前其由Transneuronix，Inc.(Mt.Arlington，NJ)開發(fā)。所述IGS是可編程的，兩極脈沖發(fā)生器，其將電脈沖的小脈沖通過導(dǎo)聯(lián)傳遞給胃壁從而治療肥胖癥。見，例如美國專利號6,684,104和6,165,084。不管具體的設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于在過飽感控制(或胃輕癱)中有效的胃神經(jīng)刺激而言，導(dǎo)聯(lián)必須被精確定位于胃神經(jīng)附近的地方。如果過度的瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在導(dǎo)聯(lián)周圍，功效會(huì)被損害。釋放能夠減少在電極-組織界面處瘢痕形成的治療劑的胃神經(jīng)刺激裝置(和其它被設(shè)計(jì)影響GI運(yùn)動(dòng)性的植入的裝置)可以增加脈沖傳遞的功效并增加這些裝置在臨床上執(zhí)行功能的延續(xù)時(shí)間。在一方面，所述裝置包括被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的胃神經(jīng)刺激裝置和/或?qū)?lián)。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包括抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到導(dǎo)聯(lián)將被植入的胃神經(jīng)周圍的組織中。g)治療耳聾的耳蝸植入物神經(jīng)刺激還以刺激聽覺神經(jīng)以校正感覺神經(jīng)性耳聾的耳蝸植入物的形式使用。聲音處理器捕獲來自環(huán)境的聲音，并將其處理成數(shù)字信號，所述數(shù)字信號通過天線經(jīng)皮膚傳遞到耳蝸植入物。以外科手術(shù)植入鄰近聽覺神經(jīng)的耳蝸的耳蝸植入物，將數(shù)字信息轉(zhuǎn)變成電信號，所述電信號通過電極排列與聽覺神經(jīng)通訊。有效地，耳蝸植入物繞過非功能性的耳蝸轉(zhuǎn)導(dǎo)器并直接將傳入聽覺神經(jīng)纖維去極化。這刺激神經(jīng)將信號傳遞到腦中的聽覺中心并使患者“聽到”由聲音處理器檢測的聲音。該治療用于70dB聽力喪失或更多(并使用助聽器能夠理解一句中多達(dá)50％的字)的患者或兩耳聽力喪失90dB的12個(gè)月大或更大的兒童。盡管許多植入在沒有附帶事件的情況下進(jìn)行，大約12-15％的患者經(jīng)歷了一些并發(fā)癥。耳蝸植入物的組織學(xué)評價(jià)已經(jīng)揭示一些形式的損壞和瘢痕形成可以發(fā)生。外科手術(shù)創(chuàng)傷可以導(dǎo)致耳蝸纖維變性，耳蝸neossification和對膜蝸的傷害(包括感覺神經(jīng)元件的喪失)。沿植入物和電極的異物反應(yīng)可以產(chǎn)生沿電極排列的纖維性組織反應(yīng)，所述纖維性組織反應(yīng)與植入物故障有關(guān)。用抗瘢痕形成組合物涂布植入物和/或電極可以有助于減少故障的發(fā)生率。作為備選，或除此之外，可以通過抗瘢痕形成劑被滲透到組織(鼓階)中來減少或防止纖維變性，所述組織是電極接觸聽覺神經(jīng)纖維的地方。已經(jīng)描述了多種與本發(fā)明聯(lián)合使用的適合的耳蝸植入物系統(tǒng)或“仿生耳”。例如，神經(jīng)刺激器可以由多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)器元件組成，所述轉(zhuǎn)導(dǎo)器元件檢測振動(dòng)并接著產(chǎn)生刺激信號給與腦神經(jīng)連接的相應(yīng)神經(jīng)元。見，例如美國專利號5,061,282。神經(jīng)刺激器可以是耳蝸植入物，所述植入物具有聲音-到-電刺激編碼器，身體可植入的接收器-刺激器和電極，該神經(jīng)刺激器根據(jù)接受的電信號來發(fā)射脈沖。見，例如美國專利號4,532,930。神經(jīng)刺激器可以是耳蝸內(nèi)裝置，其由轉(zhuǎn)導(dǎo)器和電極排列組成，所述轉(zhuǎn)導(dǎo)器將聽覺信號轉(zhuǎn)變成電信號，所述電極排列電刺激聽覺神經(jīng)的預(yù)定位置。見，例如美國專利號4,400,590。神經(jīng)刺激器可以是刺激產(chǎn)生器，所述刺激產(chǎn)生器以獨(dú)立于音頻調(diào)制的一般恒定速率將電刺激施加到第8神經(jīng)的任何分支，從而使其被感覺為活動(dòng)沉默(activesilence)。見，例如美國專利號6,175,767。神經(jīng)刺激器可以是腦下植入的機(jī)電系統(tǒng)，所述系統(tǒng)具有輸入轉(zhuǎn)導(dǎo)器和將機(jī)械聲音振動(dòng)轉(zhuǎn)變成電信號的輸出刺激器。見，例如美國專利號6,235,056。神經(jīng)刺激器可以是耳蝸植入物，在植入物中具有可充電的電池以貯存和提供電源。見，例如美國專利號6,067,474。其它被用作耳蝸植入物的神經(jīng)刺激器描述在，例如美國專利號6,358,281；6,308,101和5,603,726中。一些可商購裝置可用于治療患有明顯感覺神經(jīng)聽力損失的患者并且適合于與本發(fā)明一起使用。例如，HIRESOLUTIONBionicEarSystem(BostonScientificCorp.，Nattick，MA)由HIRESAURIA處理器組成，所述處理器處理聲音并將數(shù)字信號發(fā)送到已被以外科手術(shù)植入內(nèi)耳的HIRES90K植入物。見，例如美國專利號6,636,768；6,309,410和6,259,951。將由HIRES90K植入物產(chǎn)生的脈沖傳遞到神經(jīng)的電極排列可以從抗瘢痕形成涂層和/或抗瘢痕形成劑滲透到電極-神經(jīng)界面周圍的區(qū)域而獲益。PULSARci耳蝸植入物(MED-ELGMBH，Innsbruck，Austria，見，例如美國專利號6,556,870和6,231,604)和NUCLEUS3耳蝸植入物系統(tǒng)(CochlearCorp.，LaneCove，Australia，見，例如美國專利號6,807,445；6,788,790；6,554,762；6,537,200和6,394,947)是其它的耳蝸植入物的商品實(shí)例，它們的電極適合于涂布以本發(fā)明的抗瘢痕形成組合物(或抗瘢痕形成劑滲透到電極-神經(jīng)界面周圍的區(qū)域)。不管具體的設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于有效于感覺神經(jīng)性的耳聾的耳蝸植入物而言，電極排列必須精確定位于鄰近傳入聽覺神經(jīng)纖維的地方。如果過度瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在導(dǎo)聯(lián)周圍，功效會(huì)被損害。釋放治療劑的耳蝸植入物可以增加脈沖傳遞的功效并增加這些裝置在臨床發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑能夠減少在電極-組織界面的瘢痕形成。在一方面，所述裝置包括耳蝸植入物和/或?qū)?lián)，它們被涂布以抗瘢痕形成劑包含以抗瘢痕形成劑的組合物。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到導(dǎo)聯(lián)周圍的組織中。h)促進(jìn)骨生長的電刺激在另一方面，電刺激可以用于刺激骨生長。例如，刺激裝置可以是電極和發(fā)生器，所述發(fā)生器具有張力反應(yīng)性壓電物質(zhì)，所述物質(zhì)通過產(chǎn)生電荷來提高植入的骨假體錨定于自然骨而對張力有所反應(yīng)。見，例如美國專利號6,143,035。如果過度瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在導(dǎo)聯(lián)周圍，功效可能被損害。釋放治療劑的電骨刺激裝置可以增加脈沖傳遞的功效并增加這些裝置在臨床上發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑能夠減少在電極-組織界面的瘢痕形成。在一方面，裝置包括骨刺激裝置和/或?qū)?lián)，所述裝置和/或?qū)?lián)被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到電導(dǎo)聯(lián)周圍的骨組織中。盡管已經(jīng)描述了許多神經(jīng)刺激裝置，所有的裝置具有相似的設(shè)計(jì)特點(diǎn)并在植入后導(dǎo)致相似的不需要的組織反應(yīng)。應(yīng)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的是，上面沒有具體提及的商品神經(jīng)刺激裝置以及下一代和/或隨后開發(fā)的商品神經(jīng)刺激產(chǎn)品將是被預(yù)期的并適合于用在本發(fā)明中。神經(jīng)刺激裝置，特別是導(dǎo)聯(lián)，必須以十分精確的方式進(jìn)行定位從而確保刺激被傳遞到神經(jīng)系統(tǒng)中正確的解剖學(xué)位置。在外科手術(shù)后，神經(jīng)刺激裝置的全部或部分會(huì)遷移，或過度瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織生長會(huì)發(fā)生在植入物周圍，這會(huì)導(dǎo)致這些裝置性能的減少?？梢詫⑨尫胖委焺┑纳窠?jīng)刺激裝置用于增加植入物(特別是全植入的，電池動(dòng)力裝置)的功效和/或活性的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑用于減少在電極-組織界面的瘢痕形成(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。在一方面，本發(fā)明提供神經(jīng)刺激器裝置，所述裝置包含抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑或包含抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物。已經(jīng)描述了許多用在神經(jīng)刺激器裝置中的聚合物和非聚合物的傳遞系統(tǒng)。這些組合物還可以包含一種或多種纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑從而抑制或減少肉芽組織，纖維組織或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織的過度生長。將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)組合物結(jié)合到這些神經(jīng)刺激器裝置之上或之中的方法包括(a)直接將抑制纖維變性(或抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物附于裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極(例如，通過如上述的噴霧方法或者浸漬方法，使用或不用載體)，(b)直接將抑制纖維變性(或抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物結(jié)合到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極之中(例如，通過上述的噴霧方法或者浸漬方法，使用或不用載體)，(c)通過用諸如水凝膠的物質(zhì)涂布裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極，所述物質(zhì)又吸收抑制纖維變性(或抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物，(d)通過將涂布抑制纖維變性(或抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物的線(或者聚合物本身形成線)交織到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極結(jié)構(gòu)中，(e)將裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極插入到包含抑制纖維變性(抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物或者用抑制纖維變性(或抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物涂布的套筒(sleeve)或者網(wǎng)眼中；(f)用抑制纖維變性(或抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物構(gòu)建裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極本身(或者裝置和/或電極的一部分)，或(g)通過將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑直接共價(jià)結(jié)合裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面或者接頭(小分子或聚合物)，該接頭涂布或者連接到裝置表面。這些方法的每一種闡明了將電裝置與按照本發(fā)明的纖維變性-抑制(此處也稱作抗瘢痕形成)劑或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制劑結(jié)合的方法。對于這些裝置、導(dǎo)聯(lián)和電極而言，可以以如此方式進(jìn)行涂布過程(a)涂布導(dǎo)聯(lián)或裝置的非電極部分；(b)涂布導(dǎo)聯(lián)的電極部分；或(c)用纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物涂布整個(gè)裝置的全部或部分。此外，或備選地，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑可以與用于制造該裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的材料混合，從而將纖維變性-抑制劑結(jié)合到最終產(chǎn)品。在這些方式中，可以制備具有涂層的醫(yī)用裝置，其中涂層為例如，均勻的、非均勻的、連續(xù)的、不連續(xù)的，或者有圖案的。另一方面，神經(jīng)刺激裝置可以包括在它們的結(jié)構(gòu)內(nèi)的許多貯器，每個(gè)貯器構(gòu)造成容納和保護(hù)治療性藥物。貯器可以從裝置表面的divets或者裝置體中的微孔或通道形成。一方面，從裝置結(jié)構(gòu)中的孔隙形成貯器。貯器可以容納單一類型的藥物或者一種以上類型的藥物?？梢杂醚b載到貯器中的載體(例如，聚合物或非聚合物的材料)配制藥物。經(jīng)填充的貯器可以作為藥物傳遞庫，其可以根據(jù)藥物從載體的釋放動(dòng)力學(xué)在一段時(shí)期內(nèi)釋放藥物。在某些實(shí)施方案中，可以用許多層裝載貯器。每層可以包括具有特定量(劑量)的藥物的不同藥物，并且每層可以具有不同的組合物以進(jìn)一步適合從基底釋放的藥物的量。多層載體可以還包括防止藥物釋放的屏障層。屏障層可以用于例如，控制藥物從孔隙流出的方向。從而，該醫(yī)用裝置的涂層可以直接接觸電裝置，或者當(dāng)在電裝置和含有纖維變性-抑制劑的涂層之間有某物，例如聚合物層插入時(shí)，所述醫(yī)用裝置的涂層可以間接接觸電裝置。除了將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑結(jié)合神經(jīng)刺激器裝置之上或之內(nèi)以外，或備選地，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以直接或間接應(yīng)用于與神經(jīng)刺激裝置相鄰的組織(優(yōu)選地接近電極-組織界面)。這可以通過使用或不使用聚合物的、非聚合物的或第二載體，將纖維變性-抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑(a)在植入步驟中應(yīng)用于導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠劑或者網(wǎng)眼)；(b)在神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極植入前、即刻前、或者期間應(yīng)用于組織的表面(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠、原位形成凝膠或者網(wǎng)眼)；(c)在神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極植入即刻后應(yīng)用于導(dǎo)聯(lián)和/或電極的表面和/或所植入的導(dǎo)聯(lián)和/或電極周圍的組織(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠劑、原位形成凝膠或網(wǎng)眼)；(d)通過將抗纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑局部應(yīng)用到神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極將放置的解剖學(xué)空間內(nèi)(對于該實(shí)施方案尤其有用的是使用聚合物載體，其在數(shù)小時(shí)到數(shù)周內(nèi)釋放纖維變性-抑制劑-流體、混懸液、乳劑、微乳劑、微球體、糊劑、凝膠、微顆粒、噴霧劑、氣溶膠、固態(tài)植入物，釋放所述藥劑的其它制劑可以被傳遞到裝置將被插入的區(qū)域)；(e)作為溶液，作為infusate，或者作為緩釋制劑通過經(jīng)皮注射應(yīng)用于裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極周圍的組織；(f)通過上述方法的任意組合來實(shí)現(xiàn)。還可以使用組合療法(即，治療劑的組合和抗血栓藥和/或抗血小板劑的組合)。應(yīng)注意的是某些聚合物載體本身可以有助于防止纖維性或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織在神經(jīng)植入物周圍的形成。這些載體(簡短描述)尤其可以單獨(dú)或者與抑制纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組合物聯(lián)合用于該實(shí)施方案的實(shí)施。下面的聚合物載體可以滲透(如在前面段落中描述)到電極-組織界面附近并且包括(a)可噴霧的含有膠原的制劑，如COSTASIS和交聯(lián)的衍生化聚(乙二醇)-膠原組合物(例如，在美國專利號5,874,500和5,565,519中描述并且在本文中稱作“CT3”(都來自AngiotechPharmaceuticals，Inc.，Canada)，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(b)可噴霧的含有PEG的制劑，如COSEAL(AngiotechPharmaceuticals，Inc.)，F(xiàn)OCALSEAL(GenzymeCorporation，Cambridge，MA)，SPRAYGEL或DURASEAL(都來自ConfluentSurgical，Inc.，Boston，MA)，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(c)含有血纖蛋白原的制劑，如FLOSEAL或TISSEAL(都來自BaxterHealthcareCorporation，F(xiàn)remont，CA)，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(d)含有透明質(zhì)酸的制劑，如RESTYLANE或PERLANE(都來自Q-MedAB，瑞典)，HYLAFORM(InamedCorporation，SantaBarbara，CA)，SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)，SEPRAFILM或SEPRACOAT(都來自GenzymeCorporation)，所述制劑裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(e)用于外科手術(shù)植入的聚合物凝膠，如REPEL(LifeMedicalSciences，Inc.，Princeton，NJ)或FLOWGEL(BaxterHealthcareCorporation)，所述制劑裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(f)矯形外科“膠接劑”，其用于將假體和組織保持在適當(dāng)位置，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)，如OSTEOBOND(Zimmer，Inc.，Warsaw，IN)，低粘度膠接劑(LVC)，WrightMedicalTechnology，Inc.(Arlington，TN)，SIMPLEXP(StrykerCorporation，Kalamazoo，MI)，PALACOS(Smith&NephewCorporation，UnitedKingdom)，和ENDURANCE(Johnson&Johnson，Inc.，NewBrunswick，NJ)；(g)含有氰基丙烯酸酯的手術(shù)膠粘劑，如DERMABOND(Johnson&Johnson，Inc.，NewBrunswick，NJ)，INDERMIL(U.S.SurgicalCompany，Norwalk，CT)，GLUSTITCH(BlacklockMedicalProductsInc.，Canada)，TISSUMEND(VeterinaryProductsLaboratories，Phoenix，AZ)，VETBOND(3MCompany，St.Paul，MN)，HISTOACRYLBLUE(Davis&Geck，St.Louis，MO)和ORABASESOOTHE-N-SEALLIQUIDPROTECTANT(Colgate-PalmoliveCompany，NewYork，NY)，所述膠粘劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(h)含有羥基磷灰石[或者合成的骨材料，如硫酸鈣，VITOSS和CORTOSS(都可以從Orthovita，Inc.，Malvem，PA得到)]的植入物，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(i)其他生物相容的組織填充劑，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，如BioCure，Inc.(Norcross，GA)，3MCompany&Neomend，Inc.(Sunnyvale，CA)制造的那些，所述填充劑應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(j)多糖凝膠，如ADCON系列凝膠(可以從Gliatech，Inc.，Cleveland，OH得到)，所述凝膠單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；和/或(k)薄膜、海綿或網(wǎng)眼，如INTERCEED(GynecareWorldwide，Ethicon，Inc.，Somerville，NJ的分公司)，VICRYL網(wǎng)眼(Ethicon，Inc.)，和GELFOAM(Pfizer，Inc.，NewYork，NY)，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)。單獨(dú)或者與纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制劑/組合物聯(lián)合可以用于幫助防止在神經(jīng)植入物周圍形成纖維組織和/或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織的優(yōu)選的聚合物基質(zhì)由作為反應(yīng)試劑的反應(yīng)物形成，所述反應(yīng)物包含如下一種或兩種季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基](4-臂硫羥PEG，其包括在巰基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))。另一種優(yōu)選組合物包含作為反應(yīng)試劑的如下一種或兩種季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))。這些反應(yīng)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在例如，美國專利號5,874,500中顯示。任選地，向含有聚(乙二醇)的反應(yīng)物加入膠原或膠原衍生物(例如，甲基化膠原)以形成優(yōu)選的交聯(lián)基質(zhì)，其可以作為用于治療劑或者獨(dú)立的組合物的聚合物載體以幫助防止在神經(jīng)植入物周圍形成纖維或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，上述可能的任意抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑可以單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用于該實(shí)施方案的實(shí)施。由于神經(jīng)刺激器裝置以多種構(gòu)造和大小制造，所以施用的確切的劑量將隨著裝置大小、表面積和設(shè)計(jì)而變。然而，某些原理可以應(yīng)用于本領(lǐng)域?？梢宰鳛槊繂挝幻娣e(被涂布的裝置的部分)的劑量的函數(shù)計(jì)算藥物劑量，可以測量施用的總藥物劑量并且可以確定活性藥物的適宜的表面濃度。不管藥物應(yīng)用于裝置的方法(即，作為涂層，或者滲透到周圍組織)如何，單獨(dú)或者聯(lián)合使用的纖維變性-抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以在下面的給藥指導(dǎo)下施用藥物和劑量可以使用的示范性治療劑包括但不限于包括紫杉烷類(例如，紫杉醇和多西他塞)的抗微管劑，其它微管穩(wěn)定劑，麥考酚酸，雷帕霉素和長春花屬生物堿(例如，長春堿和硫酸長春新堿)。藥物可以以單次全身劑量(例如，用于經(jīng)口服和靜脈內(nèi)施用的劑量)到單次全身劑量的幾分之一(例如，通常應(yīng)用于單次全身劑量應(yīng)用的濃度的50％，10％，5％，或甚至小于1％)的濃度使用。優(yōu)選地，藥物在1-90天內(nèi)以有效濃度釋放。包括紫杉烷類，如紫杉醇及其類似物和衍生物(例如，多西他塞)的抗微管劑，和包括長春堿和硫酸長春新堿及其類似物和衍生物的長春花屬生物堿，應(yīng)該以下面的參數(shù)使用總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選總劑量1μg到3mg。裝置的每單位面積劑量為0.05μg/mm2-10μg/mm2；優(yōu)選劑量/單位面積為0.20μg/mm2-5μg/mm2。在裝置表面保持10-9-10-4M最小濃度的藥物。包括西羅莫司和依維莫司的免疫調(diào)節(jié)劑西羅莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2面積；優(yōu)選劑量為0.5μg/mm2-10μg/mm2。在裝置表面上保持最小濃度10-8-10-4M。依維莫司及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。在裝置表面上保持最小濃度10-8-10-4M的依維莫司。肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸，1-α-25二羥基維生素D3)及其類似物和衍生物總劑量不超過2000mg(范圍10.0μg到2000mg)；優(yōu)選10μg到300mg。裝置的每單位面積劑量為每mm21.0μg-1000μg；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-500μg/mm2。在裝置表面上保持最小濃度10-8-10-3M的麥考酚酸。2)心臟節(jié)律管理(CRM)裝置在另一方面，電裝置可以是心臟起搏器裝置，其中脈沖發(fā)生器通過植入的導(dǎo)聯(lián)將電脈沖傳遞到心肌組織(通常是具體化的傳導(dǎo)纖維)以調(diào)節(jié)心律。典型地，電導(dǎo)聯(lián)由連接器組件，導(dǎo)聯(lián)體(即，導(dǎo)體)和電極組成。電導(dǎo)聯(lián)可以是單極的，其中它們適應(yīng)于僅用一個(gè)電極來提供有效的治療。多極導(dǎo)聯(lián)也是有效的，包括二極，三極和四級導(dǎo)聯(lián)。電導(dǎo)聯(lián)還可以具有絕緣套，所述絕緣套可以包含聚氨酯或硅橡膠涂層。電導(dǎo)聯(lián)的代表性實(shí)例包括，但不限于，醫(yī)用導(dǎo)聯(lián)，心臟導(dǎo)聯(lián)，起搏器導(dǎo)聯(lián)，起搏器導(dǎo)聯(lián)，心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)，心內(nèi)的導(dǎo)聯(lián)，心內(nèi)起搏器導(dǎo)聯(lián)，心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)，心臟復(fù)律導(dǎo)聯(lián)，心外膜導(dǎo)聯(lián)，心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)，貼片除顫器，貼片導(dǎo)聯(lián)，電貼片，經(jīng)靜脈的導(dǎo)聯(lián)，主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)，被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)和感覺導(dǎo)聯(lián)。使用電導(dǎo)聯(lián)的CRM裝置的代表性實(shí)例包括心臟起搏器，LVAD′s，除顫器，可植入的傳感器和其它電心臟刺激裝置。存在許多心臟起搏器裝置，其中纖維化反應(yīng)將對裝置的執(zhí)行功能有不利影響并且導(dǎo)致對心肌組織的傷害。典型地，心臟起搏器的纖維化包覆(或在導(dǎo)聯(lián)和靶心肌組織之間的纖維化組織的生長)將減慢，削弱，或中斷脈沖從裝置到心肌肉的傳遞。例如，經(jīng)常在心臟中的電極-心肌界面上發(fā)現(xiàn)纖維變性，這可以促進(jìn)來自電導(dǎo)聯(lián)的焦點(diǎn)的電損傷。纖維化損傷可以延伸到三尖瓣，這會(huì)導(dǎo)致穿孔。纖維變性可導(dǎo)致鎖骨下靜脈的血栓形成；一種可威脅生命的疾病。釋放治療劑的電導(dǎo)聯(lián)可以有助于延長這些裝置的臨床性能，所述治療劑用于減少在電極-組織界面的瘢痕形成。纖維變性不僅導(dǎo)致裝置次最優(yōu)地發(fā)揮功能或根本不發(fā)揮功能，因?yàn)樾枰嗟哪芰縼砜朔山槿氲鸟：劢M織施加的阻抗，所述纖維變性還可以導(dǎo)致電池壽命的過度枯竭。類似地，速率反應(yīng)性心臟起搏器(下面描述)的感覺元件的纖維變性包覆會(huì)削弱所述心臟起搏器鑒別和校正心律異常的能力，導(dǎo)致了當(dāng)需要時(shí)，心臟不適當(dāng)?shù)钠鸩蛘_執(zhí)行功能的失敗。一些用在治療各種心律異常中的不同電起搏裝置包括心臟起搏器，可植入性心臟復(fù)律除顫器(ICD)，左心室輔助裝置(LVAD)，迷走神經(jīng)刺激器(刺激迷走神經(jīng)的纖維，迷走神經(jīng)又刺激心臟的活動(dòng))。裝置的脈沖發(fā)生部分通過植入的導(dǎo)聯(lián)將電脈沖傳遞到心臟的肌肉(心肌)或傳導(dǎo)組織以影響心臟節(jié)律或收縮。起搏可以定向于心臟的一個(gè)或更多室。心臟起搏器可以用于阻斷，掩蔽，或刺激心臟中的電信號從而治療機(jī)能障礙，所述機(jī)能障礙包括，但不限于，房性節(jié)律異常，傳導(dǎo)異常和室性節(jié)律異常。如果室性心律失常發(fā)生(諸如心博停止或心室性心博過速)，ICDs用于對心室進(jìn)行去極化并再建節(jié)律，LVADs用于在衰竭的心臟中輔助心室收縮。描述心臟起搏器和心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)的專利的代表性實(shí)例包括美國專利號4,662,382，4,782,836，4,856,521，4,860,751，5,101,824，5,261,419，5,284,491，6,055,454，6,370,434,和6,370,434。電導(dǎo)聯(lián)的代表性實(shí)例包括見于多種心臟裝置上的那些，諸如心臟刺激器(見，例如美國專利號6,584,351和6,115,633)，心臟起搏器(見，例如美國專利號6,564,099；6,246,909和5,876,423)，可植入心臟復(fù)律除顫器(ICD)，其它的除顫器裝置(見，例如美國專利號6,327,499)，除顫器或按需起搏器導(dǎo)管(見，例如美國專利號5,476,502)和左心室輔助裝置(見，例如美國專利號5,503,615)。心律裝置，并且特別是傳遞電搏動(dòng)的導(dǎo)聯(lián)必須非常精確的方式進(jìn)行定位以確保刺激被傳遞到心臟中的正確解剖學(xué)位置。搏動(dòng)裝置的全部或部分在外科手術(shù)后會(huì)遷移，或過度的瘢痕組織生長會(huì)發(fā)生在導(dǎo)聯(lián)的周圍，這可導(dǎo)致這些裝置(如前所述)執(zhí)行功能上的減少。釋放治療劑的心臟節(jié)律管理裝置可以用于增加植入物的功效和/或活性(特別是對于完全植入的，電池動(dòng)力裝置)的持續(xù)時(shí)間，所述治療劑用于減少在電極-組織界面的瘢痕形成。因此，本發(fā)明提供心臟導(dǎo)聯(lián)，所述導(dǎo)聯(lián)被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物。為了更清楚的闡明，將在下面更詳細(xì)地描述一些具體的心臟節(jié)律管理裝置和治療，包括a)心臟起搏器心律異常在臨床實(shí)踐上是非常常見的并且隨年齡和潛在冠狀動(dòng)脈疾病或心肌梗塞的存在發(fā)生的頻率的增加。盡管多種(litanyof)心律失常存在，但是它們通常被分類成疾病，在所述疾病中心臟跳動(dòng)地太慢(bradyarrythmias-這種心臟封閉，竇房結(jié)機(jī)能障礙)或太快(快速心律失常-諸如心房纖維性顫動(dòng)，WPW綜合征，心室纖維性顫動(dòng))。心臟起搏器通過傳遞電脈沖(起搏脈沖)執(zhí)行功能，所述電脈沖通過電導(dǎo)聯(lián)傳播到電極(在導(dǎo)聯(lián)的尖端)，所述電極將電脈沖傳遞到起始心跳的心臟。所述導(dǎo)聯(lián)和電極可以位于一個(gè)室中(右心房或右心室-稱為單室心臟起搏器)或在兩個(gè)右心室和右心房中都存在電極(稱為雙-室心臟起搏器)。電導(dǎo)聯(lián)可以通過外科手術(shù)方法被植入心臟的外部上(例如，心外膜導(dǎo)聯(lián))，或它們可以通過導(dǎo)管，引導(dǎo)金屬線或通管絲連接于心臟的心內(nèi)膜表面。在一些心臟起搏器中，裝置采取心臟的節(jié)律產(chǎn)生功能并以常規(guī)速率加熱。在其他心臟起搏器中，裝置僅僅加強(qiáng)心臟本身的起搏功能并“按需要”作用以提供所需要的起搏輔助(稱為“適應(yīng)-速率”心臟起搏器)；心臟起搏器接收來自位于導(dǎo)聯(lián)上的電極傳感器的心臟節(jié)律上的反饋(并因此，在何時(shí)激發(fā))。被稱為速率反應(yīng)性心臟起搏器的其它心臟起搏器具有特殊的傳感器，其檢測身體活動(dòng)中的變化(諸如胳膊和腿的運(yùn)動(dòng)，呼吸速率)并因此將起搏上調(diào)或下調(diào)。許多心臟起搏器和心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)適合于用在本發(fā)明中。例如，起搏器導(dǎo)聯(lián)可以通過由被安置在導(dǎo)聯(lián)體的腔中的延伸的線圈導(dǎo)體組成，由此使其與絞合導(dǎo)體電偶聯(lián)而具有對破裂的增加的抗性。見，例如美國專利號6,061,598和6,018,683。起搏器導(dǎo)聯(lián)可以具有線圈導(dǎo)體，所述導(dǎo)體具有絕緣鞘，其具有對在肋骨和鎖骨之間的區(qū)域中的擠壓疲勞的抗性。見，例如美國專利號5,800,496。所述起搏器導(dǎo)聯(lián)可以通過由包含導(dǎo)體的可滑動(dòng)內(nèi)和外重疊管組成而從第一種更短的構(gòu)型膨脹為第二種更長的構(gòu)型。見，例如美國專利號5,897,585。所述起搏器導(dǎo)聯(lián)可以具有通過在腔中使用磁體-流變流體使導(dǎo)聯(lián)體的第一部分暫時(shí)變得更硬的方式，所述流體當(dāng)接觸磁場時(shí)硬化。見，例如美國專利號5,800,497。所述起搏器導(dǎo)聯(lián)可以是由多個(gè)金屬線或金屬線束組成的線圈構(gòu)型，所述金屬線或金屬線束由雙鈦合金制作。見，例如美國專利號5,423,881。所述起搏器導(dǎo)聯(lián)可以由在線圈構(gòu)型中的金屬線纏繞組成，其中金屬線由組成為至少22％的鎳和2％的鉬的不銹鋼組成。見，例如美國專利號5,433,744。其它的起搏器導(dǎo)聯(lián)描述在，例如美國專利號6,489,562；6,289,251和5,957,967中。在另一個(gè)方面，用在本發(fā)明實(shí)施中的電導(dǎo)聯(lián)可以具有主動(dòng)固定元件以附著于組織。例如，電導(dǎo)聯(lián)可以具有帶細(xì)微紋溝的剛性固定螺旋，將所述細(xì)微紋溝制成一定大小從而使植入后的異物反應(yīng)最小化。見，例如美國專利號6,078,840。電導(dǎo)聯(lián)可以具有電極/錨定部分，所述部分帶有雙錐形自我推動(dòng)螺旋電極從而附著于血管壁。見，例如美國專利號5,871,531。電導(dǎo)聯(lián)可以具有剛性絕緣電極，所述電極攜帶有螺旋電極。見，例如美國專利號6,038,463。電導(dǎo)聯(lián)可以具有改進(jìn)的錨定套管，所述套管被設(shè)計(jì)具有導(dǎo)入鞘從而使在導(dǎo)入過程中通過鞘的血液流動(dòng)最小化。見，例如美國專利號5,827,296。電導(dǎo)聯(lián)可以由絕緣的電傳導(dǎo)性部分和具有縱向剛性螺旋組件的引入縫合部分組成，所述螺旋組件可以被螺旋旋進(jìn)組織。見，例如美國專利號4,000,745。用在本發(fā)明實(shí)施的適合的導(dǎo)聯(lián)還包括多極導(dǎo)聯(lián)，所述多極導(dǎo)聯(lián)具有連接于導(dǎo)聯(lián)體的多個(gè)電極。例如，電導(dǎo)聯(lián)可以是多極導(dǎo)聯(lián)由此所述導(dǎo)聯(lián)具有兩個(gè)內(nèi)部導(dǎo)體和三個(gè)電極，其中兩個(gè)電極由與導(dǎo)體整合的電容偶聯(lián)。見，例如美國專利號5,824,029。電導(dǎo)聯(lián)可以是具有相關(guān)的導(dǎo)體和電極的兩個(gè)直的部分和彎曲的第三部分，由此使電極是二級的。見，例如美國專利號5,995,876。在另一方面，電導(dǎo)聯(lián)可以使用導(dǎo)管，引導(dǎo)金屬線或通管絲進(jìn)行植入。例如，電導(dǎo)聯(lián)可以由具有管腔的延伸的絕緣導(dǎo)體和具有可擴(kuò)張的部分的彈性密封組成，引導(dǎo)金屬線可以通過所述可擴(kuò)張的部分，所述管腔被安置在導(dǎo)體中。見，例如美國專利號6,192,280。適合于本發(fā)明實(shí)施的可商購心臟起搏器包括Medtronic，Inc.的KAPPASR400系列的單室速率反應(yīng)性心臟起搏器系統(tǒng)，KAPPADR400系列的雙室速率反應(yīng)性心臟起搏器系統(tǒng)，KAPPA900和700系列的單室速率反應(yīng)性心臟起搏器系統(tǒng)，和KAPPA900和700系列的雙室速率反應(yīng)性心臟起搏器系統(tǒng)。Medtronic心臟起搏器系統(tǒng)使用多種導(dǎo)聯(lián)，包括CAPSUREZNovus，CAPSUREFIXNovus，CAPSUREFIX，CAPSURESPNovus，CAPSURESP，CAPSUREEPI和CAPSUREVDD，它們適合于涂布以纖維變性抑制劑。由Medtronic制作的心臟起搏器系統(tǒng)和相關(guān)的導(dǎo)聯(lián)被描述在，例如，美國專利號6,741,893；5,480,441；5,411,545；5,324,310；5,265,602；5,265,601；5,241,957和5,222,506中。Medtronic還制作了多種類固醇洗脫導(dǎo)聯(lián)，包括描述在，例如美國專利號5,987,746；6,363,287；5,800,470；5,489,294；5,282,844和5,092,332中的那些。由GuidantCorp.(Indianapolis，IN)制造的INSIGNIA單室和雙室系統(tǒng)，PULSARMAXIIDR雙室適應(yīng)-速率心臟起搏器，PULSARMAXIISR單室適應(yīng)-速率心臟起搏器，DISCOVERYIIDR雙室適應(yīng)-速率心臟起搏器，DISCOVERYIISR單室適應(yīng)-速率心臟起搏器，DISCOVERYIIDDD雙室起搏器和DISCOVERYIISSI單室心臟起搏器系統(tǒng)也是適合于本發(fā)明實(shí)施的心臟起搏器系統(tǒng)。再次，來自Guidant心臟起博器系統(tǒng)的導(dǎo)聯(lián)可以適合于用纖維變性抑制劑涂布。由Guidant制造的心臟起搏器系統(tǒng)和相關(guān)導(dǎo)聯(lián)描述在，例如美國專利號6,473,648；6,345,204；6,321,122；6,152,954；5,769,881；5,284,136；5,086,773和5,036,849中。來自St.JudeMedical，Inc.(St.Paul，MN)的AFFINITYDR，AFFINITYVDR，AFFINITYSR，AFFINITYDC，ENTITY，IDENTITY，IDENTITYADX，INTEGRITY，INTEGRITYDR，INTEGRITYADx，MICRONY，REGENCY，TRILOGY，和VERITYADx，心臟起搏器系統(tǒng)和導(dǎo)聯(lián)也適合于與纖維變性抑制劑涂層一起使用從而改善電傳遞和心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)的感覺。由St.JudeMedical制造的心臟起搏器系統(tǒng)和相關(guān)導(dǎo)聯(lián)描述在，例如美國專利號6,763,266；6,760,619；6,535,762；6,246,909；6,198,973；6,183,305；5,800,468和5,716,390中。或者，根據(jù)本發(fā)明，纖維變性抑制劑可以滲透到電極-心臟肌肉界面周圍的區(qū)域中。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的是沒有具體提及的商品心臟起搏器以及下一代和/或隨后開發(fā)的商品起搏器產(chǎn)品將被預(yù)期并適合于使用在本發(fā)明中。不管具體設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于心臟起搏器有效管理心律紊亂而言，所述導(dǎo)聯(lián)必須被精確定位于靶心肌組織的鄰近。如果過度瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在導(dǎo)聯(lián)周圍，功效會(huì)被損害。釋放治療劑的心臟起搏斗器可以增加脈沖傳遞和節(jié)律傳感的功效，由此增加功效和電池壽命，所述治療劑能夠在電極-組織和/或傳感器-組織界面減少瘢痕形成。在一方面，所述裝置包括被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到導(dǎo)聯(lián)周圍的心肌組織中。b)可植入的心臟復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)可植入的心臟復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)與心臟起搏器相似(并且許多包括心臟起搏器系統(tǒng))，但是用于治療快速心律失常諸如室性心動(dòng)過速或室性纖顫。ICD由電池動(dòng)力袖珍型計(jì)算機(jī)組成，所述電池與電容連接以幫助ICD充電并貯存足夠的能量來在需要時(shí)傳遞治療。ICD使用傳感器來監(jiān)控心臟的活動(dòng)并且計(jì)算機(jī)分析數(shù)據(jù)從而確定何時(shí)和是否存在心律失常。通過靜脈被插入的ICD導(dǎo)聯(lián)(被稱為“經(jīng)靜脈的”導(dǎo)聯(lián)；在一些系統(tǒng)中，所述導(dǎo)聯(lián)以外科手術(shù)被植入-被稱為心外膜導(dǎo)聯(lián)-并被縫合到心臟的表面)，連接到起搏/計(jì)算機(jī)單元。通常被置于右心室中的導(dǎo)聯(lián)由絕緣金屬線和包含傳感元件(檢測心律)的電極端和震動(dòng)線圈組成。單室ICD具有一個(gè)被放置在心室中的導(dǎo)聯(lián)，其使心室去纖顫并起搏，而雙室ICD使心室去纖顫并使心房和心室起搏。在一些情形中，需要另外的導(dǎo)聯(lián)并且將導(dǎo)聯(lián)放置在貼近肋骨籠的皮膚下或在心臟的表面上。在需要治療心室和心房中的快速心律失常的患者中，將第二線圈置于心房中從而治療房性心動(dòng)過速，心房纖顫和其它的心律失常。如果檢測到快速心律失常，脈沖產(chǎn)生并通過導(dǎo)聯(lián)傳播到振動(dòng)線圈，所述線圈傳遞足以將肌肉去極化并使心臟復(fù)律或去纖顫的電荷。已經(jīng)描述了一些ICD系統(tǒng)，并且它們適合于用于本發(fā)明的實(shí)施。ICD′s和相關(guān)的組件的代表性實(shí)例的描述見于美國專利號3,614,954，3,614,955，4,375,817，5,314,430，5,405,363，5,607,385，5,697,953，5,776,165，6,067,471，6,169,923，和6,152,955。一些ICD導(dǎo)聯(lián)適合于用在本發(fā)明的實(shí)施中。例如，除顫器導(dǎo)聯(lián)可以是傳感器和形成環(huán)的線圈的線形組件，所述環(huán)包括導(dǎo)體系統(tǒng)以將環(huán)系統(tǒng)與脈沖發(fā)生器偶聯(lián)。見，例如美國專利號5,897,586。除顫器導(dǎo)聯(lián)可以具有延伸的導(dǎo)體，從所述導(dǎo)體延伸出延伸的電極，從而使絕緣的管狀鞘被可滑動(dòng)地置于電極周圍。見，例如美國專利號5,919,222。除顫器導(dǎo)聯(lián)可以是具有安裝墊片地暫時(shí)性導(dǎo)聯(lián)并且被暫時(shí)附著于具有絕緣套管的導(dǎo)體，由此安裝多個(gè)金屬線電極。見，例如美國專利號5,849,033。其它除顫器描述在，例如美國專利號6,052,625中。在另一方面，電導(dǎo)聯(lián)可以適合于用于起搏，除顫或這兩個(gè)應(yīng)用。例如，所述電導(dǎo)聯(lián)可以是包封多個(gè)導(dǎo)聯(lián)導(dǎo)體的電絕緣的、延伸的導(dǎo)體鞘，所述導(dǎo)體鞘將其彼此隔離而不能接觸。見，例如美國專利號6,434,430。電導(dǎo)聯(lián)可以由適應(yīng)于接受硬化構(gòu)件(例如，引導(dǎo)金屬線)內(nèi)部管腔組成，所述硬化構(gòu)建傳遞熒光可見的介質(zhì)。見，例如美國專利號6,567,704。電導(dǎo)聯(lián)可以是導(dǎo)管，所述導(dǎo)管由被包含在可導(dǎo)電路徑中的延伸的，柔性的，不可導(dǎo)電的探針組成，所述路徑根據(jù)控制組件所傳感的需要來傳遞電信號，包括除顫脈沖和起搏器脈沖。見，例如美國專利號5,476,502。電導(dǎo)聯(lián)通過由傳導(dǎo)性金屬線核心組成可具有低電阻和對于環(huán)壓良好的機(jī)械抗性，所述金屬線核心形成由可導(dǎo)電的物質(zhì)層和電絕緣的鞘覆蓋物所覆蓋的螺旋線圈。見，例如美國專利號5,330,521?？梢赃m應(yīng)于用在起搏和/或除顫應(yīng)用中其它的電導(dǎo)聯(lián)描述在，例如美國專利號6,556,873。適合于本發(fā)明實(shí)施的可商購ICDs包括Medtronic，Inc的GEMIIIDR雙室ICD，GEMIIIVRICD，GEMIIICD，GEMICD，GEMIIIAT心房和心室心律失常ICD，JEWELAF雙室ICD，MICROJEWELICD，MICROJEWELIIICD，JEWELPlusICD，JEWELICD，JEWELACTIVECANICD，JEWELPLUSACTIVECANICD，MAXIMODRICD，MAXIMOVRICD，MARQUISDRICD，MARQUISVR系統(tǒng)和INTRINSIC雙室ICD。MedtronicICD系統(tǒng)使用多種導(dǎo)聯(lián)，包括可以適合于涂布纖維變形抑制劑的SPRINTFIDELIS，SPRINTQUATROSECURE類固醇洗脫二極導(dǎo)聯(lián)，SubcutaneousLeadSystemModel6996SQ皮下導(dǎo)聯(lián)，TRANSVENE6937A經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)，和6492UnipolarAtrialPacingLead。由Medtronic制作的ICD系統(tǒng)和相關(guān)導(dǎo)聯(lián)描述在，例如美國專利號6,038,472；5,849,031；5,439,484；5,314,430；5,165,403；5,099,838和4,708,145中。由GuidantCorp制造的VITALITY2DR雙室ICD，VITALITY2VR單室ICD，VITALITYAVT雙室ICD，VITALITYDS雙室ICD，VITALITYDSVR單室ICD，VITALITYEL雙室ICD，VENTAKPRIZM2DR雙室ICD，和VENTAKPRIZM2VR單室ICD系統(tǒng)也是用于本發(fā)明實(shí)施的ICD系統(tǒng)。再次，來自GuidantICD系統(tǒng)的導(dǎo)聯(lián)可以適合于用纖維變形抑制劑涂布。Guidant出售FLEXTENDBipolarLeads，EASYTRAKLeadSystem，F(xiàn)INELINELeads，和ENDOTAKRELIANCEICDLeads。由Guidant制造的ICD系統(tǒng)和相關(guān)的導(dǎo)聯(lián)描述在，例如美國專利號6,574,505；6,018,681；5,697,954；5,620,451；5,433,729；5,350,404；5,342,407；5,304,139和5,282,837中。Biotronik，Inc.(德國)出售POLYROXEndocardialLeads，KENTROXSLQuadripolarICDLeads，AROXBipolarLeads，和MAPOXBipolarEpicardialLeads(見，例如美國專利號6,449,506；6,421,567；6,418,348；6,236,893和5,632,770)。來自St.JudeMedical的CONTOURMDICD，PHOTONμDRICD，PHOTONμVRICD，ATLAS+HFICD，EPICHFICD，EPIC+HFICD系統(tǒng)和導(dǎo)聯(lián)也適合于與纖維變形抑制涂層一起使用從而改善電傳遞和ICD導(dǎo)聯(lián)的傳感(見，例如美國專利號5,944,746；5,722,994；5,662,697；5,542,173；5,456,706和5,330,523)?；蛘撸鶕?jù)本發(fā)明，纖維變形抑制劑可以滲透到電極-心臟肌肉界面周圍的區(qū)域。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的是，沒有具體提及的商品ICDs以及下一代和/或隨后開發(fā)的商品ICD產(chǎn)品是將被預(yù)期的，并適合于根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用。不管具體的設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于有效治療心律疾病的ICDs而言，導(dǎo)聯(lián)必須精確定位于靶心臟肌肉組織鄰近的位置。如果過量瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在導(dǎo)聯(lián)的周圍，功效會(huì)被損害。釋放治療劑的ICD導(dǎo)聯(lián)可以增加脈沖傳遞和節(jié)律傳感的效率由此增加功效，防止不合適的心臟復(fù)律，并增加電池壽命，所述治療劑能夠減少電極-組織和/或傳感器-組織界面的瘢痕形成。在一方面，裝置包括被涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的ICD導(dǎo)聯(lián)。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到導(dǎo)聯(lián)周圍的心肌組織中。c)用于治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激在另一方面，神經(jīng)刺激裝置可以用于刺激迷走神經(jīng)并影響心臟的節(jié)律。由于迷走神經(jīng)給心臟提供神經(jīng)支配，包括傳導(dǎo)系統(tǒng)(包括SA節(jié))，迷走神經(jīng)的刺激可以用于治療疾病諸如室上心律失常，心絞痛，房性心動(dòng)過速，心房撲動(dòng)，心房纖維性顫動(dòng)和其他導(dǎo)致低心臟輸出的心律失常。如上所述，在VNS中，二極電導(dǎo)聯(lián)以外科手術(shù)植入從而使其從脈沖發(fā)生器中傳遞電刺激到頸中的左迷走神經(jīng)。脈沖發(fā)生器是被植入的，鋰碳一氟化合物電池動(dòng)力裝置，其將刺激的精確模式傳遞給迷走神經(jīng)?？梢杂尚呐K病專家對脈沖發(fā)生器進(jìn)行編程(使用編程棒)從而治療特異性心律失常。產(chǎn)品諸如那些已經(jīng)在，例如美國專利號6,597,953和6,615,085中描述。例如，神經(jīng)刺激器可以是迷走神經(jīng)刺激裝置，其以基于迷走神經(jīng)的激發(fā)速率自動(dòng)變化的頻度產(chǎn)生脈沖。見，例如美國專利號5,916,239和5,690,681。神經(jīng)刺激器可以是基于電描記圖檢測心動(dòng)過速的特征并傳遞預(yù)置電刺激給神經(jīng)系統(tǒng)以抑制心臟速率的裝置。見，例如美國專利號5,330,507。神經(jīng)刺激器可以是由兩個(gè)傳感器，脈沖發(fā)生器和控制單元組成的可植入心臟刺激系統(tǒng)從而確?？菇桓猩窠?jīng)-迷走神經(jīng)刺激的平衡，所述傳感器一個(gè)用于心房信號，一個(gè)用于心室信號。見，例如美國專利號6,477,418。神經(jīng)刺激器可以是將電脈沖以可編程的頻度施加于迷走神經(jīng)的裝置，可以對所述頻度進(jìn)行調(diào)整從而維持更低的心臟速率。見，例如美國專利號6,473,644。神經(jīng)刺激器可以給迷走神經(jīng)提供電刺激從而誘導(dǎo)腦電圖讀數(shù)的變化作為對癲癇的治療，而同時(shí)控制心臟的運(yùn)轉(zhuǎn)在正常的參數(shù)中。見，例如美國專利號6,587,727。VNS系統(tǒng)的商品實(shí)例是由CyberonicsInc.生產(chǎn)的產(chǎn)品，其由Model300和Model302導(dǎo)聯(lián)，Model101和Model102R脈沖發(fā)生器，Model201編程棒和Model編程軟件和Model220磁體組成。由Cyberonics，Inc.生產(chǎn)的這些產(chǎn)品可以描述在，例如美國專利號5,928,272；5,540,730和5,299,569中。不管具體的設(shè)計(jì)特點(diǎn)如何，對于有效于心律失常的迷走神經(jīng)刺激而言，導(dǎo)聯(lián)必須被精確定位于左迷走神經(jīng)的鄰近的位置。如果過度瘢痕組織生長或細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)生在VNS導(dǎo)聯(lián)的周圍，這可減少裝置的功效。釋放治療劑的VNS裝置可增加脈沖傳遞的功效并增加這些裝置在臨床發(fā)揮功能的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑能夠在電極-組織界面減少瘢痕形成。在一方面，裝置包括涂布以抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物的VNS裝置和/或?qū)?lián)。作為這個(gè)的備選，或除此之外，包含抗瘢痕形成劑的組合物可以滲透到導(dǎo)聯(lián)將被植入的迷走神經(jīng)周圍的組織中。盡管已經(jīng)描述了許多心臟節(jié)律管理(CRM)裝置，所有的裝置具有相似的設(shè)計(jì)特點(diǎn)并在植入后導(dǎo)致相似的不需要的纖維化組織反應(yīng)。CRM裝置，特別是導(dǎo)聯(lián)，必須以十分精確的方式進(jìn)行定位從而確保刺激被傳遞到心房和心室中正確的解剖學(xué)位置。在外科手術(shù)后，CRM裝置的全部或部分會(huì)遷移，或過度瘢痕組織生長會(huì)發(fā)生在植入物周圍，這會(huì)導(dǎo)致這些裝置性能的減少?？梢詫⑨尫胖委焺┑腃RM裝置用于增加植入物(特別是全植入的，電池動(dòng)力裝置)的功效和/或活性的延續(xù)時(shí)間，所述治療劑用于減少在電極-組織界面的瘢痕形成。在一方面，本發(fā)明提供CRM裝置，所述裝置包含瘢痕形成抑制劑或包含瘢痕形成抑制劑的組合物。已經(jīng)描述了許多用在CRM裝置中的聚合物和非聚合物的傳遞系統(tǒng)。這些組合物還可以包含一種或多種纖維變性-抑制劑從而抑制或減少肉芽組織，纖維組織的過度生長。將纖維變性-抑制組合物結(jié)合到這些CRM裝置之上或之中的方法包括(a)直接將抑制纖維變性的組合物附于到CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極(例如，通過如上述的噴霧方法或者浸漬方法，使用或不用載體)，(b)直接將抑制纖維變性的組合物結(jié)合到CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極之中(例如，通過上述的噴霧方法或者浸漬方法，使用或不用載體)，(c)通過用諸如水凝膠的物質(zhì)涂布CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極，所述物質(zhì)又吸收抑制纖維變性的組合物，(d)通過將涂布抑制纖維變性的組合物的線(或者聚合物本身形成線)交織到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極結(jié)構(gòu)中，(e)通過將CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極插入到由抑制纖維變性的組合物組成或者用抑制纖維變性的組合物涂布的套管或者網(wǎng)眼中；(f)用抑制纖維變性的組合物構(gòu)建CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極本身(或者導(dǎo)聯(lián)和/或電極的一部分)，或(g)通過將纖維變性-抑制劑直接共價(jià)結(jié)合CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面或者接頭(小分子或聚合物)，該接頭涂布或者連接到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面。這些方法的每一種闡明了將電裝置與按照本發(fā)明的纖維變性-抑制(此處也稱作抗瘢痕形成)劑或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制劑結(jié)合的方法。對于這些CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和電極而言，可以以如此方式進(jìn)行涂布過程(a)涂布導(dǎo)聯(lián)的非電極部分；(b)涂布導(dǎo)聯(lián)的電極部分；(c)用纖維變性抑制組合物涂布整個(gè)裝置的全部或部分。此外，或備選地，纖維變性-抑制劑可以與用于制造該CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的材料混合，從而將纖維變性-抑制劑結(jié)合到最終產(chǎn)品。在這些方式中，可以制備具有涂層的醫(yī)用裝置，其中涂層為例如，均勻的、非均勻的、連續(xù)的、不連續(xù)的，或者有圖案的。另一方面，CRM裝置可以包括在它們的結(jié)構(gòu)內(nèi)的許多貯器，每個(gè)貯器構(gòu)造成容納和保護(hù)治療性藥物。貯器可以從裝置表面的divets或者裝置體中的微孔或通道形成。在一方面，從裝置結(jié)構(gòu)中的孔隙形成貯器。貯器可以容納單一類型的藥物或者一種以上類型的藥物?？梢杂醚b載到貯器中的載體(例如，聚合物或非聚合物的材料)配制藥物。經(jīng)填充的貯器可以作為藥物傳遞庫，其可以根據(jù)藥物從載體的釋放動(dòng)力學(xué)在一段時(shí)期內(nèi)釋放藥物。在某些實(shí)施方案中，可以用許多層裝載貯器。每層可以包括具有特定量(劑量)的藥物的不同藥物，并且每層可以具有不同的組合物以進(jìn)一步適合從基底釋放的藥物的量。多層載體可以還包括防止藥物釋放的屏障層。屏障層可以用于例如，控制藥物從孔隙流出的方向。從而，該醫(yī)用裝置的涂層可以直接接觸電裝置，或者當(dāng)在電裝置和含有纖維變性-抑制劑的涂層之間有某物，例如聚合物層插入時(shí)，所述涂層可以間接接觸電裝置。除了將纖維變性-抑制劑結(jié)合CRM裝置之上或之內(nèi)以外，或備選地，纖維變性-抑制劑可以直接或間接應(yīng)用于與CRM裝置相鄰的組織(優(yōu)選地接近電極-組織界面)。這可以通過使用或不使用聚合物的、非聚合物的或第二載體，將纖維變性-抑制劑(a)在植入步驟中應(yīng)用于導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠劑或者網(wǎng)眼)；(b)在CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極植入前、即刻前、或者期間應(yīng)用于組織的表面(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠、原位形成凝膠或者網(wǎng)眼)；(c)在CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極植入即刻后應(yīng)用于CRM導(dǎo)聯(lián)和/或電極的表面和/或所植入的導(dǎo)聯(lián)或電極周圍的組織(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠劑、原位形成凝膠或網(wǎng)眼)；(d)通過將抗纖維變性劑局部應(yīng)用到CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極將放置的解剖學(xué)空間內(nèi)(對于該實(shí)施方案尤其有用的是使用聚合物載體，其在數(shù)小時(shí)到數(shù)周內(nèi)釋放纖維變性-抑制劑-流體、混懸液、乳劑、微乳劑、微球體、糊劑、凝膠、微顆粒、噴霧劑、氣溶膠、固態(tài)植入物，釋放所述藥劑的其它制劑可以被傳遞到CRM裝置，導(dǎo)聯(lián)和/電極將被插入的區(qū)域)；(e)作為溶液，作為infusate，或者作為緩釋制劑通過經(jīng)皮注射應(yīng)用于CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極周圍的組織；(f)通過上述方法的任意組合來實(shí)現(xiàn)。還可以使用組合療法(即，治療劑的組合和抗血栓藥和/或抗血小板劑的組合)。應(yīng)注意的是某些聚合物載體本身可以有助于防止纖維性組織在CRM導(dǎo)聯(lián)和電極周圍的形成。這些載體(簡短描述)尤其可以單獨(dú)或者與抑制纖維變性的組合物聯(lián)合用于該實(shí)施方案的實(shí)施。下面的聚合物載體可以滲透(如在前面段落中描述)到CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極-組織界面附近并且包括(a)可噴霧的含有膠原的制劑，如COSTASIS和CT3，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(b)可噴霧的含有PEG的制劑，如COSEAL，F(xiàn)OCALSEAL，SPRAYGEL或DURASEAL，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(c)含有血纖蛋白原的制劑，如FLOSEAL或TISSEAL，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(d)含有透明質(zhì)酸的制劑，如RESTYLANE，HYLAFORM，SYNVISC，SEPRAFILM，SEPRACOAT，所述制劑裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(e)用于外科手術(shù)植入的聚合物凝膠，如REPEL或FLOWGEL，所述制劑裝載纖維變性-抑制，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(f)矯形外科“膠接劑”，其用于將假體和組織保持在適當(dāng)位置，其裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)，如OSTEOBOND，低粘度膠接劑(LVC)，SIMPLEXP，PALACOS，和ENDURANCE；(g)含有氰基丙烯酸酯的手術(shù)膠粘劑，如DERMABOND，INDERMIL，GLUSTITCH，TISSUMEND，VETBOND，HISTOACRYLBLUE和ORABASESOOTHE-N-SEALLIQUIDPROTECTANT，所述膠粘劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(h)含有羥基磷灰石[或者合成的骨材料，如硫酸鈣，VITOSS和CORTOSS(Orthovita)]的植入物，其裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(i)其他生物相容的組織填充劑，其裝載纖維變性-抑制劑，如BioCure，Inc.3MCompany&Neomend，Inc.制造的那些，所述填充劑應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(j)多糖凝膠，如ADCON系列凝膠，所述凝膠單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；和/或(k)薄膜、海綿或網(wǎng)眼，如INTERCEED，VICRYL網(wǎng)眼，和GELFOAM，其裝載纖維變性-抑制劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)。單獨(dú)或者與纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制劑/組合物聯(lián)合可以用于幫助防止在CRM導(dǎo)聯(lián)和電極周圍形成纖維組織或神經(jīng)膠質(zhì)組織的優(yōu)選的聚合物基質(zhì)由作為反應(yīng)試劑的反應(yīng)物形成，所述反應(yīng)物包含如下一種或兩種季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基](4-臂硫羥PEG，其包括在巰基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))。另一種優(yōu)選組合物包含作為反應(yīng)試劑的如下一種或兩種季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))。這些反應(yīng)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在例如，美國專利號5,874,500中顯示。任選地，向含有聚(乙二醇)的反應(yīng)物加入膠原或膠原衍生物(例如，甲基化膠原)以形成優(yōu)選的交聯(lián)基質(zhì)，其可以作為用于治療劑或者獨(dú)立的組合物的聚合物載體以幫助防止在CRM導(dǎo)聯(lián)和電極周圍形成纖維或神經(jīng)膠質(zhì)組織。應(yīng)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，上述可能的任意抗瘢痕形成劑可以單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用于該實(shí)施方案的實(shí)施。由于CRM裝置，導(dǎo)聯(lián)和電極以多種構(gòu)造和大小制造，所以施用的確切的劑量將隨著裝置大小、表面積和設(shè)計(jì)而變。然而，某些原理可以應(yīng)用于本領(lǐng)域?？梢宰鳛槊繂挝幻娣e(被涂布的裝置的部分)的劑量的函數(shù)計(jì)算藥物劑量，可以測量施用的總藥物劑量并且可以確定活性藥物的適宜的表面濃度。不管藥物應(yīng)用于裝置的方法(即，作為涂層，或者滲透到周圍組織)如何，單獨(dú)或者聯(lián)合使用的纖維變性-抑制劑可以在下面的給藥指導(dǎo)下施用藥物和劑量可以使用的示范性治療劑包括但不限于包括紫杉烷類(例如，紫杉醇和多西他塞)的抗微管劑，其它微管穩(wěn)定劑，麥考酚酸，雷帕霉素和長春花屬生物堿(例如，長春堿和硫酸長春新堿)。藥物可以以單次全身劑量(例如，用于經(jīng)口服和靜脈內(nèi)施用的劑量)的數(shù)倍到單次全身劑量的幾分之一(例如，通常應(yīng)用于單次全身劑量應(yīng)用的濃度的10％，5％，或甚至小于1％)的濃度使用。優(yōu)選地，藥物在1-90天內(nèi)以有效濃度釋放。包括紫杉烷類，如紫杉醇及其類似物和衍生物(例如，多西他塞)的抗微管劑，和包括長春堿和硫酸長春新堿及其類似物和衍生物的長春花屬生物堿，應(yīng)該以下面的參數(shù)使用總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選總劑量1μg到3mg。裝置的每單位面積劑量為0.1μg/mm2-10μg/mm2；優(yōu)選劑量/單位面積為0.25μg/mm2-5μg/mm2。在裝置表面保持10-8-10-4M最小濃度的藥物。包括西羅莫司和依維莫司的免疫調(diào)節(jié)劑西羅莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2面積；優(yōu)選劑量為0.5μg/mm2-10μg/mm2。在裝置表面上保持最小濃度10-8-10-4M。依維莫司及其衍生物和類似物總劑量應(yīng)不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2表面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。在裝置表面保持10-8-10-4M最小濃度的依維莫司。肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸，1-α-25二羥基維生素D3)及其類似物和衍生物總劑量不超過2000mg(范圍10.0μg到2000mg)；優(yōu)選10μg到300mg。裝置的每單位面積劑量為每mm21.0μg-1000μg；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-500μg/mm2。在裝置表面上保持最小濃度10-8-10-3M的麥考酚酸。B.與醫(yī)用電裝置和植入物一起使用的治療劑如前面描述的，許多治療劑潛在地適合抑制可植入電裝置，例如神經(jīng)刺激和心臟節(jié)律管理裝置的裝置體、導(dǎo)聯(lián)和電極周圍的纖維(或神經(jīng)膠質(zhì))組織的累積。本發(fā)明提供了裝置，其包括抑制在該裝置附近，即醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置所植入的宿主之間組織積累的藥劑。因此，該藥劑對于該目的是有效的，以有效實(shí)現(xiàn)該目的的量存在，和存在于允許實(shí)現(xiàn)該目的的一個(gè)或多個(gè)部位，并且該裝置設(shè)計(jì)成允許所述藥劑發(fā)生有益效果。而且，這些治療劑可以單獨(dú)或者聯(lián)合使用，用以防止電極-組織界面附近中瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織的積累，以便提高這些植入物的臨床性能和壽命。可以基于體外和體內(nèi)(動(dòng)物)模型，如實(shí)施例38-51中提供的那些模型容易地鑒定適宜的纖維變性或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制劑。抑制纖維變性的藥劑還可以通過體內(nèi)模型鑒定，所述體內(nèi)模型包括在大鼠氣囊頸動(dòng)脈模型(實(shí)施例43和51)中抑制內(nèi)膜增生發(fā)展。實(shí)施例42和50中給出的測定法可以用于確定藥劑是否能夠抑制成纖維細(xì)胞和/或平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞增殖。在本發(fā)明的一方面，藥劑抑制細(xì)胞增殖的IC50為約10-6到約10-10M的范圍。實(shí)施例46中給出的測定法可以用于確定藥劑是否可以抑制纖維細(xì)胞和/或平滑肌細(xì)胞的遷移。在本發(fā)明的一方面，所述藥劑抑制細(xì)胞遷移的IC50為約10-6到約10-9M。此處給出的測定法可以用于確定藥劑是否能夠抑制炎性過程，包括巨噬細(xì)胞中一氧化氮產(chǎn)生(實(shí)施例38)，和/或巨噬細(xì)胞的TNF-α生產(chǎn)(實(shí)施例39)，和/或巨噬細(xì)胞的IL-1β產(chǎn)生(實(shí)施例47)，和/或巨噬細(xì)胞的IL-8生產(chǎn)(實(shí)施例48)，和/或巨噬細(xì)胞對MCP-1的抑制(實(shí)施例49)。在本發(fā)明的一方面，藥劑抑制這些炎性過程任一種的IC50為約10-6到約10-10M的范圍。實(shí)施例44中給出的測定法可以用于確定藥劑是否能夠抑制MMP產(chǎn)生。在本發(fā)明的一方面，藥劑抑制MMP產(chǎn)生的IC50為約10-4到約10-8M的范圍。實(shí)施例45中給出的測定法(也稱作CAM測定法)可以用于確定藥劑是否能夠抑制血管生成。在本發(fā)明的一方面，藥劑抑制血管生成的IC50為約10-6到約10-10M的范圍。減少外科手術(shù)粘連形成的藥劑可以通過體內(nèi)模型鑒定，所述體內(nèi)模型包括兔外科手術(shù)粘連模型(實(shí)施例41)和大鼠盲腸側(cè)壁模型(實(shí)施例40)。這些藥學(xué)活性劑(下述)然后可以以適當(dāng)?shù)膭┝?本文描述)單獨(dú)或者通過載體(本文描述的載體)傳遞到組織，以治療本文前面描述的臨床問題。已經(jīng)鑒定了可以用于本發(fā)明的許多治療性化合物，其包括1)血管生成抑制劑在一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是血管生成抑制劑(例如2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦?；?α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-氫硫酸酯)，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-2-苯并[c]呋喃酮戊二酰亞胺)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氫溴酸鹵夫酮，馬來酸氫阿替莫德(2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-丙胺，N，N-二乙基-8，8-二丙基，馬來酸氫鹽)，ATN-224，CHIR-258，考布他汀A-4(苯酚，2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-，(Z)-)，GCS-100LE，或其類似物或衍生物)。2)5-脂肪氧合酶抑制劑和拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是5-脂肪氧合酶抑制劑或拮抗劑(例如，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-)，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羥基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-)，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯基-)，CMI-568(脲，N-丁基N-羥基-N’-(4-(3-(甲磺?；?-2-丙氧基-5-(四氫-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-)，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-[(5-乙基-4’-氟-2-羥基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧]丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，鹽酸鹽)，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-)，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)，多西苯醌(2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2-(12-羥基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-)，齊留通(脲，N-(1-苯并(b)噻吩-2-基乙基)N-羥基-)，或它的類似物或衍生物。3)趨化因子受體拮抗劑CCR(1，3，和5)在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是抑制一種或多種CCR(1，3，和5)亞型的趨化因子受體拮抗劑(例如，ONO-4128(1，4，9-三氮雜螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(環(huán)己基甲基)-9-((2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-)，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-蘇氨酰-L-蘇氨酰-L-絲氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-)，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIPII，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基酰胺基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-氯化銨)，TAK-220，KRH-1120)，GSK766994，SSR-150106，或它的類似物或衍生物)。其它的趨化因子受體拮抗劑的實(shí)例包括免疫因子(Immunokine)-NNS03，BX-471，CCX-282，Sch-350634；Sch-351125；Sch-417690；SCH-C，及其類似物和衍生物。4)細(xì)胞周期抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是細(xì)胞周期抑制劑。這些試劑的代表實(shí)例包括紫杉烷類(例如，紫杉醇(在下面更詳細(xì)的討論)和多西他塞)(Schiff等人，Nature277665-667，1979；Long和Fairchid，CancerResearch544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’lcancerInst.83(4)288-291，1991；Pazdur等人，CancerTreat.Rev.19(40)351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.CancerChemotherapyandBiotherapy-PrinciplesandPractice.Lippincott-RavenPublishers，紐約，1996，第554頁)，具有高壓氧的全氟化合物，transfusion，紅細(xì)胞生成素，BW12C，煙酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，單取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amineadditionproductsandmethodofmakingsame.美國專利號4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.NitroimidazoleradiosensitizersforHypoxictumorcellsandcompositionsthereof.美國專利號4,462,992，19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ochim.Biophys.Acta1118(1)83-90，1991)，聚脫氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，Biochim.Biophys.Acta1129(3)294-302，1991)，嗎啉基多柔比星衍生物(EPA434960)，米托蒽醌多柔比星類似物(Krapcho等，J.Med.Chem.34(8)2373-80.1991)，AD198多柔比星類似物(Traganos等，CancerRes.51(14)3682-9，1991)，4-脫甲氧基-3’-N-三氟乙?；嗳岜刃?Horton等，DrugDes.Delivery6(2)123-9，1990)，4’-表多柔比星(Drzewoski等，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)159-65，1988；Weenen等，Eur.J.CancerClin.Oncol.20(7)919-26，1984)，烷基化的氰基嗎啉代多柔比星衍生物(Scudder等，J.Natl.CancerInst.80(16)1294-8，1988)，deoxydihydroiodooxorubicin(EPA275966)，阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)21-7，1988)，4’-脫氧多柔比星(Schoelzel等，Leuk.Res.10(12)1455-9，1986)，4-脫甲氧基-4’-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.IntCongr.Chemother.16285-70-285-77，1983)，3’-脫氨基-3’-羥基多柔比星(Horton等，J.Antibiot37(8)853-8，1984)，4-脫甲氧基多柔比星類似物(Barbieri等，DrugsExp.Clin.Res.10(2)85-90，1984)，N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.TumorPharmacother.)，179-81，1983)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)，3’-脫氨基-3’-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)，4’-脫氧多柔比星和4’-鄰位-甲基多柔比星(Giuliani等，IntJ.Cancer27(1)5-13，1981)，苷元多柔比星衍生物(Chan&Watson，J.Pharm.Sci.67(12)1748-52，1978)，SM5887(PharmaJapan146820，1995)，MX-2(PharmaJapan142019，1994)，4’-脫氧-13(S)-二氫-4’-碘代多柔比星(EP275966)，嗎啉基多柔比星衍生物(EPA434960)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)，多柔比星-14-戊酸(鹽)酯，嗎啉代多柔比星(5,004,606)，3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基多柔比星；3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-13-二氫多柔比星；(3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基)柔紅霉素；3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-3-二氫柔紅霉素；和3’-脫氨基-3’-(4″-嗎啉基-5-亞氨基多柔比星和衍生物(4,585,859)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)和3-脫氨基-3-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)；4，5-二甲基米索硝唑(Born等，Biochem.Pharmacol.43(6)1337-44，1992)，偶氮和氧化偶氮米索硝唑衍生物(Gattavecchia&Tonelli，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.45(5)469-77，1984)；RB90740(Wardman等；Br.J.Cancer，74Suppl.(27)S70-S74，1996)；6-溴和6-氯-2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪亞硝基脲衍生物(Rai等，Heterocycl.Commun.2(6)587-592，1996)，二氨基酸亞硝基脲衍生物(Dulude等，Bioorg.Med.Chem.Lett.4(22)2697-700，1994；Dulude等，Bioorg.Med.Chem.3(2)151-60，1995)，氨基酸亞硝基脲衍生物(Zheleva等，Pharmazie50(1)25-6，1995)，3’，4’-二脫甲氧基-3’，4’-二氧-4-脫氧鬼臼毒亞硝基脲衍生物(Miyahara等，Heterocycles39(1)361-9，1994)，ACNU(Matsunaga等，Immunopharmacology23(3)199-204，1992)，叔膦氧化物亞硝基脲衍生物(Guguva等，Pharmazie46(8)603，1991)，磺胺甲嘧啶(sulfamerizine)和磺胺甲基硫代二嗪亞硝基脲衍生物(Chiang等，ZhonghuaYaozueZazhi43(5)401-6，1991)，胸苷亞硝基脲類似物(Zhang等，CancerCommun.3(4)119-26，1991)，1，3-二(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(August等，CancerRes.51(6)1586-90，1991)，2，2，6，6-四甲基-1-氧代哌啶鎓亞硝基脲衍生物(U.S.S.R.1261253)，2-和4-脫氧糖亞硝基脲衍生物(4,902,791)，硝酰基亞硝基脲衍生物(U.S.S.R.1336489)，福莫斯汀(Boutin等，Eur.J.CancerClin.Oncol.25(9)1311-16，1989)，嘧啶(II)亞硝基脲衍生物(Wei等，Chung-huaYaoHsuehTsaChih41(1)19-26，1989)，CGP6809(Schieweck等，CancerChemother.Pharmacol.23(6)341-7，1989)，B-3839(Prajda等，InVivo2(2)151-4，1988)，5-鹵代胞嘧啶亞硝基脲衍生物(Chiang&Tseng，Tai-wanYaoHsuehTsaChih38(1)37-43，1986)，1-(2-氯乙基)-3-異丁基-3-(β-麥芽糖基)-1-亞硝基脲(Fujimoto&Ogawa，J.Pharmacobio-Dyn.10(7)341-5，1987)，含硫的亞硝基脲(Tang等，YaoxueXuebao21(7)502-9，1986)，蔗糖，6-((((2-氯乙基)亞硝基氨基-)羰基)氨基)-6-脫氧蔗糖(NS-1C)和6’-((((2-氯乙基)亞硝基氨基)羰基)氨基)-6’-脫氧蔗糖(NS-1D)亞硝基脲衍生物(Tanoh等，Chemotherapy(Tokyo)33(11)969-77，1985)，CNCC，RFCNU和氯脲菌素(Mena等，Chemotherapy(Basel)32(2)131-7，1986)，CNUA(Edanami等，Chemotherapy(Tokyo)33(5)455-61，1985)，1-(2-氯乙基)-3-異丁基-3-(β-麥芽糖基)-1-亞硝基脲(Fujimoto&Ogawa，Jpn.J.CancerRes.(Gann)76(7)651-6，1985)，類膽堿亞硝基烷基脲(Belyaev等，Izv.Akad.NAUKSSSR，Ser.Khim.3553-7，1985)，蔗糖亞硝基脲衍生物(JP84219300)，磺胺藥亞硝基脲類似物(Chiang等，Proc.Natl.Sci.Counc.，Repub.China，PartA8(1)18-22，1984)，DONU(Asanuma等，J.Jpn.Soc.CancerTher.17(8)2035-43，1982)，N，N’-二(N-(2-氯乙基)-N-亞硝基氨基甲?；?胱胺(CNCC)(Blazsek等，Toxicol.Appl.Pharmacol.74(2)250-7，1984)，二甲基亞硝基脲(Krutova等，Izv.Akad.NAUKSSSR，Ser.Biol.3439-45，1984)，GANU(Sava&Giraldi，CancerChemother.Pharmacol.10(3)167-9，1983)，CCNU(Capelli等，Med，Biol.，Environ.11(1)111-16，1983)，5-氨基甲基-2’-脫氧尿苷亞硝基脲類似物(Shiau，ShihTaHsuehPao(Taipei)27681-9，1982)，TA-077(Fujimoto&Ogawa，CancerChemother.Pharmacol.9(3)134-9，1982)，龍膽三糖亞硝基脲衍生物(JP8280396)，CNCC，RFCNU，RPCNU和氯脲菌素(CZT)(Marzin等，INSERMSymp.，19(亞硝基脲sCancerTreat.)165-74，1981)，硫代秋水仙堿亞硝基脲類似物(George，ShihTaHsuehPao(Taipei)25355-62，1980)，2-氯乙基-亞硝基脲(Zeller&Eisenbrand，Oncology38(1)39-42，1981)，ACNU，(1-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基-3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲鹽酸)(Shibuya等，GanToKagakuRyoho7(8)1393-401，1980)，N-脫乙?；谆虼锼蓧A亞硝基脲類似物(Lin等，J.Med.Chem.23(12)1440-2，1980)，吡啶和哌啶亞硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.23(8)848-51，1980)，甲基-CCNU(Zimber&Perk，Refu.Vet.35(1)28，1978)，phensuzimide亞硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.23(3)324-6，1980)，麥角靈亞硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.22(1)32-5，1979)，吡喃葡萄糖亞硝基脲衍生物(JP7895917)，1-(2-氯乙基)-3-環(huán)己基-1-亞硝基脲(Farmer等，J.Med.Chem.21(6)514-20，1978)，4-(3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基)-順式-環(huán)己烷羧酸(Drewinko等，CancerTreat.Rep.61(8)J1513-18，1977)，RPCNU(ICIG1163)(Larnicol等，Biomedicme26(3)J176-81，1977)，IOB-252(Sorodoc等，Rev.Roum.Med.Virol.28(1)J55-61，1977)，1，3-二(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)(Siebert&Eisenbrand，Mutat.Res.42(1)J45-50，1977)，1-四羥基環(huán)戊基-3-亞硝基-3-(2-氯乙基)-脲(4,039,578)，d-1-1-(β-氯乙基)-3-(2-氧代-3-六氫氮雜基)-1-亞硝基脲(3,859,277)和龍膽三糖亞硝基脲衍生物(JP57080396)；6-S-氨基酰氧基甲基巰嘌呤衍生物(Harada等，Chem.Pharm.Bull.43(10)793-6，1995)，6-巰基嘌呤(6-MP)(Kashida等，Biol.Pharm.Bull.18(11)1492-7，1995)，7，8-多亞甲基咪唑-1，3，2-二氮雜phosphorines(Nilov等，MendeleevCommun.267，1995)，硫唑嘌呤(Chifotides等，J.Inorg.Biochem.56(4)249-64，1994)，甲基-D-葡糖吡喃葡萄糖苷巰基嘌呤衍生物(DaSilva等，Eur.J.Med.Chem.29(2)149-52，1994)和s-炔基巰基嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)65-7，1981)；二氫吲哚環(huán)和修飾的攜帶鳥氨酸或谷氨酸的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.45(7)1146-1150，1997)，攜帶烷基-取代的苯環(huán)C的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.44(12)2287-2293，1996)，攜帶苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，J.Med.Chem.40(1)105-111，1997)，10-脫氮雜氨基喋呤類似物(DeGraw等，J.Med.Chem.40(3)370-376，1997)，5-脫氮雜氨基喋呤和5，10-二脫氮雜氨基喋呤氨甲蝶呤類似物(Piper等，J.Med.Chem.40(3)377-384，1997)，攜帶二氫吲哚部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.44(7)1332-1337，1996)，親脂的酰胺氨甲蝶呤衍生物(Pignatello等，WorldMeet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.，563-4，1995)，L-蘇-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和包含DL-3，3-二氟谷氨酸的氨甲蝶呤類似物(Hart等，J.Med.Chem.39(1)56-65，1996)，氨甲蝶呤四氫喹唑啉類似物(Gangjee，等，J.Heterocycl.Chem.32(1)243-8，1995)，N-(α-氨基?；?氨甲蝶呤衍生物(Cheung等，Pteridines3(1-2)101-2，1992)，生物素氨甲蝶呤衍生物(Fan等，Pteridines3(1-2)131-2，1992)，D-谷氨酸或D-erythrou，蘇-4-氟谷氨酸氨甲蝶呤類似物(McGuire等，Biochem.Pharmacol.42(12)2400-3，1991)，β，γ-亞甲基氨甲蝶呤類似物(Rosowsky等，Pteridines2(3)133-9，1991)，10-脫氮雜氨基喋呤(10-EDAM)類似物(Braakhuis等，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.，1027-30，1989)，γ-四唑氨甲蝶呤類似物(Kalman等，Chem.BiolPteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.，1154-7，1989)，N-(L-α-氨基?；?氨甲蝶呤衍生物(Cheung等，Heterocycles28(2)751-8，1989)，氨基蝶呤的間位或鄰位同分異構(gòu)體(Rosowsky等，J.Med.Chem.32(12)2582，1989)，羥基甲基氨甲蝶呤(DE267495)，γ-氟氨甲蝶呤(McGuire等，CancerRes.49(16)4517-25，1989)，多谷氨?；奔椎恃苌?Kumar等，CancerRes.46(10)5020-3，1986)，偕-二磷酸氨甲蝶呤類似物(WO88/06158)，α-和γ-取代的氨甲蝶呤類似物(Tsushima等，Tetrahedron44(17)5375-87，1988)，5-甲-5-脫氮雜氨甲蝶呤類似物(4,725,687)，Nδ-?；?Nα-(4-氨基-4-脫氧蝶?；?-L-鳥氨酸衍生物(Rosowsky等，J.Med.Chem.31(7)1332-7，1988)，8-脫氮雜氨甲蝶呤類似物(Kuehl等，CancerRes.48(6)1481-8，1988)，阿西維辛氨甲蝶呤類似物(Rosowsky等，J.Med.Chem.30(8)1463-9，1987)，聚合的川鉑氨甲蝶呤衍生物(Carraher等，Polym.Sci.Technol.(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)311-24，1987)，氨甲蝶呤-γ-雙肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，Biochim.Biophys.Acta917(2)211-18，1987)，氨甲蝶呤聚谷氨酸酯類似物(Rosowsky等，Chem.Biol.Pteridines，PteridinesFolidAcidDeriv.，Proc.Int.Symp.PteridinesFolidAcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects985-8，1986)，聚-γ-谷氨?；奔椎恃苌?Kisliuk等，Chem.Biol.Pteridines，PteridinesFolidAcidDeriv.，Proc.Int.Symp.PteridinesFolidAcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects989-92，1986)，脫氧尿苷酸氨甲蝶呤衍生物(Webber等，Chem.Biol.Pteridines，PteridinesFolidAcidDeriv.，Proc.Int.Symp.PteridinesFolidAcidDeriv.Chem.，Biol.ClinAspects659-62，1986)，碘乙酰基賴氨酸氨甲蝶呤類似物(Delcamp等，Chem.Biol.Pteridines，PteridinesFolidAcidDeriv.，Proc.Int.Symp.PteridinesFolidAcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects807-9，1986)，含2，ω.-二氨基鏈烷酸的氨甲蝶呤類似物(McGuire等，Biochem.Pharmacol.35(15)2607-13，1986)，聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Kamen&Winick，MethodsEnzymol.122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)339-46，1986)，5-甲基-5-脫氮雜類似物(Piper等，J.Med.Chem.29(6)1080-7，1986)，喹唑啉氨甲蝶呤類似物(Mastropaolo等，J.Med.Chem.29(1)155-8，1986)，吡嗪氨甲蝶呤類似物(Lever&Vestal，J.Heterocycl.Chem.22(1)5-6，1985)，磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤類似物(4,490,529)，γ-叔-丁基氨甲蝶呤酯(Rosowsky等，J.Med.Chem.28(5)660-7，1985)，氟化氨甲蝶呤類似物(Tsushima等，Heterocycles23(1)45-9，1985)，葉酸鹽氨甲蝶呤類似物(Trombe，J.Bacteriol.160(3)849-53，1984)，膦?；劝彼犷愃莆?Sturtz&Guillamot，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.19(3)267-73，1984)，多(L-賴氨酸)氨甲蝶呤共軛物(Rosowsky等，J.Med.Chem.27(7)888-93，1984)，二賴氨酸和三賴氨酸氨甲蝶呤衍生物(Forsch&Rosowsky，J.Org.Chem.49(7)1305-9，1984)，7-羥基氨甲蝶呤(Fabre等，CancerRes.43(10)4648-52，1983)，多-γ-谷氨?；奔椎暑愃莆?Piper&Montgomery，Adv.Exp.Med.Biol.，163(FolylAntifolylPolyglutamates)95-100，1983)，3’，5’-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky&Yu，J.Med.Chem.26(10)1448-52，1983)，二偶氮酮和氯甲基酮氨甲蝶呤類似物(Gangjee等，J.Pharm.Sci.71(6)717-19，1982)，10-炔丙基氨基蝶呤和烷基氨甲蝶呤同系物(Piper等，J.Med.Chem.25(7)877-80，1982)，氨甲蝶呤的外源凝集素衍生物(Lin等，JNCI66(3)523-8，1981)，聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Galivan，Mol.Pharmacol.17(1)105-10，1980)，鹵化氨甲蝶呤衍生物(Fox，JNCI58(4)J955-8，1977)，8-烷基-7，8-二氫類似物(Chaykovsky等，J.Med.Chem.20(10)J1323-7，1977)，7-甲基氨甲蝶呤衍生物和二氯氨甲蝶呤(Rosowsky&Chen，J.Med.Chem.17(12)J1308-11，1974)，親脂的氨甲蝶呤衍生物和3’，5’-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky，J.Med.Chem.16(10)J1190-3，1973)，脫氮雜氨甲蝶呤類似物(Montgomery等，Ann.N.Y.Acad.Sci.186J227-34，1971)，MX068(PharmaJapan，165818，1999)和磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤類似物(EPA0142220)；5-氟尿嘧啶的N3-烷基化類似物(Kozai等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1(19)3145-3146，1998)，具有1，4-oxaheteroepane部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等，Tetrahedron54(43)13295-13312，1998)，5-氟尿嘧啶和核苷類似物(Li，AnticancerRes.17(1A)21-27，1997)，順式-和反式-5-氟-5，6-二氫-6-烷氧基尿嘧啶(VanderWilt等，Br.J.Cancer68(4)702-7，1993)，環(huán)戊烷5-氟尿嘧啶類似物(Hronowski&Szarek，Can.J.Chem.70(4)1162-9，1992)，A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，ZongguoYiyaoGongyeZazhi20(11)513-15，1989)，N4-三甲氧基苯甲?；?5’-脫氧-5-氟胞苷和5’-脫氧-5-氟尿苷(Miwa等，Chem.Pharm.Bull.38(4)998-1003，1990)，1-己基氨基甲?；?5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)478-81，1980Maehara等，Chemotherapy(Basel)34(6)484-9，1988)，B-3839(Prajda等，InVivo2(2)151-4，1988)，尿嘧啶-1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等，Oncology45(3)144-7，1988)，1-(2’-脫氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，Mol.Pharmacol.31(3)301-6，1987)，去氧氟尿苷(Matuura等，OyoYakuri29(5)803-31，1985)，5’-脫氧-5-氟尿苷(Bollag&Hartmann，Eur.J.Cancer16(4)427-32，1980)，1-乙?；?3-O-甲苯甲酰-5-氟尿嘧啶(Okada，HiroshimaJ.Med.Sci.28(1)49-66，1979)，5-氟尿嘧啶-間-甲酰苯-磺酸酯(鹽)(JP55059173)，N’-(2-furanidyl)-5-氟尿嘧啶(JP53149985)和1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP52089680)；4’-表多柔比星(Lanius，Adv.Chemother.Gastrointest.Cancer，(Int.Symp.)，159-67，1984)；N-取代的脫乙?；L春堿酰胺(長春地辛)硫酸酯(鹽)(Conrad等，J.Med.Chem.22(4)391-400，1979)；和Cu(II)-VP-16(依托泊苷)復(fù)合物(Tawa等，Bioorg.Med.Chem.6(7)1003-1008，1998)，具有吡咯碳脒基的依托泊苷類似物(Ji等，Bioorg.Med.Chem.Lett.7(5)607-612，1997)，4β-氨基依托泊苷類似物(Hu，UniversityofNorthCarolinaDissertation，1992)，γ-內(nèi)酯環(huán)-修飾的芳基氨基依托泊苷類似物(Zhou等，J.Med.Chem.37(2)287-92，1994)，N-葡糖基依托泊苷類似物(Allevi等，TetrahedronLett.34(45)7313-16，1993)，依托泊苷A-環(huán)類似物(Kadow等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(1)17-22，1992)，4’-脫羥-4’-甲基依托泊苷(Saulnier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(10)1213-18，1992)，擺錘環(huán)依托泊苷類似物(Sinha等，Eur.J.Cancer26(5)590-3，1990)和E-環(huán)脫氧依托泊苷類似物(Saulnier等，J.Med.Chem.32(7)1418-20，1989)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞周期抑制劑是紫杉醇，一種通過結(jié)合微管蛋白形成異常有絲分裂的紡錘體破壞有絲分裂(M-期)的化合物，或它的類似物或衍生物。簡而言之，紫杉醇是一種高度衍生地二萜類化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.932325，1971)，其從短葉紫杉(Taxusbrevifolia)(太平洋紫杉(PacificYew))和TaxomycesAndreanae收獲和干燥的樹皮中和太平洋紫杉的內(nèi)生真菌上獲得(Stierle等，Science60214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文應(yīng)該理解為包括制劑，前體藥物，類似物和衍生物諸如例如TAXOL(Bristol-MyersSquibb公司，NewYork，NY)，TAXOTERE(AventisPharmaceuticals，法國)，多西他賽，紫杉醇的10-去乙酰基類似物和紫杉醇的3’N-脫苯甲?；?3’N-叔-丁氧基羰基類似物)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)容易地進(jìn)行制備(見，例如，Schiff等，Nature277665-667，1979；Long和Fairchild，CancerResearch544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.CancerInst.83(4)288-291，1991；Pazdur等，CancerTreat.Rev.19(4)351-386，1993；WO94/07882；WO94/07881；WO94/07880；WO94/07876；WO93/23555；WO93/10076；WO94/00156；WO93/24476；EP590267；WO94/20089；美國專利號5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；TetrahedronLetters35(52)9709-9712，1994；J.Med.Chem.354230-4237，1992；J.Med.Chem.34992-998，1991；J.NaturalProd.57(10)1404-1410，1994；J.NaturalProd.57(11)1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.1106558-6560，1988)，或從許多商業(yè)來源獲得，所述商業(yè)來源包括例如，SigmaChemicalCo.，St.Louis，Missouri(T7402-來自短葉紫杉(Taxusbrevifolia))。紫杉醇衍生物或類似物的代表實(shí)例包括7-脫氧-多西他賽(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-環(huán)氧紫杉醇，6，7-修飾的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙?；仙即?來自10-去乙?；鶟{果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸鈉，10-去乙酰氧基-11，12-二氫紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇側(cè)鏈的不對稱合成，氟紫杉醇，9-脫氧紫杉烷類，(13-乙酰基-9-脫氧漿果赤霉素III，9-脫氧紫杉醇，7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，含氫或乙酰基基團(tuán)和羥基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁?；仙即技姿狨ィ?’-乙?；仙即迹?-乙?；仙即迹?-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲?；?’，7-二苯甲?；仙即佳苌?，其它的前體藥物(2’-乙?；仙即迹?’，7-二乙?；仙即?；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁?；仙即技姿狨ィ?’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’-戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-(2-(N，N-二甲基氨基)丙?；?紫杉醇；2’鄰位羧基苯甲?；仙即?；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前體藥物{2’(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-異亮氨酰)紫杉醇，7-(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’(L-纈氨酰)紫杉醇，7-(L-纈氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-纈氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-賴氨酰)紫杉醇，7-(L-賴氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-賴氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修飾的苯基異絲氨酸側(cè)鏈的紫杉醇類似物，泰索帝，(N-去苯甲?；?N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙?；仙即?，和紫杉烷類(例如漿果赤霉素III，三尖杉寧堿(cephalomannine)，10-去乙酰基漿果赤霉素III，短葉蘇木醇(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷類似物和衍生物，包括14-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素III，去苯甲?；?2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-?；嶙仙即佳苌铮?8-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇類似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亞磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇類似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙?；娜〈淖仙即佳苌铮?4-β-羥基-10去乙?；鶟{果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-?；仙纪檠苌?，2-去苯甲?；?2-?；仙即佳苌?，攜帶新C2和C4官能團(tuán)的紫杉烷和漿果赤霉素III類似物，n-酰基紫杉醇類似物，10-去乙?；鶟{果赤霉素III和來自10-去乙?；仙即糀的7-保護(hù)的-10-去乙酰基漿果赤霉素III，10-去乙?；仙即糂，和10-去乙?；仙即?，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-?；仙即碱愃莆铮狨プ仙即碱愃莆?，2-芳?；?4-?；仙即碱愃莆锖?-脫氧紫杉醇和1-脫氧紫杉醇類似物。在一方面，細(xì)胞周期抑制劑是具有式(C1)的紫杉烷其中灰色突出的部分可以被取代，未突出的部分是紫杉烷核。希望存在側(cè)鏈(在圖中標(biāo)記“A”)以使化合物具有好的細(xì)胞周期抑制劑活性。具有該結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例包括紫杉醇(Merck索引項(xiàng)7117)，多西他賽(泰索帝，Merck索引項(xiàng)3458)，和3’-脫苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇。在一方面，適當(dāng)?shù)淖仙纪轭惾缱仙即技捌漕愃莆锖脱苌镌诿绹鴮＠?,440,056中公開，其具有結(jié)構(gòu)(C2)其中X可以是氧(紫杉醇)，氫(9-脫氧衍生物)，硫代酰基，或二羥基前體；R1選自紫杉醇或泰索帝側(cè)鏈或式(C3)的烷?；渲蠷7選自氫，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代或未取代)；R8選自氫，烷基，羥烷基，烷氧基烷基，氨烷基，苯基(取代或未取代)，α或β-萘基；R9選自氫，烷酰基，取代的烷?；?，和氨基烷?；黄渲腥〈侵噶u基，巰基，allalkoxyl，羧基，鹵素，硫代烷氧基，N，N-二甲氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，和-OSO3H，和/或可以是指含有這些取代基的基團(tuán)；R2選自氫或含氧基團(tuán)，如氫，羥基，alkoyl，烷?；趸被轷；趸碗幕轷；趸?，R3選自氫或含氧基團(tuán)，如氫，羥基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷?；趸?，和肽基烷酰基氧基，可以另外是含甲硅烷基基團(tuán)或含硫基團(tuán)；R4選自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷?；?，肽基烷?；头减；籖5選自?；榛?，烷酰基，氨基烷?；幕轷；头减；籖6選自氫或含氧基團(tuán)，如氫，羥基alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷?；趸?，和肽基烷?；趸Ｔ谝环矫?，在本發(fā)明中作為細(xì)胞周期抑制劑有效的紫杉醇類似物和衍生物在PCT國際專利申請WO93/10076中公開。如該出版物中公開，類似物或衍生物應(yīng)當(dāng)具有在C13處與紫杉烷核連接的側(cè)鏈，如以下結(jié)構(gòu)所示(式C4)，以便對紫杉烷賦予抗腫瘤活性。WO93/10076公開除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。取代基可以包括例如氫，烷?；趸?，鏈烯酰基氧基，芳?；趸?。另外，橋氧基可以與標(biāo)記2，4，9，和/或10的碳連接。同樣，氧雜環(huán)丁烷環(huán)可以連接到碳原子4和5。另外，環(huán)氧乙烷可以連接到標(biāo)記4的碳。在一方面，在本發(fā)明中有效的基于紫杉烷的細(xì)胞周期抑制劑在美國專利5,440,056中公開，其公開9-脫氧紫杉烷類。這些是在以上所示的紫杉烷結(jié)構(gòu)(式C4)中標(biāo)記9的碳處缺少氧基的化合物。紫杉烷環(huán)可以在標(biāo)記1、7和10的碳處(獨(dú)立地)被H、OH、O-R、或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它可以在標(biāo)記2和4的碳處(獨(dú)立地)被aryol，烷酰基，氨基烷酰基或烷基取代。式(C3)的側(cè)鏈可以在R7和R8處(獨(dú)立地)被苯環(huán)、取代的苯環(huán)、直鏈烷烴/烯烴、和含H、O或N的基團(tuán)取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷酰基取代。通常紫杉烷類，特別是紫杉醇，被認(rèn)為通過作為抗微管劑和更具體地作為穩(wěn)定劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。這些化合物已經(jīng)在細(xì)胞增殖性疾病的治療中顯示有效，所述細(xì)胞增殖性疾病包括非小細(xì)胞(NSC)肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；頭頸癌。在另一方面，抗微管劑(微管抑制劑)是阿苯達(dá)唑(氨基甲酸，[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]-，甲酯)，LY-355703(1，4-二氧雜-8，11-二氮雜環(huán)十六碳-13-烯-2，5，9，12-四酮，10-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6，6-二甲基-3-(2-甲基丙基)-16-[(1S)-1-[(2S，3R)-3-苯基環(huán)氧乙烷基]乙基]-，(3S，10R，13E，16S)-)，長春地辛(長春堿，3-(氨基羰基)-O4-脫乙?；?3-去(甲氧基羰基)-)，或WAY-174286。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是長春花屬生物堿。長春花屬生物堿具有下列通用結(jié)構(gòu)。它們是吲哚-二氫吲哚二聚體。如美國專利4,841,045和5,030,620所公開，R1可以是甲?；蚣谆騻溥x地H。R1還可以是烷基或醛取代的烷基(例如CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基團(tuán)。然而它可以備選地被低級烷基酯取代或與二氫吲哚核連接的酯可以被其中R是NH2的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3，CH3或H。備選地，通過雙官能基團(tuán)如順丁烯二酰氨基酸可以連接蛋白質(zhì)片段。R3還可以被取代形成可以被進(jìn)一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或單鍵。R5和R6可以是H，OH或低級烷基，典型地-CH2CH3。備選地R6和R7可以一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。R7備選地可以是H。另外的取代基包括其中甲基被其它烷基取代和由此不飽和環(huán)可以通過加入側(cè)基如烷基，烯基，炔基，鹵素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。典型的長春花屬生物堿是長春堿，長春新堿，長春新堿硫酸鹽，長春地辛和長春瑞濱，其具有下列結(jié)構(gòu)類似物典型地要求側(cè)基(陰影區(qū)域)以便具有活性。這些化合物被認(rèn)為通過起抗微管劑，更具體地抑制聚合作用而作為細(xì)胞周期抑制劑。這些化合物已經(jīng)在細(xì)胞增殖性疾病的治療中顯示有效，所述細(xì)胞增殖性疾病包括NSC肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；腦癌；頭頸癌；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；膀胱癌；和陰莖癌；和軟組織肉瘤。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是喜樹堿，或其類似物或衍生物。喜樹堿類具有下列通式結(jié)構(gòu)。在該結(jié)構(gòu)中，X典型地為O，但可以是其它基團(tuán)，例如在21-內(nèi)酰胺衍生物的情形中為NH。R1典型地為H或OH，但可以是其它基團(tuán)，例如末端羥基化的C1-3烷烴。R2典型地是H或含氨基的基團(tuán)如(CH3)2NHCH2，但可以是其它基團(tuán)，例如NO2，NH2，鹵素(如在例如美國專利5,552,156中公開)或含有這些基團(tuán)的短鏈烷烴。R3典型地是H或短鏈烷基如C2H5。R4典型地為H但可以是其它基團(tuán)，例如與R1的亞甲二氧基。典型的喜樹堿化合物包括托泊替康，依立替康(CPT-11)，9-氨基喜樹堿，21-內(nèi)酰胺-20(S)-喜樹堿，10，11-亞甲二氧基喜樹堿，SN-38，9-硝基喜樹堿，10-羥基喜樹堿。例舉性的化合物具有下列結(jié)構(gòu)X對于大多數(shù)類似物為O，對于21-內(nèi)酰胺為NH喜樹堿具有此處顯示的五個(gè)環(huán)。為了最大活性和最小毒性標(biāo)記E的環(huán)必須是完整的(內(nèi)酯而不是羧酸酯形式)。這些化合物有效作為細(xì)胞周期抑制劑，其中它們可以起拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。它們已經(jīng)顯示有效用于治療增殖性疾病，包括例如，NSC肺癌，小細(xì)胞肺癌，和子宮頸癌。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是鬼臼毒素，或其衍生物或類似物。典型的該類型的化合物是依托泊苷或替尼泊苷，其具有下列結(jié)構(gòu)這些化合物被認(rèn)為通過作為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和/或通過DNA裂解劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。它們已經(jīng)顯示有效作為例如小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、和腦癌以及成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的抗增殖劑。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的另一實(shí)例為鹽酸勒托替康(11H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(8H，14H)-二酮，8-乙基-2，3-二氫-8-羥基-15-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-，二鹽酸鹽，(S)-)。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是蒽環(huán)霉素。蒽環(huán)霉素具有下列通用結(jié)構(gòu)，其中R基團(tuán)可以是多種有機(jī)基團(tuán)按照美國專利5,594,158，適當(dāng)?shù)腞基團(tuán)是R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4獨(dú)立地是OH，NO2，NH2，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，H或衍生于這些的基團(tuán)之一；R5-7都是H或R5和R6是H并且R7和R8是烷基或鹵素，或相反R7和R8是H并且R5和R6是烷基或鹵素。按照美國專利5,843,903，R2可以是偶聯(lián)肽。按照美國專利4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚連接的烷基。R1還可以通過除了C(O)的基團(tuán)如在它末端具有C(O)連接部分的烷基或支鏈烷基，如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1與蒽環(huán)霉素環(huán)連接，其中X是H或烷基(參見例如美國專利4,215,062)。R2可以備選地是通過官能團(tuán)＝N-NHC(O)-Y連接的基團(tuán)，其中Y是諸如苯基或取代的苯環(huán)的基團(tuán)。備選地R3可以具有下列結(jié)構(gòu)其中R9是環(huán)平面內(nèi)或外的OH，或是第二糖部分如R3。R10可以是H或與基團(tuán)如芳基，含有至少一個(gè)環(huán)中的氮的飽和或部分飽和5或6元雜環(huán)形成仲胺(參見美國專利5,843,903)。備選地，R10可以衍生于氨基酸，其具有結(jié)構(gòu)-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或與R12形成C3-4構(gòu)成的亞烷基。R12可以是H，烷基，氨烷基，氨基，羥基，巰基，苯基，芐基或甲硫基(參見美國專利4,296,105)。典型的蒽環(huán)霉素是多柔比星，柔紅霉素，依達(dá)比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu)其它適當(dāng)?shù)妮飙h(huán)霉素類是蒽環(huán)霉素，米托蒽醌，美諾立爾，諾加霉素，阿克拉霉素A，橄欖霉素A，色霉素A3，和普卡霉素，其具有下列結(jié)構(gòu)認(rèn)為這些化合物通過作為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和/或通過DNA裂解劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。這些化合物已經(jīng)在細(xì)胞增殖性疾病的治療中顯示有效，所述細(xì)胞增殖性疾病包括小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌；頭頸癌；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；肝癌；膽管癌；島細(xì)胞癌；和膀胱癌；和軟組織肉瘤。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是鉑化合物。通常，鉑絡(luò)合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并具有這種基本結(jié)構(gòu)其中X和Y是陰離子離去基團(tuán)，如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和鹵素；R1和R2是烷基，胺，氨烷基，并且可以被進(jìn)一步取代，是基本上惰性或橋連基。對于Pt(II)絡(luò)合物Z1和Z2不存在。對于Pt(IV)Z1和Z2可以是陰離子基團(tuán)如鹵素，羥基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。參見例如美國專利4,588,831和4,250,189。適當(dāng)?shù)你K絡(luò)合物可以包含多個(gè)Pt原子。參見例如美國專利5,409,915和5,380,897。例如該類型的二鉑和三鉑絡(luò)合物典型的鉑化合物是順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，和米鉑，其具有下列結(jié)構(gòu)順鉑卡鉑奧沙利鉑米鉑這些化合物被認(rèn)為通過與DNA結(jié)合，例如作為DNA的烷化劑，起細(xì)胞周期抑制劑的作用。這些化合物已經(jīng)在細(xì)胞增殖性疾病的治療中顯示有效，所述細(xì)胞增殖性疾病包括例如，NSC肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；子宮頸癌；腦癌；頭頸癌；食道癌；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；肝癌；膽管癌；膀胱癌；陰莖癌；和外陰癌；和軟組織肉瘤。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是亞硝基脲。亞硝基脲具有下列通用結(jié)構(gòu)(C5)，其中典型的R基團(tuán)在下面顯示。R基團(tuán)其它適當(dāng)?shù)腞基團(tuán)包括環(huán)烷烴，烷烴，鹵素取代的基團(tuán)，糖，芳基和雜芳基，膦酰基和磺?；?。如美國專利4,367,239所公開，R可以適當(dāng)?shù)厥荂H2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是相同或不同的下列基團(tuán)成員苯基，環(huán)己基，或被鹵素，低級烷基(C1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，環(huán)己基，低級烷氧基(C1-4)取代的苯基或環(huán)己基。Z具有下列結(jié)構(gòu)-亞烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的下列基團(tuán)成員低級烷基(C1-4)和芐基，或者R1和R2可以一起形成飽和的5或6元雜環(huán)如吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，N-低級烷基哌嗪，其中雜環(huán)可以任選地用低級烷基取代。如美國專利6,096,923所公開，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中各自可以是含有1-10個(gè)碳原子的取代或未取代的烴。取代基可以包括烴基，鹵素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基團(tuán)。如美國專利4,472,379所公開，式(C5)的R可以是酰胺鍵和吡喃糖結(jié)構(gòu)(例如甲基2’-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亞硝基-氨基甲酰基)-甘氨?；?氨基-2’-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷)。如美國專利4,150,146所述，式(C5)的R可以是2-6個(gè)碳原子的烷基并且可以用酯，磺?；?，或羥基取代。它還可以用羧酸或CONH2基團(tuán)取代。典型的亞硝基脲是BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，和鏈佐星，其具有下列結(jié)構(gòu)這些亞硝基脲化合物被認(rèn)為通過與DNA結(jié)合，即通過用作DNA烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。這些細(xì)胞周期抑制劑已經(jīng)顯示有效用于治療細(xì)胞增殖性疾病，所述細(xì)胞增殖性疾病如例如，島細(xì)胞癌；小細(xì)胞肺癌；黑素瘤；和腦癌。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是硝咪唑，其中典型的硝咪唑是甲硝唑，芐硝唑，依他硝唑，和米索硝唑，其具有下列結(jié)構(gòu)適當(dāng)?shù)南踹溥蚧衔镌诶缑绹鴮＠?,371,540和4,462,992中公開。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是葉酸拮抗劑，如氨甲蝶呤或其衍生物或類似物，包括依達(dá)曲沙，三甲曲沙，雷替曲塞，吡曲克辛，二甲葉酸，拓優(yōu)得，和蝶羅呤。氨甲蝶呤類似物具有下列通用結(jié)構(gòu)R基團(tuán)的身份可以選自有機(jī)基團(tuán)，特別是在美國專利5,166,149和5,382,582中闡明的那些基團(tuán)。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R3’可以是H或烷基，例如CH3，R4可以是單鍵或NR，其中R是H或烷基。R5，6，8可以是H，OCH3，或備選地它們可以是鹵素或羥基。R7是下列通用結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈其中對于氨甲蝶呤n＝1，對于蝶羅呤n＝3?？梢詫?cè)鏈中的羧基酯化或成鹽如Zn2+鹽。R9和R10可以是NH2或可以是烷基取代的。典型的葉酸拮抗劑化合物具有下列結(jié)構(gòu)吡曲克辛拓優(yōu)得這些化合物被認(rèn)為通過用作葉酸的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。它們已經(jīng)顯示有效用于治療細(xì)胞增殖性疾病，所述細(xì)胞增殖性疾病包括例如，軟組織肉瘤，小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；腦癌；頭頸癌；膀胱癌；和陰莖癌。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是胞苷類似物，如阿糖胞苷或其衍生物或類似物，其包括依諾他濱，F(xiàn)MdC((E(-2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷)，吉西他濱，5-阿扎胞苷，安西他濱，和6-氮尿苷。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)安西他濱6-氮尿苷認(rèn)為這些化合物作為嘧啶的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。這些化合物已經(jīng)顯示有效用于治療細(xì)胞增殖性疾病，所述細(xì)胞增殖性疾病包括例如，胰腺癌，乳腺癌，子宮頸癌，NSC肺癌，和膽管癌。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是嘧啶類似物。在一方面，嘧啶類似物具有下列通用結(jié)構(gòu)其中糖環(huán)的2’，3’和5’位(分別R2，R3和R4)可以是H，羥基，磷?；?參見例如美國專利4,086,417)或酯(參見例如美國專利3,894,000)。酯可以是烷基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基/芳基類型。2’碳可以在R2或R2’處被羥基化，另一個(gè)基團(tuán)是H。備選地，2’碳可以用鹵素如氟或二氟胞苷如吉西他濱取代。備選地，糖可以為另一雜環(huán)基團(tuán)如呋喃基或烷烴，烷基醚或連接烷烴如C(O)NH(CH2)5CH3的酰胺取代。2°胺可以用與酰胺連接的脂族?；?R1)(參見例如美國專利3,991,045)或尿烷(參見例如美國專利3,894,000)鍵取代。它還可以進(jìn)一步被取代形成季銨鹽。嘧啶環(huán)中的R5可以是N或CR，其中R是H，含鹵素基團(tuán)，或烷基(參見例如美國專利4,086,417)。R6和R7可以一起形成橋氧基或R6＝-NH-R1且R7＝H。R8是H或R7和R8一起可以形成雙鍵或R8可以是X，其中X是具體的嘧啶類似物在美國專利3,894,000中公開(參見例如2’-O-棕櫚?；?阿糖(ara)-胞苷，3’-O-苯甲酰基-阿糖-胞苷，和多于10個(gè)的其它實(shí)例)；美國專利3,991,045(參見例如N4-?；?1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和其中列出的多種酰基衍生物，如棕櫚酰基衍生物)。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是氟-嘧啶類似物。如5-氟尿嘧啶，或其類似物或衍生物，其包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟，和氟尿苷。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)其它適當(dāng)?shù)姆奏ゎ愃莆锇?-FudR(5-氟-脫氧尿苷)，或其類似物或衍生物，其包括5-碘脫氧尿苷(5-IudR)，5-溴脫氧尿苷(5-BudR)，三磷酸氟尿苷(5-FUTP)，和一磷酸氟脫氧尿苷(5-dFUMP)。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)5-氟-2’-脫氧尿苷R＝F5-溴-2’-脫氧尿苷R＝Br5-碘-2’-脫氧尿苷R＝I這些化合物被認(rèn)為通過作為嘧啶的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。這些化合物已經(jīng)顯示有效用于治療細(xì)胞增殖性疾病，所述細(xì)胞增殖性疾病如子宮頸癌，非黑素瘤皮膚癌，頭頸癌，食道癌，膽管癌，胰腺癌，島細(xì)胞癌，陰莖癌，和外陰癌。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是嘌呤類似物。嘌呤類似物具有下列通用結(jié)構(gòu)其中X典型地是碳；R1是H，鹵素，胺或取代的苯基；R2是H，伯，仲或叔胺，含硫基團(tuán)，典型地-SH，烷烴，或環(huán)烷烴，雜環(huán)或糖；R3是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖結(jié)構(gòu))，取代的糖或環(huán)狀或雜環(huán)烷烴或芳基。對于該類型的化合物參見例如美國專利5,602,140。在噴司他丁的情形中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在該情形中第二個(gè)碳原子被插入環(huán)中的X和相鄰氮原子之間。X-N雙鍵變成單鍵。美國專利5,446,139描述該類型適當(dāng)?shù)泥堰暑愃莆铮湓谙铝惺阶又酗@示其中在下列條件下N表示氮并且V，W，X，Z可以是碳或氮。環(huán)A在它的結(jié)構(gòu)中可以含有0-3個(gè)氮原子。如果在環(huán)A中存在兩個(gè)氮，一個(gè)必須在W位。如果僅存在一個(gè)，它必須不在Q位。V和Q不可同時(shí)為氮。Z和Q不可同時(shí)為氮。如果Z是氮，R3不存在。另外，R1-3獨(dú)立地為H，鹵素，C1-7烷基，C1-7鏈烯基，羥基，巰基，C1-7烷硫基，C1-7烷氧基，C2-7鏈烯基氧基，芳基氧基，硝基，含有伯、仲或叔胺的基團(tuán)之一。R5-8是H或多達(dá)兩個(gè)位置可以獨(dú)立地包含OH，鹵素，氰基，疊氮基，取代的氨基之一，R5和R7可以一起形成雙鍵。Y是H，C1-7烷基羰基，或一，二或三磷酸酯。典型的適當(dāng)?shù)泥堰暑愃莆锇?-巰嘌呤，thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈濱，氟達(dá)拉濱，殺結(jié)核菌素，嘌羅霉素，己酮可可堿；其中這些化合物可以任選地被磷酸化。典型的化合物具有以下結(jié)構(gòu)己酮可可堿這些化合物認(rèn)為通過作為嘌呤的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是氮芥。許多適當(dāng)?shù)牡媸且阎牟⒃诒景l(fā)明中適當(dāng)?shù)乇挥米骷?xì)胞周期抑制劑。適當(dāng)?shù)牡嬉卜Q為環(huán)磷酰胺。優(yōu)選的氮芥具有以下通用結(jié)構(gòu)其中A是或-CH3或其它烷烴，或氯化的烷烴，典型地CH2CH(CH3)Cl，或多環(huán)基團(tuán)如B，或取代的苯基如C或雜環(huán)基如D。適當(dāng)?shù)牡娴膶?shí)例在美國專利3,808,297中公開，其中A是R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧基團(tuán)如氫過氧基；R4可以是烷基，芳基，雜環(huán)基。環(huán)部分無需完整。參見例如美國專利5,472,956，4,908,356，4,841,085，其描述下列類型的結(jié)構(gòu)其中R1是H或CH2CH2Cl，R2-6是各種取代基。典型的氮芥包括甲基氯乙胺，及其類似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物鹽酸鹽，新氮芥，和甘露莫司汀(鹵化糖)。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)甲基氯乙胺CH3甲基氯乙胺氧化物HCl新氮芥CH2CH(CH3)Cl氮芥可以是環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide，其中這些化合物具有下列結(jié)構(gòu)氮芥可以是雌莫司汀，或其類似物或衍生物，包括苯芥膽甾醇，潑尼莫司汀，和雌莫司汀PO4。因此，本發(fā)明適當(dāng)?shù)牡骖愋偷募?xì)胞周期抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)R雌莫司汀OH苯芥膽甾醇C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2氮芥可以是苯丁酸氮芥，或其類似物或衍生物，包括美法侖和Chlormaphazine。因此本發(fā)明適當(dāng)?shù)牡骖愋偷募?xì)胞周期抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)R1R2R3苯丁酸氮芥CH2COOHHH美法侖COOHNH2HChlormaphazinH一起形成苯環(huán)氮芥可以是尿嘧啶氮芥，其具有下列結(jié)構(gòu)氮芥被認(rèn)為通過作為DNA的烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。氮芥已經(jīng)在細(xì)胞增殖性疾病的治療中顯示有效，所述細(xì)胞增殖性疾病包括例如小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，子宮頸癌，頭頸癌，前列腺癌，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，和軟組織肉瘤。本發(fā)明的細(xì)胞周期抑制劑可以是羥基脲。羥基脲具有下列通用結(jié)構(gòu)適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國專利6,080,874中公開，其中R1是并且R2是含有1-4個(gè)碳原子的烷基，R3是H，?；?，甲基，乙基及其混合物之一，如甲基醚。其它適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國專利5,665,768中公開，其中R1是環(huán)烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-環(huán)戊-1-基)N-羥脲；R2是H或含有1-4個(gè)碳的烷基且R3是H；X是H或陽離子。其它適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國專利4,299,778中公開，其中R1是用一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基；R2是環(huán)丙基；R3和X是H。其它適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國專利5,066,658中公開，其中R2和R3和相鄰的氮形成其中m為1或2，n是0-2且Y是烷基。在一方面，羥脲具有下列結(jié)構(gòu)羥脲羥脲被認(rèn)為通過用來抑制DNA合成起細(xì)胞周期抑制劑的作用。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是絲裂霉素(mytomicin)，如絲裂霉素C，或其類似物或衍生物，如紫菜霉素。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu)R絲裂霉素CH紫菜霉素CH3(N-甲基絲裂霉素C)這些化合物被認(rèn)為通過用作DNA烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。絲裂霉素已經(jīng)顯示在治療細(xì)胞增殖性疾病中有效，所述細(xì)胞增殖性疾病如例如食道癌，肝癌，膀胱癌，和乳腺癌。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是烷基磺酸鹽，如白消安，或其類似物或衍生物，如曲奧舒凡，英普咪定，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)R白消安單鍵英普咪定-CH2-NH-CH2-哌泊舒凡哌泊溴烷這些化合物被認(rèn)為通過用作DNA烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是苯甲酰胺。在還有另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是煙酰胺。這些化合物具有下列基本結(jié)構(gòu)其中X是O或S；A通常是NH2或者它可以是OH或烷氧基；B是N或C-R4，其中R4是H或醚連接的羥基化的烷烴如OCH2CH2OH，烷烴可以是直鏈或支鏈的并且可以含有一個(gè)或多個(gè)羥基。備選地，B可以是N-R5，在該情形中涉及B的環(huán)中雙鍵是單鍵。R5可以是H，和烷基或芳基(參見例如美國專利4,258,052)；R2是H，OR6，SR6或NHR6，其中R6是烷基；R3是H，低級烷基，醚連接的低級烷基如-O-Me或-O-乙基(參見例如美國專利5,215,738)。適當(dāng)?shù)谋郊柞０坊衔锞哂幸韵陆Y(jié)構(gòu)苯甲酰胺X＝O或SY＝H，OR，CH3，乙酰氧基Z＝H，OR，SR，NHRR＝烷基其中另外的化合物在美國專利5,215,738中公開(列舉約32種化合物)。適當(dāng)?shù)臒燉０坊衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu)煙酰胺X＝O或SZ＝H，OR，SR，NHRR＝烷基其中另外的化合物在美國專利5,215,738中公開，卡波醌在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是鹵代的糖，諸如二溴衛(wèi)矛醇，或它的類似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。例舉性的化合物具有如下結(jié)構(gòu)二溴衛(wèi)矛醇二溴甘露醇甘露莫司汀在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是重氮化合物，諸如氮雜絲氨酸，或它的類似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶類似物)。例舉性的化合物具有如下結(jié)構(gòu)可以用作按照本發(fā)明的細(xì)胞周期抑制劑的其它化合物是帕折普??；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthioninesulfoxime；姜黃；姜黃素；AG337，一種胸苷酸合酶抑制劑；左旋咪唑；香菇多糖，一種多糖；雷佐生，一種EDTA類似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干擾素；MnBOPP；釓替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。因此，在一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是DNA烷化劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是抗微管劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是DNA裂解劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是一種抗代謝物.在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制腺苷脫氨酶發(fā)揮功能(例如，作為嘌呤類似物)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制嘌呤環(huán)合成和/或作為核苷酸互變抑制劑發(fā)揮功能(例如，作為嘌呤類似物諸如巰基嘌呤)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制二氫葉酸還原和/或作為胸腺苷單磷酸阻斷物發(fā)揮功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過導(dǎo)致DNA損傷來發(fā)揮功能(例如，博來霉素)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過作為DNA插入劑和/或RNA合成抑制作用來發(fā)揮功能(例如多柔比星，阿克拉霉素，或地托比星(乙酸，二乙氧基-，2-[4-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧基-α-L-來蘇-己吡喃糖基)氧基]-1，2，3，4，6，11-六氫-2，5，12-三羥基-7-甲氧基-6，11-二氧代-2-并四苯基]-2-氧代乙酯，(2S-cis)-))。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制嘧啶合成來發(fā)揮功能(例如，N-膦?；阴；?L-天冬氨酸鹽(酯))。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制核糖核苷酸來發(fā)揮功能(例如，羥基脲)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制胸苷單磷酸來發(fā)揮功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制DNA合成來發(fā)揮功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過導(dǎo)致DNA加合物的形成來發(fā)揮功能(例如，鉑化合物)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制微管功能來發(fā)揮功能(例如，紫杉烷類)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑在圖1顯示的生物學(xué)途徑中的一個(gè)或多個(gè)步驟起作用。在本發(fā)明中有用的另外的細(xì)胞周期抑制劑，以及對它們作用機(jī)制的討論，可以見于HardmanJ.G.，LimbirdL.E.MolinoffR.B.，RuddonR.W.，GilmanA.G.編輯，ChemotherapyofNeoplasticDiseasesinGoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics第九版，McGraw-HillHealthProfessionsDivision，NewYork，1996，第1225-1287頁。還見于美國專利號3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,189；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞周期抑制劑是喜樹堿，米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，pelorusideA，絲裂霉素C，或CDK-2抑制劑或所列化合物類別的任何成員的類似物或衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞周期抑制劑是HTI-286，普卡霉素；或光輝霉素，或其類似物或衍生物。其它細(xì)胞周期抑制劑的實(shí)例還包括，例如，7-己?；仙即?QP-2)，細(xì)胞松弛素A，lantrunculinD，放線菌素-D，Ro-31-7453(3-(6-硝基-1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)吡咯-2，5-二酮)，PNU-151807，brostallicin，C2-神經(jīng)酰胺，阿糖胞苷ocfosfate(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-(5-O-(羥基(十八烷基氧基)氧膦基)-β-D-阿糖呋喃糖基)-，一鈉鹽)，紫杉醇(5β，20-環(huán)氧-1，2-α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(α-苯基馬尿酸鹽))，多柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脫氧基-α-L-來蘇-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙基)-1-甲氧基-，(8S)-順-)，柔紅霉素(5，12-并四苯二酮，8-乙?；?10-((3-氨基-2，3，6-三脫氧基-α-L-來蘇-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-，(8S-順)-)，鹽酸吉西他濱(胞苷，2′-脫氧-2′，2′-二氟-，一鹽酸鹽)，nitacrine(1，3-丙二胺，N，N-二甲基-N′-(1-硝基-9-吖啶基)-)，卡鉑(鉑，二胺(1，1-環(huán)丁烷二羧酸根合(2-))-，(SP-4-2)-)，六甲蜜胺(1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺，N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-)，替尼泊苷(氟(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮，5，8，8a，9-四氫-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-9-((4，6-O-(2-噻吩基亞甲基)-β-D-吡喃葡糖基)氧基)-，(5R-(5α，5aβ，8aA，9β(R*)))-)，依他鉑(鉑，((4R，5R)-2-(1-甲基乙基)-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲胺-κN4，κN5)(丙二根合(2-)-κO1，κO3)-，(SP-4-2)-)，鹽酸氨柔比星(5，12-并四苯二酮，9-乙?；?9-氨基-7-((2-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)氧基)-7，8，9，10-四氫-6，11-二羥基-，鹽酸鹽，(7S-順)-)，異環(huán)磷酰胺(2H-1，3，2-氧氮雜磷酰-2-胺，N，3-二(2-氯乙基)四氫-，2-氧化物)，克拉屈濱(腺苷，2-氯-2′-脫氧-)，二溴甘露醇(D-甘露醇，1，6-二溴-1，6-二脫氧基-)，磷酸氟達(dá)拉濱(fludaribine)(9H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-膦?；?β-D-阿糖呋喃糖基)-)，依諾他濱(二十二碳酰胺，N-(1-β-D-阿糖呋喃糖基-1，2-二氫-2-氧代-4-嘧啶基)-)，長春地辛(長春堿，3-(氨基羧基)-O4-脫乙酰基-3-脫(甲氧基羰基)-)，伊達(dá)比星(5，12-并四苯二酮，9-乙酰基-7-((3-氨基-2，3，6-三脫氧基-α-L-來蘇-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氫-6，9，11-三羥基-，(7S-順)-)，凈司他丁(新制癌菌素)，長春新堿(長春堿，22-氧代-)，替加氟(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-)，雷佐生(2，6-哌嗪二酮，4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)雙-)，甲氨蝶呤(L-谷氨酸，N-(4-(((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲基氨基)苯甲?；?-)，雷替曲塞(L-谷氨酸，N-((5-(((1，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲基氨基)-2-噻吩基)羰基)-)，奧沙利鉑(鉑，(1，2-環(huán)己二胺-N，N′)(乙二根合(2-)-O，O′)-，(SP-4-2-(1R-反))-)，去氧氟尿苷(尿苷，5′-脫氧-5-氟-)，二溴衛(wèi)矛醇(衛(wèi)矛醇，1，6-二溴-1，6-二脫氧-)，吡柔比星(piraubicin)(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙?；?-1-甲氧基-，(8S-(8α，10α(S*)))-)，多西他賽((2R，3S)-N-羧基-3-苯基異絲氨酸，N-叔丁酯，與5β，20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯-13-酯)，卡培他濱(胞苷，5-脫氧-5-氟-N-((戊氧基)羰基)-)，阿糖胞苷(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃糖基-)，戊柔比星(戊酸，2-(1，2，3，4，6，11-六氫-2，5，12-三羥基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-((2，3，6-三脫氧-3-((三氟乙?；?氨基)-α-L-來蘇-己糖吡喃基)氧基)-2-并四苯基)-2-氧代乙酯(2S-順)-)，曲磷胺(3-2-(氯乙基)-2-(二(2-氯乙基)氨基)四氫-2H-1，3，2-氧氮雜磷(phosphorin)2-氧化物)，潑尼莫司汀(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(4-(4-(雙(2-氯乙基)氨基)苯基)-1-氧代丁氧基)-11，17-二羥基-，(11β)-)，洛莫司汀(脲，N-(2-氯乙基)-N′-環(huán)己基-N-亞硝基-)，表柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-阿糖-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙?；?-1-甲氧基-，(8S-順)-)，或其類似物或衍生物)。5)細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(3-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-，順式-(-)-)，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-(((Z)-(6，7-二氫-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基)氨基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-)，GW-491619，靛玉紅3’一肟(monoxime)，GW8510)，或它的類似物或衍生物)。6)EGF(表皮生長因子)受體激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一鹽酸鹽)，Viatris，癌基因抑活藥(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)))，或它的類似物或衍生物)。7)彈性蛋白酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是彈性蛋白酶抑制劑(例如，ONO-6818，水合西維來司他鈉(甘氨酸，N-(2-(((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺?；?氨基)苯甲酰基)-)，厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-((四氫-2-氧代-3-噻吩基)氨基)乙基)硫代)-)，MDL-100948A，MDL-104238(N-(4-(4-嗎啉基羰基)苯甲?；?-L-纈氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-)，SR-26831(噻吩并[3，2-c]吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氫-5-羥基-)，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-金剛烷基磺?；?N(ε)-琥珀酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-valinal)，Ro-31-3537(Nα-(1-金剛烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲?；?-L-賴氨酰-丙氨酰-L-valinal)，R-665，F(xiàn)CE-28204，((6R，7R)-2-(芐氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-頭孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-)，L-659286(四氫吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-噻(thia)-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-)，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧)-，(S-(R*，S*))-)，F(xiàn)K-706(L-脯氨酰胺，N-[4-[[(羧甲基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-L-纈氨酰基-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，一鈉鹽)，RocheR-665，或它的類似物或衍生物。8)Xa因子抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是Xa因子抑制劑(例如，CY-222，磺達(dá)肝素鈉(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脫氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脫氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脫氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氫鹽))，達(dá)那肝素鈉)，或它的類似物或衍生物。9)法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯芐基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-芐基-5(S)-異丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯?；?nonadienoyl))-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫蘇基醇(1-環(huán)己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-，RPR-114334，lonafamib(1-哌啶甲酰胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并(5，6)環(huán)庚并(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-)，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-)，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺?；?-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-)，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-)，N-乙?；?N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基)乙?；?氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羥基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羥基-5-(7-((2-羥基-5-氧代-1-環(huán)戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧雜二環(huán)(4.1.0)庚-3-烯-3-基)-2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-，UCF-116-B，ARGLABIN(3H-環(huán)氧乙烯并(oxireno)[8，8a]甘菊環(huán)并[4，5-b]呋喃-8(4aH)-酮，5，6，6a，7，9a，9b-六氫-1，4a-二甲基-7-亞甲基-，(3aR，4aS，6aS，9aS，9bR)-)，其來自ARGLABIN-Paracure，Inc.(VirginiaBeach，VA)，或它的類似物或衍生物)。10)血纖蛋白原拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是血纖蛋白原拮抗劑(例如，2(S)-((對甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氫-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并(pyrazolo)-(1，5-a)(1，4)二氮雜-2-基)羰基)-氨基)丙酸，鏈激酶(激酶(活化-酶)，鏈霉-)，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-)，纖溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-)，或它的類似物或衍生物)。11)鳥苷酸環(huán)化酶刺激物在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是鳥苷酸環(huán)化酶刺激物(例如，異山梨醇-5-一硝酸鹽(酯)(D-山梨醇，1，43，6-雙脫水-，5-硝酸鹽(酯)，或它的類似物或衍生物)。12)熱激蛋白90拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是熱休克蛋白90拮抗劑(例如，格爾德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格爾德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脫氫-1-脫氧-1，4-二氫-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-)，17AAG)，或它的類似物或衍生物)。13)HMGCoA還原酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是HMGCoA還原酶抑制劑(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-，一鈉鹽，(R*，S*-(E))-(±)-)，達(dá)伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-環(huán)己烯-1-基)乙烯基)四氫)-4-羥基-，(4α，6β(E))-(+/-)-)，格侖伐地汀(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氫-4-羥基-，(4R-(4α，6β(E)))-)，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮雜-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀鈣(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，鈣鹽(R-(R*，R*))-)，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羥基-9，9-聯(lián)苯基-，甲基酯，(R*，S*-(E))-(+/-)-)，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一鈉鹽，(1S-(1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα))-)，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羥基-，鈣鹽(2∶1)，(S-(R*，S*-(E)))-)，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-過氫-異喹啉，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，HBS-107，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基(1S-(1α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-)，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，羅蘇伐他汀鈣(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺?；?氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羥基-鈣鹽(2∶1)(S-(R*，S*-(E))))，美格魯托(2-羥基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)，或它的類似物或衍生物)。14)氫化乳清酸脫氫酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑甲酰胺(carboxamide)，5-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基)-)，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-))，或阿托伐醌(1，4-萘二酮，2-[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]-3-羥基-，反式-，或它的類似物或衍生物)。15)IKK2抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是IKK2抑制劑(例如，MLN-120B，SPC-839)，或它的類似物或衍生物)。16)IL-1，ICE和IRAK拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是IL-1，ICE或IRAK拮抗劑(例如，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基-，(Z)-)，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基)甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-噠嗪并(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-)，(2S-順式)-5-(芐氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-(氧代氮雜并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙?；虼?甲基)-4-甲基-γ-氧代-)，pralnacasan(6H-噠嗪并(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-，氨甲環(huán)酸(環(huán)己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-)，Win-72052，氯馬扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-)，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-纈氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲?；?氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-)，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙?；?L-酪氨酰-L-纈氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-)，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4，5-聯(lián)苯基-，一氫氯化物，順式-)，EI-1507-1(6a，12a-環(huán)氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氫-3，7-二羥基-8-甲氧基-3-甲基-)，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸鹽(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滯素(白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(人同工型x還原的)，N2-L-甲硫氨?；?))，IX-207-887(乙酸，(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]亞噻吩-4-基)-)，K-832，或它的類似物或衍生物)。17)IL-4激動(dòng)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是IL-4激動(dòng)劑(例如，乙酸格拉默(glatiramir)(L-谷氨酸，與L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸鹽))，或它的類似物或衍生物)。18)免疫調(diào)節(jié)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是免疫調(diào)節(jié)劑(例如biolimus，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西羅莫司(也稱為雷帕霉素或RAPAMUNE)(AmericanHomeProducts，Inc.，Madison，NJ)，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯))，LF-15-0195，NPC15669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸鹽(酯)，P-氧化物)，曲培莫司(2-(N-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基)氨基甲酰基氧基)-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-(2-芴-9-基)乙氧基羰基氨基)-苯并-異羥肟酸，iaquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-戊-4-烯呋喃基)-，(Z)-)，F(xiàn)K-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(didemninA，N-(1-(2-羥基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-)，SDZ-62-826(ethanaminium，2-((羥基((1-((八癸氧基)羰基)-3-哌啶基)甲氧基)氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-，內(nèi)鹽)，argyrinB((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-噻(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮雜雙環(huán)(21.2.1)-二十六-1(25)，23(26)-雙烯烴-2，5，8，11，14，17，20-庚酮)，依維莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羥基乙基)-)，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亞硫?；?-2，3-二氫-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-噠嗪腈，91Y78(1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，金諾芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-)，27-O-去甲基雷帕霉素，替潑尼旦(androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羥基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-)，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基)亞甲基)-)，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基)乙基)-N-甲基-)，piceatannol，白藜蘆醇(resveratrol)，曲安西龍丙酮化合物(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16，17-((1-甲基亞乙基)雙(氧))-，(11β，16α)-，環(huán)孢素(環(huán)孢素A-)，他克莫司(15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)氧代氮雜環(huán)tricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-(2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S，5R，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-)，胍立莫司(2-庚酰胺，7-((氨基亞氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羥基-2-氧代乙基)-，(+/-)-)，替可的松匹伐酯(孕-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羥基-，(11β)-，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人鉸合部-CH2-CH3γ1-鏈)的融合蛋白，二聚體)，丙酸鹵倍他索(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-)，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氫-5-羥基-4-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene)-)，貝前列素(1H-環(huán)戊二烯并(b)苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-)，利美索龍(androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羥基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-)，地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基-，(11β，16α)-)，舒林酸(順式-5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亞硫?；?亞芐基)茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-)，二丙酸阿氯米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羥基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-)，吡美莫司(15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-)，氫化可的松-17-丁酸酯(鹽)(孕-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-)，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羥基-5，8-二((2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)氨基)-)，咪唑立賓(1H-咪唑-4-甲酰胺，5-羥基-1-β-D-呋喃核糖基-)，潑尼卡酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羥基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-)，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-)，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙?；?氨基)-2-脫氧-)，氟可龍一水合物((6α)-氟-16α-甲基孕-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(孕-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羥基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-)，二氟潑尼酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-)，雙醋二氟拉松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-)，戊酸地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-)，甲潑尼龍，丙酸地潑羅酮(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羥基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-)，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-)，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲?；?，一鈉鹽，一水合物)，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯))，或它的類似物或衍生物)。此外，雷帕霉素的類似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美國專利號6,258,823)依維莫司和它的衍生物(例如，美國專利號5,665,772)。西羅莫司的類似物和衍生物的另外的代表性實(shí)例可以見于下列PCT公開號WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和WO9205179。代表性的美國專利包括美國專利號6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。下面提供西羅莫司，依維莫司，他克莫司的結(jié)構(gòu)依維莫司他克莫司西羅莫司另外的西羅莫司的類似物和衍生物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美國專利號6,258,823)依維莫司和它的衍生物(例如，美國專利號5,665,772)。西羅莫司的類似物和衍生物的另外的代表性實(shí)例包括ABT-578，并且其它的可以見于下列PCT公開號WO97/10502，WO96/41807，WO96/35423，WO96/03430，WO96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO95/07468，WO95/04738，WO95/04060，WO94/25022，WO94/21644，WO94/18207，WO94/10843，WO94/09010，WO94/04540，WO94/02485，WO94/02137，WO94/02136，WO93/25533，WO93/18043，WO93/13663，WO93/11130，WO93/10122，WO93/04680，WO92/14737，和WO92/05179。代表性的美國專利包括美國專利號6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。一方面，纖維變性抑制劑可以是例如雷帕霉素(西羅莫司)，依維莫司，biolimus，曲培莫司，金諾芬，27-O-去甲基雷帕霉素，他克莫司，胍立莫司，吡美莫司，或ABT-578。19)肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑(例如，麥考酚酸，麥考酚酸嗎乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-嗎啉基)乙酯，(E)-)，利巴韋林(1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，噻唑呋林(4-噻唑甲酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-)，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實(shí)例包括在美國專利號5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美國公開號2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公開號WO00/24725A1，WO00/25780A1，WO00/26197A1，WO00/51615A1，WO0056331A1，WO00/73288A1，WO01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO01/85952A2，WO02/16382A1，WO02/18369A2，WO02/51814A1，WO02/57287A2，WO02/57425A2，WO02/60875A1，WO02/60896A1，WO02/60898A1，WO02/68058A2，WO03/20298A1，WO03/37349A1，WO03/39548A1，WO03/45901A2，WO03/47512A2，WO03/53958A1，WO03/55447A2，WO03/59269A2，WO03/63573A2，WO03/87071A1，WO90/01545A1，WO97/40028A1，WO97/41211A1，WO98/40381A1和WO99/55663A1中。20).白三烯抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是白三烯抑制劑(例如，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮，4-羥基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-，Sch-40120(苯并(b)(1，8))1，5-二氮雜萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氫-)，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-)，MAFP(甲基arachidonylfluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-環(huán)己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-)，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亞氨基甲基)-乙酯)，SB-201993(苯甲酸，3-((((6-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-)，LY-203647(乙酮，1-(2-羥基-3-丙基-4-(4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)-)，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羥基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羥基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基)-，(E，E，E)-)，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-))，或它的類似物或衍生物)。21)MCP-1拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是MCP-1拮抗劑(例如，硝基萘普生(2-萘乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-)，賓達(dá)利(2-(1-芐基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羥基維生素D3，或它的類似物或衍生物)。22)MMP抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑(例如，D-9120，多西環(huán)素(2-并四苯甲酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα))-)，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羥基-3R-異丁基-N4-(1S-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-(2，2-二甲基-1(S)-(N-(2-吡啶基)氨基甲?；?丙基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴馬司他(丁二酰胺，N4-羥基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-((2-噻吩硫基)甲基)-，(2R-(1(S*)，2R*，3S*))-)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亞麻酸鋰鹽)，CMT-3(2-并四苯甲酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-)，馬立馬司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲?；?丙基)-N，3(S)-二羥基-2(R)-異丁基琥珀酰胺)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-纈氨酰胺，N-((2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-)，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-)，六氫-2-(2(R)-(1(RS)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基)壬?；?-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-噠嗪甲酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西馬司他(1-哌啶丁酰胺，β-(環(huán)戊基甲基)-N-羥基-γ-氧代-α-((3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基)-，(αR，βR)-)，5-(4’-聯(lián)苯基)-5-(N-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羥基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨酰-，乙酯)，普啉司他(3-硫代嗎啉甲酰胺，N-羥基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-)，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基)-b-((((3S)-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-)PNU-142769(2H-異吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氫-N-羥基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-)，(S)-1-(2-((((4，5-二氫-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-)，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羥基-2(R)-((4-甲氧基苯-磺?；?(4-吡啶甲基)氨基)-2-(2-四氫呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’聯(lián)苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-)，GI-155704A，CPA-926，TMI-005，XL-784，或它的類似物或衍生物)。另外的代表性實(shí)例包括在美國專利號5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。23)NFκB抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是NFκB(NFKB)抑制劑(例如，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-)，dexlipotam，R-氟比洛芬(1，1’-聯(lián)苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay11-7082，Bay11-7085，15脫氧-prostaylandinJ2，bortezomib(硼酸，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基)丙基)氨基)丁基)-)，抑制NF-κB的苯甲酰胺和煙酰胺衍生物，如在美國專利號5,561,161和5,340,565(OxiGene)中描述的那些，PG490-88Na，或它的類似物或衍生物)。24)NO激動(dòng)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是NO拮抗劑(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙?；趸?-3-((硝基氧基甲基)苯基酯)，NCX-2216，L-精氨酸，或它的類似物或衍生物)。25)P38MAP激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物P38MAP激酶抑制劑(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-)，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亞硫酰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-)，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的類似物或衍生物)。另外的代表性實(shí)例包括在美國專利號6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美國公開號2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公開號WO00/63204A2，WO01/21591A1，WO01/35959A1，WO01/74811A2，WO02/18379A2，WO02/064594A2，WO02/083622A2，WO02/094842A2，WO02/096426A1，WO02/101015A2，WO02/103000A2，WO03/008413A1，WO03/016248A2，WO03/020715A1，WO03/024899A2，WO03/031431A1，WO03/040103A1，WO03/053940A1，WO03/053941A2，WO03/063799A2，WO03/079986A2，WO03/080024A2，WO03/082287A1，WO97/44467A1，WO99/01449A1和WO99/58523A1中。26)磷酸二酯酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是磷酸二酯酶抑制劑(例如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-)，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-)，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))甲酰胺)，1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基芐基)-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-鹽酸嘌呤)，S，S’-亞甲基-二(2-(8-環(huán)丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四鹽酸鹽，咯利普蘭(2-吡咯烷酮，4-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-)，CP-293121，CP-353164(5-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，PD-168787，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-)，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)，灰鏈菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脫水-6-C-羧基-1，5-二脫氧-)，KW-4490，KS-506，T-440，羅氟司特(苯甲酰胺，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-)，咯利普蘭，米農(nóng)，triflusinal(苯甲酸，2-(乙?；趸?-4-(三氟甲基)-)，鹽酸阿拉瑞尼(咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氫-，一氫氯化物)，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-環(huán)己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氫-)，丙戊茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)，枸櫞酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺?；?-4-甲基，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鹽(酯)-(1∶1))，tadalafil(吡嗪并(1’，2’1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-，(6R-反式))，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氫-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺?；?-4-乙基-)，米力農(nóng)((3，4’-二吡啶)-5-腈，1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-)，依諾昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氫-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲?；?-)，茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-)，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-，氨茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-的化合物)，醋酸溴茶堿(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)環(huán)己醇(1∶1)的化合物)，潑來妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-嗎啉基)甲基)氨基)羰基)-)，鹽酸咯普力農(nóng)(3-吡啶腈，1，2-二氫-5-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氫氯化物-)，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-)，氨力農(nóng)((3，4’二吡啶)-6(1H)-酮，5-氨基-，或它的類似物或衍生物)。其它的磷酸二酯酶抑制劑的實(shí)例包括登布茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，1，3-二丁基-3，7-二氫-7-(2-氧代丙基)-)，丙戊茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)和培力農(nóng)(5-嘧啶腈，1，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-)。其它的磷酸二酯酶III抑制劑的實(shí)例包括依諾昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氫-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲?；鵠-)，和沙特力農(nóng)(3-吡啶腈，1，2-二氫-5-(4-(2-羥基-3-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代-)。其它的磷酸二酯酶IV抑制劑的實(shí)例包括AWD-12-281，3-auinoline羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，tadalafil(吡嗪并(1′，2′1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-，(6R-反))，和非明司特(乙酮，1-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-，O-(氨基羰基)肟，(1E)-)。另一個(gè)磷酸二酯酶V抑制劑的實(shí)例是伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氫-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺?；?-4-乙基-)。27)TGFβ抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是TGFβ抑制劑(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-聯(lián)苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-)，曲尼司特，或它的類似物或衍生物)。28)血栓烷A2拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是血栓烷A2拮抗劑(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-，(.+-.)-，奧扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亞氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氫-3-甲基-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-)，雷馬曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺?；?氨基)-1，2，3，4-四氫-，(R)-)，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基)-)，γ亞油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)，塞曲司特(苯庚酸)，ζ-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-環(huán)己二烯-1-基)-，(+/-)-，或它的類似物或衍生物)。29)TNFα拮抗劑和TACE抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是TNFα拮抗劑或TACE抑制劑(例如，E-5531(2-脫氧-6-O-(2-脫氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羥基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸鹽(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羥基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z))，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-)，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-環(huán)己二烯-1-基)亞甲基)-，(E)-)，N-(D，L-2-(羥基氨基羰基)甲基-4-甲基戊?；?-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氫-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(順式-4-氰基-4-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克羅孟(乙酸，((8-氯-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)-，乙酯)，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)，維司力農(nóng)(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉基)-)，英夫利昔單抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-鏈Fc片段)的1-235-腫瘤壞死因子受體(人)融合蛋白)，雙醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氫-9，10-二氧代-，或它的類似物或衍生物)。30)酪氨酸激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是酪氨酸激酶抑制劑(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羥基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9β.，13α，14β，20α)-)，CP-127374(格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-)，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-)，CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-)，伊馬替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸鹽(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-環(huán)氧-14，16-二羥基-11-(羥基(hydroy)亞氨基)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氫-1H-2-苯氧雜環(huán)十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲基)-2，4-噁唑烷二酮，金雀異黃素，NV-06，或它的類似物或衍生物)。31)玻連蛋白抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是玻連蛋白抑制劑(例如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫-4-((1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)亞肼基)-8-苯基(e)甘菊環(huán)基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高絲氨酸2，3-二羥基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙?；被?-丙酸鹽(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-((氨基亞氨基甲基)氨基)-苯基)羰基)氨基)乙?；?氨基)-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的類似物或衍生物)。32)成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑(例如，CT-052923(((2H-苯并(d)1，3-二氧戊環(huán)-5-甲基)氨基)(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基)甲烷-1-硫酮)，或它的類似物或衍生物)。33)蛋白激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是蛋白激酶抑制劑(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基)甲基)-)，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜，六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-)，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚(1，2，3-gh3’，2’，1’-Im)吡咯并(3，4-j)(1，7)苯并二偶氮寧-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-)，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜，六氫-1-(5-異喹啉基磺?；?-)，右尼古地平(3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(4，4-聯(lián)苯基-1-哌啶基)丙基甲酯，一鹽酸鹽，(R)-)，LY-317615(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一鹽酸鹽)，哌立福辛(哌啶鎓，4-[[羥基(十八烷基氧基)氧膦基]氧基]-1，1-二甲基-，內(nèi)鹽)，LY-333531(9H，18H-5，2112，17-二亞甲基二苯并(e，k)吡咯(3，4-h)(1，4，13)氧雜二氮雜環(huán)十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氫-，(S)-)，Kynac；SPC-100270(1，3-十八烷基二醇，2-氨基-，[S-(R*，R*)]-)，Kynacyte，或它的類似物或衍生物)。34)PDGF受體激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是PDGF受體激酶抑制劑(例如，RPR-127963E，或它的類似物或衍生物)。35)內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，AG-013736(CP-868596)，AMG-706，AVE-0005，NM-3(3-(2-甲基羧甲基)-6-甲氧基-8-羥基-異香豆素)，Bay-43-9006，SU-011248，或它的類似物或衍生物)。36)視黃酸受體拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是視黃酸受體拮抗劑(例如，依他羅汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺?；?苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基-，(E)-)，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)乙烯基)-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(視黃酸，3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R*(4R*，8R*))-(±)-)，aliretinoin(視黃酸，順式-9，反式-13-)，貝沙羅汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-)，tocoretinate(視黃酸，3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，[2R*(4R*，8R*)]-(±)-，或它的類似物或衍生物)。37)血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)活性化合物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑甲酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-，或它的類似物或衍生物)。38)血纖蛋白原拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是fibronogin拮抗劑(例如，吡考他胺(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-，或它的類似物或衍生物)。39)抗真菌劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是抗真菌劑(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，異康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，聯(lián)苯芐唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，順式-)，異康唑(1-(2-(2-6-二氯芐氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黃霉素(螺(苯并呋喃-2(3H)，1’-(2)環(huán)己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-)，聯(lián)苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1’-聯(lián)苯基)-4-基苯基甲基)-)，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-)，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-)，奧莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-)，氟曲馬唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-)，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-)，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一氫氯化物，(E)-)，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-)，克霉唑(1-((2-氯苯基)聯(lián)苯基甲基)-1H-咪唑，或它的類似物或衍生物)。40)二膦酸鹽在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是二膦酸鹽(例如，氯膦酸鹽，阿侖膦酸鹽(alendronate)，帕米膦酸鹽(pamidronate)，唑來膦酸鹽(zoledronate)，或它的類似物或衍生物)。41)磷脂酶A1抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是磷脂酶A1抑制劑(例如，氯替潑諾碳酸乙酯(androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羥基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-，或它的類似物或衍生物)。42)組胺H1/H2/H3受體拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-(((2-(((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-(氨基磺?；?-)，roxitadineacetateHCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氫氯化物)，拉呋替丁(乙酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亞硫?；?-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-)，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亞甲基)-4-溴-)，rupatadine(5H-苯并(5，6)環(huán)庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氫-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三鹽酸-)，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羥基-4-(4(羥基聯(lián)苯基甲基)-1-哌啶基)丁基)-α，α-二甲基-，鹽酸，或它的類似物或衍生物)。43)大環(huán)內(nèi)酯抗生素在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是大環(huán)內(nèi)酯抗生素(例如，地紅霉素(紅霉素，9-脫氧-11-脫氧-9，11-(亞氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R))-)，氟紅霉素丁二酸乙酯(紅霉素，8-氟-單(乙基丁二酸酯)(酯)-)，司丙紅霉素(紅霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙?；?L-半胱氨酸(1∶1)的化合物)，克拉霉素(紅霉素，6-O-甲基-)，阿奇霉素(9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脫氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))-)，羅紅霉素(紅霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟))，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸鹽(酯)3B-丙酸酯)，RV-11(紅霉素一丙酸巰基琥珀酸酯)，醋酸麥迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸鹽(酯)3，4B-二丙酸酯)，麥迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯)，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸鹽(酯)4B-(3-甲基丁酸鹽(酯))，或它的類似物或衍生物)。44)GPIIbIIIa受體拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是GPIIbIIIa受體拮抗劑(例如，鹽酸替羅非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-，一鹽酸-)，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亞氨基甲基)-N2-(3-巰基-1-氧代丙基)-L-賴氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，環(huán)狀的(1-＞6)-二硫化物)，鹽酸珍米洛非班，或它的類似物或衍生物)。45)內(nèi)皮素受體拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2’-二嘧啶)-4-基)-，或它的類似物或衍生物)。46)過氧化物酶體增生物活化受體激動(dòng)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是過氧化物酶體增生物活化受體激動(dòng)劑(例如，吉非貝齊(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-)，非諾貝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲?；?苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯)，環(huán)丙貝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基)-2-甲基-)，馬來酸羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1))，鹽酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氫氯化物(+/-)-)，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯)，依托貝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯)，克利貝特(丁酸，2，2’-(亞環(huán)己基二(4，1-亞苯氧基))二(2-甲基-))，苯扎貝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲?；?氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-)，比尼貝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)-1，3-丙二基，或它的類似物或衍生物)。一方面，藥學(xué)活性化合物是過氧化物酶體增生物激活受體α激動(dòng)劑，如GW-590735，GSK-677954，GSK501516，鹽酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一鹽酸鹽(+/-)-，或者其類似物或衍生物)。47)雌激素受體試劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是雌激素受體試劑(例如，雌二醇，17-β-雌二醇，或它的類似物或衍生物)。48)促生長素抑制素類似物在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是促生長素抑制素或促生長素抑制素類似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，或它的類似物或衍生物)。49)神經(jīng)激肽1拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是神經(jīng)激肽1拮抗劑(例如，GW-597599，拉奈匹坦((1，4′-二哌啶)-1′-乙酰胺，N-(2-(乙?；?(2-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基)-(R)-)，氯化諾匹坦銨(1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷，1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-((3-(1-甲基乙氧基)苯基)乙?；?-3-哌啶基]乙基]-4-苯基-，氯化物，(S)-)，或沙瑞度坦(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，或沃氟匹坦(3-哌啶胺，N-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苯基)甲基)-2-苯基-，(2S，3S)-，或其類似物或衍生物)。50)神經(jīng)激肽3拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是神經(jīng)激肽3拮抗劑(例如，他奈坦(4-喹啉甲酰胺，3-羥基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-，或其類似物或衍生物)。51)神經(jīng)激肽拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是神經(jīng)激肽拮抗劑(例如，GSK-679769，GSK-823296，SR-489686(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，SB-223412；SB-235375(4-喹啉甲酰胺，3-羥基-2-苯基-N-((1S)-1-苯基丙基)-)，UK-226471，或其類似物或衍生物)。52)VLA-4拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是VLA-4拮抗劑(例如，GSK683699，或其類似物或衍生物)。53)破骨細(xì)胞抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是破骨細(xì)胞抑制劑(例如，伊班膦酸(膦酸，(1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基)雙-)，阿侖膦酸鈉，或其類似物或衍生物)。54)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶ATP水解抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶ATP水解抑制劑(例如，依諾沙星(1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-)，左氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(S)-)，氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(+/-)-)，培氟沙星(3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，吡哌酸(吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸，8-乙基-5，8-二氫-5-氧代-2-(1-哌嗪基)-)，吡柔比星(5，12-并四苯二酮，10-[[3-氨基-2，3，6-三脫氧-4-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇-己糖吡喃糖基]氧基]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙酰基)-1-甲氧基-，[8S-(8α，10α(S*))]-)，司帕沙星(3-喹啉羧酸，5-氨基-1-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4二氫-4-氧代-，順-)，AVE-6971，西諾沙星([1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]噌啉-3-羧酸，1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-)，或其類似物或衍生物)。55)血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，雷米普利(環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，群多普利(1H-吲哚-2-羧酸，1-[2-[(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1-氧代丙基]八氫-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aα，7aβ]]-)，法西多曲(L-丙氨酸，N-[(2S)-3-(乙?；虼?-2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-氧代丙基]-，苯基丙基酯)，西拉普利(6H-噠嗪并[1，2-a][1，2]二氮雜-1-羧酸，9-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氫-10-氧代-，[1S-[1α，9α(R*)]]-)，雷米普利(環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，或其類似物或衍生物)。56)血管緊張肽II拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是血管緊張肽11拮抗劑(例如，HR-720(1H-咪唑-5-羧酸，2-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-，二鉀鹽，或其類似物或衍生物)。57)腦啡呔酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是腦啡呔酶抑制劑(例如，Aventis100240(吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸，7-[[2-(乙?；虼?-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-，[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-)，AVE-7688，或其類似物或衍生物)。58)過氧化物酶體增生物活化受體γ激動(dòng)劑胰島素敏化劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是過氧化物酶體增生物活化受體γ激動(dòng)劑胰島素敏化劑(例如，馬來酸羅西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二根合(1∶1)，法格立他扎(GI-262570，GW-2570，GW-3995，GW-5393，GW-9765)，LY-929，LY-519818，LY-674，或LSN-862)，或其類似物或衍生物)。59)蛋白激酶C抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是蛋白激酶C抑制劑，如ruboxistaurin甲磺酸鹽(酯)(9H，18H-5，2112，17-二亞甲基(dimetheno)二苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)噁二唑環(huán)十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氫-，(S)-)，沙芬戈(1，3-十八烷二醇，2-氨基-，[S-(R*，R*)]-)，或鹽酸enzastaurin(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一鹽酸鹽)，或其類似物或衍生物。60)ROCK(rho-關(guān)聯(lián)激酶)抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是ROCK(rho-關(guān)聯(lián)激酶)抑制劑，如Y-27632，HA-1077，H-1152和4-1-(氨基烷基)-N-(4-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺，或其類似物或衍生物。61)CXCR3抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是CXCR3抑制劑，如T-487，T0906487或其類似物或衍生物。62)Itk抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是Itk抑制劑，如BMS-509744或其類似物或衍生物。63)胞質(zhì)磷脂酶A2-α抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是胞質(zhì)磷脂酶A2-α抑制劑，如efipladib(PLA-902)或其類似物或衍生物。64)PPAR激動(dòng)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是PPAR拮抗劑(例如，Metabolex((-)-苯乙酸，4-氯-α-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-，2-(乙酰氨基)乙酯)，balaglitazone(5-(4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-甲氧基)-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮)，環(huán)格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基]甲基]-)，DRF-10945，法格立他扎，GSK-677954，GW-409544，GW-501516，GW-590735，GW-590735，K-111，KRP-101，LSN-862，LY-519818，LY-674，LY-929，muraglitazar；BMS-298585(甘氨酸，N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)，netoglitazone；isaglitazone(2，4-噻唑烷二酮，5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-)，ActosAD-4833；U-72107A(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一鹽酸鹽(+/-)-)，JTT-501；PNU-182716(3，5-異噁唑烷二酮，4-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)，AVANDIA(來自SBPharmcoPuertoRico，Inc.(PuertoRico)；BRL-48482；BRL-49653；BRL-49653c；NYRACTA和Venvia(都來自(SmithKlineBeecham(英國))；tesaglitazar((2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]乙氧基]苯基]丙酸)，曲格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-)，及其類似物或衍生物)。65)免疫抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是免疫抑制劑(例如，巴布司特(環(huán)己烷羧酸，4-[[(氨基亞氨基甲基)氨基]甲基]-，4-(1，1-二甲基乙基)苯基酯，反-)，cyclomunine，依沙酰胺(苯甲酰胺，2-(己氧基)-)，LYN-001，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯))，1726；1726-D；AVE-1726，或其類似物或衍生物)。66)Erb抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是Erb抑制劑(例如，canertinib二鹽酸鹽(N-[4-(3-(氯-4氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽]，CP-724714，或其類似物或衍生物)。67)編程性細(xì)胞死亡激動(dòng)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是編程性細(xì)胞死亡激動(dòng)劑(例如，CEFLATONIN(CGX-635)(來自ChemgenexTherapeutics，Inc.，MenloPark，CA)，CHML，LBH-589，甲氧氯普胺(苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-)，patupilone(4，17-二氧雜雙環(huán)(14.1.0)十七烷-5，9-二酮，7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基，(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16R))，AN-9；pivanex(丁酸，(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)，SL-100；SL-102；SL-11093；SL-11098；SL-11099；SL-93；SL-98；SL-99，或其類似物或衍生物)。68)脂皮質(zhì)蛋白激動(dòng)劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是脂皮質(zhì)蛋白激動(dòng)劑(例如，CGP-13774(9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸-甲酯-17-丙酸酯)，或其類似物或衍生物)。69)VCAM-1拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是VCAM-1拮抗劑(例如，DW-908e，或其類似物或衍生物)。70)膠原蛋白拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是膠原蛋白拮抗劑(例如，E-5050(苯丙酰胺，4-(2，6-二甲基庚基)-N-(2-羥基乙基)-β-甲基-)，魯非羅尼(2，4-吡啶二甲酰胺，N，N′-二(2-甲氧基乙基)-)，或其類似物或衍生物)。71)α2整聯(lián)蛋白拮抗劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是α2整聯(lián)蛋白拮抗劑(例如，E-7820，或其類似物或衍生物)。72)TNFα抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是TNFα抑制劑(例如，丙酮酸乙酯，Genz-29155，香菇多糖(AjinomotoCo.，Inc.(日本))，利諾胺(3-喹啉甲酰胺，1，2-二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-)，UR-1505，或其類似物或衍生物)。73)一氧化氮抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是一氧化氮抑制劑(例如，胍(guanidio)乙基二硫化物，或其類似物或衍生物)。74)組織蛋白酶抑制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)活性化合物是組織蛋白酶抑制劑(例如，SB-462795或其類似物或衍生物)。組合療法除了摻入纖維變性抑制劑，還可以將一種或多種其它藥學(xué)活性試劑摻入本發(fā)明的組合物中以提高或增強(qiáng)效力。在一方面，所述組合物可以進(jìn)一步包括一種作用來對于處理位點(diǎn)中或周圍的病理學(xué)進(jìn)程具有抑制作用的化合物。通過示例并且不限于其的方式，其它具有治療活性的試劑的代表性例子包括抗血栓劑、抗增生劑、消炎劑、瘤藥劑、酶、受體拮抗劑或激動(dòng)劑、激素、抗生素、抗微生物試劑、抗體、細(xì)胞因子抑制劑、IMPDH(肌苷一磷酸脫氫酶)抑制劑酪氨酸激酶抑制劑、MMP抑制劑、p38MAP激酶抑制劑、免疫抑制劑、凋亡拮抗劑、胱天蛋白酶(caspase)抑制劑，和JNK抑制劑。在一方面，本發(fā)明還提供電裝置的組合(以及制造電裝置的組合物和方法)，其包括抗纖維形成藥劑和抗感染劑，這減少了感染的可能性。感染是例如醫(yī)用裝置的異物植入的常見并發(fā)癥。外來材料提供了微生物附著和建群的理想部位。還假設(shè)在外來材料周圍的微環(huán)境中對感染的宿主防御受到損害。這些因素使得醫(yī)用植入物對感染尤其敏感并且在多數(shù)情況中(如果不是不可能)難以消除這種感染。本發(fā)明提供了藥劑(例如，化學(xué)治療劑)，其可以從組合物釋放，并且在極低劑量下具有有效抗微生物活性。多種抗感染劑可以與本發(fā)明組合物聯(lián)合使用。可以基于實(shí)施例56中提供的測定法容易地測定適宜的抗感染劑。在下面更詳細(xì)地討論的是可以使用的一些藥劑的代表性實(shí)例(A)蒽環(huán)霉素(例如，多柔比星和米托蒽醌)，(B)氟嘧啶(例如，5-FU)，(C)葉酸拮抗劑(例如，甲氨蝶呤)，(D)鬼臼毒素(例如，依托泊苷)，(E)喜樹堿，(F)羥基脲，和(G)鉑絡(luò)合物(例如，順鉑)。a).蒽環(huán)霉素類蒽環(huán)霉素具有下列通用結(jié)構(gòu)，其中R基團(tuán)可以為不同的有機(jī)基團(tuán)按照美國專利US5,594,158，合適的R基團(tuán)如下R1為CH3或CH2OH；R2為daunosamine或H；R3和R4獨(dú)立地為OH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、H或來源于它們的基團(tuán)之一；R5為氫、羥基或甲氧基；且R6-8均為氫?；蛘撸琑5和R6為氫且R7和R8為烷基或鹵素，或反之亦然。按照美國專利5,843,903，R1可以為綴合的肽。按照美國專利4,296,105，R5可以為醚連接的烷基基團(tuán)。按照美國專利4,215,062，R5可以為OH或醚連接的烷基。R1還可以通過非C(O)的基團(tuán)與蒽環(huán)霉素的環(huán)連接，所述非C(O)的基團(tuán)諸如為在末端含有C(O)連接部分的烷基或支鏈烷基，諸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1，其中X為H或烷基基團(tuán)(見，例如，美國專利4,215,062)。R2備選為通過官能團(tuán)＝N-NHC(O)-Y連接的基團(tuán)，其中Y為諸如苯基或取代的苯環(huán)這類基團(tuán)。備選地，R3為下列結(jié)構(gòu)其中R9為環(huán)平面內(nèi)或外的OH或?yàn)榈诙€(gè)糖部分，諸如R3。R10可以為H或與諸如芳族基團(tuán)、含有至少一個(gè)環(huán)氮的飽和或部分飽和的5或6元雜環(huán)這類基團(tuán)形成仲胺(參見美國專利5,843,903)。另一方面，R10可以來源于含有-C(O)CH(NHR11)(R12)結(jié)構(gòu)的氨基酸，其中R11為H；或R10可以與R12形成C3-4元亞烷基。R12可以為H、烷基、氨基烷基、氨基、羥基、巰基、苯基、芐基或甲硫基(參見美國專利4,296,105)。典型的蒽環(huán)霉素為多柔比星、柔紅霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。合適的化合物具有如下結(jié)構(gòu)其它合適的蒽環(huán)霉素為具有如下結(jié)構(gòu)的安曲霉素、米托蒽醌、美諾立爾、諾拉霉素、阿克拉霉素A、橄欖霉素A、色霉素A3和普卡霉素米托蒽醌R1R2R3R4橄欖霉素ACOCH(CH3)2CH3COCH3H色霉素A3COCH3CH3COCH3CH3普卡霉素HHHCH3其它有代表性的蒽環(huán)霉素包括FCE23762，多柔比星衍生物(Quaglia等J.Liq.Chromatogr.17(18)3911-3923，1994)、annamycin(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)1151-1154，1993)、ruboxyl(Rapoport等，J.ControlledRelease58(2)153-162，1999)、蒽環(huán)霉素二糖多柔比星類似物(Pratesi等，Clin.CancerRes.4(11)2833-2839，1998)、N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙?；?N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube&Lepage，Synth.Commun.28(6)1109-1116，1998)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’lAcad.Sci.U.S.A.95(4)1794-1799，1998)、二糖多柔比星類似物(Arcamone等，J.Nat′lCancerInst.89(16)1217-1223，1997)、4-脫甲氧基-7-O-[2，6-雙脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-1-來蘇-己糖吡喃糖基)-α-1-來蘇-己糖吡喃糖基]adriamicinone多柔比星二糖類似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)11-16，1997)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’lAcad.Sci.U.S.A.94(2)652-656，1997)、嗎啉基多柔比星類似物(Duran等，CancerChemother.Pharmacol.38(3)210-216，1996)、烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，TetrahedronLett.36(9)1413-16，1995)、頭孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)1380-5，1995)、hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Cancer58(1)85-94，1994)、甲氧基嗎啉基多柔比星衍生物(Kuhl等，CancerChemother.Pharmacol.33(1)10-16，1993)、(6-順丁烯二酰亞氨基己?；?腙多柔比星衍生物(Willner等BioconjugateChem.4(6)521-7，1993)、N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif&Farquhar，J.Med.Chem.35(17)3208-14，1992)、FCE23762甲氧基嗎啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Cancer65(5)703-7，1992)、N-羥基琥珀酰亞胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta1118(1)83-90，1991)、多脫氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochim.Biophys.Acta)1129(3)294-302，1991)、嗎啉基多柔比星衍生物(EPA434960)、米托蒽醌多柔比星類似物(Krapcho等，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)34(8)2373-80.1991)、AD198多柔比星類似物(Traganos等，《癌癥研究》(CancerRes.)51(14)3682-9，1991)、4-脫甲氧基-3′-N-三氟乙?；嗳岜刃?Horton等DrugDes.Delivery6(2)123-9，1990)、4′-epidoxorubicin(Drzewoski等，《波蘭藥理學(xué)與藥物學(xué)雜志》(Pol.J.Pharmacol.Pharm.)40(2)159-65，1988；Weenen等，《歐洲癌癥臨床腫瘤學(xué)雜志》(Eur.J.CancerClin.Oncol.)20(7)919-26，1984)、烷基化氰基嗎啉基多柔比星衍生物(Scudder等，《國家癌癥研究院雜志》(J.Nat′lCancerInst.)80(16)1294-8，1988)、脫氧二氫iodooxorubicin(EPA275966)、阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)21-7，1988)、4′-脫氧多柔比星(Schoelzel等《白細(xì)胞研究》(Leuk.Res.)10(12)1455-9，1986)、4-脫甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr.Chemother.16285-70-285-77，1983)、3′-脫氨基-3′-羥基多柔比星(Horton等《抗生素雜志》(J.Antibiot.)37(8)853-8，1984)、4-脫甲氧基多柔比星類似物(Barbieri等，《藥物臨床實(shí)驗(yàn)研究》(DrugsExp.Clin.Res.)10(2)85-90，1984)、N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，蒽環(huán)霉素類(Anthracyclines)-Proc.Int.Symp.TumorPharmacother.，179-81，1983)、3′-脫氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、3′-脫氨基-3′-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)、4′-脫氧多柔比星和4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，《國際癌癥雜志》(Int.J.Cancer)27(1)5-13，1981)、糖苷配基多柔比星衍生物(Chan&Watson，《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)67(12)1748-52，1978)、SM5887(《日本藥學(xué)》(PharmaJapan)146820，1995)、MX-2(《日本藥學(xué)》(PharmaJapan)142019，1994)、4′-脫氧-13(S)-二氫-4′-碘多柔比星(EP275966)、嗎啉基多柔比星衍生物(EPA434960)、3′-脫氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、多柔比星-14-戊酸酯、嗎啉基多柔比星(U.S.5,004,606)、3′-脫氨基-3′-(3″-氰基-4″-嗎啉基多柔比星、3′-脫氨基-3′-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-13-二氫多柔比星、(3′-脫氨基-3′-(3″-氰基-4″-嗎啉基)柔紅霉素、3′-脫氨基-3′-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-3-二氫柔紅霉素；和3′-脫氨基-3′-(4″-嗎啉基-5-亞氨基多柔比星和衍生物(U.S.4,585,859)、3′-脫氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)和3-脫氨基-3-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。b)氟嘧啶類似物在另一個(gè)方面中，所述的治療劑為氟嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶或其類似物或衍生物，包括卡莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、呋氟脲嘧啶和氟尿苷。典型的化合物具有如下結(jié)構(gòu)其它合適的氟嘧啶類似物包括5-FudR(5-氟-脫氧尿苷)或其類似物或衍生物，包括5-碘脫氧尿苷(5-IudR)、5-溴脫氧尿苷(5-BudR)、氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脫氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。典型的化合物具有如下結(jié)構(gòu)5-氟-2′-脫氧尿苷R＝F5-溴-2′-脫氧尿苷R＝Br5-碘-2′-脫氧尿苷R＝I氟嘧啶類似物的其它代表性實(shí)例包括5-氟尿嘧啶的N3-烷基化類似物(Kozai等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1(19)3145-3146，1998)、含有1，4-氧雜庚環(huán)部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等《四面體》(Tetrahedron)54(43)13295-13312，1998)、5-氟尿嘧啶和核苷類似物(Li，《抗癌研究》(AnticancerRes.)17(1A)21-27，1997)、順式-和反式-5-氟-5，6-二氫-6-烷氧基尿嘧啶(VanderWilt等，《英國癌癥雜志》(Br.J.Cancer)68(4)702-7，1993)、環(huán)戊烷5-氟尿嘧啶類似物(Hronowski&Szarek，《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)70(4)1162-9，1992)、A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》(ZongguoYiyaoGongyeZazhi)20(11)513-15，1989)、N4-三甲氧基苯甲?；?5′-脫氧-5-氟胞苷和5′-脫氧-5-氟尿苷(Miwa等《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)38(4)998-1003，1990)、1-己基氨基甲?；?5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)478-81，1980；Maehara等，《化療》(Chemotherapy)(Basel)34(6)484-9，1988)、B-3839(Prajda等，《體內(nèi)》(InVivo)2(2)151-4，1988)、尿嘧啶-1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等《腫瘤學(xué)》(Oncology)45(3)144-7，1988)、1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，《分子藥理學(xué)》(Mol.Pharmacol.)31(3)301-6，1987)、去氧氟尿苷(Matuura等，OyoYakuri29(5)803-31，1985)、5′-脫氧-5-氟尿苷(Bollag&Hartmann，《歐洲癌癥雜志》(Eur.J.Cancer)16(4)427-32，1980)、1-乙?；?3-O-甲苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(Okada，HiroshimaJ.Med.Sci.28(1)49-66，1979)、5-氟尿嘧啶-m-甲酰基苯磺酸酯(JP55059173)、N′-(2-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶(JP53149985)和1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP52089680)。認(rèn)為這些化合物通過用作嘧啶的抗代謝物起治療劑的作用。c)葉酸拮抗劑在另一個(gè)方面中，治療劑為葉酸拮抗劑，諸如甲氨蝶呤或其衍生物或類似物，包括依達(dá)曲沙、三甲曲沙、雷替曲塞、吡曲克辛、二甲葉酸、拓優(yōu)得和蝶羅呤。甲氨蝶呤類似物具有如下一般結(jié)構(gòu)符號R基團(tuán)可以選自有機(jī)基團(tuán)，特別是美國專利5,166,149和5,382,582中所述的那些基團(tuán)。例如，R1可以為N，R2可以為N或C(CH3)，R3和R3′可以為H或烷基，例如CH3，R4可以為單鍵或NR，其中R為H或烷基。R5，6，8可以為H、OCH3或它們可選為鹵素或氫基團(tuán)。R7為如下一般結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈其中就甲氨蝶呤而言，n＝1，就蝶羅呤而言，n＝3。側(cè)鏈上的羧基可以被酯化或成鹽，諸如Zn2+鹽。R9和R10可以為NH2或可以為烷基取代的。典型的葉酸拮抗劑化合物具有如下結(jié)構(gòu)拓優(yōu)得其它有代表性的實(shí)例包括6-S-氨基酰氧基甲基巰嘌呤衍生物(Harada等，《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)43(10)793-6，1995)，6-巰嘌呤(6-MP)(Kashida等，《生物藥物簡報(bào)》(Biol.Pharm.Bull.)18(11)1492-7，1995)、7，8-聚亞甲基咪唑并-1，3，2-二氮雜磷雜壬環(huán)類(diazaphosphorines)(Nilov等，MendeleevCommun.267，1995)、硫唑嘌呤(Chifotides等《無機(jī)生物化學(xué)雜志》(J.Inorg.Biochem.)56(4)249-64，1994)、甲基-D-吡喃葡萄糖苷巰嘌呤衍生物(DaSilva等，《歐洲藥物化學(xué)雜志》(Eur.J.Med.Chem.)29(2)149-52，1994)和s-炔基巰嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)65-7，1981)、二氫吲哚環(huán)和含有修飾的鳥氨酸或谷氨酸的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.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化學(xué)通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(10)1213-18，1992)、擺動(dòng)環(huán)(pendulumring)依托泊苷類似物(Sinha等《歐洲癌癥雜志》(Eur.J.Cancer)26(5)590-3，1990)和E-環(huán)脫氧依托泊苷類似物(Saulnier等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.32(7)1418-20，1989)。認(rèn)為這些化合物起拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。e)喜樹堿在另一個(gè)方面中，治療劑為喜樹堿或其類似物或衍生物。喜樹堿具有如下一般結(jié)構(gòu)。在該結(jié)構(gòu)中，X典型地為O，但可以為其它基團(tuán)，例如，21-內(nèi)酰胺衍生物上情形中的NH。R1典型地為H或OH，但可以為其它基團(tuán)，例如末端羥基化的C1-3烷。R2典型地為H或含有氨基的基團(tuán)，諸如(CH3)2NHCH2，但可以為其它基團(tuán)，例如NO2、NH2、鹵素(例如美國專利5,552,156中公開的)或含有這些基團(tuán)的短烷。R3典型地為H或短烷基，諸如C2H5。R4典型地為H，但可以為其它基團(tuán)，例如帶有R1的亞甲二氧基。典型的喜樹堿化合物包括托泊替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜樹堿、21-內(nèi)酰胺-20(S)-喜樹堿、10，11-亞甲二氧基喜樹堿、SN-38，9-硝基喜樹堿、10-羥基喜樹堿。典型的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X就大部分類似物而言為O，就21-內(nèi)酰胺類似物而言為NH喜樹堿具有本文所示的5個(gè)環(huán)。標(biāo)記為E的環(huán)必須完整(內(nèi)酯而非羧酸酯形式)以便有最大的活性和最低的毒性。認(rèn)為喜樹堿起拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。f)羥基脲類本發(fā)明的治療劑可以為羥基脲。羥基脲類具有下列一般結(jié)構(gòu)合適的羥基脲類例如公開在美國專利6,080,874中，其中R1為且R2為含有1-4個(gè)碳的烷基且R3為H、?；?、甲基、乙基及其混合物之一，諸如甲基醚。其它合適的羥基脲類例如公開在美國專利5,665,768，中，其中R1為環(huán)鏈烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-環(huán)戊烯-1-基)N-羥基脲；R2為H或含有1-4個(gè)碳的烷基且R3為H；X為H或陽離子。其它合適的羥基脲類公開在，例如美國專利4,299,778中，其中R1為被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基；R2為環(huán)丙基；且R3和X為H。其它合適的羥基脲類公開在，例如美國專利5,066,658中，其中R2和R3與相鄰的氮一起形成其中m為1或2，n為0-2且Y為烷基。在一個(gè)方面中，所述的羥基脲具有如下結(jié)構(gòu)羥基脲認(rèn)為這些化合物通過抑制DNA合成起作用。g)鉑復(fù)合物在另一個(gè)方面中，治療劑為鉑化合物。一般來說，合適的鉑復(fù)合物可以為Pt(II)或Pt(IV)的復(fù)合物，且含有如下這種基本結(jié)構(gòu)其中X和Y為陰離子離去基，諸如硫酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽和鹵素；R1和R2為可以任意進(jìn)一步被取代的烷基、胺、氨基烷基，且基本上為惰性或橋連的基團(tuán)。就Pt(II)復(fù)合物而言，Z1和Z2均不存在。就Pt(IV)而言，Z1和Z2可以為陰離子基團(tuán)，諸如鹵素、羥基、羧酸鹽、酯、硫酸鹽或磷酸鹽。例如，參見美國專利4,588,831和4,250,189。合適的鉑復(fù)合物可以含有多個(gè)Pt原子。例如，參見美國專利5,409,915和5,380,897。例如如下類型的二鉑和三鉑復(fù)合物典型的鉑化合物為具有如下結(jié)構(gòu)的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑和米帕順鉑卡鉑奧沙利鉑米帕其它有代表性的鉑化合物包括(CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]順鉑(Choi等《藥物研究檔案》(Arch.PharmacalRes.)22(2)151-156，1999)、順式-[PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4-[三唑并[1，5-a]嘧啶]2](Navarro等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)41(3)332-338，1998)、[Pt(順式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA)]·1/2MeOH順鉑(Shamsuddin等《無機(jī)化學(xué)》(Inorg.Chem.)36(25)5969-5971，1997)、4-吡哆酸酯二胺羥基鉑(pyridoxatediamminehydroxyplatinum)(Tokunaga等《藥物科學(xué)》(Pharm.Sci.)3(7)353-356，1997)、Pt(II)…Pt(II)(Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)(Navarro等《無機(jī)化學(xué)》(Inorg.Chem.)35(26)7829-7835，1996)、254-S順鉑類似物(Koga等《神經(jīng)病學(xué)研究》(Neurol.Res.)18(3)244-247，1996)、含有o-苯二胺配體的順鉑類似物(Koeckerbauer&Bednarski，《無機(jī)生物化學(xué)雜志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)281-298，1996)、反式，順式-[Pt(OAc)2I2(烯)](Kratochwil等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)39(13)2499-2507，1996)、含有雌激素1，2-二芳基乙二胺配體(帶有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)的順鉑類似物(Bednarski《無機(jī)生物化學(xué)雜志》(J.Inorg.Biochem.)62(1)75，1996)、順式-1，4-二氨基環(huán)己烷順鉑類似物(Shamsuddin等《無機(jī)生物化學(xué)雜志》(J.Inorg.Biochem.)61(4)291-301，1996)、順式-[Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向異構(gòu)體(Dunham&Lippard《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)117(43)10702-12，1995)，含有螯合二胺的順鉑類似物(Koeckerbauer&Bednarski，《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)84(7)819-23，1995)、含有1，2-二芳基乙二胺配體的順鉑類似物(Otto等《癌癥研究與臨床腫瘤學(xué)雜志》(J.CancerRes.Clin.Oncol.121(1)31-8，1995)、(乙二胺)鉑(II)復(fù)合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，DaltonTrans.4579-85，1995)、CI-973順鉑類似物(Yang等《國際腫瘤學(xué)雜志》(Int.J.Oncol.)5(3)597-602，1994)、順式-二胺二氯鉑(II)及其類似物順式-1，1-環(huán)丁烷羧酸(2R)-2-甲基-1，4-丁二胺鉑(II)和順式-二胺(甘醇酸)鉑(Claycamp&Zimbrick《無機(jī)生物化學(xué)雜志》(J.Inorg.Biochem.)26(4)257-67，1986；Fan等《癌癥研究》(CancerRes.)48(11)3135-9，1988；Heiger-Bernays等，《生物化學(xué)》(Biochemistry)29(36)8461-6，1990；Kikkawa等，《臨床實(shí)驗(yàn)癌癥研究雜志》(J.Exp.Clin.CancerRes.)12(4)233-40，1993；Murray等，《生物化學(xué)》(Biochemistry)31(47)11812-17，1992；Takahashi等，《癌癥化療藥理學(xué)》(CancerChemother.Pharmacol.)33(1)31-5，1993)、順式-胺-環(huán)己胺-二氯鉑(II)(Yoshida等《生物化學(xué)藥理學(xué)》(Biochem.Pharmacol.)48(4)793-9，1994)、偕-二膦酸酯順鉑類似物(FR2683529)、(內(nèi)消旋-1，2-雙(2，6-二氯-4-羥基苯基)乙二胺)二氯鉑(II)(Bednarski等，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)35(23)4479-85，1992)、含有束縛的(tethered)丹酰基的順鉑類似物(Hartwig等《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)114(21)8292-3，1992)、鉑(II)多胺類(Siegmann等，Inorg.Met.-ContainingPolym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)、順式-(3H)二氯(乙二胺)鉑(II)(Eastman，《生物化學(xué)年鑒》(Anal.Biochem.)197(2)311-15，1991)、反式-二胺二氯鉑(II)和順式-(Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(Bellon&Lippard，《生物物理學(xué)與化學(xué)》(Biophys.Chem.)35(2-3)179-88，1990)、3H-順式-1，2-二氨基環(huán)己烷二氯鉑(II)和3H-順式-1，2-二氨基環(huán)己烷-丙二酸鉑(II)(Oswald等，《化學(xué)、病理學(xué)與藥理學(xué)研究通訊》(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.)64(1)41-58，1989)、二氨基羧酸鉑(EPA296321)、含有反式-(D，1)-1，2-二氨基環(huán)己烷載體配體的鉑類似物(Wyrick&Chaney，《標(biāo)記化合物和與放射性藥物雜志》(J.LabelledCompd.Radiopharm.)25(4)349-57，1988)、氨基烷氨基蒽醌-衍生的順鉑類似物(Kitov等，《歐洲藥物化學(xué)雜志》(Eur.J.Med.Chem.)23(4)381-3，1988)、螺鉑、卡鉑、異丙鉑和JM40鉑類似物(Schroyen等《歐洲臨床癌癥腫瘤學(xué)雜志》(Eur.J.CancerClin.Oncol.)24(8)1309-12，1988)、含有二配位基叔二胺的順鉑衍生物(Orbell等《無機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)》(Inorg.Chim.Acta)152(2)125-34，1988)、鉑(II)、鉑(IV)(Liu&Wang，《山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》(ShandongYikeDaxueXuebao)24(1)35-41，1986)、順式-二胺(1，1-環(huán)丁烷二羧酸-)鉑(II)(卡鉑，JM8)和乙二胺-丙二酸鉑(II)(JM40)(Begg等，《腫瘤放療學(xué)》(Radiother.Oncol.)9(2)157-65，1987)、JM8和JM9順鉑類似物(Harstrick等，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)、(NPr4)2((PtCL4).順式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer等，《化學(xué)協(xié)會(huì)與化學(xué)通訊雜志》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)6443-5，1987)、脂族三羧酸鉑復(fù)合物(EPA185225)和順式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)鉑(II)復(fù)合物(Pasini&Bersanetti，《無機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)》(Inorg.Chim.Acta)107(4)259-67，1985)。認(rèn)為這些化合物通過結(jié)合DNA起作用，即起DNA的烷基化劑的作用。由于醫(yī)用植入物是以各種構(gòu)型和大小制造的，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積和設(shè)計(jì)以及被涂布的植入物的部分的不同而改變。然而，某些原則可以應(yīng)用于本領(lǐng)域的應(yīng)用中。將藥物劑量計(jì)算為每單位面積(涂布的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。不管藥物施用到心臟植入物上的方法如何，應(yīng)在下列給藥指導(dǎo)原則下給予單獨(dú)使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素多柔比星用作實(shí)例，無論是作為聚合物涂層涂布、摻入構(gòu)成植入物的組分的聚合物、還是不使用聚合物載體應(yīng)用，涂布在植入物上的多柔比星的總劑量不應(yīng)超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用的藥物總量應(yīng)在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或摻入(incorporate)的植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應(yīng)在0.01μg-100μg/m2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星，應(yīng)將上述給藥參數(shù)與藥物從植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在所述表面維持10-8-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細(xì)菌和真菌致死的多柔比星的濃度(即超過10-4M；不過，就某些實(shí)施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，多柔比星從植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時(shí)至幾個(gè)月的期限。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物在1周-6個(gè)月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應(yīng)容易地看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予功效兩倍于多柔比星的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個(gè)實(shí)例，無論是作為聚合物涂層涂布、摻入構(gòu)成植入物的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，施用的米托蒽醌的總劑量不應(yīng)超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂布的藥物總量應(yīng)在0.1μg-3mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或摻入的植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應(yīng)在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)以0.05μg/mm2-5μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在植入物表面。當(dāng)不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時(shí)，應(yīng)將上述給藥參數(shù)與藥物從植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-4-10-8M的米托蒽醌最低濃度。必須確保植入物表面上的藥物濃度超過已知使多種類細(xì)菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實(shí)施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，米托蒽醌從植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時(shí)至幾個(gè)月的期限。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物在1周-6個(gè)月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應(yīng)容易地看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予功效兩倍于米托蒽醌的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實(shí)例，無論是作為聚合物涂層涂布、摻入構(gòu)成植入物的組分的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，施用的5-氟尿嘧啶的總劑量不應(yīng)超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂布的藥物總量應(yīng)在10μg-25mg范圍。每單位面積的劑量(即作為藥物涂布和/或摻入的植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應(yīng)在0.05μg-200mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)以0.5μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶施用在植入物表面。因?yàn)椴煌木酆衔锖头蔷酆衔锿繉右圆煌俾梳尫?-氟尿嘧啶，應(yīng)將上述給藥參數(shù)與藥物從植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶的最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細(xì)菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實(shí)施方案中而言，較低的藥物水平就足夠)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-氟尿嘧啶從植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時(shí)至幾個(gè)月的期限。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物在1周-6個(gè)月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應(yīng)看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予功效兩倍于5-氟尿嘧啶的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素依托泊苷用作實(shí)例，無論是作為聚合物涂層涂布、摻入構(gòu)成心臟植入物的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，施用的依托泊苷的總劑量不應(yīng)超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂布的藥物總量應(yīng)在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或摻入的植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應(yīng)在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷，應(yīng)將上述給藥參數(shù)與藥物從植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-4-10-7M的依托泊苷最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細(xì)菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實(shí)施方案中而言，較低的藥物水平就足夠)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，依托泊苷從植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時(shí)至幾個(gè)月的期限。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物在1周-6個(gè)月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應(yīng)看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予功效兩倍于依托泊苷的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。基于本文提供的討論容易明白蒽環(huán)霉素(例如，多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如，甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素)(例如依托泊苷)的組合可以用于增強(qiáng)組合物的抗細(xì)菌活性。另一方面，抗感染劑(例如，蒽環(huán)霉素(例如，多柔比星或米托蒽醌)，氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶)，葉酸拮抗劑(例如，甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如，依托泊苷))可以與常規(guī)抗生素和/或抗真菌劑組合以增強(qiáng)功效。抗感染劑還可以與抗血栓劑和/或抗血小板劑(例如，肝素，硫酸葡聚糖，達(dá)那肝素，來匹盧定，水蛭素，AMP，腺苷，2-氯腺苷，阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，甲氯滅酸，氫氯喹，雙嘧達(dá)莫，伊洛前列素，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔單抗，依替巴肽，替羅非班，鏈激酶，和/或組織纖溶酶原激活物)組合以增強(qiáng)功效。除了摻入上述治療劑(即抗感染劑或纖維變性抑制劑)，還可以將一種或多種其它藥學(xué)活性劑摻入到本組合物和裝置中以提高或增強(qiáng)功效。另外的治療活性劑的代表性實(shí)例包括，例如并且不限制，抗血栓劑、抗增殖劑、消炎劑、腫瘤轉(zhuǎn)化劑、酶、受體拮抗劑或激動(dòng)劑、激素、抗生素、抗微生物劑、抗體、細(xì)胞因子抑制劑、IMPDH(肌苷一磷酸脫氫酶)抑制劑酪氨酸激酶抑制劑、MMP抑制劑、p38MAP激酶抑制劑、免疫抑制劑、編程性細(xì)胞死亡拮抗劑、胱天蛋白酶抑制劑，和JNK抑制劑?？芍踩氲碾娧b置和與可植入的電裝置一起使用的組合物可以還包括抗血栓劑和/或抗血小板劑和/或血栓溶解劑，其減小醫(yī)用植入物植入后血栓事件的可能性。在本發(fā)明的多種實(shí)施方案中，將裝置在一面用抑制纖維變性(和/或再狹窄)的組合物涂布，以及在裝置的另一面用防止血栓形成的組合物或化合物涂布?？寡▌┖?或抗血小板劑和/或血栓溶解劑的代表性實(shí)例包括肝素、肝素片段、肝素的有機(jī)鹽、肝素復(fù)合物(例如，鹽酸胱胺肝素，三(十二烷基)銨肝素)、葡聚糖、硫酸化糖，如硫酸葡聚糖、華法林、香豆素、類肝素、達(dá)那肝素、阿加曲班、硫酸脫乙酰殼多糖、硫酸軟骨素、達(dá)那肝素、來匹盧定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、乙?；畻钏帷⒈Ｌ┧?、吲哚美辛、甲氯滅酸鈉、氫氯喹、雙嘧達(dá)莫、伊洛前列素、鏈激酶、Xa因子抑制劑，如DX9065a，鎂，和組織纖溶酶原激活物。其它實(shí)例包括纖溶酶原、lys-纖溶酶原、α-2-抗血纖維蛋白酶、尿激酶、氨基己酸、噻氯匹定、氯吡格雷、曲匹地爾(triazolopyrimidine)、萘呋胺、auriritricarboxylicacid和糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，如阿昔單抗、依替巴肽和tirogiban。能夠影響凝血速率的其它藥劑包括葡萄糖胺聚糖、達(dá)那肝素、4-羥基courmarin、華法林鈉、雙香豆素、苯丙香豆素、茚滿-1，3-二酮、醋硝香豆素、茴茚二酮、和減鼠劑，包括溴二酮、溴鼠隆、二苯茚酮、氯苯醋茚酮和pidnone。用于電裝置的組合物可以為或包括親水性聚合物凝膠，其自身具有抗血栓形成性質(zhì)。例如，組合物可以為涂層的形式，其可以包含親水的、生物可降解的聚合物，其可以隨時(shí)間從裝置的表面生理地除去，從而減小血小板對裝置表面的粘連。凝膠組合物可以包括聚合物或聚合物混合物。代表性實(shí)例包括藻酸鹽、脫乙酰殼多糖和硫酸脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、硫酸葡聚糖、PLURONIC聚合物(例如，F(xiàn)-127或F87)、鏈延伸的PLURONIC聚合物、多種構(gòu)型的聚酯-聚醚嵌段共聚物(例如，AB，ABA，或BAB，其中A為聚酯，如PLA，PGA，PLGA，PCL或類似物)，其實(shí)例包括MePEG-PLA，PLA-PEG-PLA，等等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗血栓組合物可以包括形成自具有兩個(gè)或多個(gè)末端親電子基團(tuán)和兩個(gè)或多個(gè)親核基團(tuán)的分子(例如，PEG)的組合的交聯(lián)凝膠。電裝置和與電裝置一起使用的組合物可以還包括對治療部位中或周圍的病理過程具有抑制效果的化合物。在某些方面，所述藥劑選自下面類別化合物的一種消炎劑(例如，地塞米松，可的松，氟氫可的松，潑尼松，潑尼松龍，6α-甲潑尼龍，曲安西，倍他米松，和阿司匹林)；MMP抑制劑(例如，巴馬司他(batimistat)，馬立馬司他(marimistat)，TIMP的代表性實(shí)例，其包括在美國專利號5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中)，細(xì)胞因子抑制劑(氯丙嗪，麥考酚酸，雷帕霉素，1α-羥基維生素D3)，IMPDH(肌苷一磷酸脫氫酶)抑制劑(例如，麥考酚酸，利巴韋林，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻唑呋林，viramidine)(代表性實(shí)例包括在美國專利號5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472；6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518,291；6,541,496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美國專利申請?zhí)?002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1，和2003/0195202A1，和PCT公開號WO00/24725A1，WO00/25780A1，WO00/26197A1，WO00/51615A1，WO00/56331A1，WO00/73288A1，WO01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO01/85952A2，WO02/16382A1，WO02/18369A2，WO02/051814A1，WO02/057287A2，WO02/057425A2，WO02/060875A1，WO02/060896A1，WO02/060898A1，WO02/068058A2，WO03/020298A1，WO03/037349A1，WO03/039548A1，WO03/045901A2，WO03/047512A2，WO03/053958A1，WO03/055447A2，WO03/059269A2，WO03/063573A2，WO03/087071A1，WO99/001545A1，WO97/40028A1，WO97/41211A1，WO98/40381A1，和WO99/55663A1中)，p38MAP激酶抑制劑(MAPK)(例如，GW-2286，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469)(代表性實(shí)例包括在美國專利號6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874,和6,630,485，和美國專利申請公開號2001/0044538A1，2002/0013354A1，2002/0049220A1，2002/0103245A1，2002/0151491A1，2002/0156114A1，2003/0018051A1，2003/0073832A1，2003/0130257A1，2003/0130273A1，2003/0130319A1，2003/0139388A1，2003/0139462A1，2003/0149031A1，2003/0166647A1，和2003/0181411A1，和PCT公開號WO00/63204A2，WO01/21591A1，WO01/35959A1，WO01/74811A2，WO02/18379A2，WO02/064594A2，WO02/083622A2，WO02/094842A2，WO02/096426A1，WO02/101015A2，WO02/103000A2，WO03/008413A1，WO03/016248A2，WO03/020715A1，WO03/024899A2，WO03/031431A1，WO03/040103A1，WO03/053940A1，WO03/053941A2，WO03/063799A2，WO03/079986A2，WO03/080024A2，WO03/082287A1，WO97/44467A1，WO99/01449A1，和WO99/58523A1中)，和免疫調(diào)節(jié)劑(雷帕霉素，依維莫司，ABT-578，硫唑嘌呤，阿奇霉素，雷帕霉素類似物，包括他克莫司及其衍生物(例如，EP0184162B1和在美國專利號6,258,823中描述的那些)和依維莫司及其衍生物(例如，美國專利號5,665,772)。西羅莫司類似物和衍生物的其它代表性實(shí)例包括ABT-578和在PCT公開號WO97/10502，WO96/41807，WO96/35423，WO96/03430，WO96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO95/07468，WO95/04738，WO95/04060，WO94/25022，WO94/21644，WO94/18207，WO94/10843，WO94/09010，WO94/04540，WO94/02485，WO94/02137，WO94/02136，WO93/25533，WO93/18043，WO93/13663，WO93/11130，WO93/10122，WO93/04680，WO92/14737，和WO92/05179和在美國專利號6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389中發(fā)現(xiàn)的那些?？梢耘c按照本發(fā)明的可植入電裝置組合的生物活性劑的其它實(shí)例包括酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼(imantinib)，ZK-222584，CGP-52411，CGP-53716，NVP-AAK980-NX，CP-127374，CP-564959，PD-171026，PD-173956，PD-180970，SU-0879，和SKI-606；MMP抑制劑，如尼美舒利，PKF-241-466，PKF-242-484，CGS-27023A，SAR-943，primomastat，SC-77964，PNU-171829，AG-3433，PNU-142769，SU-5402，和dexlipotam；p38MAP激酶抑制劑如包括CGH-2466和PD-98-59；免疫抑制劑，如argyrinB，大環(huán)內(nèi)酯，ADZ-62-826，CCI-779，噻氯咪索，安西奈德，F(xiàn)K-778，AVE-1726，和MDL-28842；細(xì)胞因子抑制劑，如TNF-484A，PD-172084，CP-293121，CP-353164，和PD-168787；NFKB抑制劑，如，AVE-0547，AVE-0545，和IPL-576092；HMGCoA還原酶抑制劑，如，普伐他汀(pravestatin)，阿伐他汀，氟伐他汀，達(dá)伐他汀，格侖伐地汀，匹伐他汀，CP-83101，U-20685；編程性細(xì)胞死亡拮抗劑(例如，troloxamine，TCH-346(N-甲基-N-炔丙基-10-氨基甲基-二苯并(b，f)氧雜環(huán)庚三烯)；和胱天蛋白酶抑制劑(例如，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)，和JNK抑制劑(例如，AS-602801)。另一方面，電裝置可以還包括抗生素(例如，阿莫西林，甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉維酸鉀，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢泊肟，或頭孢地尼)。在某些方面，包含纖維變性抑制劑的聚合物組合物與可以體內(nèi)修飾藥劑的代謝以增強(qiáng)纖維變性抑制劑功效的藥劑組合。可以用于改變藥物代謝的一類治療劑包括能夠抑制通過細(xì)胞色素P450(CYP)氧化抗瘢痕形成劑的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了組合物，其包括纖維變性抑制劑(例如，紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司)和CYP抑制劑，它們可以與本文描述的任一種裝置組合(例如，涂布)。CYP抑制劑的代表性實(shí)例包括黃酮、吡咯抗真菌劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑，和反義寡聚物。包含纖維變性抑制劑和CYP抑制劑的組合的裝置可以用于治療多種可以導(dǎo)致不希望的組織瘢痕形成的增殖性病癥，包括內(nèi)膜增生、外科手術(shù)粘連和腫瘤生長。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，裝置結(jié)合或在一個(gè)面、部分或表面上涂布有抑制纖維變性(和/或再狹窄)的組合物，并且在裝置另一個(gè)面、部分或表面上涂布有促進(jìn)纖維變性的組合物或化合物。促進(jìn)纖維變性的藥劑的代表性實(shí)例包括絲及其它刺激劑(例如，滑石，絨毛(包括動(dòng)物絨毛，刨花，和合成絨)，滑石粉，銅，金屬鈹(或其氧化物)，石英粉，硅，結(jié)晶硅酸鹽)，聚合物(例如，聚賴氨酸，聚氨酯，聚對苯二甲酸乙二酯，PTFE，聚(烷基氰基丙烯酸酯)，和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)；氯乙烯和氯乙烯的聚合物；具有高賴氨酸含量的肽；涉及血管生成的生長因子和炎性細(xì)胞因子，成纖維細(xì)胞遷移，成纖維細(xì)胞增殖，ECM合成和組織重建，如表皮生長因子(EGF)家族，轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β-1，TGF-β-2，TGF-β-3，血小板衍生生長因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長因子(酸性-aFGF；和堿性-bFGF)，成纖維細(xì)胞刺激因子-1，活化素，血管內(nèi)皮生長因子(包括VEGF-2，VEGF-3，VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，胎盤生長因子-PIGF)，血管生成素，胰島素樣生長因子(IGF)，肝細(xì)胞生長因子(HGF)，結(jié)締組織生長因子(CTGF)，骨髓集落刺激因子(CSFs)，單核細(xì)胞趨化蛋白，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，促紅細(xì)胞生成素，白介素(特別是IL-1，IL-8，和IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，神經(jīng)生長因子(NGF)，干擾素-α，干擾素-β，組胺，內(nèi)皮素-1，血管緊張素II，生長激素(GH)，和合成肽，這些因子的類似物或衍生物也適于從后面所述的具體植入物和裝置中釋放。其它的實(shí)例包括CTGF(結(jié)締組織生長因子)；炎性微晶體(例如，晶體礦物質(zhì)諸如結(jié)晶硅酸鹽)；溴隱亭、美西麥角、甲氨蝶呤，脫乙酰殼多糖、N-羧丁基脫乙酰殼多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、fibrosin、乙醇，博來霉素，一般在一個(gè)或兩個(gè)末端包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列的天然存在或合成的肽(見，例如美國專利號5,997,895)，和組織粘附劑，諸如氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的聚(乙二醇)-甲基化的膠原蛋白組合物。其它纖維變性誘導(dǎo)劑的實(shí)例包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)(例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16)。在這些BMP中，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7特別有用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)在，例如，美國專利號4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；和6,534,268以及Wozney，J.M.等，(1988)Science242(4885)；1528-1534中進(jìn)行了描述。纖維變性誘導(dǎo)劑的其它代表性實(shí)例包括細(xì)胞外基質(zhì)的組分(例如，纖連蛋白，纖維蛋白，血纖蛋白原，膠原蛋白(例如，牛膠原蛋白)，包括纖維狀和非纖維狀膠原蛋白、粘附性糖蛋白、蛋白多糖(例如，硫酸肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素)、透明質(zhì)烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，血小板反應(yīng)蛋白、tenacin和細(xì)胞粘附分子(包括整合素、玻連蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、彈性蛋白、bitronectin)，和在基膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，以及fibrosin)，和基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑，諸如TIMPs(基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑)和合成性TIMPs，例如，馬立馬司他(marimistat)，巴馬司他(batimistat)，多西環(huán)素，四環(huán)素，二甲胺四環(huán)素，TROCADE，Ro-1130830，CGS27023A，和BMS-275291，及其類似物和衍生物。盡管為了闡明目的提供上面的治療劑，但是可以理解本發(fā)明不限于所述治療劑。例如，盡管特別提及上面的藥劑，但是將理解本發(fā)明包括此類藥劑的類似物、衍生物和綴合物。作為闡明，可以將紫杉醇理解為不僅指紫杉醇的通常通過化學(xué)方法可以得到的形式，還包括類似物(例如，如上面提到的泰索帝)和紫杉醇綴合物(例如，紫杉醇-PEG，紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖)。此外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，盡管上面給出的藥劑可以在一類的上下文中提及，但是許多所列藥劑實(shí)際上具有多種生物學(xué)活性。此外，一種以上的治療劑可以一次(即，組合)應(yīng)用，或者順序傳遞。C.劑量因?yàn)樯窠?jīng)刺激裝置和心臟節(jié)律管理裝置以多種構(gòu)型和大小制造，所以施用的精確劑量將隨著裝置大小、表面積和設(shè)計(jì)而變。然而，如上所述，在本領(lǐng)域的應(yīng)用中可以應(yīng)用某些原則?？梢杂?jì)算藥物劑量作為被涂布的裝置的部分的每單位面積的劑量(即，量)的函數(shù)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域任一技術(shù)人員已知的方法來測量或測定表面面積?？梢詼y量所施用的總藥物劑量并且可以測定活性藥物的適宜的表面濃度。待使用的藥物濃度為通常用于單次化療全身劑量應(yīng)用中使用的濃度的數(shù)倍到10％，5％，或甚至小于1％。在某些方面中，在1-90天的時(shí)期內(nèi)以有效濃度釋放藥物。不管藥物應(yīng)用于裝置的方法，纖維變性抑制劑單獨(dú)或者組合可以以下面的給藥指導(dǎo)施用如上所述，電裝置可以與包括抗瘢痕形成劑的組合物結(jié)合施用。裝置中或上的抗瘢痕形成劑的總量(劑量)可以為約0.01μg-10μg，或10μg-10mg，或10mg-250mg，或250mg-1000mg，或1000mg-2500mg范圍內(nèi)。藥劑應(yīng)用的裝置表面的每單位面積抗瘢痕形成劑的劑量(量)為約0.01μg/mm2-1μg/mm2，或1μg/mm2-10μg/mm2，或10μg/mm2-250μg/mm2，250μg/mm2-1000μg/mm2，或1000μg/mm2-2500μg/mm2。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可能任意上述抗-瘢痕形成劑都可以單獨(dú)或者組合用于該實(shí)施方案的實(shí)施中。在多種方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血管生成抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的5-脂肪氧合酶抑制劑或拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的趨化因子受體拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的細(xì)胞周期抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的蒽環(huán)霉素(例如，多柔比星和米托蒽醌)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的紫杉烷(例如，紫杉醇或紫杉醇的類似物或衍生物)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的鬼臼毒素(例如，依托泊苷)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的長春花屬生物堿的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的喜樹堿或其類似物或衍生物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的鉑化合物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的亞硝基脲的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的硝咪唑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的葉酸拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的胞苷類似物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的嘧啶類似物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的氟嘧啶類似物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的嘌呤類似物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的氮芥的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的羥基脲的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的絲裂霉素C的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的烷基磺酸酯的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的苯甲酰胺的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的煙酰胺的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的鹵代糖的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的DNA烷基化劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抗微管劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的DNA裂解劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抗代謝物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的腺苷脫氨酶的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制嘌呤環(huán)合成的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的核苷酸互變抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制二氫葉酸還原的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的阻斷胸苷一磷酸功能的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的導(dǎo)致DNA損傷的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的DNA嵌入劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的為RNA合成抑制劑的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的為嘧啶合成抑制劑的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制核糖核苷酸合成的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制胸苷一磷酸合成的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制DNA合成的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的導(dǎo)致DNA加合物形成的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制蛋白質(zhì)合成的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抑制微管功能的藥劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的免疫調(diào)節(jié)劑(例如，西羅莫司，依維莫司，他克莫司或其類似物或衍生物)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的熱休克蛋白90拮抗劑(例如，格爾德霉素)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的HMGCoA還原酶抑制劑(例如，辛伐他汀)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸，1-α-25二羥基維生素D3)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的NFκB抑制劑(例如，Bay11-7082)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的抗真菌劑(例如，硫康唑(sulconizole))的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的p38MAP激酶抑制劑(例如，SB202190)的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的表皮生長因子激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的彈性蛋白酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的Xa因子抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血纖蛋白原拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的羥基乳清酸脫氫酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的IKK2抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的IL-1拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的ICE拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的IRAK拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的IL-4拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的白三烯抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的MCP-1拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的MMP抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的NO拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的磷酸二酯酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的TGFβ抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血栓烷A2拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的TNFα拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的TACE抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的酪氨酸激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的玻連蛋白抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的蛋白激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的PDGF受體激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的視黃酸受體拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血纖蛋白原拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的二膦酸鹽的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的磷脂酶A1抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的組胺H1/H2/H3受體拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的GPIIbIIIa受體拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的內(nèi)皮素受體拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的過氧化物酶體增殖物激活的受體激動(dòng)劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的雌激素受體劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的促生長素抑制素(somastostatin)類似物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的神經(jīng)激肽1拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的神經(jīng)激肽3拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的VLA-4拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的破骨細(xì)胞抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶ATP水解抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的血管緊張肽II拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的腦啡肽酶抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑胰島素致敏物的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的蛋白激酶C抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的ROCK(rho-相關(guān)的激酶)抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的CXCR3抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的Itk抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的胞質(zhì)磷脂酶A2-α抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的PPAR激動(dòng)劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的免疫抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的Erb抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的編程性細(xì)胞死亡激動(dòng)劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的脂皮質(zhì)蛋白激動(dòng)劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的VCAM-1拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的膠原拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的α2整聯(lián)蛋白拮抗劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的TNFα抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的一氧化氮抑制劑的醫(yī)用裝置。在不同方面，本發(fā)明提供了含有上面給出的劑量的組織蛋白酶抑制劑的醫(yī)用裝置。下面提供了可以與本發(fā)明的電裝置結(jié)合使用的多種抗瘢痕形成劑的代表性劑量范圍。A)包括多柔比星和米托蒽醌的細(xì)胞周期抑制劑。多柔比星類似物及其衍生物總劑量不超過25mg(0.1μg到25mg范圍)；優(yōu)選1μg到5mg。每單位面積劑量為0.01μg-100μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.1μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的多柔比星。米托蒽醌及其類似物和衍生物總劑量不超過5mg(0.01μg到5mg范圍)；優(yōu)選0.1μg到3mg。每單位面積劑量為0.01μg-20μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.05μg/mm2-5μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的米托蒽醌。B)包括紫杉醇及其類似物和衍生物(例如，多西他塞)的細(xì)胞周期抑制劑總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選1μg到3mg。每單位面積劑量為0.1μg-10μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.25μg/mm2-5μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的紫杉醇。(C)諸如鬼臼毒素(例如，依托泊苷)的細(xì)胞周期抑制劑總劑量不超過25mg(0.1μg到25mg范圍)；優(yōu)選1μg到5mg。每單位面積劑量為0.01μg-100g/mm2；優(yōu)選劑量為0.1μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的依托泊苷。(D)包括西羅莫司和依維莫司的免疫調(diào)節(jié)劑。西羅莫司(即，雷帕霉素，RAPAMUNE)總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.5μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度。依維莫司及其衍生物及類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的依維莫司。(E)熱休克蛋白90拮抗劑(例如，格爾德霉素)及其類似物和衍生物總劑量不超過20mg(0.1μg到20mg范圍)；優(yōu)選1μg到5mg。每單位面積劑量為0.1μg-10μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.25μg/mm2-5μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的格爾德霉素。(F)HMGCoA還原酶抑制劑(例如，辛伐他汀)及其類似物和衍生物總劑量不超過2000mg(10.0μg到2000mg范圍)；優(yōu)選10μg到300mg。裝置的每單位面積劑量為1.0μg-1000μg/mm2；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-500μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-3M最小濃度的辛伐他汀。(G)肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸，1-α-25二羥基維生素D3)及其類似物和衍生物總劑量不超過2000mg(10.0μg到2000mg范圍)；優(yōu)選10μg到300mg。裝置的每單位面積劑量為1.0μg-1000μg/mm2；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-500μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-3M最小濃度的麥考酚酸。(H)NFκB抑制劑(例如，Bay11-7082)及其類似物和衍生物總劑量不超過200mg(1.0μg到200mg范圍)；優(yōu)選1μg到50mg。裝置的每單位面積劑量為1.0μg-100μg/mm2；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-50μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的Bay11-7082。(I)抗真菌劑(例如，硫康唑)及其類似物和衍生物總劑量不超過2000mg(10.0μg到2000mg范圍)；優(yōu)選10μg到300mg。裝置的每單位面積劑量為1.0μg-1000μg/mm2；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-500μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-3M最小濃度的硫康唑。(J)P38MAP激酶抑制劑(例如，SB202190)及其類似物和衍生物總劑量不超過2000mg(10.0μg到2000mg范圍)；優(yōu)選10μg到300mg。裝置的每單位面積劑量為1.0μg-1000μg/mm2；優(yōu)選劑量為2.5μg/mm2-500μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-3M最小濃度的SB202190。(K)抗血管生成劑(例如，溴化鹵夫酮及其類似物和衍生物)總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選1μg到3mg。裝置的每單位面積劑量為0.1μg-10μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.20μg/mm2-5μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的溴化鹵夫酮。除了上面描述的那些(例如，西羅莫司、依維莫司和他克莫司)，與神經(jīng)刺激和CRM裝置一起使用的免疫調(diào)節(jié)劑的其它實(shí)例和適宜劑量范圍包括如下(A)Biolimus及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2表面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的依維莫司。(B)曲培莫司及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2表面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的曲培莫司。(C)金諾芬及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2表面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的金諾芬。(D)27-0-去甲基雷帕霉素及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2表面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的27-0-去甲基雷帕霉素。(E)胍立莫司及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的胍立莫司。(F)吡美莫司及其衍生物和類似物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2表面積；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的吡美莫司和(G)ABT-578及其類似物和衍生物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選10μg到1mg。每單位面積劑量為0.1μg-100μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.3μg/mm2-10μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的ABT-578。除了上述那些(例如，紫杉醇、泰索帝和多西他塞)，用于耳通氣裝置的抗微管劑的一些其它實(shí)例和適宜劑量范圍的包括長春花屬生物堿類，如長春堿和硫酸長春新堿及其類似物和衍生物總劑量不超過10mg(0.1μg到10mg范圍)；優(yōu)選1μg到3mg。裝置的每單位面積劑量為0.1μg-10μg/mm2；優(yōu)選劑量為0.25μg/mm2-5μg/mm2。將在裝置表面上保持10-8-10-4M最小濃度的藥物。D.產(chǎn)生釋放纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的醫(yī)用裝置和植入物的方法在本發(fā)明的實(shí)施中，提供了藥物涂布的或藥物浸漬的植入物和醫(yī)用裝置，其抑制神經(jīng)刺激或心臟節(jié)律管理(CRM)裝置的裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極中和周圍的纖維變形(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。在多種實(shí)施方案中，纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)受到特定藥劑的局部、區(qū)域或全身釋放的抑制，所述藥劑定位于與所述裝置或植入物相鄰的組織。有許多神經(jīng)刺激和CRM裝置，其中纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生性)反應(yīng)的發(fā)生將不利地影響裝置的功能或所述裝置植入或使用的生物學(xué)問題。通常，電導(dǎo)聯(lián)的纖維化(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)包覆(或者導(dǎo)聯(lián)和靶神經(jīng)組織之間的纖維/神經(jīng)膠質(zhì)組織的生長)延緩、損害或者中斷從裝置到組織的電傳遞。這可以導(dǎo)致裝置次最佳地工作或根本不工作，或由于需要更多的能量來克服由介入的瘢痕(或神經(jīng)膠質(zhì))組織所施加的電阻可導(dǎo)致電池壽命的過分消耗。有許多方法可以用于優(yōu)化纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑向介入部位的傳遞并且在下面描述其中的一些方法。1)釋放纖維變性抑制劑的裝置和植入物本發(fā)明的醫(yī)用裝置或植入物用藥劑涂布或適于釋放該藥劑，所述藥劑抑制神經(jīng)刺激器或CRM裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面或周圍的纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)。一方面，本發(fā)明提供了電裝置，其包括抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑或包括抗瘢痕形成(或抗神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的組合物，從而使肉芽(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)組織的過度生長受到抑制或減少。在CRM或神經(jīng)刺激器裝置上或內(nèi)部結(jié)合纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物的方法包括(a)直接將纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物附于裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極(例如，通過如上所述的噴霧方法或者浸漬方法，使用或不用載體)，(b)直接將纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物結(jié)合到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極中(例如，通過如上所述的噴霧方法或者浸漬方法，使用或不用載體)，(c)通過用諸如水凝膠的物質(zhì)涂布裝置，導(dǎo)聯(lián)和或電極，所述物質(zhì)又吸收纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物，(d)通過將涂布纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物的線(或者聚合物本身形成線)交織到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極結(jié)構(gòu)中，(e)通過將裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極插入到由纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物組成或者用纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物涂布的套管或者網(wǎng)眼中；(f)用纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物構(gòu)建裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極本身(或者裝置和/或電極的一部分)，或(g)通過將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑直接共價(jià)結(jié)合裝置表面或者接頭(小分子或聚合物)，所述接頭涂布或者連接到裝置表面。對于這些裝置，導(dǎo)聯(lián)和電極而言，可以以如此方式進(jìn)行涂布過程，所述方式為用纖維變形抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑(a)涂布導(dǎo)聯(lián)或裝置的非電極部分；(b)涂布導(dǎo)聯(lián)的電極部分；(c)涂布導(dǎo)聯(lián)的傳感器部分；或(d)涂布整個(gè)裝置的全部或部分。另外地或備選地，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)組合物可以與用于制造裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的材料混合，從而纖維變性-抑制劑結(jié)合到最終產(chǎn)品。除了將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑結(jié)合到CRM或神經(jīng)刺激裝置之上或之內(nèi)之外，或備選地，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以直接或間接應(yīng)用于與CRM或神經(jīng)刺激器裝置相鄰的組織(優(yōu)選接近電極-組織界面)。這可以通過使用或不使用聚合的、非聚合物的或第二載體，將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑(a)在植入步驟中應(yīng)用于導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠或者網(wǎng)眼)；(b)在CRM或神經(jīng)刺激器裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極植入前、即刻前、或者期間應(yīng)用于組織的表面(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠、原位形成凝膠或者網(wǎng)眼)；(c)在植入CRM或神經(jīng)刺激裝置即刻后應(yīng)用于導(dǎo)聯(lián)和/或電極和/或植入的導(dǎo)聯(lián)和/或電極周圍的組織(例如，作為注射劑、糊劑、凝膠、原位形成凝膠或網(wǎng)眼)；(d)通過將抗纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑局部應(yīng)用到CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極將放置的解剖學(xué)空間(對于該實(shí)施方案尤其有用的是使用聚合物載體，其在數(shù)小時(shí)到數(shù)周內(nèi)釋放纖維變性-抑制劑-流體、混懸劑、乳劑、微乳劑、微球體、糊劑、凝膠劑、微顆粒、噴霧劑、氣溶膠、固態(tài)植入物并且釋放藥劑的其它制劑可以傳遞到裝置所插入的區(qū)域)；(e)作為溶液，作為infusate，或者作為緩釋制劑通過經(jīng)皮注射應(yīng)用于裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極周圍的組織；(f)通過上述方法的任意組合來實(shí)現(xiàn)。還可以使用組合療法(即，治療劑的組合和與抗血栓形成劑和/或抗血小板劑的組合)。2)纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的全身、區(qū)域和局部傳遞多種藥物傳遞技術(shù)可以用于治療劑的全身、區(qū)域和局部傳遞。這些技術(shù)的一些可以適于實(shí)現(xiàn)在CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極附近的纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的優(yōu)先升高的水平，包括(a)使用藥物傳遞導(dǎo)管將纖維變性抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑局部、區(qū)域性或全身傳遞到裝置或植入物周圍的組織。通常，藥物傳遞導(dǎo)管通過循環(huán)推進(jìn)或者在放射學(xué)指導(dǎo)下直接插入到組織直到它們達(dá)到所希望的解剖學(xué)位置。纖維變性抑制劑然后可以以高局部濃度從導(dǎo)管腔釋放以便向裝置或植入物周圍的組織傳遞治療劑量的藥物；(b)藥物定位技術(shù)，如磁、超聲或者M(jìn)RI指導(dǎo)的藥物傳遞；(c)纖維變性抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)性藥物或制劑的化學(xué)修飾，其設(shè)計(jì)成增加藥劑向受損組織的吸收(例如，針對受傷或愈合的組織成分的抗體，所述成分為例如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分、新血管組織)；(d)纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)性藥物或者制劑的化學(xué)修飾，其設(shè)計(jì)成將藥物局部化到出血或受破壞的脈管系統(tǒng)的區(qū)域；和/或(e)例如，在內(nèi)窺鏡觀察下，纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的直接注射。3)纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑向裝置或植入物周圍組織的滲透備選地，可以在植入步驟之前、期間或之后用纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑處理CRM或神經(jīng)刺激裝置周圍的組織。纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑或者包含纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的組合物可以在裝置或植入物周圍滲透，例如，通過將所述組合物直接和/或間接應(yīng)用到(a)與醫(yī)用裝置相鄰的組織中和/或上面；(b)醫(yī)用裝置-組織界面附近；(c)醫(yī)用裝置周圍區(qū)域；和(d)醫(yī)用裝置周圍組織來實(shí)現(xiàn)。注意到某些聚合物載體自身可以幫助在CRM或神經(jīng)植入物周圍防止形成纖維或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織。這些載體可以單獨(dú)或者與纖維變性(神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制性組合物組合用于實(shí)施該實(shí)施方案。下面的聚合物載體可以滲透(如前面段落中描述)到電極-組織界面附近并且包括(a)可噴霧的含有膠原的制劑，如COSTASIS和CT3，其單獨(dú)或者裝載纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或者植入物/裝置表面)；(b)可噴霧的含有PEG的制劑，如COSEAL，F(xiàn)OCALSEAL，SPRAYGEL或DURASEAL，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(c)含有血纖蛋白原的制劑，如FLOSEAL或TISSEAL，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(d)含有透明質(zhì)酸的制劑，如RESTYLANE，HYLAFORM，PERLANE，SYNVISC，SEPRAFILM，SEPRACOAT，InterGel，LUBRICOAT，所述制劑裝載纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(e)用于外科手術(shù)植入的聚合物凝膠，如REPEL或FLOWGEL，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(f)矯形外科“膠接劑”，其用于將假體和組織保持在適當(dāng)位置，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，所述制劑裝載纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)，如OSTEOBOND(Zimmer)，低粘度膠接劑(LVC)(WrightMedicalTechnology)，SIMPLEXP(Stryker)，PALACOS(Smith&Nephew)，和ENDURANCE(Johnson&Johnson，Inc.)；(g)含有氰基丙烯酸酯的手術(shù)膠粘劑，如DERMABOND，INDERMIL，GLUSTITCH，TISSUMEND，VETBOND，HISTOACRYLBLUE和ORABASESOOTHE-N-SEALLIQUIDPROTECTANT，所述制劑單獨(dú)或者裝載纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(h)含有羥基磷灰石[或者合成的骨材料，如硫酸鈣，VITOSS(Orthovita)和CORTOSS(Orthovita)]的植入物，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(i)其它生物相容的組織填充劑，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，如BioCure，Inc.，3MCompany和Neomend制造的那些，所述填充劑應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；(j)多糖凝膠，如ADCON系列凝膠，所述凝膠劑單獨(dú)或者裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)；和/或(k)薄膜、海綿或網(wǎng)眼，如INTERCEED，VICRYL網(wǎng)眼和GELFOAM，其裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，應(yīng)用于植入部位(或植入物/裝置表面)。單獨(dú)或者與纖維變性(和神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制劑/組合物聯(lián)合可以用于幫助防止在CRM或神經(jīng)植入物周圍形成纖維或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織的優(yōu)選的聚合物基質(zhì)由作為反應(yīng)藥劑的反應(yīng)物形成，所述反應(yīng)物包含如下一種或兩種季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基](4-臂硫羥PEG，其包括在巰基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))。另一種優(yōu)選組合物包含作為反應(yīng)藥劑的如下一種或兩種季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-臂氨基PEG，其包括在氨基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG，其再次包括在NHS基和聚乙二醇主鏈的末端之間具有連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu))。這些反應(yīng)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在例如，美國專利號5,874,500中顯示。任選地，向含有聚(乙二醇)的反應(yīng)物加入膠原或膠原衍生物(例如，甲基化膠原)以形成優(yōu)選的交聯(lián)基質(zhì)，其可以作為用于治療劑或者獨(dú)立的組合物的聚合物載體以幫助防止在CRM或神經(jīng)植入物周圍形成纖維性或神經(jīng)膠質(zhì)增生組織。4)纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的持續(xù)釋放制劑如以前描述的，所希望的纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以混合、摻和、綴合或修飾以含有聚合物組合物(其可以是生物可降解的或非生物可降解的)，或者非聚合物組合物，以便在長時(shí)期內(nèi)釋放治療劑。對于許多前述實(shí)施方案，可能需要纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的局部化傳遞以及局部化持續(xù)傳遞。例如，所希望的纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以混合、摻和、綴合或修飾以含有聚合物組合物(其可以是生物可降解的或非生物可降解的)，或者非聚合物組合物，以便在長時(shí)期內(nèi)釋放纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑。在某些方面，聚合物組合物可以包括生物可侵蝕的(bioerodable)或生物可降解的聚合物。適于傳遞纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的生物可降解的聚合物的代表性實(shí)例包括清蛋白，膠原，明膠，透明質(zhì)酸，淀粉，纖維素和纖維素衍生物(例如，甲基纖維素，羥丙纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)，酪蛋白，葡聚糖，多糖，血纖蛋白原，聚(醚酯)多嵌段共聚物，基于聚(乙二醇)和聚(丁烯對苯二酸酯)，酪氨酸衍生的聚碳酸酯(例如，美國專利號6,120,491)，聚(羥酸)，聚(D，L-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(乙交酯)，聚(羥基丁酸)，聚二噁烷酮，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)，可降解的聚酯(例如，包含選自丙交酯，乳酸，乙交酯，羥基乙酸，e-己內(nèi)酯，γ-己內(nèi)酯，羥基戊酸，羥基丁酸，β-丁內(nèi)酯，γ-丁內(nèi)酯，γ-戊內(nèi)酯，γ-癸內(nèi)酯，δ-癸內(nèi)酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一種或多種單體的殘基的聚酯)，聚(羥基戊酸)，聚二噁烷酮，聚(丁烯對苯二酸酯)，聚(蘋果酸)，聚(羥基丙二酸)，聚(丙烯酰胺)，聚酸酐，聚磷腈，聚(氨基酸)，聚環(huán)氧烷-聚(酯)嵌段共聚物(例如X-Y、X-Y-X或Y-X-Y，R-(Y-X)n，R-(X-Y)n，其中X為聚環(huán)氧烷(例如，聚(乙二醇)，甲氧基聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，聚(環(huán)氧乙烷)和聚(氧化乙烯)的嵌段共聚物(例如，PLURONIC和PLURONICR聚合物)并且Y為聚酯(例如，包含選自丙交酯，乳酸，乙交酯，羥基乙酸，e-己內(nèi)酯，γ-己內(nèi)酯，羥基戊酸，羥基丁酸，β-丁內(nèi)酯，γ-丁內(nèi)酯，γ-戊內(nèi)酯，γ-癸內(nèi)酯，δ-癸內(nèi)酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一種或多種單體的殘基的聚酯)，R是多官能的引發(fā)劑及其共聚物和摻合物))和它們的共聚物，支化聚合物以及摻合物。(通常見，Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“PolymersinControlledDrugDelivery”Wright，Bristol，1987；Arshady，J.ControlledRelease171-22，1991；Pitt，Int.J.Phar.59173-196，1990；Holland等，J.ControlledRelease4155-0180，1986)。適合于傳遞纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的不可降解的聚合物的有代表性的實(shí)例包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(″EVA″)共聚物、硅橡膠、丙烯酸聚合物(聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯))、聚(烷基氰基丙烯酸酯)(例如，聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(己基氰基丙烯酸酯)、聚(辛基氰基丙烯酸酯))、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺類(尼龍6，6)、聚氨酯(例如.，CHRONOFLEXAR和CHRONOFLEXAL(都來自CardioTechInternational，Inc.，Woburn，MA)，BIONATE(PolymerTechnologyGroup，Inc.，Emergyville，CA)，和PELLETHANE(DowChemicalCompany，Midland，MI))、聚(酯-尿烷)、聚(醚尿烷)、聚(酯-脲)、聚醚類(聚(環(huán)氧乙烷)、聚(氧化乙烯)、基于環(huán)氧乙烷和氧化乙烯的聚氧化烯醚嵌段共聚物(即，環(huán)氧乙烷和氧化乙烯聚合物的共聚物)，諸如來自BASF公司(MountOlive，NJ)的PLURONIC聚合物、和聚(1，4-丁二醇)、基于苯乙烯的聚合物(聚苯乙烯、聚(苯乙烯磺酸)、聚(苯乙烯)-嵌段-聚(異丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯)-聚(異戊二烯)嵌段共聚物)和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)及其共聚物和摻合物。被開發(fā)的聚合物還可以為陰離子型(例如藻酸鹽、角叉藻聚糖、羧甲基纖維素、聚(丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)及其共聚物、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物和聚(丙烯酸)及其共聚物和摻合物，或陽離子型(例如脫乙酰殼多糖、聚-L-賴氨酸、聚乙烯亞胺和聚(烯丙基胺))及其摻合物(一般參見Dunn等，《實(shí)用聚合物科學(xué)雜志》(J.AppliedPolymerSci.)50353-365，1993；Cascone等，《材料科學(xué)雜志藥用材料》(J.MaterialsSci.MaterialsinMedicine)5770-774，1994；Shiraishi等，《生物藥物簡報(bào)》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，《國際藥物雜志》(Int′lJ.Pharm.)120115-118，1995；Miyazaki等，《國際藥物雜志》(Int′lJ.Pharm.)118257-263，1995)。尤其優(yōu)選的聚合物載體包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，聚氨酯(例如CHRONOFLEXAR，CHRONOFLEXAL，BIONATE，PELLETHANE)，聚(D，L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(羥基乙酸)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，聚(己內(nèi)酯)，聚(戊內(nèi)酯)，聚酐，聚(己內(nèi)酯)或聚(乳酸)與聚乙二醇的共聚物(例如，MePEG)，硅橡膠，硝化纖維素，聚(苯乙烯)嵌段-聚(異丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)，聚(丙烯酸酯)聚合物和上面任一種的摻和物、混合物或共聚物。其它優(yōu)選的聚合物包括膠原，基于聚環(huán)氧烷的聚合物，多糖，如透明質(zhì)酸，脫乙酰殼多糖和巖藻聚糖，和多糖與可降解聚合物的共聚物。其它能夠持續(xù)局部傳遞纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的有代表性的聚合物包括羧酸聚合物、聚乙酸酯類、聚丙烯酰胺類、聚碳酸酯類、聚醚類、聚酯類、聚乙烯類、聚乙烯醇縮丁醛類、聚硅烷類、聚脲類、聚氨酯、聚氨酯(例如，CHRONOFLEXAR，CHRONOFLEXAL，BIONATE，ANDPELLETHANE)、多氧化物類、聚苯乙烯類、聚硫化物、聚砜類、polysulfonides、聚鹵乙烯類、吡咯烷酮類、橡膠、熱固化聚合物、可交聯(lián)丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、乙烯基乙縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧化物、蜜胺、其它氨基樹脂、酚類聚合物及其共聚物、水不溶性纖維素酯聚合物(包括乙酸丙酸纖維素、乙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、硝化纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚類、多糖類、親水性聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、其它帶有極性側(cè)基的乙烯基化合物的均聚物和共聚物、帶有親水性酯化基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合；纖維素酯類和醚類、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝化纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然和合成的高彈體、橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯和聚氯乙烯乙酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，如2003年9月16日提交的題為“StentwithMedicatedMulti-LayerHybridPolymerCoating”的美國專利申請(美國系列號10/662,877)所描述，所述裝置的全部或部分被涂布以底漆(結(jié)合)層和藥物釋放層。為了開發(fā)用于靶向治療的混合聚合物傳遞系統(tǒng)，理想的是能夠在物理和藥物釋放特性方面控制和操縱系統(tǒng)的性能?；钚詣┛梢员晃氡砻婊旌暇酆衔飳樱蛘咧苯訐饺牖旌暇酆衔锿繉尤芤褐?。將藥物吸入表面聚合物層是一種在實(shí)驗(yàn)室中評估聚合物-藥物性能的有效方法，但是對于商業(yè)化生產(chǎn)，可能優(yōu)選將聚合物和藥物在鑄塑混合物中預(yù)混。通過在鑄塑混合物結(jié)合兩種成分以便控制涂層中活性劑與聚合物的比率，可以獲得更大的功效。這種比率是含藥層最終性能的重要參數(shù)，即，它們使得能夠更好地控制活性劑的濃度和藥理活性的持續(xù)時(shí)間。用于藥物釋放系統(tǒng)的典型聚合物可以包括水不溶性纖維素酯類，包括親水性和疏水性形式的各種聚氨酯聚合物，親水性聚合物如聚乙二醇(PEG)，聚環(huán)氧乙烷(PEO)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，PVP共聚物如醋酸乙烯酯，甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，和共聚物如甲基丙烯酸甲酯(PMMA-HEMA)，和其它親水性和含有官能團(tuán)如羧基和/或羥基的疏水性丙烯酸酯聚合物和共聚物?？梢允褂美w維素酯如醋酸纖維素，醋酸丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酸酞酸纖維素，和硝化纖維素。在本發(fā)明的一方面，用纖維素酯配制治療劑。因?yàn)樗c活性劑的相容性和它對涂層賦予非粘合性和粘結(jié)性的能力，硝化纖維素是優(yōu)選的纖維素酯。硝化纖維素已經(jīng)顯示在環(huán)境和加工條件下穩(wěn)定截留的藥物。可以獲得各種級別的硝化纖維素，并且可以用于電裝置上的涂層，包括氮含量＝11.8-12.2％的硝化纖維素。可以使用包括3.5，0.5或0.25秒的各種粘度級別以便在與用于這些制劑的涂層固體結(jié)合時(shí)提供適當(dāng)?shù)牧髯儗W(xué)性能?？梢允褂幂^高或較低的粘度。然而，因?yàn)樗鼈冚^高的粘度，可能更難以使用較高的粘度級別。因此，通常優(yōu)選較低的粘度級別，如3.5，0.5或0.25秒。物理性能如拉伸強(qiáng)度，伸長，柔韌性，和軟化點(diǎn)與粘度(分子量)相關(guān)，并且較低的分子量種類可能降低，特別是低于0.25秒級別。纖維素衍生物包含水解葡萄糖結(jié)構(gòu)。硝化纖維素是疏水性的、水不溶性聚合物，并且具有高抗水性能。該結(jié)構(gòu)導(dǎo)致與許多活性劑的高相容性，這說明了提供給截留在硝化纖維素中的藥物的高度穩(wěn)定性。以下提供了硝化纖維的結(jié)構(gòu)硝化纖維硝化纖維素是硬的、相對不可彎曲的聚合物，對于典型地用于制備醫(yī)用裝置的許多聚合物具有有限的粘連。此外，如果僅將一種聚合物用作結(jié)合基質(zhì)中，藥物洗脫的動(dòng)力學(xué)控制是有限的。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在與電裝置聯(lián)合之前，用兩種或多種聚合物配制治療劑。在一方面，用聚氨酯((例如，CHRONOFLEXAR，CHRONOFLEXAL，BIONATE，和PELLETHANE)和硝化纖維素配制藥劑，以提供混合聚合物藥物裝載基質(zhì)。聚氨酯提供了具有更大的柔韌性和對電裝置的粘連的混合(hybrid)聚合物基質(zhì)，特別是當(dāng)連接器已經(jīng)用底漆預(yù)涂布以后時(shí)。聚氨酯也可以用于延緩或加快藥物從涂層的洗脫。脂族、芳族、聚四亞甲基醚乙二醇、和聚碳酸酯屬于可以用于涂層的聚氨酯類型。在一方面，抗瘢痕形成劑(例如，紫杉醇)可以結(jié)合到包括聚氨酯和纖維素衍生物的載體中。肝素復(fù)合物，如鹽酸胱胺肝素或三(十二烷基)銨肝素)可以任選地包括在制劑中。從以下結(jié)構(gòu)，可以看到如何可以基于包含在聚合物結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)的數(shù)目來產(chǎn)生親水性較大或較小的聚氨酯聚合物。在本發(fā)明的一方面，電裝置與包括治療劑、纖維素酯和聚氨酯的制劑聯(lián)合，所述聚氨酯是水不溶性的、柔性的并且與所述纖維素酯相容。聚氨酯R＝聚醚或聚酯R′＝脂族或芳族聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有異常復(fù)合和膠體性能的聚酰胺，并且基本上在生理學(xué)上惰性。PVP和其它親水性聚合物是典型地生物相容性的。PVP可以結(jié)合到裝載藥物的混合聚合物組合物中，以便提高藥物釋放速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于裝載藥物的混合聚合物組合物中的PVP的濃度可以小于20％。該濃度不能使得層可生物侵蝕或不穩(wěn)定的(lubricious)。通常，＜1％至大于80％的PVP濃度被認(rèn)為是可使用的。在本發(fā)明的一方面，與電裝置關(guān)聯(lián)的治療劑用PVP聚合物配制。聚乙烯吡咯烷酮已知包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸羥乙酯(PMMA/HEMA)的丙烯酸酯聚合物和共聚物，由于它們的生物相容性而廣泛用于隱形眼鏡和眼內(nèi)透鏡應(yīng)用。這類聚合物通常極少刺激平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞生長，和極低的炎性應(yīng)答(Bar)。這些聚合物/共聚物與本發(fā)明的藥物和其它聚合物和層相容。因此，在一方面，裝置與包含如上所述的抗瘢痕形成劑的組合物和丙烯酸聚合物或共聚物聯(lián)合。甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物與藥物傳遞聚合物和它們的制備相關(guān)的專利的代表性實(shí)例包括PCT公開號WO98/19713，WO01/17575，WO01/41821，WO01/41822，和WO01/15526(以及它們的相應(yīng)美國申請)，和美國專利號4,500,676，4,582,865，4,629,623，4,636,524，4,713,448，4,795,741，4,913,743，5,069,899，5,099,013，5,128,326，5,143,724，5,153,174，5,246,698，5,266,563，5,399,351，5,525,348，5,800,412，5,837,226，5,942,555，5,997,517，6,007,833，6,071,447，6,090,995，6,106,473，6,110,483，6,121,027，6,156,345，6,214,901，6,368,6116，630,155，6,528,080，RE37,950，6,46,1631，6,143,314，5,990,194，5,792,469，5,780,044，5,759,563，5,744,153，5,739,176，5,733,950，5,681,873，5,599,552，5,340,849，5,278,202，5,278,201，6,589,549，6,287,588，6,201,072，6,117,949，6,004,573，5,702,717，6,413,539，和5,714,159，5,612,052和美國專利申請公開號2003/0068377，2002/0192286，2002/0076441，和2002/0090398。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)是顯而易見的是本文描述的聚合物還可以根據(jù)需要混合或者以多種組成共聚化以傳遞治療劑量的纖維變性-抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑?？梢砸愿鞣N各樣的形式制作纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的聚合物載體，取決于使用的裝置、組合物或植入物，其具有所需的釋放特性和/或具有特定的性質(zhì)。例如，可以制作聚合物載體以便在暴露于特定的引發(fā)事件如pH后釋放纖維變性抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑(參見例如，Heller等，“ChemicallySelf-RegulatedDrugDeliverysystems，”PolymersinMedicineIII，ElsevierSciencePublishersB.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，J.AppliedPolymerSci.48343-354，1993；Dong等，J.ControlledRelease19171-178，1992；Dong和Hoffman，J.ControlledRelease15141-152，1991；Kim等，J.ControlledRelease28143-152，1994；Cornejo-Bravo等，J.ControlledRelease33223-229，1995；Wu和Lee，Pharm.Res.10(10)1544-1547，1993；Serres等，Pharm.Res.13(2)196-201，1996；Peppas，“FundamentalsofpH-andTemperature-SensitiveDeliverysystems，”Gurny等(eds.)，PulsatileDrugDelivery，WissenschafflicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“CelluloseDerivatives，”1993，Peppas和Langer(eds.)，BiopolymersI，Springer-Verlag，Berlin)。pH-敏感型聚合物的代表性實(shí)例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如，均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)，這些均聚物的共聚物，和聚(丙烯酸)和/或丙烯酸或丙烯酰胺單體如上述的那些的共聚物。其它pH敏感型聚合物包括多糖如醋酸酞酸纖維素；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；醋酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素；醋酸偏苯三酸纖維素；和脫乙酰殼多糖。還有其它的pH敏感型聚合物包括pH敏感型聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。同樣，可以通過溫度敏感型聚合物載體傳遞纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑(例如，參見Chen等“用于陰道釋藥的與生物粘合劑聚丙烯酸主鏈嫁接的熱敏性PLURONIC的新水凝膠”(″NovelHydrogelsofaTemperature-SensitivePLURONICGraftedtoaBioadhesivePolyacrylicacidBackboneforVaginalDrugDelivery″)-《控釋生物活性材料內(nèi)部研討會(huì)學(xué)報(bào)》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22167-168，ControlledReleaseSociety，Inc.，1995；Okano“用于暫時(shí)受控釋藥的刺激-反應(yīng)性水凝膠的分子設(shè)計(jì)”(″MolecularDesignofStimuli-ResponsiveHydrogelsforTemporalControlledDrugDelivery″)-《控釋生物活性材料內(nèi)部研討會(huì)學(xué)報(bào)》(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22111-112，ControlledReleaseSociety，Inc.，1995；Johnston等《藥物研究》(Pharm.Res.)9(3)425-433，1992；Tung《國際藥物雜志》(Int′lJ.Pharm.)10785-90，1994；Harsh和Gehrke，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)17175-186，1991；Bae等《藥物研究》(Pharm.Res.)8(4)531-537，1991；Dinarvand和D′Emanuele《控釋雜志》(J.ControlledRelease)36221-227，1995；Yu和Grainger“新熱敏性兩親凝膠聚-N-異丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸鈉-共-n-N-烷基丙烯酰胺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)合成和物化表征”(″NovelThermo-sensitiveAmphiphilicGelsPoly-N-isopropylacrylamide-co-sodiumacrylate-co-n-N-alkylacrylamideNetworkSynthesisandPhysicochemicalCharacterization″)-《化學(xué)和生物科學(xué)發(fā)展》Dept.ofChemical&BiologicalSci.，OregonGraduateInstituteofScience&Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid“締合星形聚合物的物理水凝膠”(″PhysicalHydrogelsofAssociativeStarpolymer″)，PolymerResearchInstitute-《化學(xué)發(fā)展》(Dept.ofChemistry)，CollegeofEnvironmentalScience和Forestry，StateUniv.ofNewYork，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等“刺激反應(yīng)性水凝膠中孔大小和水′結(jié)構(gòu)′的表征”(″CharacterizingPoreSizesandWater′Structure′inStimuli-ResponsiveHydrogels″)，CenterforBioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger“交聯(lián)N-異丙基丙烯酰胺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的熱敏性溶脹特性陽離子、陰離子和兩性水凝膠”(″Thermo-sensitiveSwellingBehaviorinCrosslinkedN-isopropylacrylamideNetworksCationic，AnionicandAmpholyticHydrogels″)-《化學(xué)和生物科學(xué)發(fā)展》Dept.ofChemical&BiologicalSci.，OregonGraduateInstituteofScience&Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等《藥物研究》(Pharm.Res.)9(3)283-290，1992；Bae等(藥物研究)(Pharm.Res.)8(5)624-628，1991；Kono等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)3069-75，1994；Yoshida等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)32971-102，1994；Okano等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)36125-133，1995；Chun和Kim《控釋雜志》(J.ControlledRelease)3839-47，1996；D′Emanuele和Dinarvand《國際藥物雜志》(Int′lJ.Pharm.)118237-242，1995；Katono等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)16215-228，1991；Hoffman“含有生物活性劑種類的熱可逆水凝膠”(″ThermallyReversibleHydrogelsContainingBiologicallyActiveSpecies″)-Migliaresi等(eds.)《藥物中的聚合物》(PolymerinMedicine)III，ElsevierSciencePublishersB.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman“熱可逆聚合物和水凝膠在治療和診斷中的應(yīng)用”(″ApplicationsofThermallyReversiblePolymerandHydrogelsinTherapeuticsandDiagnostics″)-《第三屆有關(guān)釋藥系統(tǒng)最新進(jìn)展的國際研討會(huì)》(ThirdInternationalSymposiumonRecentAdvancesinDrugDeliverySystems)，SaltLakeCity，UT，F(xiàn)eb.24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)2295-104，1992；Palasis和Gehrke《控釋雜志》(J.ControlledRelease)181-12，1992；Paavola等《藥物研究》(Pharm.Res.)12(12)1997-2002，1995)。熱膠凝聚合物及其膠凝溫度(LCST(℃))的代表性的實(shí)例包括均聚物，諸如聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-n-丙基丙烯酰胺)，21.5；聚N-甲基-N-異丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-n-丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-異丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-環(huán)丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，通過制備上述單體之間(三者或三者以上之間)的共聚物或通過將這類均聚物與其它水溶性聚合物，諸如丙烯?；鶈误w(例如丙烯酸及其衍生物，諸如甲基丙烯酸、丙烯酸酯單體及其衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸十二烷基酯、和丙烯酰胺單體及其衍生物，如N-丁基丙烯酰胺和丙烯酰胺)組合來制備熱膠凝聚合物。熱膠凝聚合物的其它有代表性的實(shí)例包括纖維素醚衍生物，諸如羥丙基纖維素，41℃；甲基纖維素，55℃；羥丙基甲基纖維素，66℃；和乙基羥乙基纖維素、結(jié)構(gòu)X-Y、Y-X-Y和X-Y-X的聚環(huán)氧乙烷-聚酯嵌段共聚物，其中X為聚環(huán)氧乙烷且Y為生物可降解的聚酯(例如PLG-PEG-PLG)；和PLURONICs諸如F-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃；和L-61，24℃。涉及熱膠凝聚合物及其制備的專利的有代表性的實(shí)例包括美國專利號6,451,346；6,201,072；6,117,949；6,004,573；5,702,717；和5,484,610；和PCT公開號WO99/07343；WO99/18142；WO03/17972；WO01/82970；WO00/18821；WO97/15287；WO01/41735；WO00/00222和WO00/38651。可以將纖維變性抑制(神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑通過包封在聚合物的基質(zhì)中連接、通過共價(jià)鍵結(jié)合或者包覆在微膠囊中。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，治療組合物是以非膠囊制劑提供，如微球體(大小范圍從納米至微米)，糊劑，各種大小的線，薄膜和噴霧劑。在本發(fā)明的某些方面，可以將治療組合物制成顆粒的形式，這取決于具體的應(yīng)用，其具有約50nm至500μm之間的任意大小。這些組合物可以是微球體，微粒和/或納米球體的形式。這些組合物可以通過噴霧-干燥法、研磨法、凝聚法、W/O乳化法、W/O/W乳化法和溶劑蒸發(fā)法形成這些組合物。在另一實(shí)施方案中，這些組合物可以包括微乳、乳劑、脂質(zhì)體和膠束。備選地，還容易地將這類組合物作為″噴霧劑″應(yīng)用，其固化成薄膜或涂層用作裝置/植入物表面涂層或者裝襯植入位點(diǎn)的組織?？梢杂筛鞣N等級大小的微球體制備這類噴霧劑，所述大小包括例如0.1μm-3μm、10μm-30μm和30μm-100μm。本發(fā)明的治療組合物還可以制備成各種糊劑或凝膠形式。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將治療組合物制成在一種溫度下為液體(例如高于37℃的溫度，諸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)且在另一種溫度下為固體或半固體(例如在環(huán)境體溫或低于37℃的任意溫度下)的形式。易于使用各種技術(shù)來制備這類″熱糊″(例如參見PCT公開號WO98/24427)?？梢詫⑵渌齽┳鳛橐后w應(yīng)用，它在體內(nèi)由于糊劑的水溶性成分溶出和包封的藥物沉淀入水性的體環(huán)境而在體內(nèi)固化。這些含有纖維變性抑制劑的″糊劑″和″凝膠″特別有效用于涂布在接觸植入物或裝置的組織表面。在本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明的治療組合物可以形成薄膜或管。這些薄膜或管可以是多孔或非多孔的。此類薄膜或管通常小于5，4，3，2，或1mm厚，或小于0.75mm，或小于0.5mm，或小于0.25mm，或小于0.10mm厚。還可以產(chǎn)生厚度小于50μm，25μm或10μm的薄膜或管。此類薄膜可以是有彈性的，具有良好拉伸強(qiáng)度的(例如，大于50，或大于100，或大于150或200N/cm2)，良好的粘性(即，粘附潮濕或濕潤表面)，和具有可控的滲透性。聚合物膜中含有的纖維變性-抑制劑尤其可用于應(yīng)用到裝置或植入物的表面以及組織、腔或器官的表面。在本發(fā)明的其它方面，提供聚合物載體，其適應(yīng)于包含和釋放疏水性纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)化合物，和/或包含組合以糖類、蛋白質(zhì)或多肽的疏水化合物的載體。在某些實(shí)施方案中，所述聚合物載體包含或包括一種或多種疏水性化合物的區(qū)域，袋或顆粒。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將疏水性化合物結(jié)合到包含疏水性纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)化合物的基質(zhì)中，隨后將基質(zhì)摻入到聚合物載體中?？梢詫⒏鞣N各樣的基質(zhì)用在該方面，包括，例如，糖類和多糖，諸如淀粉，纖維素，右旋糖，甲基纖維素，藻酸鈉，肝素，脫乙酰殼多糖和透明質(zhì)酸，蛋白質(zhì)或多肽諸如清蛋白，膠原蛋白和明膠。在備選實(shí)施方案中，可以將疏水性化合物包含在疏水核心中，并且將該核心包含在親水性殼中。同樣可以用于含有和傳遞本文所述的纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的其它載體包括羥丙基環(huán)糊精(Cserhati和Hollo，Int.J.Pharm.10869-75，1994)，脂質(zhì)體(參見，例如，Sharma等，CancerRes.535877-5881，1993；Sharma和Straubinger，Pharm.Res.11(60)889-896，1994；WO93/18751；美國專利號5,242,073)，脂質(zhì)體/凝膠(WO94/26254)，納米膠囊(Bartoli等，J.Microencapsulation7(2)191-197，1990)，膠束(Alkan-Onyuksel等，Pharm.Res.11(2)206-212，1994)，植入物(Jampel等，Invest.Ophthalm.Vis.Science34(11)3076-3083，1993；Walter等，CancerRes.5422017-2212，1994)，納米顆粒(Violante和LanzafamePAACR)，改性納米顆粒(美國專利號5,145,684)，納米顆粒(表面改性的)(美國專利號5,399,363)，膠束(表面活性劑)(美國專利號5,403,858)，合成磷脂化合物(美國專利號4,534,899)，氣媒分散體(美國專利號5,301,664)，液體乳劑，泡沫，噴霧劑，凝膠，洗劑，霜?jiǎng)?，軟膏劑，分散囊泡，顆?；蛐〉喂腆w或液體氣溶膠，微乳(美國專利號5,330,756)，聚合殼體(納米膠囊和微膠囊)(美國專利號5,439,686)，乳劑(Tarr等，PharmRes.462-165，1987)，納米球體(Hagan等，Proc.Intern.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.22，1995；Kwon等，PharmRes.12(2)192-195；Kwon等，PharmRes.10(7)970-974；Yokoyama等，J.Contr.Rel.32269-277，1994；Gref等，Science2631600-1603，1994；Bazile等，J.Pharm.Sci.84493-498，1994)和植入物(美國專利號4,882,168)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，聚合物載體可以是原位形成的物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，前體可以為含有可以聚合和/或交聯(lián)的不飽和基團(tuán)的單體或大分子單體。例如，然后可以將這些單體或大分子單體注入治療區(qū)域或注射在治療區(qū)域表面上并使用輻射源(例如可見光或UV光)或自由基系統(tǒng)(例如過硫酸鉀和抗壞血酸或鐵和過氧化氫)原位聚合?？梢栽趯⒃噭┳⑷胫委熚稽c(diǎn)前、同時(shí)或之后立即進(jìn)行聚合步驟。進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)的組合物的代表性的實(shí)例描述在WO01/44307，WO01/68720，WO02/072166，WO03/043552，WO93/17669，WO00/64977，美國專利號5,900,245，6,051,248，6,083,524，6,177,095，6,201,065，6,217,894，6,639,014，6,352,710，6,410,645，6,531,147，5,567,435，5,986,043，6,602,975，和美國專利申請公開號2002/012796A1，2002/0127266A1，2002/0151650A1，2003/0104032A1，2002/0091229A1，和2003/0059906A1中描述。如本文其它地方提及，本發(fā)明提供可以用于輔助防止纖維性結(jié)締組織或神經(jīng)膠質(zhì)組織的形成或生長的聚合物交聯(lián)基質(zhì)，和聚合物載體。組合物可以含有并傳遞在醫(yī)用裝置附近的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑。當(dāng)希望在裝置周圍滲透，使用或不使用纖維變性-抑制劑時(shí)，下面的組合物尤其有用?？梢詮睦?，(a)合成材料，(b)天然存在的材料，或(c)合成的和天然存在的材料的混合物制備此類聚合物材料。可以從例如，(a)一種組分即自身反應(yīng)性化合物，或(b)相互反應(yīng)的兩種或更多種化合物制備基質(zhì)。典型地，這些材料在傳遞前為液體，并且因此可以噴霧或者從裝置擠出以便傳遞所述組合物。傳遞后，組分材料相互反應(yīng)，和/或與身體反應(yīng)，提供所希望的效果。在一些情況中，相互反應(yīng)的材料必須在傳遞到患者前保持分離，并且僅在傳遞到患者前混合，以便它們在傳遞前保持液體形式。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，基質(zhì)的組分以液體狀態(tài)傳遞到身體中目的部位，在該部位發(fā)生原位聚合。第一種和第二種合成聚合物在一個(gè)實(shí)施方案中，通過將含有兩個(gè)或多個(gè)親核基團(tuán)的第一種合成聚合物與含有兩個(gè)或多個(gè)親電子基團(tuán)的第二種合成聚合物反應(yīng)制備交聯(lián)的聚合物組合物(換句話說，交聯(lián)的基質(zhì))，其中親電子基團(tuán)能夠共價(jià)結(jié)合親核基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一種和第二種聚合物每種都是非免疫原性的。在另一實(shí)施方案中，所述基質(zhì)對通過例如基質(zhì)金屬蛋白酶(例如膠原酶)進(jìn)行的酶促切割不敏感，并且因此預(yù)計(jì)比基于膠原的組合物具有更長的體內(nèi)持久性。本文所用術(shù)語“聚合物”指聚烷基、聚氨基酸、聚環(huán)氧烷和多糖等等。另外地，對于外部或經(jīng)口使用，所述聚合物可以為聚丙烯酸或者聚羧乙烯。本文所用術(shù)語“合成的聚合物”指非天然存在的并且通過化學(xué)合成產(chǎn)生的聚合物。因此，天然存在的蛋白質(zhì)如膠原和天然存在的多糖如透明質(zhì)酸特別排除在外。包括合成的膠原和合成的透明質(zhì)酸，和它們的衍生物。含有親核或親電子基團(tuán)的合成聚合物在本文也稱作“多官能活化的合成聚合物”。術(shù)語“多官能活化的”(或簡單地，“活化的”)指合成聚合物，其具有或已經(jīng)被化學(xué)修飾而具有兩個(gè)或更多個(gè)親核或親電子基團(tuán)，其能夠相互反應(yīng)(即，親核基團(tuán)與親電子基團(tuán)反應(yīng))形成共價(jià)鍵。多官能活化的合成聚合物的類型包括雙官能活化的、四官能活化的，和星狀分枝的聚合物。用于本發(fā)明的多官能活化的合成聚合物必須含有至少兩個(gè)，更優(yōu)選地至少三個(gè)官能團(tuán)以便與含有多個(gè)親核基團(tuán)的合成聚合物(即，“多親核聚合物”)形成三維交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)。換句話說，它們必須至少雙官能活化，并且更優(yōu)選三官能或者四官能活化。如果第一種合成聚合物是雙官能活化的合成聚合物，那么第二種合成聚合物必須含有三個(gè)或更多官能團(tuán)以便得到三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。最優(yōu)選地，第一種和第二種合成聚合物含有至少三個(gè)官能團(tuán)。含有多個(gè)親核基團(tuán)的合成聚合物在本文中通常也稱作“多親核聚合物”。為了用于本發(fā)明，多親核聚合物必須含有至少2個(gè)，更優(yōu)選至少3個(gè)親核基團(tuán)。如果使用僅含有兩個(gè)親核基團(tuán)的合成聚合物，那么必須使用含有3個(gè)或更多親電子基團(tuán)的合成聚合物以便得到三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。用于本發(fā)明的組合物和方法的優(yōu)選的多親核聚合物包括合成聚合物，其含有，或者已經(jīng)經(jīng)修飾而含有多個(gè)親核基團(tuán)，如伯氨基和巰基。優(yōu)選的多親核聚合物包括(i)合成多肽，其已經(jīng)合成而含有兩個(gè)或多個(gè)伯氨基或硫羥基；和(ii)聚乙二醇，其已經(jīng)經(jīng)修飾而含有兩個(gè)或更多伯氨基或硫羥基。通常，硫羥基與親電子基團(tuán)的反應(yīng)傾向于比伯氨基與親電子基團(tuán)的反應(yīng)進(jìn)行的更慢。在一個(gè)實(shí)施方案中，多親核多肽是合成多肽，其已經(jīng)合成而摻入含有伯氨基的氨基酸殘基(如賴氨酸)和/或含有硫羥基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其優(yōu)選聚(賴氨酸)，其是氨基酸賴氨酸(145MW)的合成產(chǎn)生的聚合物。已經(jīng)制備了具有6到約4000個(gè)伯氨基的聚(賴氨酸)，相應(yīng)于約870到約580,000的分子量。用于本發(fā)明的聚(賴氨酸)優(yōu)選具有約1,000到約300,000范圍的分子量；更優(yōu)選約5,000到約100,000范圍的分子量；最優(yōu)選約8,000到約15,000范圍的分子量?？勺兎肿恿康木?賴氨酸)可以通過商業(yè)途徑從PeninsulaLaboratories，Inc.(Belmont，Calif.)和AldrichChemical(Milwaukee，WI)得到。聚乙二醇可以根據(jù)例如在，Poly(EthyleneGlycol)ChemistryBiotechnicalandBiomedicalApplications，J.MiltonHarris，ed.，PlenumPress，N.Y.(1992)的第22章中給出的方法經(jīng)化學(xué)修飾而含有多個(gè)伯氨基或者硫羥基。已經(jīng)修飾而含有兩個(gè)或更多個(gè)伯氨基的聚乙二醇在本文中稱作“多氨基PEG”。已經(jīng)修飾而含有兩個(gè)或更多個(gè)硫羥基的聚乙二醇在本文中稱作“多-硫羥基PEG”。用于本文時(shí)，“聚乙二醇”包括經(jīng)修飾的和或衍生的聚乙二醇。多種形式的多氨基酸PEG可以通過商業(yè)途徑從Shearwater聚合物(Huntsville，Ala.)和從HuntsmanChemicalCompany(Utah)以名稱″Jeffamine”得到。用于本發(fā)明的多氨基PEG包括Huntsman′sJeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每個(gè)分子分別含有兩個(gè)和三個(gè)伯氨基。聚胺，如乙二胺(H2N-CH2-CH2-NH2)，四亞甲基二胺(H2N-(CH2)4-NH2)，五亞甲基二胺(尸胺)(H2N-(CH2)5-NH2)，六亞甲基二胺(H2N-(CH2)6-NH2)，二(2-氨基乙基)胺(HN-(CH2-CH2-NH2)2)，和三(2-氨基乙基)胺(N-(CH2-CH2-NH2)3)也可以用作含有多個(gè)親核基團(tuán)的合成聚合物。含有多個(gè)親電子基團(tuán)的合成聚合物在本文中也稱作“多親電聚合物”。對于用于本發(fā)明，多官能活化的合成聚合物必須含有至少2個(gè)，更優(yōu)選地至少3個(gè)親電子基團(tuán)以便形成與多親核聚合物的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的多親電聚合物為含有能夠與其它分子上的親核基團(tuán)形成共價(jià)鍵的兩個(gè)或更多個(gè)琥珀酰亞胺基。琥珀酰亞胺基與含有伯氨基(NH2)的物質(zhì)，如多氨基PEG，聚(賴氨酸)，或者膠原具有高度反應(yīng)性。琥珀酰亞胺基與含有硫羥基(SH)的物質(zhì)，如多-羥基PEG或者含有多個(gè)半胱氨酸殘基的合成多肽具有較低反應(yīng)性。用于本文時(shí)，“含有兩個(gè)或更多個(gè)琥珀酰亞胺基”意在包括優(yōu)選可通過商業(yè)途徑得到的含有兩個(gè)或多個(gè)琥珀酰亞胺基的聚合物，以及必須化學(xué)衍生以含有兩個(gè)或多個(gè)琥珀酰亞胺基的聚合物。用于本文時(shí)，術(shù)語“琥珀酰亞胺基”意在包括磺基琥珀酰亞胺基和“一般的”琥珀酰亞胺基的其它變化?；腔牾啺坊蟻喠蛩徕c部分的存在用于增加聚合物的溶解性。親水性聚合物，尤其多種衍生的聚乙二醇優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物中。用于本文時(shí)，術(shù)語“PEG”指具有重復(fù)結(jié)構(gòu)(OCH2-CH2)n的聚合物。PEG的一些特定的、四官能活化的結(jié)構(gòu)在美國專利5,874,500的圖4到13中顯示，這里將該專利引用作為參考。適宜的PEGS的實(shí)例包括PEG琥珀酰亞胺基丙酸酯(SE-PEG)，PEG琥珀酰亞胺基琥珀酰亞胺(SSA-PEG)，和PEG碳酸琥珀酰亞胺酯(SC-PEG)。在本發(fā)明的一方面，通過將季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基](4-臂硫羥PEG)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG)作為反應(yīng)劑反應(yīng)原位形成交聯(lián)的基質(zhì)。這些反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)在美國專利5,874,500中顯示。這些物質(zhì)的每一種都具有核心，其結(jié)構(gòu)可以通過向季戊四醇中每個(gè)羥基加入氧化乙烯衍生的殘基，然后衍生末端羥基(衍生自氧化乙烯)以含有硫羥基(從而形成4-臂硫羥PEG)或者N-羥基琥珀酰亞胺基(從而形成4-臂NHSPEG)出現(xiàn)，任選在氧化乙烯衍生的主鏈和反應(yīng)性官能團(tuán)之間存在連接基團(tuán)，其中該產(chǎn)物可以通過商業(yè)途徑從AngiotechPharmaceuticalsInc以COSEAL得到。任選地，在一個(gè)或兩個(gè)這些分子中存在基團(tuán)“D”，如在下面更詳細(xì)討論。如上面討論的，用于本發(fā)明的優(yōu)選活化的聚乙二醇衍生物含有作為反應(yīng)基的琥珀酰亞胺基。然而，可以沿著PEG分子的長度的位點(diǎn)連接不同的活化基團(tuán)。例如，PEG可以衍生形成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)，或者官能活化的PEG縮水甘油醚(E-PEG)，或者官能活化的PEG-異氰酸酯(I-PEG)，或者官能活化的PEG-乙烯砜(V-PEG)。疏水性聚合物還可以用于制備本發(fā)明的組合物。用于本發(fā)明的疏水性聚合物優(yōu)選含有，或者可以衍生而含有兩個(gè)或更多個(gè)親電子基團(tuán)，如琥珀酰亞胺基，最優(yōu)選兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)親電子基團(tuán)。用于本文時(shí)，術(shù)語“疏水性聚合物”指含有相對小比例的氧或者氮原子的聚合物。已經(jīng)含有兩個(gè)或多個(gè)琥珀酰亞胺基的疏水性聚合物包括，但不限于，二琥珀酰亞胺基辛二酸酯(DSS)，雙(磺基琥珀酰亞胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亞胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亞胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亞胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它們的類似物和衍生物。上面參考的聚合物可以通過商業(yè)途徑從Pierce(Rockford，III.)，分別以目錄號21555，21579，22585，21554，和21577得到。用于本發(fā)明的優(yōu)選的疏水性聚合物通常具有不長于約14個(gè)碳的碳鏈。具有實(shí)質(zhì)上長于14個(gè)碳的碳鏈的聚合物通常具有在水性溶液中非常弱的溶解性，因此，當(dāng)與含有多個(gè)親核基團(tuán)的合成聚合物的水溶液混合時(shí)具有非常長的反應(yīng)時(shí)間。某些聚合物，如多元酸，可以衍生而含有兩個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)，如琥珀酰亞胺基。用于本發(fā)明的多元酸包括，但不限于，基于三羥甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羥甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)。許多這些多元酸可以通過商業(yè)途徑從DuPontChemicalCompany(Wilmington，DE)獲得。根據(jù)常規(guī)方法，可以將多元酸通過與適宜摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)在N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下反應(yīng)化學(xué)衍生。多元醇如三羥甲基丙烷和二(三羥甲基丙烷)可以用多種方法轉(zhuǎn)化成羧酸形式，然后通過與NHS在DCC存在下反應(yīng)衍生以分別產(chǎn)生三官能和四官能活化的聚合物，如美國申請序號08/403,358中描述。多元酸如庚二酸(HOOC-(CH2)5-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH2)6-COOH)，和十六烷二酸(HOOC-(CH2)14-COOH)通過加入琥珀酰亞胺基衍生產(chǎn)生雙官能活化的聚合物。多胺如乙二胺、四亞甲基二胺、五亞甲基二胺(尸胺)、六亞甲基二胺、二(2-氨基乙基)胺，和三(2-氨基乙基)胺可以化學(xué)衍生成多元酸，其然后可以通過與適宜摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺在DCC存在下反應(yīng)衍生而含有兩個(gè)或更多個(gè)琥珀酰亞胺基，如美國申請序號08/403,358中描述。許多這些多胺可以通過商業(yè)途徑從DuPontChemicalCompany得到。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第一種合成的聚合物將含有多個(gè)親核基團(tuán)(下面以“X”代表)，并且它將與含有多個(gè)親電子基團(tuán)(以“Y”代表)的第二種合成聚合物反應(yīng)，導(dǎo)致共價(jià)結(jié)合的聚合物網(wǎng)絡(luò)，如下聚合物-Xm+聚合物-Yn→聚合物-Z-聚合物其中m≤2，n≤2，和m+n≤5；其中示例性X基團(tuán)包括-NH2，-SH，-OH，-PH2，CO-NH-NH2，等等，其中聚合物-Xm中X基團(tuán)可以相同或不同；其中示例性Y基團(tuán)包括-CO2-N(COCH2)2，-CO2H，-CHO，-CHOCH2(環(huán)氧化物)，-N＝C＝O，-SO2-CH＝CH2，-N(COCH)2(即，在兩個(gè)CH基之間存在具有雙鍵的5元雜環(huán))，-S-S-(C5H4N)，等等，其中聚合物-Yn中Y基團(tuán)可以相同或不同；和其中Z為親核基團(tuán)(X)和親電子基團(tuán)(Y)聯(lián)合產(chǎn)生的官能團(tuán)。如上面提到的，本發(fā)明還設(shè)想X和Y可以相同或不同，即合成的聚合物可以具有兩個(gè)不同的親電子基團(tuán)，或者兩個(gè)不同的親核基團(tuán)，如谷胱甘肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種合成聚合物的主鏈包含烯化氧殘基，例如來自氧化乙烯、氧化丙烯、及其混合物的殘基。術(shù)語“主鏈”指聚合物的重要部分。例如，含有烯化氧殘基的合成聚合物可以由式X-聚合物-X或Y-聚合物-Y描述，其中X和Y如上定義，術(shù)語“聚合物”代表-(CH2CH2O)n-或-(CH(CH3)CH2O)n-或-(CH2-CH2-O)n-(CH(CH3)CH2-O)n-。在這些情況中，合成聚合物可以是雙官能的。所需要的官能團(tuán)X或Y通常通過連接基團(tuán)(下面以“Q”代表)偶聯(lián)聚合物主鏈，許多連接基團(tuán)是已知或可能的。由許多制備多種官能化聚合物的方法，一些方法在下面列出聚合物-Q1-X+聚合物-Q2-Y→聚合物-Q1-Z-Q2-聚合物示例性Q基團(tuán)包括O-(CH2)n-；-S-(CH2)n-；-NH-(CH2)n-；-O2C-NH-(CH2)n-；-O2C-(CH2)n-；-O2C-(CR1H)n-；和-O-R2-CO-NH-，其分別提供部分結(jié)構(gòu)的合成聚合物聚合物-O-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-S-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-NH-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-O2C-NH-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-O2C-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-O2C-(CR1H)n-(X或Y)；和聚合物-O-R2-CO-NH-(X或Y)。在這些結(jié)構(gòu)中，n＝1-10，R1＝H或烷基(即，CH3，C2H5，等)；R2＝CH2，或CO-NH-CH2CH2；并且Q1和Q2可以相同或不同的。例如，當(dāng)Q2＝OCH2CH2(該情況中沒有Q1)；Y＝-CO2-N(COCH2)2；和X＝-NH2，-SH，或-OH時(shí)，所得反應(yīng)和Z基團(tuán)可以如下；；和。如果存在，可以在聚合物和連接基團(tuán)之間插入另外基團(tuán)，在下面以“D”表示。這種D基團(tuán)的一個(gè)目的是影響所交聯(lián)的聚合物組合物體內(nèi)的降解速率，例如，增加降解速率，或者降低降解速率。這在許多情況中是有用的，例如，當(dāng)藥物已經(jīng)摻入到基質(zhì)，并且希望增加或減小聚合物降解速率從而以所希望的方向影響藥物傳遞曲線。涉及每種具有D和Q基團(tuán)的第一和第二種合成聚合物的交聯(lián)反應(yīng)的圖解在下面顯示。聚合物-D-Q-X+聚合物-D-Q-Y→聚合物-D-Q-Z-Q-D-聚合物一些有用的生物可降解的基團(tuán)“D”包括從一種或多種α-羥酸，例如，乳酸，羥基乙酸，及其環(huán)化產(chǎn)物(例如，丙交酯，乙交酯)，ε-己內(nèi)酯，和氨基酸形成的聚合物。該聚合物可以稱作聚丙交酯，聚乙交酯，聚(共-丙交酯-乙交酯)；聚-ε-己內(nèi)酯，多肽(也稱作聚氨基酸，例如，多種二肽或三肽)，和聚(酸酐)。在用于制備用于本發(fā)明上下文的交聯(lián)的聚合物組合物的一般方法中，將含有多個(gè)親核基團(tuán)的第一種合成聚合物與含有多個(gè)親電子基團(tuán)的第二種合成聚合物混合。由于第一種合成聚合物上親核基團(tuán)和第二種合成聚合物上親電子基團(tuán)之間的反應(yīng)，發(fā)生三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的形成。用于制備本發(fā)明組合物的第一種合成聚合物和第二種合成聚合物的濃度將取決于許多因素而變，所述因素包括所用具體的合成聚合物的類型和分子量和所希望的最終應(yīng)用。通常，當(dāng)使用多-氨基PEG作為第一種合成聚合物時(shí)，它優(yōu)選以最終組合物重量的約0.5％到約20％的濃度范圍使用，而第二種合成聚合物以最終組合物重量的約0.5％到約20％的濃度使用。例如，具有1克(1000毫克)總重量的最終組合物含有約5到約200毫克的多-氨基PEG，和約5到約200毫克的第二種合成聚合物。第一種和第二種合成聚合物的更高濃度的使用將導(dǎo)致形成更緊密交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生更堅(jiān)硬、更牢固的凝膠。計(jì)劃用于組織增大的組合物將通常使用第一種和第二合成聚合物的位于優(yōu)選濃度范圍的更高端的濃度。計(jì)劃用作生物粘合劑或者用于防止粘連的組合物不需要為薄膜并且可以含有較低聚合物濃度。因?yàn)楹卸鄠€(gè)親電子基團(tuán)的聚合物也將與水反應(yīng)，所以通常以無菌、干燥形式保存和使用第二種合成聚合物以防止由于此類親電子基團(tuán)暴露于水性介質(zhì)通常發(fā)生的水解而導(dǎo)致交聯(lián)能力的喪失。以無菌、干燥形式制備含有多個(gè)親電子基團(tuán)的合成的親水性聚合物的方法在美國專利5,643,464中給出。例如，干燥的合成聚合物可以壓模成薄片或者膜，其然后可以用γ射線，或優(yōu)選地e-束輻射消毒?？梢詫⑺酶稍锬せ蚱懈畛伤Ｍ拇笮』蛘叨缢槌筛〉念w粒。相比，含有多個(gè)親核基團(tuán)的聚合物通常不是水反應(yīng)性的并且因此可以在水溶液中保存。在某些實(shí)施方案中，上述一種或兩種親電-或親核-末端的聚合物可以與合成的或天然存在的聚合物組合。合成的或天然存在的聚合物的存在可以增強(qiáng)原位形成的組合物的機(jī)械和/或粘附性質(zhì)?？梢园ㄔ谠恍纬傻牟牧系奶烊淮嬖诘木酆衔锖蛷奶烊淮嬖诘木酆衔镅苌木酆衔锇ㄌ烊淮嬖诘牡鞍踪|(zhì)，如膠原，膠原衍生物(如甲基化膠原)，血纖蛋白原，凝血酶，清蛋白，纖維蛋白，和天然存在的多糖的衍生物，如糖胺聚糖，包括脫乙酰化和脫硫酸化的糖胺聚糖衍生物。在一方面，包含天然存在的蛋白質(zhì)和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含膠原和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含甲基化膠原和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含血纖蛋白原和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含凝血酶和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含清蛋白和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含纖維蛋白和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含脫乙?；前肪厶呛腿缟纤龅牡谝环N和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含脫硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一種和第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含天然存在的蛋白質(zhì)和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含膠原和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含甲基化膠原和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含血纖蛋白原和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含凝血酶和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含清蛋白和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含纖維蛋白和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含脫乙?；前肪厶呛腿缟纤龅牡谝环N合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含脫硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含天然存在的蛋白質(zhì)和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含膠原和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含甲基化膠原和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含血纖蛋白原和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含凝血酶和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含清蛋白和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含纖維蛋白和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含天然存在的多糖和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含糖胺聚糖和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含脫乙?；前肪厶呛腿缟纤龅牡诙N合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。在一方面，包含脫硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第二種合成聚合物的組合物用于形成根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)基質(zhì)。含有可以與多種活化的合成聚合物上官能團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)的蛋白質(zhì)或多糖組分的存在可以導(dǎo)致在與合成聚合物混合和/或交聯(lián)后形成交聯(lián)的合成聚合物-天然存在的聚合物基質(zhì)。具體地，當(dāng)天然存在的聚合物(蛋白質(zhì)或多糖)也含有親核基團(tuán)，如伯氨基時(shí)，第二種合成聚合物上的親電子基團(tuán)將與這些組分上的伯氨基，以及第一種合成聚合物上的親核基團(tuán)反應(yīng)，導(dǎo)致這些其它組分變成聚合物基質(zhì)的部分。例如，富含賴氨酸的蛋白質(zhì)如膠原可以特別與合成聚合物上的親電子基團(tuán)反應(yīng)。在一方面，天然存在的蛋白質(zhì)為聚合物，可以為膠原。用于本文時(shí)，術(shù)語“膠原”或“膠原材料”指所有形式的膠原，包括已經(jīng)處理或者修飾的那些并且意在包括來自任意來源的任意類型的膠原，包括，但不限于，從組織提取或者重組產(chǎn)生的膠原，膠原類似物，膠原衍生物，經(jīng)修飾的膠原，和變性膠原，如明膠。通常，本發(fā)明的組合物可以包括來自任意來源的膠原；例如，膠原可以從人或者其它哺乳動(dòng)物來源，如?；蜇i真皮和人胎盤提取和純化，或者可以重組或通過其它方法產(chǎn)生。來自牛皮的溶液中的純化的、基本非抗原性的膠原制劑是本領(lǐng)域公知的。美國專利號5,428,022公開了從人胎盤提取和純化膠原的方法。美國專利號5,667,839公開了在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，包括轉(zhuǎn)基因奶牛的奶中產(chǎn)生重組人膠原的方法。任意類型，包括，但不限于，I、II、III、IV類型或其任何組合的膠原可以用于本發(fā)明的組合物中，盡管通常優(yōu)選I型膠原?？梢允褂煤蟹嵌穗?atelopeptide)或端肽的膠原蛋白；然而，當(dāng)使用來自異種來源的膠原，如牛膠原時(shí)，通常優(yōu)選非端肽膠原，因?yàn)榕c含有端肽的膠原相比它具有減小的免疫原性。以前未通過諸如熱、輻射、或者化學(xué)交聯(lián)劑的方法交聯(lián)的膠原優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物中，盡管可以使用以前交聯(lián)的膠原。非交聯(lián)的非端肽纖維膠原可以通過商業(yè)途徑從InamedAesthetics(SantaBarbara，CA)，分別以商標(biāo)ZYDERMI膠原和ZYDERMII膠原以35mg/ml和65mg/ml的膠原蛋白濃度獲得。戊二醛交聯(lián)的非端肽纖維膠原可以通過商業(yè)途徑從InamedCorporation(SantaBarbara，CA)以商標(biāo)ZYPLAST膠原以35mg/ml的膠原蛋白濃度獲得。用于本發(fā)明的膠原通常為水性混懸液，其濃度為約20mg/ml到約120mg/ml；優(yōu)選約30mg/ml到約90mg/ml。因?yàn)槠湔承砸恢滦裕抢w維膠原可以優(yōu)選用于意在用作生物粘合劑的組合物中。術(shù)語“非纖維膠原”指如通過膠原的水性混懸液的光學(xué)透明度指出的，在pH7下基本上為非纖維形式的任何修飾或未修飾的膠原材料。已經(jīng)為非纖維形式的膠原可以用于本發(fā)明的組合物中。如本文所用的術(shù)語“非纖維膠原”意在包括天然形式的非纖維的膠原類型，以及經(jīng)化學(xué)修飾從而在中性pH或約中性pH下為非纖維形式的膠原。天然形式的非纖維(或者微纖維)膠原類型包括IV、VI或VII形式。在中性pH為非纖維形式的化學(xué)修飾的膠原包括琥珀?；z原和甲基化膠原，它們兩者可以根據(jù)Miyata等的1979年8月14日授予的美國專利號4,164,559中描述的方法制備，將所述專利完整引用作為參考。由于其內(nèi)在粘性，甲基化膠原優(yōu)選用于如美國申請序號08/476,825中公開的生物粘性組合物中。用于本發(fā)明的交聯(lián)的聚合物組合物的膠原可以以纖維形式開始，然后通過加入一種或多種纖維分解劑使得非纖維化。纖維分解劑必須以足量存在來使得膠原在pH7下基本上是非纖維形的，如上述。用于本發(fā)明的纖維分解劑包括，但不限于，多種生物相容的醇、氨基酸(例如，精氨酸)、無機(jī)鹽(例如，氯化鈉和氯化鉀)，和糖類(例如，包括蔗糖的多種糖)。一方面，聚合物可以為膠原或膠原衍生物，例如，甲基化膠原。原位形成組合物的實(shí)例使用季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基](4-臂硫羥PEG)、季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯](4-臂NHSPEG)作為反應(yīng)藥劑和甲基化膠原作為反應(yīng)藥劑。該組合物當(dāng)與適宜緩沖劑混合時(shí)可以產(chǎn)生交聯(lián)的水凝膠。(見，例如，美國專利號5,874,500；6,051,648；6,166,130；5,565,519和6,312,725)。另一方面，天然存在的聚合物可以是糖胺聚糖。糖胺聚糖，如透明質(zhì)酸可以在每條聚合鏈中含有陰離子和陽離子官能團(tuán)，其可以形成分子內(nèi)和/或分子間離子交聯(lián)，并且負(fù)責(zé)透明質(zhì)酸的觸變(或者剪切稀化)性質(zhì)。在某些方面，糖胺聚糖可以衍生。例如，可以通過脫乙?；⒚摿蛩峄蛘邇烧呋瘜W(xué)衍生糖胺聚糖以得到可以與合成聚合物分子上的親電子基團(tuán)反應(yīng)的伯氨基?？梢愿鶕?jù)上述方法的一種或兩種衍生的糖胺聚糖包括下面的透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素B(硫酸皮膚素)、硫酸軟骨素C、殼多糖(可以衍生成脫乙酰殼多糖)、硫酸角質(zhì)素、硫酸角質(zhì)和肝素。通過脫乙酰化和/或脫硫酸化衍生糖胺聚糖和所得糖胺聚糖衍生物與合成的親水性聚合物的共價(jià)結(jié)合在1993年11月3日提交的共同轉(zhuǎn)讓的、授權(quán)的美國專利申請序號08/146,843中進(jìn)一步詳細(xì)描述。通常，將膠原加入第一種合成聚合物，然后將膠原和第一種合成聚合物充分混合以實(shí)現(xiàn)均勻組合物。然后加入第二種合成聚合物并混合到膠原/第一種合成聚合物混合物中，其中它將共價(jià)結(jié)合第一種合成聚合物上的伯氨基或者硫羥基和膠原上的伯氨基，導(dǎo)致形成同質(zhì)的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)?？梢詫⒍喾N脫乙酰化和/或脫硫酸化糖胺聚糖衍生物以與上述關(guān)于膠原描述的相似方式結(jié)合到組合物中。此外，諸如羧甲基纖維素的水膠體的引入可以促進(jìn)組織粘附和/或膨脹性。交聯(lián)的合成聚合物組合物的施用可以在第一種和第二種合成聚合物交聯(lián)之前、期間或者之后施用具有兩種合成聚合物的本發(fā)明的組合物。將在下面更詳細(xì)討論的某些用途，如組織增大，可能需要組合物在施用前交聯(lián)，而其它應(yīng)用，如組織粘附，需要組合物在交聯(lián)達(dá)到“平衡”前施用。交聯(lián)達(dá)到平衡的點(diǎn)在本文中定義為組合物不再感覺粘性或者觸感發(fā)粘的點(diǎn)。為了在交聯(lián)前施用組合物，第一種合成聚合物和第二種合成聚合物可以包含在雙隔室注射器的單獨(dú)的圓筒內(nèi)。在該情況中，兩種合成聚合物不實(shí)際混合，直到兩種聚合物從注射器針頭尖擠出到患者的組織中那一刻。這允許多數(shù)交聯(lián)反應(yīng)在原位發(fā)生，避免針頭堵塞的問題，如果兩種合成聚合物混合太早和在從注射器針頭傳遞前兩種組分之間的交聯(lián)已經(jīng)太快，那么通常發(fā)生針頭堵塞的問題。如上述雙隔室注射器的使用允許使用較小直徑的注射器，當(dāng)在脆弱組織，如眼睛周圍進(jìn)行步驟時(shí)，較小直徑的針頭是有利的。備選地，可以在傳遞到組織部位前根據(jù)上述方法混合第一種合成聚合物和第二種合成聚合物，然后混合后立即(優(yōu)選地，約60秒內(nèi))注射到所希望的組織部位。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，混合第一種合成聚合物和第二種合成聚合物，然后將其擠出并允許交聯(lián)成片或其它固體形式。然后對交聯(lián)固體脫水以除去基本上所有未結(jié)合的水。所得干燥固體可以碾磨或者粉碎成顆粒，然后懸浮在非水性流體載體，包括，但不限于透明質(zhì)酸、硫酸葡聚糖、葡聚糖、琥珀?；墙宦?lián)的膠原、甲基化非交聯(lián)的膠原、糖原、甘油、右旋糖、麥芽糖、脂肪酸(如玉米油、大豆油和芝麻油)甘油三酯，和卵黃磷脂中。顆粒混懸液可以通過小號針頭注射到組織部位。一旦在組織中，交聯(lián)的聚合物顆粒可以將再水化并且大小膨脹至少5倍。親水性聚合物+許多可交聯(lián)的組分如上面提到的，第一種和/或第二種合成聚合物可以與親水性聚合物，例如膠原或甲基化膠原組合形成可用于本發(fā)明的組合物。在一個(gè)通常實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明的組合物包括親水性聚合物組合兩種或多種可交聯(lián)的組分。該實(shí)施方案在下面章節(jié)更詳細(xì)描述。親水性聚合物組分親水性聚合物組分可以是合成或天然存在的親水性聚合物。天然存在的親水性聚合物可以包括，但不限于蛋白質(zhì)，如膠原及其衍生物，纖連蛋白，清蛋白，球蛋白，血纖蛋白原和纖維蛋白，尤其優(yōu)選膠原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明質(zhì)酸，殼多糖，硫酸軟骨素A，B或C，硫酸角質(zhì)素，硫酸角質(zhì)和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。膠原(例如，甲基化膠原)和糖胺聚糖是用于本文的優(yōu)選的天然存在的親水性聚合物。通常，本發(fā)明方法的組合物中可以使用來自任何來源的膠原；例如，膠原可以從人或者其它哺乳動(dòng)物來源，如牛或豬真皮和人胎盤提取和純化，或者可以重組或通過其它方法產(chǎn)生。來自牛皮的溶液中的純化的、基本非抗原性的膠原制劑是本領(lǐng)域公知的。參見美國專利號Palefsky等的5,428,022，其公開了從人胎盤提取和純化膠原的方法。也參見Berg的美國專利號5,667,839，其公開了在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，包括轉(zhuǎn)基因奶牛的奶中產(chǎn)生重組人膠原的方法。除非另外指出，本文所用術(shù)語“膠原”或“膠原材料”指所有形式的膠原，包括已經(jīng)加工或修飾的膠原。任意類型，包括，但不限于，I、II、III、IV類型或其任何組合的膠原可以用于本發(fā)明的組合物中，盡管通常優(yōu)選I型膠原?？梢允褂煤蟹嵌穗幕蚨穗哪z原；然而，當(dāng)使用來自天然來源的膠原，如牛膠原時(shí)，通常優(yōu)選非端肽膠原，因?yàn)樗c含有端肽的膠原相比具有更小的免疫原性。先前未通過諸如熱、輻射、或者化學(xué)交聯(lián)劑的方法交聯(lián)的膠原優(yōu)選用于本發(fā)明的組合物中，盡管可以使用先前交聯(lián)的膠原。非交聯(lián)的非端肽纖維膠原可以通過商業(yè)途徑從McGhanMedicalCorporation(SantaBarbara，Calif.)分別以商標(biāo)ZYDERMI膠原和ZYDERMII膠原以35mg/ml和65mg/ml的膠原濃度獲得。戊二醛交聯(lián)的非端肽纖維膠原可以通過商業(yè)途徑從McGhanMedicalCorporation以商標(biāo)ZYPLAST膠原以35mg/ml的膠原濃度獲得。用于本發(fā)明的膠原通常，盡管不是必需，為水性混懸液，其濃度為約20mg/ml到約120mg/ml，優(yōu)選約30mg/ml到約90mg/ml。盡管優(yōu)選完整膠原，但是在本發(fā)明的組合物中也可以使用變性的膠原，通常稱作明膠。明膠具有比膠原更快降解的益處。因?yàn)槠涓蟮谋砻娣e和反應(yīng)基的更大濃度，通常優(yōu)選非纖維膠原。術(shù)語“非纖維膠原”指如通過膠原的水性混懸液的光學(xué)透明度指出的，在pH7下基本上為非纖維形式的任何修飾或未修飾的膠原材料。已經(jīng)為非纖維形式的膠原可以用于本發(fā)明的組合物中。如本文所用的術(shù)語“非纖維膠原”意在包括天然形式的非纖維的膠原類型，以及經(jīng)化學(xué)修飾從而在中性pH或約中性pH下為非纖維形式的膠原。天然形式的非纖維(或者微纖維)膠原類型包括IV、VI或VII類型。在中性pH為非纖維形式的化學(xué)修飾的膠原包括琥珀?；z原、丙基化膠原、乙基化膠原和甲基化膠原等等，它們兩者可以根據(jù)Miyata等的美國專利號4,164,559中描述的方法制備，將所述專利完整引用作為參考。由于其內(nèi)在粘性，尤其優(yōu)選甲基化膠原，如Rhee等的美國專利號5,614,587中公開的。用于本發(fā)明的可交聯(lián)組合物的膠原可以以纖維形式開始，然后通過加入一種或多種纖維分解劑使得非纖維化。纖維分解劑必須以足量存在來使得膠原在pH7下基本上是非纖維的，如上述。用于本發(fā)明的纖維分解劑包括，但不限于，多種生物相容的醇、氨基酸、無機(jī)鹽，和糖，尤其優(yōu)選生物相容的醇。優(yōu)選的生物相容的醇包括甘油和丙二醇。非生物相容的醇，如乙醇、甲醇和異丙醇由于它們對接受它們的患者身體的潛在有害影響而不優(yōu)選用于本發(fā)明中。優(yōu)選的氨基酸包括精氨酸。優(yōu)選的無機(jī)鹽包括氯化鈉和氯化鉀。盡管糖類，如包括蔗糖的多種糖可以用于本發(fā)明的實(shí)施中，但是它們不如其它類型的纖維分解劑優(yōu)選，因?yàn)樗鼈兙哂畜w內(nèi)細(xì)胞毒性效果。由于纖維膠原比非纖維膠原具有較小表面積和較低濃度的反應(yīng)基，所以纖維膠原較不優(yōu)選。然而，如美國專利5,614,587中公開的，如果不要求光學(xué)透明度，那么纖維膠原，或者非纖維膠原和纖維膠原的混合物可以優(yōu)選用于意在體內(nèi)長期存在的組合物中。本發(fā)明中還可以使用合成的親水性聚合物。有用的合成親水性聚合物包括，但不限于，聚環(huán)氧烷，尤其聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和無規(guī)共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分枝的聚甘油)，丙二醇和用一種或多種聚環(huán)氧烷取代的亞丙基二醇，例如，單-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，單-和二-聚氧乙烯化丙二醇，和單-和二-聚氧乙烯化亞丙基二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其類似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羥基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羥基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亞砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亞砜丙烯酸酯)，和前面任一種的共聚物和/或與另外的丙烯酸酯種類如氨基乙基丙烯酸酯和單-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚馬來酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(甲基丙烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-異丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必須強(qiáng)調(diào)前面的聚合物列表不是窮盡性的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白的，可以使用許多其它合成的親水性聚合物?？山宦?lián)的組分本發(fā)明的組合物可以包含許多可交聯(lián)的組分。每種可交聯(lián)的組分參與導(dǎo)致交聯(lián)的基質(zhì)的反應(yīng)。完成交聯(lián)反應(yīng)前，可交聯(lián)的組分提供必要的粘性性質(zhì)，其使得可以進(jìn)行本發(fā)明方法。選擇可交聯(lián)的組分使得交聯(lián)產(chǎn)生可以用于多種背景中的生物相容的、非免疫原性基質(zhì)，所述背景包括粘連防止、生物活性劑傳遞、組織增大，及其它應(yīng)用。本發(fā)明的可交聯(lián)的組分包含組分A，其具有m個(gè)親核基團(tuán)，其中m≥2，和組分B，其具有能夠與m個(gè)親核基團(tuán)反應(yīng)的n個(gè)親電子基團(tuán)，其中n≥2且m+n≥4。還可以存在任選的第三種組分任選的組分C，其具有至少一個(gè)官能團(tuán)，該官能團(tuán)是親電的并且能夠與組分A的親核基團(tuán)反應(yīng)，或者官能團(tuán)是親核的并且能夠與組分B的親電子基團(tuán)反應(yīng)。從而，組分A、B和C上存在的官能團(tuán)(當(dāng)存在時(shí))的總數(shù)總和≥5；即，m+n+p得到的總官能團(tuán)必須≥5；其中p為組分C上官能團(tuán)數(shù)，并且如所指出的，≥1。每種組分都是生物相容的和非免疫原性的，并且至少一種組分包含親水性聚合物。而且，如將理解的，組合物可以含有另外的可交聯(lián)組分D、E、F等等，具有一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性親核或親電子基團(tuán)并從而參與通過與其它組分的共價(jià)結(jié)合形成交聯(lián)的生物材料的形成中。組分A上的m個(gè)親核基團(tuán)可以都相同，或者備選地，A可以含有兩個(gè)或更多個(gè)不同親核基團(tuán)。類似地，組分B上的n個(gè)親電子基團(tuán)可以相同，或者可以存在兩個(gè)或更多個(gè)不同親電子基團(tuán)。任選組分C上的官能團(tuán)如果是親核的，可以或可以不與組分A上的親核基團(tuán)相同，并且相反地，如果是親電的，任選組分C上的官能團(tuán)可以或可以不與組分B上的親電子基團(tuán)相同。因此，通過如下結(jié)構(gòu)式代表所述組分(I)R1(-[Q1]q-X)m(組分A)，(II)R2(-[Q2]r-Y)n(組分B)，和(III)R3(-[Q3]s-Fn)p(任選組分C)，其中R1，R2和R3獨(dú)立地選自C2到C14烴基，含有雜原子的C2到C14烴基，親水性聚合物，和疏水性聚合物，條件是R1，R2和R3的至少一個(gè)是親水性聚合物，優(yōu)選合成的親水性聚合物。X代表組分A上m個(gè)親核基團(tuán)之一，A上多個(gè)X部分可以相同或不同；Y代表代表組分B上n個(gè)親電子基團(tuán)之一，A上多個(gè)Y部分可以相同或不同；Fn代表任選組分C上的官能團(tuán)；Q1，Q2和Q3為連接基團(tuán)；m≥2，n≥2，m+n為≥4，q，和r獨(dú)立地為0或1，當(dāng)存在任選組分C時(shí)，p≥1，并且s獨(dú)立地為0或1。反應(yīng)基X可以為幾乎任意親核基團(tuán)，只要可以與親電子基團(tuán)Y發(fā)生反應(yīng)。類似地，Y可以為幾乎任意親電子基團(tuán)，只要可以與X發(fā)生反應(yīng)。唯一限制是實(shí)際的限制，在于X和Y之間的反應(yīng)應(yīng)該相當(dāng)快并且當(dāng)與水性介質(zhì)混合時(shí)自動(dòng)發(fā)生反應(yīng)，其中不需要加熱或可能有毒的或非生物可降解的反應(yīng)催化劑或其它化學(xué)藥劑。還優(yōu)選，盡管不是必需，發(fā)生反應(yīng)而不需要紫外線或其它輻射。理想地，X和Y之間的反應(yīng)在60分鐘，優(yōu)選30分鐘內(nèi)完成。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約5到15分鐘或更短時(shí)間內(nèi)完成。適宜作為X的親核基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，-NH2，-NHR4，-N(R4)2，-SH，-OH，-COOH，-C6H4-OH，-PH2，-PHR5，-P(R5)2，-NH-NH2，-CO-NH-NH2，-C5H4N，等等，其中R4和R5為烴基，通常為烷基或單環(huán)芳基，優(yōu)選烷基，最優(yōu)選低級烷基。有機(jī)金屬部分也是本發(fā)明可以使用的親核基團(tuán)，尤其作為碳負(fù)離子供體的有機(jī)金屬部分。然而，不優(yōu)選有機(jī)金屬親核試劑。有機(jī)金屬部分的實(shí)例包括Grignard官能度-R6MgHal，其中R6為碳原子(取代或未取代的)，Hal為鹵素，通常溴、碘或氯，優(yōu)選溴；含有鋰的官能度，通常烷基鋰基團(tuán)；含有鈉的官能度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白某些親核基團(tuán)必須用堿活化以能夠與親電試劑反應(yīng)。例如，當(dāng)可交聯(lián)的組合物中存在親電巰基和羥基時(shí)，組合物必須與堿水溶液反應(yīng)以便除去質(zhì)子和提供-S-或-O-種類以能夠與親電試劑反應(yīng)。除非希望堿參與交聯(lián)反應(yīng)，優(yōu)選非親核堿。在一些實(shí)施方案中，堿可以以緩沖液的組分存在。在下文描述適宜的堿和相應(yīng)交聯(lián)反應(yīng)。必須進(jìn)行可交聯(lián)的組合物內(nèi)，即組分B上親電子基團(tuán)的選擇，從而可能與特定親核基團(tuán)反應(yīng)。從而，當(dāng)X部分為氨基時(shí)，選擇Y基團(tuán)以與氨基反應(yīng)。類似地，當(dāng)X部分是巰基部分時(shí)，相應(yīng)的親電子基團(tuán)為巰基反應(yīng)基，等等。作為實(shí)例，當(dāng)X為氨基(通常盡管不一定是伯氨基)時(shí)，Y上存在的親電子基團(tuán)為氨基反應(yīng)基，如，但不限于(1)羧酸酯，包括環(huán)酯和″活化″酯；(2)?；然鶊F(tuán)(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)；(4)酮和醛，包括α，β-不飽和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O；(5)鹵化物；(6)異氰酸酯(-N＝C＝O)；(7)異硫氰酸酯(-N＝C＝S)；(8)環(huán)氧化物；(9)活化的羥基(例如，用常規(guī)活化劑如羰二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)鏈烯，包括綴合的鏈烯，如乙烯磺?；?-SO2CH＝CH2)和類似官能團(tuán)，包括丙烯酸酯(-CO2-C＝CH2)，甲基丙烯酸酯(-CO2-C(CH3)＝CH2))，丙烯酸乙酯(-CO2-C(CH2CH3)＝CH2)，和乙烯基亞氨基(-CH＝CH-C＝NH)。因?yàn)轸人峄鶊F(tuán)本身不易與親核胺反應(yīng)，所以含有羧酸基團(tuán)的組分必須活化以便為胺反應(yīng)性的?？梢砸远喾N方法完成活化，但是通常涉及與適宜的含有羥基的化合物在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者二環(huán)己基脲(DHU)的存在下反應(yīng)。例如，羧酸可以與烷氧基取代的N-羥基-琥珀酰亞胺或者N-羥基磺基琥珀酰亞胺在DCC存在下反應(yīng)分別形成反應(yīng)性親電子基團(tuán)，N-羥基-琥珀酰亞胺酯或者N-羥基磺基琥珀酰亞胺酯。羧酸還可以通過與酰鹵如酰氯(例如，乙酰氯)反應(yīng)，以提供反應(yīng)性酸酐基團(tuán)。在另一實(shí)例中，可以用例如能夠交換反應(yīng)的亞硫酰氯或者?；葘Ⅳ人徂D(zhuǎn)化成酰氯基團(tuán)。用于實(shí)施此類活化反應(yīng)的特定試劑和步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且在相關(guān)教材和文獻(xiàn)中描述。類似地，當(dāng)X為巰基時(shí)，Y上存在的親電子基團(tuán)為與巰基部分反應(yīng)的基團(tuán)。此類反應(yīng)基包括當(dāng)與巰基反應(yīng)時(shí)形成硫酯鍵的那些基團(tuán)，如Wallace等在PCT公開號WO00/62827中描述的那些。如在其中詳細(xì)解釋的，此類“巰基反應(yīng)性”基團(tuán)包括，但不限于混合的酸酐；磷的酯衍生物；對硝基苯酚、對硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羥胺的酯，包括N-羥基苯鄰二甲酰亞胺酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯，N-羥基磺化琥珀酰亞胺酯，和N-羥基戊二酰亞胺酯；1-羥基苯并三唑的酯；3-羥基-3，4-二氫-苯并三嗪-4-酮；3-羥基-3，4-二氫-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和異氰酸酯。使用這些巰基反應(yīng)基，輔助試劑可以用于促進(jìn)鍵形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺可以用于將巰基偶聯(lián)到含有羧基的基團(tuán)。除了形成硫酯鍵的巰基反應(yīng)基，可以用形成其它類型鍵的多種其它巰基反應(yīng)官能度。例如，含有甲基亞胺酯衍生物的化合物可以與巰基形成亞氨基-硫酯鍵。備選地，巰基反應(yīng)基可以用于與巰基形成二硫鍵；此類基團(tuán)通常具有結(jié)構(gòu)-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的雜芳基部分或者用吸電子部分取代的非雜環(huán)芳基，從而Ar可以為例如，4-吡啶基、鄰-硝基苯基、間-硝基苯基、對-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此類情況中，輔助試劑，即，溫和的氧化劑，如過氧化氫，可以用于促進(jìn)二硫鍵形成。另一類巰基反應(yīng)基與巰基形成硫醚鍵。此類基團(tuán)特別包括馬來酰亞胺基、取代的馬來酰亞胺基、鹵代烷基、環(huán)氧、亞氨基和aziridino、以及鏈烯(包括綴合鏈烯)，如乙烯磺?；⒁蚁﹣啺被?、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，和α，β-不飽和的醛和酮。該類巰基反應(yīng)基尤其優(yōu)選，因?yàn)榱蛎焰I可以提供更快的交聯(lián)和更長的體內(nèi)穩(wěn)定性。當(dāng)X為-OH時(shí)，其余組分上的親電官能團(tuán)必須與羥基反應(yīng)。羥基可以如上關(guān)于羧酸基團(tuán)活化，或者它可以在堿存在下直接與足夠反應(yīng)性親電試劑，如環(huán)氧化物基團(tuán)、氮丙啶基團(tuán)、酰鹵或者酸酐反應(yīng)。當(dāng)X為有機(jī)金屬親核試劑如Grignard官能度或者烷基鋰基時(shí)，與其反應(yīng)的適宜的親電官能團(tuán)為含有羰基的那些，包括例如，酮和醛。還明白某些官能團(tuán)可以作為親核試劑或親電試劑反應(yīng)，這取決于選定的反應(yīng)配偶體和/或反應(yīng)條件。例如，羧酸基團(tuán)可以在相當(dāng)強(qiáng)的堿存在下作為親核試劑反應(yīng)，但是通常作為親電試劑，允許在羰基碳親核攻擊和引入的親核試劑伴隨替換羥基。當(dāng)特定親核組分共價(jià)結(jié)合可交聯(lián)的組分中特定親電組分時(shí)導(dǎo)致的交聯(lián)結(jié)構(gòu)中的共價(jià)鍵包括(僅作為實(shí)例)下面各項(xiàng)(為了清楚，省略任選連接基團(tuán)Q1和Q2)表連接基團(tuán)任選組分C上的官能團(tuán)X和Y和FN可以直接連接到化合物核心(分別任選組分C上的R1，R2或R3)，或者它們可以直接通過連接基團(tuán)連接，較長的連接基團(tuán)也稱作“增鏈劑”。在結(jié)構(gòu)式(I)，(II)和(III)中，任選連接基團(tuán)通過Q1，Q2和Q3代表，其中當(dāng)q，r和s等于1時(shí)，存在連接基團(tuán)(R，X，Y，F(xiàn)n，mn和p如前面定義)。適宜的連接基團(tuán)是本領(lǐng)域公知的。見，例如，國際專利公開號WO97/22371。連接基團(tuán)可以用于避免有時(shí)與分子間直接鍵形成相關(guān)的空間位阻問題。連接基團(tuán)可以另外地用于將一些多官能活化的化合物連接在一起得到更大的分子。在優(yōu)選實(shí)施方案中，連接基團(tuán)可以用于施用和所得凝膠形成后改變組合物的降解性質(zhì)。例如，連接基團(tuán)可以結(jié)合到組分A、B或任選組分C中以促進(jìn)水解，阻礙水解，或者提供酶降解位點(diǎn)。提供可水解位點(diǎn)的連接基團(tuán)的實(shí)例特別包括酯鍵；酸酐鍵，如通過結(jié)合戊二酸和琥珀酸得到的酸酐鍵；原酸酯鍵；原碳酸酯鍵，如亞丙基碳酸酯鍵；酰胺鍵；磷酸酯鍵；α-羥酸鍵，如可以通過結(jié)合乳酸和乙醇酸得到；基于內(nèi)酯的鍵，如可以通過結(jié)合己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯和對-二噁酮可以得到；和酰胺鍵，如在二聚體、寡聚體或聚(氨基酸)片段中的酰胺鍵。非可降解的連接基團(tuán)的實(shí)例包括琥珀酰亞胺、丙酸和羧甲酯鍵。見，例如，PCTWO99/07417。酶可降解的鍵的實(shí)例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通過膠原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通過纖溶酶降解。連接基團(tuán)還可以增強(qiáng)或抑制多種親核和親電子基團(tuán)的反應(yīng)性。例如，巰基的一個(gè)和兩個(gè)碳內(nèi)的吸電子基團(tuán)可以預(yù)計(jì)由于降低親核性而減小其偶聯(lián)中的有效性。碳-碳雙鍵和羰基將也具有這種效應(yīng)。相反地，與羰基(例如，戊二酰基-N-羥基琥珀酰亞胺基的反應(yīng)性羰基)相鄰的吸電子基團(tuán)可以關(guān)于引入的親核試劑增加羰基碳的反應(yīng)性。相比，官能團(tuán)附近中立體大體積基團(tuán)可以由于空間位阻而用于減小反應(yīng)性從而減小偶聯(lián)速率。作為實(shí)例，在下表中指出了具體連接基團(tuán)和相應(yīng)組分結(jié)構(gòu)表在上表中，n通常為1到約10，R7通常為烴基，典型地為烷基或芳基，優(yōu)選烷基，最優(yōu)選低級烷基，R8為亞烴基，含有雜原子的亞烴基，取代的亞烴基，或者含有取代的雜原子的亞烴基，通常為亞烷基或者亞芳基(再次，任選取代的和/或含有雜原子)，優(yōu)選低級亞烷基(例如，亞甲基，1，2-亞乙基，正亞丙基，正亞丁基，等等)，亞苯基，或者酰胺亞烷基(例如，-(CO)-NH-CH2)。關(guān)于連接基團(tuán)考慮的其它一般原理如下如果將使用較高的分子量組分，它們優(yōu)選具有如上所述的生物可降解的鍵，從而在身體中再吸收期間不產(chǎn)生大于20,000摩爾分子量的片段。此外，為了促進(jìn)水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足夠的電荷或者親水性。使用已知的化學(xué)合成可以容易地引入親水基團(tuán)，只要不引起不希望的膨脹或者壓縮強(qiáng)度的不希望的降低。具體地，聚烷氧基片段可以減弱凝膠強(qiáng)度。組分核心每種可交聯(lián)的組分的“核心”包含親核或親電子基團(tuán)結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)。對于組分A，使用式(I)R1-[Q1]q-X)m，對于組分B，使用式(II)R2(-[Q2]r-Y)n，對于任選組分C，使用式(III)R3(-[Q3]s-Fn)p，“核心”基團(tuán)為R1，R2和R3?？山宦?lián)的組合物的反應(yīng)性組分的每個(gè)分子核心通常選自合成的和天然存在的親水性聚合物，疏水性聚合物和C2-C14烴基，選自N，O和S的0到2個(gè)雜原子，條件是可交聯(lián)的組分A，B和任選的C的至少一個(gè)包含合成的親水性聚合物的分子核心。在優(yōu)選實(shí)施方案中，A和B的至少一個(gè)包含合成的親水性聚合物的分子核心。親水可交聯(lián)的組分一方面，可交聯(lián)的組分為親水性聚合物。本文所用術(shù)語“親水性聚合物”指合成聚合物，其具有平均分子量和有效使得該聚合物為如上定義的“親水的”的組成。如上討論，可用于本文的合成的可交聯(lián)的親水性聚合物包括，但不限于聚環(huán)氧烷，尤其聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和無規(guī)共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分枝的聚甘油)，丙二醇和用一個(gè)或多個(gè)聚環(huán)氧烷取代的丙二醇，例如，單-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，單-和二-聚氧乙烯化丙二醇，和單-和二-聚氧乙烯化丙二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其類似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羥基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羥基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亞砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亞砜丙烯酸酯)和前面任一種的共聚物和/或與另外的丙烯酸酯種類如氨基乙基丙烯酸酯和單-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚馬來酸；聚(丙烯酰胺)，如聚丙烯酰胺本身，聚(異丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-異丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必須強(qiáng)調(diào)前面的聚合物列表不是窮盡性的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白的，可以使用許多其它合成的親水性聚合物。合成的可交聯(lián)的親水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物、無規(guī)共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是線型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度為高度分枝的、樹枝狀的(dendrimeric)、超分枝的或者星形聚合物。該聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整個(gè)聚合物的分子結(jié)構(gòu)中或者以單一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段為降解以便斷裂共價(jià)鍵的那些片段。通常，生物可降解的片段為在水存在下水解和/或原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段組成，所述小分子片段為諸如酯鍵、酸酐鍵、原酸酯鍵、原碳酸酯鍵、酰胺鍵、膦酸酯鍵等。更大的生物可降解的“嵌段”將通常由摻入親水性聚合物的寡聚或多聚片段組成。舉例說明的生物可降解的寡聚和聚合片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。其它適宜的合成的可交聯(lián)的親水性聚合物包括化學(xué)合成的多肽，尤其已經(jīng)合成而結(jié)合含有伯氨基的氨基酸(如賴氨酸)和/或含有巰基的氨基酸(諸如，半胱氨酸)的多親核多肽。尤其優(yōu)選聚(賴氨酸)，其是氨基酸賴氨酸(145MW)的合成產(chǎn)生的聚合物。已經(jīng)制備了具有6到約4000個(gè)伯氨基的聚(賴氨酸)，相應(yīng)于約870到約580,000的分子量。用于本發(fā)明的聚(賴氨酸)優(yōu)選具有約1,000到約300,000的分子量；更優(yōu)選約5,000到約100,000的分子量；最優(yōu)選約8,000到約15,000的分子量?？勺兎肿恿康木?賴氨酸)可以通過商業(yè)途徑從PeninsulaLaboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。合成的可交聯(lián)的親水性聚合物可以為均聚物、嵌段共聚物、無規(guī)共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是線性或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度為高度分枝的、樹枝狀的、超分枝的或者星形聚合物。該聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整個(gè)聚合物的分子結(jié)構(gòu)中或者以單一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段為降解以便斷裂共價(jià)鍵的那些片段。通常，生物可降解的片段為在水存在下水解和/或原位酶促切割的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段組成，所述小分子片段為諸如酯鍵、酸酐鍵、原酸酯鍵、原碳酸酯鍵、酰胺鍵、膦酸酯鍵等等。更大的生物可降解的“嵌段”將通常由結(jié)合到親水性聚合物中的寡聚或多聚片段組成。闡明性生物可降解的寡聚和多聚片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。如上指出，盡管本發(fā)明組合物中可以使用多種不同的合成的可交聯(lián)的親水性聚合物，但是優(yōu)選的合成的可交聯(lián)的親水性聚合物為聚乙二醇(PEG)和聚甘油(PG)，尤其高度分枝的聚甘油。多種形式的PEG廣泛用于生物活性分子的修飾，因?yàn)镻EG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有寬范圍的溶解度，并且通常不干擾酶活性和/或肽的構(gòu)象。對于某些應(yīng)用，尤其優(yōu)選的合成的可交聯(lián)的親水性聚合物為聚乙二醇(PEG)，其具有約100到約100,000摩爾分子量范圍的分子量，盡管對于高度分枝的PEG，可以使用更高分子量的聚合物-高達(dá)1,000,000或以上-條件是摻入生物可降解的位點(diǎn)以確保所有降解產(chǎn)物將具有小于約30,000的分子量。然而，對于多數(shù)PEG，優(yōu)選分子量為約1,000到約20,000mol.wt，更優(yōu)選約7,500到約20,000mol.wt范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，聚乙二醇具有約10,000的摩爾分子量。天然存在的可交聯(lián)的親水性聚合物包括，但不限于蛋白質(zhì)，如膠原、纖連蛋白、清蛋白、球蛋白、血纖蛋白原和纖維蛋白，尤其優(yōu)選膠原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明質(zhì)酸，殼多糖，硫酸軟骨素A，B或C，硫酸角質(zhì)素，硫酸角質(zhì)和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。膠原和糖胺聚糖是用于本文的優(yōu)選的天然存在的親水性聚合物的實(shí)例，甲基化膠原為優(yōu)選的親水性聚合物。本文的任何親水性聚合物必須含有，或者活化而含有官能團(tuán)，即，親核或親電子基團(tuán)，其使得可以交聯(lián)。下面討論P(yáng)EG的活化；然而，將理解，下面的討論用于闡明目的并且對其它聚合物可以使用類似技術(shù)。對于PEG，首先，多種官能化聚乙二醇已經(jīng)有效用于諸如蛋白質(zhì)修飾(見Abuchowski等，EnzymesasDrugs，JohnWiley&SonsNewYork，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等，Crit.Rev.Therap.DrugCarrierSyst.(1990)6315)，肽化學(xué)(見Mutter等，ThePeptides，AcademicNewYork，N.Y.2285-332；和Zalipsky等，Int.J.PeptideProteinRes.(1987)30740)，和聚合藥物的合成(見Zalipsky等，Eur.Polym.J.(1983)191177；和Ouchi等，J.Macromol.Sci.Chem.(1987)A241011)領(lǐng)域中。PEG的活化形式，包括多官能活化的PEG，可以通過商業(yè)途徑得到，并且容易使用已知方法制備。例如，見Poly(ethyleneGlycol)ChemistryBiotechnicalandBiomedicalApplications，J.MiltonHarris，ed.，PlenumPress，NY(1992)的第22章；和ShearwaterPolymers，Inc.Catalog，PolyethyleneGlycolDerivatives，Huntsville，Alabama(1997-1998)。PEG的一些特定、四官能活化的形式的結(jié)構(gòu)在美國專利5,874,500的圖1到10中顯示，它們是通過將活化的PEG與多氨基PEG，即具有兩個(gè)或多個(gè)伯氨基的PEG反應(yīng)的一般化反應(yīng)產(chǎn)物。所闡明的活化的PEG具有季戊四醇(2，2-二(羥基甲基)-1，3-丙二醇)核心。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白的，此類活化的PEG可以容易地通過將PEG化多元醇中的暴露的羥基(即，PEG鏈上的末端羥基)轉(zhuǎn)化成羧基基團(tuán)(通常通過與酸酐在含氮堿存在下反應(yīng))，然后通過用N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基磺基琥珀酰亞胺等等酯化得到多官能活化的PEG來得到。疏水性聚合物本發(fā)明的可交聯(lián)的組合物還可以包括疏水性聚合物，盡管對于多數(shù)用途，優(yōu)選親水性聚合物。聚乳酸和聚乙醇酸是可以使用的兩種疏水性聚合物的實(shí)例。對于其它疏水性聚合物，將僅使用含有最多約14個(gè)碳原子的短鏈低聚物，以避免反應(yīng)期間溶解性相關(guān)的問題。低分子量組分如上面指出的，一種或多種可交聯(lián)的組分的分子核心還可以是低分子量化合物，即含有選自N，O，S及其組合的0到2個(gè)雜原子的C2-C14烴基。這種分子核心可以用親核基團(tuán)或用親電子基團(tuán)取代。當(dāng)用伯氨基取代低分子量核心時(shí)，組分可以例如，乙二胺(H2N-CH2CH2-NH2)，丁二胺(H2N-(CH4)-NH2)，五亞甲基二胺(尸胺)(H2N-(CH5)-NH2)，六亞甲基二胺(H2N-(CH6)-NH2)，雙(2-氨基乙基)胺(HN--[CH2CH2-NH2]2)，或三(2-氨基乙基)胺(N-[CH2CH2-NH2]3)。低分子量二元醇和多元醇包括三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、季戊四醇和雙甘油，它們所有都需要用堿活化以便促進(jìn)它們作為親核試劑的反應(yīng)。此類二元醇和多元醇還可以官能化以提供二-和多-羧酸、官能團(tuán)，其如本文前面提到的，也可以在某些條件下作為親核試劑。用于本發(fā)明的多元酸包括，但不限于，基于三羥甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羥甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)，所有這些都可以通過商業(yè)途徑獲得和/或用已知技術(shù)容易地合成。低分子量二-和多-親電試劑包括，例如，二琥珀酰亞胺基辛二酸酯(DSS)，雙(磺基琥珀酰亞胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亞胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亞胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亞胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它們的類似物和衍生物。上面提到的化合物可以通過商業(yè)途徑從Pierce(Rockford，III.)得到。這種二-和多-親電試劑還可以從二-和多元酸合成，例如，通過與適宜摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺在DCC存在下反應(yīng)?？梢允褂枚喾N已知技術(shù)將多元醇如三羥甲基丙烷和二(三羥甲基丙烷)轉(zhuǎn)化成羧酸形式，然后通過用NHS在DCC存在下衍生產(chǎn)生三官能和四官能的活化聚合物。遞送系統(tǒng)用于均質(zhì)干粉組合物(含有至少兩種可交聯(lián)的聚合物)和兩種緩沖液的適宜的遞送系統(tǒng)可以包括多隔室噴霧裝置，其中一個(gè)和多個(gè)隔室含有粉劑，一個(gè)和多個(gè)隔室含有提供水性環(huán)境所需的緩沖液，從而組合物離開隔室時(shí)暴露于水性環(huán)境。適于遞送多組分組織密封劑/止血?jiǎng)┑脑S多裝置是本領(lǐng)域公知的并且可以用于本發(fā)明的實(shí)施。備選地，可以用任何類型的可控?cái)D出系統(tǒng)遞送組合物，或者它可以以干燥粉劑形式手工遞送，并在施用部位暴露于水性環(huán)境。均質(zhì)干燥粉末組合物和兩種緩沖液可以通過將三種成分(干燥粉末、酸性緩沖液和堿性緩沖液)的每一種置于單獨(dú)的注射器筒中在無菌條件下方便地形成。例如，組合物、第一種緩沖液和第二種緩沖液可以在具有多個(gè)筒、混合頭和出口孔的多隔室注射器系統(tǒng)中單獨(dú)存放?？梢詫⑷菁{組合物的筒中加入第一種緩沖液溶解組合物并形成均相溶液，其然后擠出到混合頭中。可以同時(shí)將第二種緩沖液擠出到混合頭中。最后，所得組合物可以通過孔擠出到表面上。例如，容納干燥粉末和堿性緩沖液的注射器筒可以為雙注射器系統(tǒng)(例如，Redl等的美國專利4,359,049中描述的雙筒注射器)的部分。在該實(shí)施方案中，可以向也容納干燥粉末的注射器筒加入酸性緩沖液，從而產(chǎn)生均相溶液。換句話說，可以將酸性緩沖液加入(例如，注射)到容納干燥粉末的注射器筒中，從而產(chǎn)生第一種和第二種組分的均相溶液。該均相溶液然后可以擠出到混合頭中，而堿性緩沖液同時(shí)擠出到混合頭中。在混合頭內(nèi)，均相溶液和堿性緩沖液一起混合，從而形成反應(yīng)混合物。之后，反應(yīng)混合物通過孔擠出到表面(例如，組織)上，在該表面上形成膜，其可以作為封閉層和阻擋層或類似物。當(dāng)通過混合混合頭中的均相溶液和堿性緩沖液形成時(shí)，反應(yīng)混合物立即開始形成三維基質(zhì)。因此，反應(yīng)混合物優(yōu)選形成后快速從混合頭擠出到組織上，從而在組織上形成三維基質(zhì)并且其能夠粘附到該組織。組合兩種反應(yīng)液體的其它系統(tǒng)是本領(lǐng)域公知的，并且包括Holm等的美國專利號6,454,786；Delmotte等的6,461,325；Antanavich等的5,585,007；Capozzi等的5,116,315和Redl等的4,631,055中描述的系統(tǒng)。保存和處理因?yàn)榭山宦?lián)的組分含有與水反應(yīng)的親電子基團(tuán)，所以親電組分或組分通常以無菌、干燥形式保存和使用以防止水解。制備無菌、干燥形式的含有多個(gè)親電子基團(tuán)的合成的親水性聚合物的方法在Rhee等的通常指定的美國專利號5,643,464中提出。例如，可以將干燥合成聚合物壓模成薄片或者膜，其然后可以用γ射線，優(yōu)選e-束輻射消毒?？梢詫⑺酶稍锬せ蚱懈畛伤Ｍ拇笮』蛘叨缢槌筛〉念w粒。含有多種親核基團(tuán)的組分通常不是水反應(yīng)性的并且因此可以干燥保存或者在水溶液中保存。如果以干燥、顆粒狀固體保存，那么可交聯(lián)的組合物的多種組分可以在單個(gè)容器中混合和保存。所有組分與水、鹽水或者其它水性介質(zhì)的混合應(yīng)該直到用前才發(fā)生。在備選實(shí)施方案中，交聯(lián)組分可以在一種水性介質(zhì)中混合，其中它們可以都是不反應(yīng)性的，即，諸如在低pH緩沖液中。之后，它們可以與高pH緩沖液一起噴霧到靶組織上，之后它們快速反應(yīng)并形成凝膠。保存可交聯(lián)的組合物的適宜的液態(tài)介質(zhì)包括水性緩沖液，如磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉、碳酸鈉/碳酸氫鈉、谷氨酸鹽或乙酸鹽，濃度為0.5到300mM。通常，在水或者pH為約5到6的稀釋緩沖液中制備用馬來酰亞胺基或者琥珀酰亞胺基取代的巰基反應(yīng)性組分，如PEG。用于制備多巰基組分如巰基-PEG的pK為約8到10.5的緩沖液可用于實(shí)現(xiàn)含有巰基-PEG和SG-PEG的混合物的組合物的快速凝膠化時(shí)間。這些包括碳酸鹽、硼酸鹽和AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基]2-羥基-丙烷-磺酸)。相比之下，使用馬來酰亞胺基PEG和巰基-PEG的組合，對于用于制備巰基PEG的液體介質(zhì)優(yōu)選約5到9的pH。膠原+血纖蛋白原和/或凝血酶(例如，Costasis)在另一方面，聚合物組合物可以包括膠原，其組合以血纖蛋白原和/或凝血酶。(見，例如，美國專利號5,290,552；6,096,309；和5,997,811)。例如，水性組合物可以包括血纖蛋白原和FXIII，尤其血漿，膠原，其用量足以稠化組合物，凝血酶，其用量足以催化組合物中存在的血纖蛋白原的聚合，和Ca2+，和任選地，抗纖溶劑，其用量足以阻礙所得粘性凝塊的降解?？梢詫⒔M合物配制成兩-部分組合物，其僅在使用前混合，其中血纖蛋白原/FXIII和膠原組成第一種組分，凝血酶與抗纖溶劑和Ca2+組成第二種組分。提供血纖蛋白原來源的血漿可以從將對其遞送組合物的患者得到。標(biāo)準(zhǔn)制備后，血漿可以“按現(xiàn)狀”使用，所述標(biāo)準(zhǔn)制備包括離心出血液的細(xì)胞組分。備選地，可以將血漿進(jìn)一步處理以濃縮血纖蛋白原來制備血漿冷沉淀物?？梢詫⒀獫{在約-20℃冷凍至少約1小時(shí)，然后在約4℃過夜冷凍血漿以緩慢解凍制備血漿冷沉淀物。離心解凍的血漿并通過除去約4/5血漿以提供包含剩余1/5血漿的冷沉淀物來制備血漿冷沉淀物?？梢允褂闷渌w蛋白原/FXIII制備物，如冷沉淀物、患者自體血纖蛋白密封劑、血纖蛋白原類似物或者其它單一供體或者商業(yè)血纖蛋白密封劑材料。約0.5ml到約1.0ml血漿或者血漿-冷沉淀物提供約1到2ml粘合組合物，其足夠用于中耳外科手術(shù)。由于制劑和制備該制劑的方法的多種變化，其它血漿蛋白質(zhì)(例如，清蛋白、纖溶酶原、第VIII凝血因子、VIII因子等等)可以存在或可以不存在于血纖蛋白原/FXII分離物中。膠原，優(yōu)選低變應(yīng)原性膠原以足夠增稠組合物和增大制劑的粘合性質(zhì)的量存在于組合物中。膠原可以是非端肽膠原或端肽膠原，例如，天然膠原。除了增稠組合物，膠原還通過作為纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)吸附的大分子?xùn)鸥窠Y(jié)構(gòu)或者支架來增大纖維蛋白。這給出了所得膠凝塊的更大強(qiáng)度和耐久性，與多種濃縮的自身性血纖蛋白原膠制劑(即，AFG)相比，該凝塊具有相對低濃度的血纖蛋白原。所用的膠原形式可以描述為在其結(jié)構(gòu)特征中至少是“接近天然的”。它可以進(jìn)一步表征為在高于5的pH導(dǎo)致不溶性纖維；除非交聯(lián)或者作為復(fù)雜組合物，例如骨的一部分，它通常由按重量計(jì)小量的直徑大于50nm的纖維組成，通常約1到25％體積，并且在原纖維的螺旋結(jié)構(gòu)中有基本上很小(如果有)的改變。此外，膠原組合物必須能夠增強(qiáng)外科手術(shù)粘連組合物中的膠凝作用?？梢允褂迷S多通過商業(yè)途徑可獲得的膠原制劑。ZYDERMCollagenImplant(ZCI)具有在90％體積含量中具有由5到10nm直徑纖維，其余的10％為大于約50nm的直徑纖維組成的纖維直徑分布。ZCI可以以磷酸鹽緩沖的等滲鹽水，pH7.2中的纖維漿液和溶液得到，并且可用細(xì)計(jì)量注射針注射。如與ZCI不同的，可以使用以ZYPLAST得到的交聯(lián)膠原。ZYPLAST基本上是ZCI的外源交聯(lián)的(戊二醛)形式。該材料具有較高含量的直徑大于約50nm的原纖維并且在寬pH范圍內(nèi)保持不溶。交聯(lián)具有模擬體內(nèi)許多組織中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源交聯(lián)的作用。凝血酶作為血纖蛋白原的催化劑以提供纖維蛋白——一種不溶性聚合物并且以足夠催化患者血漿中存在的血纖蛋白原的聚合的量存在于組合物中。凝血酶也激活FXIII——催化纖維蛋白中共價(jià)交聯(lián)的一種血漿蛋白質(zhì)，使得所得凝塊不溶。通常，凝血酶以約0.01到約1000或更大NIH單位(NIHu)的活性，通常約1到約500NIHu，最通常約200到約500NIHu的濃度存在于粘合劑組合物中。凝血酶可以來自多種動(dòng)物來源，方便地來自牛。凝血酶可以從多種來源商購獲得，包括Parke-Davis，其通常用緩沖鹽和穩(wěn)定劑凍干裝入小瓶中，其提供約1000NIHu到10,000NIHu的凝血酶活性。通常通過將無菌蒸餾水或者等滲鹽水加入粉劑重構(gòu)制備凝血酶。備選地，可以使用凝血酶類似物或者爬行動(dòng)物來源的凝結(jié)劑。組合物可以另外地包含有效量的抗纖溶劑以增強(qiáng)愈合過程發(fā)生期間膠凝塊的完整性。許多抗纖溶劑是公知的并且包括抑肽酶、C1-酯酶抑制劑和ε-氨基-正-己酸(EACA)。ε-氨基-正-己酸是FDA批準(zhǔn)的唯一抗纖溶劑，在約5mg/ml到約40mg/ml最終粘合劑組合物的濃度下有效，更通常為約20到約30mg/ml。EACA可以通過商業(yè)途徑以具有約250mg/ml的濃度的溶液得到。方便地，將商業(yè)溶液劑用蒸餾水稀釋以提供所希望濃度的溶液。希望該溶液用于重構(gòu)凍干的凝血酶以得到所希望的凝血酶濃度?；诘鞍踪|(zhì)的交聯(lián)原位形成材料的其它實(shí)例描述于例如，美國專利號RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；5,290,552；6,096,309；美國專利申請公開號2002/0161399；2001/0018598和PCT公開號WO03/090683；WO01/45761；WO99/66964和WO96/03159)。自反應(yīng)性化合物在一方面，從所形成的交聯(lián)基質(zhì)，至少部分從自反應(yīng)性化合物釋放治療劑。本文所用的自反應(yīng)性化合物包含用最少三個(gè)反應(yīng)基取代的核心。反應(yīng)基可以直接連接到化合物的核心，或者反應(yīng)基可以間接連接到化合物的核心，例如，反應(yīng)基通過一個(gè)或多個(gè)連接基團(tuán)連接核心。必須存在于自反應(yīng)性化合物中的三個(gè)反應(yīng)基的每一個(gè)可以經(jīng)歷與其余的兩個(gè)反應(yīng)基的至少一個(gè)的鍵形成反應(yīng)。為了闡明，提到當(dāng)這些化合物反應(yīng)形成交聯(lián)基質(zhì)時(shí)，將最通常發(fā)生一個(gè)化合物上的反應(yīng)基與另一化合物上的反應(yīng)基反應(yīng)。即，術(shù)語“自反應(yīng)性”不意在指每個(gè)自反應(yīng)性化合物必須與其自身反應(yīng)，而是當(dāng)許多相同的自反應(yīng)性化合物組合時(shí)經(jīng)歷交聯(lián)反應(yīng)，然后這些化合物將相互反應(yīng)形成基質(zhì)。這些化合物為“自反應(yīng)性”是指它們可以與具有和它們相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的其它化合物反應(yīng)。自反應(yīng)性化合物包含至少4個(gè)組分一個(gè)核心和三個(gè)反應(yīng)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，自反應(yīng)性化合物可以通過式(I)表征，其中R為核心，反應(yīng)基通過X1，X2和X3代表，接頭(L)任選存在于核心和官能團(tuán)之間。核心R為連接到至少三個(gè)基團(tuán)的多價(jià)部分(即，它至少為三價(jià))并且可以，或者可以含有例如，親水性聚合物、疏水性聚合物、兩親性聚合物、C2-14烴基、或者含有雜原子的C2-14烴基。連接基團(tuán)L1，L2，和L3可以相同或不同。符號p、q和r為0(當(dāng)不存在接頭時(shí))或者1(當(dāng)存在接頭時(shí))。反應(yīng)基X1，X2和X3可以相同或不同。這些反應(yīng)基的每個(gè)與至少一個(gè)其它反應(yīng)基反應(yīng)形成三維基質(zhì)。因此，X1可以與X2和/或X3反應(yīng)，X2可以與X1和/或X3反應(yīng)，X3可以與X1和/或X2反應(yīng)等等。三價(jià)核心可以直接或間接結(jié)合三個(gè)官能團(tuán)，四價(jià)核心將直接或間接結(jié)合四個(gè)官能團(tuán)，等等。每個(gè)側(cè)鏈通常具有一個(gè)反應(yīng)基。然而，本發(fā)明還包括自反應(yīng)性化合物，其中側(cè)鏈含有一個(gè)以上的反應(yīng)基。從而，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，自反應(yīng)性化合物具有式(II)c——R′其中a和b為0-1的整數(shù)；c為3-12的整數(shù)；R’選自親水性聚合物、疏水性聚合物、兩親性聚合物、C2-14烴基、和含有雜原子的C2-14烴基；X′和Y′為反應(yīng)基并且可以相同或不同；L4和L5為連接基團(tuán)。每個(gè)反應(yīng)基與另一反應(yīng)基相互反應(yīng)形成三維基質(zhì)。該化合物在最初環(huán)境中基本上為非反應(yīng)性的，但是當(dāng)暴露于最初環(huán)境的改變時(shí)具有反應(yīng)性，所述改變提供改變的環(huán)境從而許多自反應(yīng)性化合物在該改變的環(huán)境中相互作用形成三維基質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R為親水性聚合物。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X’為親核基團(tuán)并且Y’為親電子基團(tuán)。下面的自反應(yīng)性化合物是式(II)化合物的一個(gè)實(shí)例其中R4具有式從而，在式(II)中，a和b為1；c為4；核心R’為親水性聚合物，四官能活化的聚乙二醇，(C(CH2-O-)4；X’為親電子反應(yīng)基，琥珀酰亞胺基；Y’為親核反應(yīng)基-CH-NH2；L4為-C(O)-O-；且L5為-(CH2-CH2-O-CH2)x-CH2-O-C(O)-(CH2)2-。通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)可以容易地合成本發(fā)明的自反應(yīng)性化合物。在下面給出代表性合成選擇反應(yīng)基使得化合物在最初環(huán)境中基本上無反應(yīng)性。當(dāng)暴露于最初環(huán)境的特定改變時(shí)，提供改變的環(huán)境，使得該化合物有反應(yīng)性并且許多自反應(yīng)性化合物能夠在改變的環(huán)境中相互作用形成三維基質(zhì)。最初環(huán)境中改變的實(shí)例在下面詳細(xì)描述，但是包括加入水性介質(zhì)，pH的改變，暴露于紫外輻射，溫度的改變，或者接觸氧化還原引發(fā)劑。還可以選擇核心和反應(yīng)基以便提供具有一個(gè)或多個(gè)下面特征的化合物是生物相容的，是非免疫原性的，在施用部位不留下任何毒性、炎性或者免疫原性反應(yīng)產(chǎn)物。類似地，可以選擇核心和反應(yīng)基以便提供具有一個(gè)或多個(gè)這些特征的所得基質(zhì)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，基本上立即或立即在暴露于所改變的環(huán)境后，自反應(yīng)性化合物就相互作用形成三維基質(zhì)。術(shù)語“基本上立即”意在指在少于5分鐘，優(yōu)選少于2分鐘內(nèi)，術(shù)語“立即”意在指少于1分鐘內(nèi)，優(yōu)選少于30秒內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，自反應(yīng)性化合物和所得基質(zhì)不受到基質(zhì)金屬蛋白酶如膠原酶的酶促切割，并且因此不容易在體內(nèi)降解。此外，自反應(yīng)性化合物可以按照每種組分的選擇和量容易地控制以增強(qiáng)某些性質(zhì)，例如，壓縮強(qiáng)度、膨脹性、粘性、親水性、光透明度等等。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R為親水性聚合物。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X為親核基團(tuán)，Y為親電子基團(tuán)，Z為親電子或親核基團(tuán)。另外的實(shí)施方案在下面詳述。當(dāng)希望較小膨脹的基質(zhì)或者增加的壓縮強(qiáng)度時(shí)，更高程度的相互作用，例如，交聯(lián)是有用的。在那些實(shí)施方案中，可以希望n為2-12的整數(shù)。此外，當(dāng)利用許多自反應(yīng)性化合物時(shí)，所述化合物可以相同或不同。E.反應(yīng)基使用前，將自反應(yīng)性化合物在最初環(huán)境中保存以確?；衔镌谑褂们氨３只旧戏欠磻?yīng)性。當(dāng)改變該環(huán)境時(shí)，使得化合物具有反應(yīng)性并且然后許多化合物相互反應(yīng)形成所希望的基質(zhì)。從而通過涉及的反應(yīng)基的性質(zhì)確定最初環(huán)境，以及改變的環(huán)境。反應(yīng)基數(shù)目可以相同或不同。然而，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)基的數(shù)目約相等。如上下文中所用的，術(shù)語“約”指一種反應(yīng)基摩爾數(shù)與另一不同反應(yīng)基摩爾數(shù)的2∶1到1∶2的比例。通常優(yōu)選1∶1∶1的反應(yīng)基摩爾比。通常，當(dāng)性質(zhì)為液體時(shí)，在改變的環(huán)境中自反應(yīng)性化合物的濃度為約1到50wt％，通常約2到40wt％。液體中化合物的優(yōu)選濃度取決于許多因素，包括化合物的類型(即分子核心和反應(yīng)基的類型)，它們的分子量和所得三維基質(zhì)的最終用途。例如，使用更高濃度的化合物，或使用更高度官能化的化合物將導(dǎo)致形成更緊密交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生更堅(jiān)硬、更牢固的凝膠。因此，意在用于組織增大的組合物將通常使用落入優(yōu)選濃度范圍的較高端濃度的自反應(yīng)性化合物。意在用作生物粘合劑或者粘附預(yù)防的組合物不需要為薄膜并且因此含有較低濃度的自反應(yīng)性化合物。1)親電和親核反應(yīng)基在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)基為親電子和親核基團(tuán)，其經(jīng)歷親核取代反應(yīng)、親核加成反應(yīng)，或兩者。術(shù)語“親電的”指易受親核攻擊，即易于與進(jìn)入的親核基團(tuán)反應(yīng)的反應(yīng)基。本文的親電子基團(tuán)為帶正電的或者缺電子的，通常為缺電子的。術(shù)語“親核的”指富含電子的、具有作為反應(yīng)位點(diǎn)的未共享電子對，和與帶正電或缺電子位點(diǎn)反應(yīng)的反應(yīng)基。對于此類反應(yīng)基，最初環(huán)境中的改變包括加入水性介質(zhì)和/或pH的改變。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X1(在此處也稱作X)可以為親核基團(tuán)，X2(在此處也稱作Y)可以為親電子基團(tuán)或反之亦然，X3(在此處也稱作Z)可以為親電子或親核基團(tuán)。X可以為幾乎任意親核基團(tuán)，只要可以與親電子基團(tuán)Y和也與Z，當(dāng)Z為親電(ZEL)時(shí)，發(fā)生反應(yīng)。類似地，Y可以為幾乎任意親電子基團(tuán)，只要可以與X和也與Z，當(dāng)Z為親核(ZNU)時(shí)，發(fā)生反應(yīng)。唯一限制是實(shí)際的限制，在于X和Y、X和ZEL或Y和ZNU之間的反應(yīng)應(yīng)該相當(dāng)快并且當(dāng)與水性介質(zhì)混合時(shí)自動(dòng)發(fā)生反應(yīng)，不需要加熱或可能有毒的或非生物可降解的反應(yīng)催化劑或其它化學(xué)藥劑。還優(yōu)選盡管不是必需，發(fā)生反應(yīng)而不需要紫外線或其它輻射。在一個(gè)實(shí)施方案中，X和Y、X和ZEL或Y和ZNU之間的反應(yīng)在60分鐘，優(yōu)選30分鐘內(nèi)完成。最優(yōu)選地，反應(yīng)在約5到15分鐘或更短時(shí)間內(nèi)完成。適宜作為X或FnNU的親核基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于-NH2，-NHR1，-N(R1)2，-SH，-OH，-COOH，-C6H4-OH，-H，-PH2，-PHR1，-P(R1)2，-NH-NH2，-CO-NH-NH2，-C5H4N等等，其中R1為烴基并且每個(gè)R1可以相同或不同。R1通常為烷基或單環(huán)芳基，優(yōu)選烷基，最優(yōu)選低級烷基。有機(jī)金屬部分對于本發(fā)明的目的也是有用的親核基團(tuán)，尤其作為碳負(fù)離子供體的那些有機(jī)金屬部分。有機(jī)金屬部分的實(shí)例包括Grignard官能度-R2MgHal，其中R2為碳原子(取代或未取代的)，Hal為鹵素，通常溴、碘或氯，優(yōu)選溴；含有鋰的官能度，通常烷基鋰基團(tuán)；含有鈉的官能度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將明白某些親核基團(tuán)必須用堿活化以能夠與親電子基團(tuán)反應(yīng)。例如，當(dāng)自反應(yīng)性化合物中存在親電巰基和羥基時(shí)，化合物必須與水性堿反應(yīng)以便除去質(zhì)子和提供-S-或-O-種類以能夠與親電子基團(tuán)反應(yīng)。除非希望堿參與反應(yīng)，優(yōu)選非親核堿。在一些實(shí)施方案中，堿可以以緩沖液的組分存在。在下文描述適宜的堿和相應(yīng)交聯(lián)反應(yīng)。必須進(jìn)行自反應(yīng)性化合物上提供的親電子基團(tuán)的選擇，從而可能與特定親核基團(tuán)反應(yīng)。因此，當(dāng)X反應(yīng)基為氨基時(shí)，選擇Y和任意ZEL基團(tuán)以與氨基反應(yīng)。類似地，當(dāng)X反應(yīng)基為巰基部分時(shí)，相應(yīng)的親電子基團(tuán)為巰基反應(yīng)基，等等。通常，適宜作為Y或ZEL的親電子基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，-CO-Cl，-(CO)-O-(CO)-R(其中R為烷基)，-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O，鹵素，-N＝C＝O，-N＝C＝S，-SO2CH＝CH2，-O(CO)-C＝CH2，-O(CO)-C(CH3)＝CH2，-S-S-(C5H4N)，-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2，-CH＝CH-C＝NH，-COOH，-(CO)O-N(COCH2)2，-CHO，-(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH，和-N(COCH)2。當(dāng)X為氨基(通常盡管不必是伯氨基)時(shí)，Y和ZEL上存在的親電子基團(tuán)為胺反應(yīng)基。作為實(shí)例并且不限制，代表性胺反應(yīng)基包括下面的基團(tuán)或者其自由基(1)羧酸酯，包括環(huán)酯和″活化″酯；(2)酰基氯基團(tuán)(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)，其中R為烷基；(4)酮和醛，包括α，β-不飽和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O；(5)鹵素基團(tuán)；(6)異氰酸酯基(-N＝C＝O)；(7)硫代異氰?；鶊F(tuán)(thioisocyanato)(-N＝C＝S)；(8)環(huán)氧化物；(9)活化的羥基(例如，用常規(guī)活化劑如羰二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)鏈烯，包括綴合的鏈烯，如乙烯磺?；?-SO2CH＝CH2)和類似官能團(tuán)，包括丙烯酸酯(-O(CO)-C＝CH2)，甲基丙烯酸酯(-O(CO)-C(CH3)＝CH2)，丙烯酸乙酯(-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2)，和乙烯基亞氨基(-CH＝CH-C＝NH)。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺反應(yīng)基含有易受伯胺或仲胺的親核攻擊的親電反應(yīng)性羰基，例如，上面提到的羧酸酯和醛，以及羧基(-COOH)。因?yàn)轸人峄鶊F(tuán)本身不易與親核胺反應(yīng)，所以含有羧酸基團(tuán)的組分必須活化以便為胺反應(yīng)性的。可以以多種方法完成活化，但是通常涉及與適宜的含有羥基的化合物在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者二環(huán)己基脲(DHU)的存在下反應(yīng)。例如，羧酸可以與烷氧基取代的N-羥基-琥珀酰亞胺或者N-羥基磺基琥珀酰亞胺在DCC存在下反應(yīng)分別形成反應(yīng)性親電子基團(tuán)，N-羥基-琥珀酰亞胺酯或者N-羥基磺基琥珀酰亞胺酯。羧酸還可以通過與酰鹵如酰氯(例如，乙酰氯)反應(yīng)，以提供反應(yīng)性酸酐基團(tuán)。在另一實(shí)例中，可以用例如能夠交換反應(yīng)的亞硫酰氯或者?；葘Ⅳ人徂D(zhuǎn)化成酰氯基團(tuán)。用于實(shí)施此類活化反應(yīng)的特定藥劑和步驟是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的并且在相關(guān)教材和文獻(xiàn)中描述。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，胺反應(yīng)基選自琥珀酰亞胺基酯(-O(CO)-N(COCH2)2)，磺基琥珀酰亞胺基酯(-O(CO)-N(COCH2)2-S(O)2OH)，馬來酰亞胺基(-N(COCH)2)，環(huán)氧，異氰酰，硫代異氰酰，和乙磺?；?。類似地，當(dāng)X為巰基時(shí)，Y和ZEL上存在的親電子基團(tuán)為與巰基部分反應(yīng)的基團(tuán)。此類反應(yīng)基包括當(dāng)與巰基反應(yīng)時(shí)形成硫酯鍵的那些基團(tuán)，如Wallace等在WO00/62827中描述的那些。如在其中詳細(xì)解釋的，巰基反應(yīng)基包括，但不限于混合的酸酐；磷的酯衍生物；對硝基苯酚、對硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羥胺的酯，包括N-羥基苯鄰二甲酰亞胺酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯，N-羥基磺基琥珀酰亞胺酯，和N-羥基戊二酰亞胺酯；1-羥基苯并三唑的酯；3-羥基-3，4-二氫-苯并三嗪-4-酮；3-羥基-3，4-二氫-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和異氰酸酯。使用這些巰基反應(yīng)基，輔助試劑也可以用于促進(jìn)鍵形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺可以用于促進(jìn)將巰基偶聯(lián)到含有羧基的基團(tuán)。除了形成硫酯鍵的巰基反應(yīng)基，可以用形成其它類型鍵的多種其它巰基反應(yīng)官能度。例如，含有甲基亞胺酯衍生物的化合物與巰基形成亞氨基-硫酯鍵。備選地，可以使用與巰基形成二硫鍵的巰基反應(yīng)基；此類基團(tuán)通常具有結(jié)構(gòu)-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的雜芳基部分或者用吸電子部分取代的非雜環(huán)芳基，從而Ar可以為例如，4-吡啶基、鄰-硝基苯基、間-硝基苯基、對-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此類情況中，輔助試劑，即，溫和的氧化劑，如過氧化氫，可以用于促進(jìn)二硫鍵形成。另一類巰基反應(yīng)基與巰基形成硫醚鍵。此類基團(tuán)特別包括馬來酰亞胺基、取代的馬來酰亞胺基、鹵代烷基、環(huán)氧、亞氨基和aziridino、以及鏈烯(包括綴合鏈烯)，如乙烯磺?；?、乙烯亞氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，和α，β-不飽和的醛和酮。當(dāng)X為-OH時(shí)，其余組分上的親電官能團(tuán)必須與羥基反應(yīng)。羥基可以如上關(guān)于羧酸基團(tuán)活化，或者它可以在堿存在下直接與足夠反應(yīng)性的親電子基團(tuán)，如環(huán)氧化物基團(tuán)、氮丙啶基團(tuán)、酰鹵、酸酐等等反應(yīng)。當(dāng)X為有機(jī)金屬親核基團(tuán)如Grignard官能度或者烷基鋰基時(shí)，與其反應(yīng)的適宜的親電子官能團(tuán)為含有羰基的那些，包括例如，酮和醛。還應(yīng)當(dāng)理解某些官能團(tuán)可以作為親核基團(tuán)或親電子基團(tuán)反應(yīng)，這取決于所選的反應(yīng)配偶體和/或反應(yīng)條件。例如，羧酸基團(tuán)可以在相當(dāng)強(qiáng)的堿存在下作為親核基團(tuán)反應(yīng)，但是通常作為親電子基團(tuán)，允許在羰基碳上的親核攻擊和用引入的親核基團(tuán)伴隨替換羥基。在下面闡明這些及其它實(shí)施方案，其中基質(zhì)中自反應(yīng)性化合物上特定親核反應(yīng)基與特定親電反應(yīng)基共價(jià)結(jié)合后產(chǎn)生的共價(jià)鍵包括，僅作為實(shí)例，下表表對于含有親電和親核反應(yīng)基的自反應(yīng)性化合物，最初環(huán)境通?？梢詾楦稍锖蜔o菌的。因?yàn)橛H電子基團(tuán)與水反應(yīng)，所以以無菌、干燥形式保存將防止水解。可以將干燥合成聚合物壓模成薄片或者膜，其然后可以用γ或e-束輻射消毒?？梢詫⑺酶稍锬せ蚱懈畛伤Ｍ拇笮』蛘叨缢槌筛〉念w粒。干燥的最初環(huán)境的改變將通常包含加入水性介質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，最初環(huán)境可以是水性介質(zhì)，如低pH緩沖液，即具有小于約6.0的pH，其中親電和親核基團(tuán)都是非反應(yīng)性的。保存此類化合物的適宜的液態(tài)介質(zhì)包括緩沖水溶液，如磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉、碳酸鈉/碳酸氫鈉、谷氨酸鹽或乙酸鹽，濃度為0.5到300mM。最初低pH水性環(huán)境的改變將通常包括增加pH到至少pH7.0，更優(yōu)選增加pH到至少pH9.5。在另一實(shí)施方案中，最初干燥環(huán)境的改變包括將自反應(yīng)性化合物溶于pH在約1.0到5.5范圍內(nèi)的第一種緩沖液中形成均相溶液，和(ii)向該均相溶液加入pH為約6.0到11.0的第二種緩沖液。緩沖液可以是水性的并且可以為任意可藥用堿性或酸性組合物。術(shù)語“緩沖液”以通常意義用來指酸性和堿性水溶液，其中該溶液可以或可以不發(fā)揮在本發(fā)明的組合物中提供緩沖效果(即，加入酸和堿后對pH改變的抗性)的功能。例如，自反應(yīng)性化合物可以為均勻干燥粉末的形式。該粉末然后與具有約1.0到5.5范圍的pH的緩沖液組合以形成均相酸性水溶液，該溶液然后與具有約6.0到11.0的pH的緩沖液組合形成反應(yīng)溶液。例如，0.375g干燥粉末可以與0.75g酸性緩沖液組合用來在混合后提供均相溶液，其中該溶液與1.1g堿性緩沖液組合以提供基本上立即形成三維基質(zhì)的反應(yīng)混合物。具有約1.0到5.5的pH的酸性緩沖液包括，用于闡明并且不限制檸檬酸、鹽酸、磷酸、硫酸、AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基]2-羥基-丙烷-磺酸)、乙酸、乳酸和它們的組合的溶液。在優(yōu)選實(shí)施方案中，酸性緩沖液為檸檬酸、鹽酸、磷酸、硫酸和它們的組合的溶液。不管精確的酸化劑，酸性緩沖液優(yōu)選具有阻礙核心上親核基團(tuán)的反應(yīng)性的pH。例如，2.1的pH通常足夠阻礙硫羥基的親核性。當(dāng)核心含有作為親核基團(tuán)的胺基時(shí)，通常優(yōu)選較低pH。通常，酸性緩沖液為酸性溶液，其當(dāng)接觸親核基團(tuán)時(shí)，使得那些親核基團(tuán)相對非親核。代表性酸性緩沖液為鹽酸溶液，具有約6.3mM的濃度和2.1到2.3的pH?？梢酝ㄟ^將濃鹽酸與水合并，即，通過用水稀釋濃鹽酸制備該緩沖液。類似地，該緩沖液A還可以通過將1.23g濃鹽酸稀釋到2升體積，或者將1.84g濃鹽酸稀釋到3升體積，或者將2.45g濃鹽酸稀釋到4升體積，或者將3.07g濃鹽酸稀釋到5升體積，或者將3.68g濃鹽酸稀釋到6升體積方便地制備。為了安全的原因，優(yōu)選將濃酸加到水中。具有約6.0到11.0的pH的堿性緩沖液作為闡明并且不限制性地包括谷氨酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽(例如，碳酸鈉、一水合碳酸鈉和碳酸氫鈉)、硼酸鹽、磷酸鹽和磷酸氫鹽(例如，一水合磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉)，及其組合的溶液。在優(yōu)選實(shí)施方案中，堿性緩沖液為碳酸鹽、磷酸鹽及其組合的溶液。通常，堿性緩沖液為當(dāng)加入化合物的均相溶液和第一種緩沖液時(shí)中和酸性緩沖液的作用的水溶液，從而核心上親核基團(tuán)再次獲得它們的親核特征(已經(jīng)通過酸性緩沖液的作用掩蔽)，從而允許親核基團(tuán)與核心上的親電子基團(tuán)相互作用。代表性堿性緩沖液為碳酸鹽和磷酸鹽的水溶液。該緩沖液可以通過將堿溶液與鹽溶液混合制備?？梢酝ㄟ^將34.7g一水合磷酸二氫鈉，49.3g一水合碳酸鈉，和提供2升溶液體積的足夠水合并來制備所述鹽溶液。類似地，通過將104.0g一水合磷酸二氫鈉，147.94g一水合碳酸鈉，和提供6升鹽溶液的足夠水合并來制備6升溶液?？梢酝ㄟ^將7.2g氫氧化鈉與180.0g水合并來制備堿性緩沖液。通常按需要將堿溶液加入鹽溶液來制備堿性緩沖液，最終提供具有所希望的pH，例如，9.65到9.75的pH的混合物。通常，堿性緩沖液中存在的堿性種類應(yīng)該足夠堿性以中和酸性緩沖液提供的酸度，但是不必自身如此親核從而它將與核心上的親電子基團(tuán)實(shí)質(zhì)地反應(yīng)。由于該原因，在本發(fā)明的該實(shí)施方案中優(yōu)選相對“軟”的堿，如碳酸鹽和磷酸鹽。為了闡明本發(fā)明三維基質(zhì)的制備，可以將自反應(yīng)性化合物的混合物與第一種酸性緩沖液(例如，酸溶液，例如，稀鹽酸溶液)合并形成均相溶液。該均相溶液與第二種堿性緩沖液(例如，堿性溶液，例如，含有磷酸鹽和碳酸鹽的水溶液)混合，于是自反應(yīng)性化合物核心上的反應(yīng)基基本上立即彼此相互作用形成三維基質(zhì)。2)氧化還原反應(yīng)基在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)基為乙烯基，如苯乙烯衍生物，其當(dāng)用氧化還原引發(fā)劑引發(fā)時(shí)經(jīng)歷自由基聚合。術(shù)語“氧化還原”指易受氧化-還原活化的反應(yīng)基。術(shù)語“乙烯基”指由氧化還原引發(fā)劑活化并且反應(yīng)后形成自由基的反應(yīng)基。X，Y和Z可以為相同和不同的乙烯基，例如，甲基丙烯酸基團(tuán)。對于含有乙烯基反應(yīng)基的自反應(yīng)性化合物，最初環(huán)境將通常為水性環(huán)境。最初環(huán)境的改變包括加入氧化還原引發(fā)劑。3)氧化偶聯(lián)反應(yīng)基在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)基經(jīng)歷氧化偶聯(lián)反應(yīng)。例如，X，Y和Z可以為鹵素基團(tuán)，如氯，在具有鹵素的碳(例如，“L”連接基上)上具有相鄰的吸電子基。代表性吸電子基包括硝基、芳基等等。對于此類反應(yīng)基，最初環(huán)境中的改變包括pH的改變。例如，在堿，如KOH存在下，自反應(yīng)化合物于是經(jīng)歷脫氫，氯偶聯(lián)反應(yīng)，在碳原子間形成雙鍵，如下面闡明對于含有氧化偶聯(lián)反應(yīng)基的自反應(yīng)性化合物，最初環(huán)境通常可以為干燥和無菌的，或者非堿性介質(zhì)。最初環(huán)境的改變通常包括加入堿。4)光引發(fā)反應(yīng)基在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)基為光引發(fā)基團(tuán)。對于此類反應(yīng)基，最初環(huán)境的改變包括暴露于紫外輻射。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X可以為疊氮基(-N3)，Y可以為烷基如-CH(CH3)2，或反之亦然。然后暴露于紫外輻射將在基團(tuán)之間形成鍵以提供下面的鍵合-NH-C(CH3)2-CH2-。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，X可以為二苯甲酮(-(C6H4)-C(O)-(C6H5))基，Y可以為烷基，如-CH(CH3)2，或反之亦然。然后暴露于紫外輻射將在基團(tuán)之間形成鍵以提供下面的鍵合對于含有光引發(fā)的反應(yīng)基的自反應(yīng)性化合物，最初環(huán)境通常將為紫外輻射遮蔽的環(huán)境。這可以為例如，在紫外輻射不透性容器中保存。最初環(huán)境的改變將通常包括暴露于紫外輻射。5)溫度敏感性反應(yīng)基在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)基為溫度敏感基團(tuán)，其經(jīng)歷光化學(xué)反應(yīng)。對于此類反應(yīng)基，最初環(huán)境中的改變因此包括溫度的改變。術(shù)語“溫度敏感性”指在一個(gè)溫度下或者溫度范圍內(nèi)為化學(xué)惰性的并且在不同溫度或者溫度范圍內(nèi)為反應(yīng)性的反應(yīng)基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X，Y和Z為相同或不同的乙烯基。對于含有溫度敏感的反應(yīng)基的自反應(yīng)性化合物，最初環(huán)境通常在約10到30℃的范圍內(nèi)。最初環(huán)境的改變將通常包含改變溫度到約20到40℃的范圍內(nèi)。F.連接基團(tuán)反應(yīng)基可以直接連接到核心，或者它們可以通過連接基團(tuán)間接連接，較長的連接基團(tuán)也稱作“增鏈劑”。在上面所示的式(I)中，任選連接基團(tuán)通過L1，L2和L3代表，其中當(dāng)p，q和r等于1時(shí)，存在連接基團(tuán)。適宜的連接基團(tuán)是本領(lǐng)域公知的。見，例如，Rhee等的WO97/22371。連接基團(tuán)可以用于避免可能有時(shí)與分子間直接鍵合形成相關(guān)的空間位阻問題。連接基團(tuán)可以另外地用于將一些自反應(yīng)性化合物連接在一起得到更大的分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)可以用于在施用和所得凝膠形成后改變組合物的降解性質(zhì)。例如，連接基團(tuán)可以用于促進(jìn)水解，阻礙水解，或者提供酶降解位點(diǎn)。提供可水解位點(diǎn)的連接基團(tuán)的實(shí)例特別包括酯鍵；酸酐鍵，如通過結(jié)合戊二酸酯和琥珀酸酯得到的酸酐鍵；原酸酯鍵；原碳酸酯鍵，如亞丙基碳酸酯鍵；酰胺鍵；磷酸酯鍵；α-羥酸鍵，如可以通過結(jié)合乳酸和羥基乙酸得到的那些；基于內(nèi)酯的鍵，如可以通過結(jié)合己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯和對-二噁酮可以得到的那些；和酰胺鍵，如在二聚體、寡聚體或聚(氨基酸)片段中的酰胺鍵。非可降解的連接基團(tuán)的實(shí)例包括琥珀酰亞胺、丙酸和羧甲酯鍵。見，例如，Coury等的WO99/07417。酶可降解的鍵的實(shí)例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通過膠原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通過纖溶酶降解。還可以包括連接基團(tuán)以增強(qiáng)或抑制多種反應(yīng)基的反應(yīng)性。例如，巰基的一個(gè)和兩個(gè)碳內(nèi)的吸電子基團(tuán)可以預(yù)計(jì)由于親核性的降低而減小其偶聯(lián)中的有效性。碳-碳雙鍵和羰基將也具有這種效應(yīng)。相反地，與羰基(例如，戊二?；?N-羥基琥珀酰亞胺基的反應(yīng)性羰基)相鄰的吸電子基團(tuán)可以關(guān)于引入的親核基團(tuán)增加羰基碳的反應(yīng)性。相比，反應(yīng)基附近中立體大體積基團(tuán)可以由于空間位阻而用于減小反應(yīng)性和因此降低偶聯(lián)速率。作為實(shí)例，在下表中指出了具體連接基團(tuán)和相應(yīng)化學(xué)式表在上表中，x通常為1到約10，R2通常為烴基，典型地為烷基或芳基，優(yōu)選烷基，最優(yōu)選低級烷基，R3為亞烴基，含有雜原子的亞烴基，取代的亞烴基，或者取代的含有雜原子的亞烴基，通常為亞烷基或者亞芳基(再次，任選取代的和/或含有雜原子)，優(yōu)選低級亞烷基(例如，亞甲基，1，2-亞乙基，正亞丙基，正亞丁基，等等)，亞苯基，或者酰胺亞烷基(例如，-(CO)-NH-CH2)。關(guān)于連接基團(tuán)考慮的其它一般原理如下。如果將使用較高的分子量的自反應(yīng)性化合物，那么它優(yōu)選具有如上所述的生物可降解的鍵，從而在身體中再吸收期間不產(chǎn)生大于20,000摩爾分子量的片段。此外，為了促進(jìn)水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足夠的電荷或者親水性。使用已知的化學(xué)合成可以容易地引入親水基團(tuán)，只要它們不引起不希望的膨脹或者壓縮強(qiáng)度的不希望的降低。具體地，聚烷氧基片段可以減弱凝膠強(qiáng)度。G.核心每種自反應(yīng)性化合物的“核心”包含反應(yīng)基結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)。分子核心可以為聚合物，其包括合成的聚合物和天然存在的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，核心為含有重復(fù)單體單元的聚合物。聚合物可以為親水的、疏水的或者兩親性的。分子核心還可以是低分子量組分，如C2-14烴基或含有雜原子的C2-14烴基。含有雜原子的C2-14烴基可以具有選自N，O和S的1或2個(gè)雜原子。在優(yōu)選實(shí)施方案中，自反應(yīng)性化合物包含合成的親水性聚合物的分子核心。1)親水性聚合物如上面提到的，本文所用術(shù)語“親水性聚合物”指聚合物，其具有平均分子量和天然使得、或者經(jīng)選擇使得該聚合物整體上“親水的”的組成。優(yōu)選的聚合物為高度純的或者純化到高度純的狀態(tài)，從而該聚合物為或者經(jīng)處理變成藥物純的。多數(shù)親水性聚合物可以通過摻入可以用于在水溶液中形成氫鍵的足夠數(shù)目的氧(或者較不經(jīng)常地，氮)原子而成為水可溶性的。合成的親水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物，包括二-嵌段和三-嵌段共聚物，無規(guī)共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是線型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度為高度分枝的、樹枝狀的(dendrimeric)、超分枝的或者星形聚合物。該聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整個(gè)聚合物的分子結(jié)構(gòu)或者以單一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段優(yōu)選降解以便斷裂共價(jià)鍵。通常，生物可降解的片段為在水存在下水解和/或原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段組成，所述小分子片段為諸如酯鍵、酸酐鍵、原酸酯鍵、原碳酸酯鍵、酰胺鍵、膦酸酯鍵等等。更大的生物可降解的“嵌段”將通常由結(jié)合到親水性聚合物中的寡聚或多聚片段組成。可生物降解的闡明性寡聚和多聚片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。形成親水性聚合物核心的其它生物可降解的片段包括聚酯，如聚丙交酯，聚醚，如聚環(huán)氧烷，聚酰胺，如蛋白質(zhì)，和聚氨酯。例如，自反應(yīng)性化合物的核心可以為四官能活化的聚乙二醇和聚丙交酯的二嵌段共聚物。可以用于本文的合成的親水性聚合物包括，但不限于聚環(huán)氧烷，尤其是聚乙二醇(PEG)和聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)共聚物，包括嵌段和無規(guī)共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(PG)和尤其是高度分枝的聚甘油，丙二醇；聚(氧化烯)-取代的二元醇，和聚(氧化烯)取代的多元醇，如單-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，單-、和二-聚氧乙烯化丙二醇，和單-、和二-聚氧乙烯化亞丙基二醇；聚氧乙烯化山梨醇，聚氧乙烯化葡萄糖；聚(丙烯酸)及其類似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羥基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羥基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亞砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亞砜丙烯酸酯)，和前面任一種的共聚物和/或與另外的丙烯酸酯種類如氨基乙基丙烯酸酯和單-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚馬來酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(異丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-異丙基-丙烯酰胺)，及其共聚物；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)及其共聚物；聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺，以及前面任一種的共聚物。必須強(qiáng)調(diào)前面的聚合物列表不是窮盡性的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白的，可以使用許多其它合成的親水性聚合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白實(shí)際上不能制備具有確切分子量的合成聚合物，如聚乙二醇，并且如本領(lǐng)域中常用的，此處所用術(shù)語“分子量”指任意給定樣品的許多分子的重均分子量。從而，PEG2,000的樣品可以含有分子量范圍為例如1,500到2,500道爾頓的聚合物分子的統(tǒng)計(jì)學(xué)混合物，一個(gè)分子與另一分子在一定范圍內(nèi)稍有不同。一定范圍分子量的說明指出平均分子量可以為所指定范圍之間的任意值，并且可以包括這些范圍之外的分子。從而，約800到約20,000的分子量范圍顯示至少約800，高達(dá)約20kDa的平均分子量。其它適宜的合成的親水性聚合物包括化學(xué)合成的多肽，尤其是多親核多肽，其已經(jīng)合成而摻入含有伯氨基的氨基酸(例如，賴氨酸)和/或含有硫羥基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其優(yōu)選聚(賴氨酸)，其是氨基酸賴氨酸(145MW)的合成產(chǎn)生的聚合物。已經(jīng)制備了具有6到約4,000個(gè)伯氨基的聚(賴氨酸)，相應(yīng)于約870到約580,000的分子量。用于本發(fā)明的聚(賴氨酸)優(yōu)選具有約1,000到約300,000的分子量；更優(yōu)選約5,000到約100,000的分子量；最優(yōu)選約8,000到約15,000的分子量?？勺兎肿恿康木?賴氨酸)可以通過商業(yè)途徑從PeninsulaLaboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。盡管本發(fā)明化合物中可以使用許多不同合成的親水性聚合物，但是優(yōu)選的合成親水性聚合物為PEG和PG，尤其高度分枝的PG。多種形式的PEG廣泛用于生物活性分子的修飾，因?yàn)镻EG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有寬范圍的溶解度，并且通常不干擾酶活性和/或肽的構(gòu)象。對于某些應(yīng)用，尤其優(yōu)選的合成的親水性聚合物為PEG，其具有約100到約100,000范圍內(nèi)的分子量，盡管對于高度分枝的PEG，可以使用分子量高得多的聚合物，高達(dá)1,000,000或以上，條件是加入生物可降解的位點(diǎn)以確保所有降解產(chǎn)物將具有小于約30,000的分子量。然而，對于多數(shù)PEG，優(yōu)選分子量為約1,000到約20,000，更優(yōu)選約7,500到約20,000范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，聚乙二醇具有約10,000的分子量。天然存在的親水性聚合物包括，但不限于蛋白質(zhì)，如膠原蛋白、纖連蛋白、清蛋白、球蛋白、血纖蛋白原，纖維蛋白和凝血酶，尤其優(yōu)選膠原蛋白；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明質(zhì)酸，殼多糖，硫酸軟骨素A，B或C，硫酸角質(zhì)素，硫酸角質(zhì)和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。膠原蛋白和糖胺聚糖是用于本文的優(yōu)選的天然存在的親水性聚合物。除非另外說明，本文所用術(shù)語“膠原”指所有形式的膠原，包括已經(jīng)加工或者修飾的膠原。從而，來自任意來源的膠原可以用于本發(fā)明的化合物中；例如，可以從人或其它哺乳動(dòng)物來源如?；蜇i真皮和人胎盤提取和純化膠原，或者可以重組或通過其它方法產(chǎn)生。來自牛皮的溶液中的純化的、基本非抗原性的膠原制劑是本領(lǐng)域公知的。例如，Palefsky等的美國專利號5,428,022公開了從人胎盤提取和純化膠原的方法，并且Berg的美國專利號5,667,839公開了在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，包括轉(zhuǎn)基因奶牛的奶中產(chǎn)生重組人膠原的方法。在Olsen等的美國專利號6,413,742，Olsen等的6,428,978和Berg等的6,653,450中描述了在酵母及其它細(xì)胞系中的非轉(zhuǎn)基因的重組膠原表達(dá)。任意類型，包括，但不限于，I、II、III、IV類型或其任何組合的膠原可以用于本發(fā)明的組合物中，盡管通常優(yōu)選I型膠原。可以使用含有非端肽或端肽的膠原；然而，當(dāng)使用來自天然來源的膠原，如牛膠原時(shí)，通常優(yōu)選非端肽膠原，因?yàn)樗c含有端肽的膠原相比具有更小的免疫原性。先前未通過諸如熱、輻射、或者化學(xué)交聯(lián)劑交聯(lián)的膠原優(yōu)選用于本發(fā)明中，盡管可以使用先前交聯(lián)的膠原。用于本發(fā)明的膠原通常，盡管不是必需，為水性混懸液，其濃度為約20mg/ml到約120mg/ml，優(yōu)選約30mg/ml到約90mg/ml。盡管優(yōu)選完好的膠原，但是也可以使用變性的膠原，通常稱作明膠。明膠具有比膠原更快降解的益處。非纖維膠原通常優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物中，盡管也可以使用纖維膠原。術(shù)語“非纖維膠原”指基本上為非纖維形式的任何修飾或未修飾的膠原材料，即不與其它其它膠原分子緊密結(jié)合形成纖維的分子膠原。通常，非纖維膠原的溶液比纖維膠原溶液更透明。天然形式的非纖維(或者微纖維)膠原類型包括IV、VI和VII型。在中性pH為非纖維形式的化學(xué)修飾的膠原包括琥珀?；z原和甲基化膠原，它們兩者可以根據(jù)Miyata等的美國專利號4,164,559中描述的方法制備。甲基化膠原含有反應(yīng)性胺基，是本發(fā)明組合物中優(yōu)選的含有親核試劑的組分。另一方面，甲基化膠原是除了本發(fā)明的基質(zhì)形成反應(yīng)中第一和第二種組分之外存在的組分。甲基化膠原在例如，Rhee等的美國專利號5,614,587中描述。用于本發(fā)明組合物的膠原可以以纖維形式開始，然后通過加入一種或多種纖維分解劑使得非纖維化。纖維分解劑必須以足量存在來使得膠原在pH7下基本上是非纖維的，如上述。用于本發(fā)明的纖維分解劑包括，但不限于，多種生物相容的醇、氨基酸、無機(jī)鹽，和糖類，尤其優(yōu)選生物相容的醇。優(yōu)選的生物相容的醇包括甘油和丙二醇。非生物相容的醇，如乙醇、甲醇和異丙醇由于它們對接受它們的患者身體的潛在有害影響而不優(yōu)選用于本發(fā)明中。優(yōu)選的氨基酸包括精氨酸。優(yōu)選的無機(jī)鹽包括氯化鈉和氯化鉀。盡管糖，如包括蔗糖的多種糖可以用于本發(fā)明的實(shí)施中，但是它們不如其它類型的纖維分解劑優(yōu)選，因?yàn)樗鼈兙哂畜w內(nèi)細(xì)胞毒性效果。纖維膠原較不優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物。然而，如Rhee等的美國專利5,614,587中公開的，纖維膠原，或者非纖維膠原和纖維膠原的混合物可以優(yōu)選用于意在體內(nèi)長期存在的化合物中。2)疏水性聚合物自反應(yīng)性化合物的核心還可以包括疏水性聚合物，包括低分子量多官能種類，盡管對于多數(shù)用途，優(yōu)選親水性聚合物。通常，本文的“疏水性聚合物”含有相對小比例的氧和/或氮原子。用于本發(fā)明的優(yōu)選的疏水性聚合物具有不長于約14個(gè)碳的碳鏈。具有基本上長于14個(gè)碳的碳鏈的聚合物通常在水溶液中具有非常差的溶解性，因此當(dāng)與含有例如多個(gè)親核基團(tuán)的合成聚合物的水溶液混合時(shí)具有非常長的反應(yīng)時(shí)間。從而，短鏈寡聚體的使用可以避免反應(yīng)期間溶解性相關(guān)的問題。聚乳酸和聚羥基乙酸是兩種尤其適宜的疏水性聚合物的實(shí)例。3)兩親性聚合物通常，兩親性聚合物具有親水部分和疏水(或者親脂)部分。親水部分可以在核心的一端，疏水部分在相反端，或者親水和疏水部分可以隨機(jī)分布(無規(guī)共聚物)或者為序列或者接枝形式(嵌段共聚物)以形成自反應(yīng)性化合物的兩親性聚合物核心。親水和疏水部分可以包括上述親水和疏水性聚合物的任一種。備選地，兩親性聚合物核心可以是已經(jīng)用疏水部分修飾的親水性聚合物(例如，烷基化PEG或者用一個(gè)和多個(gè)脂肪鏈修飾的親水性聚合物)，或者用親水部分修飾的疏水性聚合物(例如，“PEG化”磷脂，如聚乙二醇化磷脂)。4)低分子量組分如上面指出，自反應(yīng)性化合物的分子核心還可以是低分子量化合物，其在本文中定義為C2-14烴基或者含有雜原子的C2-14烴基，其含有選自N、O、S的1到2個(gè)雜原子，和它們的組合。這種分子核心可以用本文描述的任一種反應(yīng)基取代。鏈烷為適宜的C2-14烴基分子核心。用親水伯氨基和Y親電子基團(tuán)取代的代表性鏈烷包括亞乙基胺(H2N-CH2CH2-Y)，四亞甲基胺(H2N-(CH4)-Y)，五亞甲基胺(H2N-(CH5)-Y)，和六亞甲基胺(H2N-(CH6)-Y)。低分子量二元醇和多元醇也是適宜C2-14烴基并且包括三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、季戊四醇和雙甘油。多元酸也是適宜C2-14烴基并且包括基于三羥甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羥甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)。低分子量二-和多-親電試劑是適宜的含有雜原子的C2-14烴基分子核心。這些包括，例如，二琥珀酰亞胺基辛二酸酯(DSS)，雙(磺基琥珀酰亞胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亞胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亞胺基氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亞胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它們的類似物和衍生物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的自反應(yīng)性化合物包含低分子量材料核心，具有許多丙烯酸酯部分和許多硫羥基。H.制備可以容易地合成自反應(yīng)性化合物以含有親水、疏水或者兩親性聚合物核心或者低分子量核心，其用使能夠交聯(lián)的所希望的官能團(tuán)，即親核和親電子基團(tuán)官能化。例如，在下面討論具有聚乙二醇(PEG)核心的自反應(yīng)性化合物的制備。然而，將理解下面的討論用于闡明并且對于其它聚合物可以使用類似技術(shù)。關(guān)于PEG，首先，在諸如蛋白質(zhì)修飾(見Abuchowski等，EnzymesasDrugs，JohnWiley&SonsNewYork，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等(1990)Crit.Rev.Therap.DrugCarrierSyst.6315)，肽化學(xué)(參見Mutter等，ThePeptides，AcademicNewYork，N.Y.2285-332；和Zalipsky等(1987)Int.J.PeptideProteinRes.30740)，和聚合藥物的合成(參見Zalipsky等(1983)Eur.Polym.J.191177；和Ouchi等(1987)J.Macromol.Sci.Chem.A241011)等領(lǐng)域已經(jīng)有效使用多種官能化PEG。PEG的官能化形式，包括多官能化PEG，可以通過商業(yè)途徑獲得，并且也可以用已知的方法容易地制備。例如，見Poly(ethyleneGlycol)ChemistryBiotechnicalandBiomedicalApplications，J.MiltonHarris，ed.，PlenumPress，NY(1992)的第22章。PEG的多官能化形式尤其重要并且包括PEG戊二酸琥珀酰亞胺酯、PEG琥珀酰亞胺基丙酸酯、琥珀酰亞胺基丁酸酯、PEG乙酸琥珀酰亞胺酯、PEG琥珀酰亞胺基琥珀酰亞胺、PEG碳酸琥珀酰亞胺酯、PEG丙醛、PEG縮水甘油醚、PEG-異氰酸酯、和PEG-乙烯砜。PEG的許多此類形式在Rhee等的美國專利號5,328,955和6,534,591中描述。類似地，多氨基PEG的多種形式可以通過商業(yè)途徑從諸如SunBioofSouthKorea(www.sunbio.com)的分公司PEGShop，NipponOilandFats(YebisuGardenPlaceTower，20-3Ebisu4-chome，Shibuya-ku，Tokyo)，NektarTherapeutics(SanCarlos，California，以前為ShearwaterPolymers，Huntsville，Alabama)和從Huntsman′sPerformanceChemicalsGroup(Houston，Texas)的來源以名稱Jeffamine聚氧化烯胺得到?？捎糜诒景l(fā)明的多氨基PEG包括Jeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每個(gè)分子含有兩個(gè)和三個(gè)伯氨基。類似的聚(巰基)PEG也可以從NektarTherapeutics，例如，以季戊四醇聚(乙二醇)醚四巰基(分子量10,000)的形式得到。PEG的這些多官能化形式然后可以修飾而包括其它希望的反應(yīng)基。與琥珀酰亞胺基反應(yīng)將末端羥基轉(zhuǎn)化成活性酯是制備具有親電子基團(tuán)的核心的一種技術(shù)。然后可以修飾該核心，包括用親核基團(tuán)如伯胺、硫醇和羥基修飾。轉(zhuǎn)化羥基的其它試劑包括羰二咪唑和磺酰氯。然而，如本文討論的，多種親電子基團(tuán)可以有利地用于與相應(yīng)親核基團(tuán)反應(yīng)。此類親電子基團(tuán)的實(shí)例包括酰氯基團(tuán)；酸酐、酮、醛、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環(huán)氧化物和烯烴，包括共軛烯烴，如乙磺?；?-SO2CH＝CH2)和類似官能團(tuán)。其它原位交聯(lián)材料已經(jīng)描述了多種其它類型的原位形成材料，其可以與根據(jù)本發(fā)明的抗瘢痕形成劑聯(lián)合使用。原位形成材料可以是生物相容的交聯(lián)聚合物，其從具有能夠原位反應(yīng)和交聯(lián)的親電和親核基團(tuán)的水溶性前體形成(見，例如，美國專利號6,566,406)。原位形成材料可以是水凝膠，其可以通過物理和化學(xué)交聯(lián)過程組合形成，其中物理交聯(lián)由一種或多種天然或合成組分形成，所述組分在沉積部位穩(wěn)定水凝膠形成前體溶液達(dá)一定時(shí)間以足夠形成更具彈性的化學(xué)交聯(lián)(見，例如，美國專利號6,818,018)。當(dāng)干燥水凝膠前體暴露于來自的生理環(huán)境的水性流體時(shí)可以形成原位形成材料(見，例如，美國專利號6,703,047)。該原位形成材料可以是水凝膠基質(zhì)，其通過首先將治療種類分散或溶解在相對疏水的速率修飾劑形成混合物來提供相對低分子量治療種類的控釋；所述混合物形成分散在生物可吸收的水凝膠中的微粒，從而以受控的方式釋放水溶性治療劑(見，例如，6,632,457)。原位形成材料可以是多組分水凝膠系統(tǒng)(見，例如，美國專利號6,379,373)。原位形成材料可以是多臂嵌段共聚物，其包括中心核心分子，如多元醇的殘基，和共價(jià)連接中心核心分子的至少三個(gè)共聚物臂，每個(gè)共聚物臂包含共價(jià)連接中心核心分子的內(nèi)部疏水性聚合物片段和共價(jià)連接該疏水性聚合物片段的外部親水性聚合物片段，其中中心核心分子和疏水性聚合物片段限定了疏水核心區(qū)(見，例如，6,730,334)。原位形成材料可以包括凝膠形成大分子單體，其包括至少4個(gè)聚合物嵌段，至少兩個(gè)嵌段是疏水的并且至少一個(gè)嵌段是親水的，并且包括可交聯(lián)的基團(tuán)(見，例如，6,639,014)。原位形成材料可以是水溶性大分子單體，其包括從碳酸酯或二噁酮基團(tuán)形成的至少一個(gè)可水解的鍵，至少一個(gè)水溶性聚合物嵌段，和至少一個(gè)可聚合的基團(tuán)(見，例如，美國專利號6,177,095)。原位形成材料可以包含聚氧化烯嵌段共聚物，其形成弱物理交聯(lián)以提供在生理溫度具有糊樣稠度的凝膠。(見，例如，美國專利號4,911,926)。原位形成材料可以是從聚氧化烯聚合物和離子型多糖制備的熱不可逆凝膠(見，例如，美國專利號5,126,141)。原位形成材料可以是凝膠形成組合物，其包括殼多糖衍生物(見，例如，美國專利號5,093,319)、脫乙酰殼多糖凝塊(見，例如，美國專利號4,532,134)，或者透明質(zhì)酸(見，例如，美國專利號4,141,973)。原位形成材料可以是藻酸鹽的原位修飾(見，例如，美國專利號5,266,326)?？梢詮南╂I式不飽和水溶性大分子單體形成原位形成材料，所述大分子單體可以與組織、細(xì)胞和生物活性分子接觸交聯(lián)形成凝膠(見，例如，美國專利號5,573,934)。原位形成材料可以包括與含有連接碳原子的氰基的不飽和氰基化合物，如氰基(甲基)丙烯酸及其酯聯(lián)合使用的氨基甲酸乙酯預(yù)聚物(見，例如，美國專利號4,740,534)。原位形成材料可以是生物可降解的水凝膠，其通過從水溶性大分子單體的光引發(fā)自由基聚合作用聚合(見，例如，美國專利號5,410,016)。原位形成材料可以從兩種組分混合物形成，所述混合物包括包含具有約8.0-11.0范圍的pH的水性緩沖液中的血清清蛋白蛋白質(zhì)的第一部分和包含水相容的或水可溶的雙功能交聯(lián)劑的第二部分(見，例如，美國專利號5,583,114)。另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于蛋白質(zhì)交聯(lián)的那些材料。例如，原位形成材料可以是由重組或天然人血清清蛋白和聚(乙二醇)聚合物溶液組成的生物可降解的水凝膠，其中當(dāng)混合時(shí)所述溶液交聯(lián)形成機(jī)械的非液體覆蓋結(jié)構(gòu)，其作為密封劑。見，例如，美國專利號6,458,147和6,371,975。原位形成材料可以由基于血纖蛋白原和凝血酶的兩種單獨(dú)的混合物組成，所述混合物當(dāng)在應(yīng)用部位前或上混合時(shí)一起分配形成生物粘合劑而形成血纖蛋白密封劑。見，例如，美國專利號6,764,467。原位形成材料可以由超聲處理的膠原和清蛋白組成，所述膠原和清蛋白當(dāng)與戊二醛和氨基酸或肽化學(xué)交聯(lián)時(shí)形成發(fā)展粘性性質(zhì)的粘性材料。見，例如，美國專利號6,310,036。原位形成材料可以是由水溶液組成的水合的粘性凝膠，其基本上由在側(cè)鏈具有氨基的蛋白質(zhì)(例如，明膠，清蛋白)組成，所述蛋白質(zhì)與N-羥基亞氨酯化合物交聯(lián)。見，例如，美國專利號4,839,345。原位形成材料可以是從結(jié)合交聯(lián)劑(例如，聚乙二醇或者聚亞烷基二醇的多價(jià)衍生物)蛋白質(zhì)或多糖主鏈(例如，清蛋白或聚甘露糖醛酸)制備的水凝膠。見，例如，美國專利號5,514,379。原位形成材料可以由可聚合的膠原組合物組成，該組合物應(yīng)用于組織然后暴露于引發(fā)劑以聚合膠原，從而在組織中傷口開口上形成封閉。見，例如，美國專利號5,874,537。原位形成材料可以是兩種組分混合物，其由具有約8.0-11.0范圍的pH的水性緩沖液中的蛋白質(zhì)(例如，血清清蛋白)和水溶性雙功能聚氧化乙烯型交聯(lián)劑組成，該交聯(lián)劑將液體轉(zhuǎn)化成強(qiáng)的彈性結(jié)合組合物，其原位密封組織。見，例如，美國專利號5,583,114和RE38158和PCT公開號WO96/03159。原位形成材料可以由液態(tài)載體中的蛋白質(zhì)、表面活性劑和脂質(zhì)組成，該原位形成材料通過加入交聯(lián)劑交聯(lián)并用作原位密封劑或者結(jié)合劑。見，例如，美國專利申請?zhí)?004/0063613A1和PCT公開號WO01/45761和WO03/090683。原位形成材料可以由兩種不含酶的液體組分組成，通過將組分分配到在血管穿刺部位使用的導(dǎo)管混合所述組分，其中當(dāng)混合時(shí)，兩種液體組分化學(xué)交聯(lián)形成密閉血管穿刺位點(diǎn)的機(jī)械非液體基質(zhì)。見，例如，美國專利申請?zhí)?002/0161399A1和2001/0018598A1。原位形成材料可以是由清蛋白制劑和碳二亞胺制劑組成的交聯(lián)的清蛋白組合物，所述制劑在允許清蛋白交聯(lián)的條件下混合以用作生物粘合劑或密封劑。見，例如，PCT公開號WO99/66964。原位形成材料可以由膠原和過氧化物酶和過氧化氫組成，從而膠原經(jīng)交聯(lián)形成密封傷口的半固體凝膠。見，例如，PCT公開號WO01/35882。另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于異氰酸酯或異硫氰酸酯封端(capped)的聚合物的那些材料。例如，原位形成材料可以由異氰酸酯封端的聚合物組成，所述聚合物為液體組合物，其當(dāng)接觸體液或組織時(shí)通過原位聚合和交聯(lián)形成固態(tài)粘合劑。見，例如，PCT公開號WO04/021983。原位形成材料可以是濕固化密封劑組合物，其由含有具有2,000到20,000分子量的多元醇組分的活性異氰酰-封端的異氰酸酯預(yù)聚物和異氰脲酸酯化催化劑組成。見，例如，美國專利號5,206,331。進(jìn)行親電-親核交聯(lián)反應(yīng)的組合物的代表性實(shí)例和制備這些組合物的方法描述在美國專利號5,752,974；5,807,581；5,874,500；5,936,035；6,051,648；6,165,489；6,312,725；6,458,889；6,495,127；6,534,591；6,624,245；6,566,406；6,610,033；6,632,457；和PCT申請公開公開號WO04/060405和WO04/060346中?？梢允褂玫脑恍纬刹牧系钠渌鼘?shí)例包括基于蛋白質(zhì)交聯(lián)的那些(描述于美國專利號RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；美國專利申請公開號2002/0161399；2001/0018598和PCT公開號WO03/090683；WO01/45761；WO99/66964和WO96/03159)。在另一實(shí)施方案中，可以將抗成纖維(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布到整個(gè)裝置或者裝置的一部分上。在某些實(shí)施方案中，所述藥劑作為CRM或神經(jīng)刺激裝置，導(dǎo)聯(lián)和/或部分的表面上涂層的一部分存在。涂層可以部分覆蓋或可以完全覆蓋電裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的表面。此外，涂層可以直接或間接接觸電裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極。例如，CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極可以用第一種涂層涂布，然后用包括抗瘢痕形成(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑的第二種涂層涂布。可以用多種涂布方法涂布CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極，所述方法包括通過浸漬、噴霧、涂抹、通過真空淀積，或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它任何方法。如上所述，可以用上述聚合物涂層將抗纖維生成(或抗-神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑涂布到適宜的CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極上。除了上述涂料組合物和方法，本領(lǐng)域已知多種其它涂料組合物和方法。這些涂料組合物和方法的代表性實(shí)例描述于美國專利號6,610,016；6,358,557；6,306,176；6,110,483；6,106,473；5,997,517；5,800,412；5,525,348；5,331,027；5,001,009；6,562,136；6,406,754；6,344,035；6,254,921；6,214,901；6,077,698；6,603,040；6,278,018；6,238,799；6,096,726，5,766,158，5,599,576，4,119,094；4,100,309；6,599,558；6,369,168；6,521,283；6,497,916；6,251,964；6,225,431；6,087,462；6,083,257；5,739,237；5,739,236；5,705,583；5,648,442；5,645,883；5,556,710；5,496,581；4,689,386；6,214,115；6,090,901；6,599,448；6,054,504；4,987,182；4,847,324；和4,642,267；美國專利申請公開號2002/0146581，2003/0129130，2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；2002/0146581；2003/020399；2001/0026834；2003/0190420；2001/0000785；2003/0059631；2003/0190405；和2003/020399；和PCT公開號WO02/055121；WO01/57048；WO01/52915；和WO01/01957。在另一方面，抗瘢痕形成(或抗-神經(jīng)膠質(zhì)增生)劑可以位于電裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的孔或空隙中。CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極可以被構(gòu)造成具有空穴(例如，divets或洞)，槽，腔，孔，通道等，其形成裝置體，導(dǎo)聯(lián)和/或電極中的空隙或孔。這些空隙可以用纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑或包含纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的組合物填充(部分或完全地)。在本發(fā)明的另一方面，可以用非聚合試劑傳遞生物活性纖維變性-抑制劑。這些非聚合試劑可以包括蔗糖衍生物(例如，蔗糖乙酸異丁酸酯、蔗糖油酸酯)，甾醇，如膽固醇、豆固醇、β-谷固醇和雌二醇；膽固醇酯，如硬脂酸膽固醇酯；C12-C24脂肪酸，如月桂酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸和木蠟酸；C18-C36甘油單酯、二酯和三甘油酯，如一油酸甘油酯、一亞油酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一山萮酸甘油酯、一豆蔻酸甘油酯、一癸烯酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、二豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、三豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯，和它們的混合物；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕櫚酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇，如十六醇、十四醇、十八醇和十六醇十八醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯，如棕櫚酸十六醇酯和棕櫚酸十八醇和十六醇酯(cetearylpalmitate)；脂肪酸的酸酐，如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其lysoderivatives；鞘氨醇及其衍生物；spingomyelins，如硬脂酰、棕櫚酰、和二十三酰spingomyelins；神經(jīng)酰胺，如硬脂酰和棕櫚酰神經(jīng)酰胺；糖鞘脂類；羊毛脂和羊毛脂醇、磷酸鈣、燒結(jié)和未燒結(jié)的羥基磷灰石、沸石及其組合和混合物。涉及非聚合物傳遞系統(tǒng)和它們的制備的專利的代表性實(shí)例包括美國專利號5,736,152；5,888,533；6,120,789；5,968,542；和5,747,058。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以以溶液劑傳遞。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以直接摻入到溶液中以提供均相溶液或分散體。在某些實(shí)施方案中，所述溶液為水性溶液。水性溶液可以還包括緩沖鹽，以及粘性變調(diào)劑(例如，透明質(zhì)酸、藻酸鹽、CMC等等)。在本發(fā)明的另一方面，所述溶液可以包括生物相容的溶劑，如乙醇、DMSO、甘油、PEG-200、PEG-300或NMP。在本發(fā)明的另一方面，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以還包含第二種載體。第二種載體可以為以下形式微球體(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL，明膠，聚二噁酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯)，納米球體(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL，明膠，聚二噁酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯)，脂質(zhì)體，乳劑，微乳劑，膠束(例如，SDS，X-Y，X-Y-X或Y-X-Y形式的嵌段共聚物，其中X為聚(氧化烯)或者其烷基醚(例如聚(乙二醇)，甲氧基聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，聚(環(huán)氧乙烷和聚(氧化丙烯)的嵌段共聚物)[例如，PLURONIC和PLURONICR聚合物(BASF)]并且Y為聚酯，其中聚酯可以包含選自丙交酯，乳酸，乙交酯，羥基乙酸，e-己內(nèi)酯，γ-己內(nèi)酯，羥基戊酸，羥基丁酸，β-丁內(nèi)酯，γ-丁內(nèi)酯，γ-戊內(nèi)酯，γ-癸內(nèi)酯，δ-癸內(nèi)酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-dioxepan-2-酮的一種或多種單體的殘基(例如，PLGA，PLLA，PDLLA，PCL聚二噁酮))，沸石或環(huán)糊精。在本發(fā)明的另一方面，這些纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/第二種載體組合物可以a)直接摻入到CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極內(nèi)或上面，b)摻入到溶液中，c)摻入到凝膠或粘性溶液中，d)摻入到用于涂布裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的組合物中，或e)在用涂料組合物涂布裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極后，結(jié)合到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極之中或之上。例如，裝載纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的PLGA微球體可以摻入到聚氨酯涂布溶液，其然后涂布到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極上。在另一實(shí)例中，可以用聚氨酯涂布裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極，然后允許部分干燥，從而表面仍然具有粘性。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑或纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/第二種載體的顆粒形式然后可以在裝置干燥后應(yīng)用于粘性涂層的所有或部分上。在再一個(gè)實(shí)例中，裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極可以用上述涂料之一涂布。然后可以用熱處理方法軟化涂料，之后將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑或纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/第二種載體應(yīng)用于整個(gè)裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極或者裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的部分(例如，外表面)。在本發(fā)明的另一方面，將抑制或減少體內(nèi)纖維變性反應(yīng)(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)的經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極用延遲纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑釋放和/或活性的化合物或組合物進(jìn)一步涂布。此類試劑的代表性實(shí)例包括生物學(xué)惰性材料，如明膠、PLGA/MePEG薄膜、PLA、聚氨酯、硅橡膠、表面活性劑、脂質(zhì)，或者聚乙二醇，以及生物活性材料，如肝素或肝素季胺復(fù)合物(例如肝素苯扎氯銨復(fù)合物)(例如，以誘導(dǎo)凝固)。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極上的活性劑用物理屏障涂布頂部。這種屏障可以包括非生物可降解的材料或者生物可降解的材料，如明膠、PLGA/MePEG薄膜、PLA、或聚乙二醇等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，屏障涂層中治療劑的擴(kuò)散速率比涂層中治療劑的擴(kuò)散速率慢。對于PLGA/MePEG，一旦PLGA/MePEG暴露于血液或體液，MePEG可以從PLGA中溶出，留下通過PLGA到達(dá)含有纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的底層的通道，所述纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑然后可以擴(kuò)散到組織和開始其生物學(xué)活性。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，例如，可以用聚合物(例如，PLG，PLA，聚氨酯)將活性劑的顆粒形式涂布到CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極上。緩慢溶解或降解(例如，MePEG-PLGA或PLG)和不含有活性劑的第二種聚合物可以在第一層上涂布。一旦頂層溶解或降解，它暴露下面的層，其允許活性劑暴露于治療部位或者從涂層釋放。在本發(fā)明的另一方面，將抑制體內(nèi)纖維變性反應(yīng)(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)的經(jīng)涂布的CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的涂層的外層進(jìn)一步處理以交聯(lián)該涂層的外層。這可以通過將經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極進(jìn)行等離子體處理過程來完成。通過改變RF功率設(shè)置、關(guān)于等離子體的位置、處理的持續(xù)時(shí)間以及引入等離子體腔的氣體組成可以改變交聯(lián)程度和表面修飾的性質(zhì)。通過用通過空間位阻防止接近活性位點(diǎn)的惰性分子涂布CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面，或者用以后活化的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的非活性形式涂布表面，也可以利用生物活性表面的保護(hù)。例如，可以將裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極用酶涂布，所述酶導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的釋放或者激活纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑。適宜的CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極表面涂層的另一實(shí)例包括抗凝劑，如肝素或肝素季胺復(fù)合物(例如，肝素-苯扎氯銨復(fù)合物)，其可以涂布在纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的上面，這在心臟起博器或ICD導(dǎo)聯(lián)的經(jīng)靜脈放置過程中還有效用于防止凝結(jié)?？鼓齽┑拇嬖谘舆t了凝血。隨著抗凝劑的溶解，抗凝活性可以停止，并且新近暴露的纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可以抑制或減少在相鄰組織中發(fā)生纖維變性反應(yīng)(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)發(fā)生或者包被裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極。另一方面，CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極可以用非活性形式的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布，一旦部署了所述裝置，就可以活化纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑。這種活化可以通過在植入裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極后(如下所述)或者已經(jīng)將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑施用到治療區(qū)(通過注射、噴霧、洗滌、藥物傳遞導(dǎo)管或者氣囊)后將另一種物質(zhì)注射到治療區(qū)來實(shí)現(xiàn)。在該方面，可以用非活性形式的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極。一旦植入了裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極，可以將活化物質(zhì)注射或應(yīng)用于已經(jīng)應(yīng)用非活性形式的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的治療部位內(nèi)或上面。該方法的一個(gè)實(shí)例包括用生物活性纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑，如本文所述涂布CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極。含有活性纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的涂層然后可以用聚乙二醇覆蓋并且這兩種物質(zhì)然后可以用縮合反應(yīng)通過酯鍵結(jié)合。裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極部署前，將酯酶注射到裝置(導(dǎo)聯(lián)或電極)外部周圍的組織中，該酯酶將裂解酯和纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制性治療劑之間的鍵，允許藥劑啟動(dòng)纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)抑制。本發(fā)明的裝置和組合物可以包括一種或多種另外的成分和/或治療劑，諸如表面活性劑(例如，PLURONICS，如F-127，L-122，L-101，L-92，L-81，和L-61)，消炎劑(例如，地塞米松或阿司匹林)，抗凝血?jiǎng)?例如，肝素、高活性肝素、肝素季胺復(fù)合物(例如，肝素苯扎氯銨復(fù)合物))，抗感染劑(例如，5-氟尿嘧啶、三氯生、利福霉素、和銀化合物)，防腐劑，抗氧化劑和/或抗血小板劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，裝置或治療組合物還可以包含不透射線的，產(chǎn)生回聲的材料和磁共振成像(MRI)響應(yīng)材料(即MRI造影劑)以幫助在超聲、熒光透視法和/或MRI下將裝置顯影。例如，組合物可以是產(chǎn)生回聲或不透射線的(例如用產(chǎn)生回聲的或不透射線的材料如粉狀鉭、鎢、碳酸鋇、氧化鉍，硫酸鋇，metrazimide，碘帕醇，碘海醇，碘普胺，碘比醇，碘美普爾，碘噴托，碘佛醇，碘昔蘭，碘克沙醇，碘曲侖，醋碘苯酸衍生物，泛影酸衍生物，碘他拉酸衍生物，ioxithalamicacid衍生物，甲泛影酸衍生物，碘達(dá)胺，lypophylicagents，膽影酸和碘甘卡酸制造或者通過加入具有聲波界面的微球?；蚺?。為了在MRI下顯影，可以將造影劑(例如釓(III)螯合物或鐵氧化物化合物)結(jié)合到組合物中。在一些實(shí)施方案中，醫(yī)用裝置可以包括不透射線的或MRI可視標(biāo)記(例如，帶)，其可以用于在植入過程中對所述裝置進(jìn)行定向和引導(dǎo)。備選地或另外，在可見光下，使用熒光，或通過其它分光光度法，裝置可以顯影?？梢员话ㄓ糜诖四康牡娘@影劑包括染料，顏料，和其它著色劑。在一方面，所述醫(yī)用植入物可以進(jìn)一步包括著色劑以在體內(nèi)和/或在活體外改善組合物的顯影。通常，組合物在傳遞到宿主后可能難以顯影，特別是在植入物或組織的邊緣?？梢詫⒅珓┙Y(jié)合到組合物從而減少或消除該問題的發(fā)生率或嚴(yán)重性。所述著色劑提供獨(dú)特的顏色，增強(qiáng)反差，或提供獨(dú)特的熒光特性給所述組合物。在一方面，提供包括著色劑的組合物，從而容易地進(jìn)行顯影(在可見光下或使用熒光技術(shù))和容易地將其與其植入位點(diǎn)區(qū)分開。在另一個(gè)方面，可以將著色劑包括在液體或半固體組合物中。例如，可以對兩組分混合物中的單一組分進(jìn)行著色，從而當(dāng)在活體外或在體內(nèi)組合時(shí)，所述混合物被充分著色。所述著色劑可以，例如是內(nèi)源化合物(例如，氨基酸或維生素)或養(yǎng)分或食物原料并可以是疏水性或親水性化合物。優(yōu)選地，在所使用的濃度上，所述著色劑具有非常低的毒性或沒有毒性。還優(yōu)選的著色劑是安全的并且通常通過吸收進(jìn)入體內(nèi)，諸如β-胡蘿卜素。有色養(yǎng)分(在可見光下)的代表性實(shí)例包括脂溶性維生素諸如維生素A(黃色)；水溶性維生素諸如維生素B12(桃紅-紅)和葉酸(黃色-橙色)；類胡蘿卜素諸如β-胡蘿卜素(黃色-紫色)和番茄紅素(紅色)。著色劑的其它實(shí)例包括天然產(chǎn)物(漿果和果實(shí))提取物諸如蒽氰素(anthrocyanin)(紫色)和藏紅花提取物(暗紅)。所述著色劑可以是熒光的或磷光性化合物諸如α-生育酚醌醇(tocopherolquinol)(維生素E衍生物)或L-色氨酸。在一方面，本發(fā)明的裝置和組合物包括一種或多種也稱作染料的著色劑，其將以賦予所述組合物，例如凝膠以可觀察的著色的有效量存在。著色劑的實(shí)例包括適合于食物的染料諸如已知為F.D.&C.染料的那些和天然著色劑諸如葡萄皮提取物，甜菜紅粉末，β-胡蘿卜素，酪黃(annatto)，洋紅，姜黃，辣椒粉等。還可以使用上述著色化合物的任一個(gè)的衍生物，類似物和異構(gòu)體。將著色劑結(jié)合到植入物或治療組合物中的方法可以取決于著色劑的性質(zhì)和其所需的位置而變化。例如，可以選擇疏水性著色劑以用于疏水性基質(zhì)?？梢詫⑺鲋珓饺胼d體基質(zhì)，諸如膠束中。另外，可以控制環(huán)境的pH從而進(jìn)一步控制所述顏色和強(qiáng)度。在一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物包括一種或多種防腐劑或抑菌劑，其以對組合物防腐和/或抑制組合物中的細(xì)菌生長的有效量存在，例如，三溴酚鉍、羥基苯甲酸甲酯、桿菌肽、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、紅霉素、氯甲酚、苯扎氯銨等。防腐劑的實(shí)例包括對氧苯甲酸酯類、氯代丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。在一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物包括一種或多種殺細(xì)菌(也稱作殺菌劑)試劑。在一方面，本發(fā)明的裝置和組合物包括一種或多種以有效量存在的抗氧化劑?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括亞硫酸鹽，α-生育酚和抗壞血酸。在本發(fā)明的某些方面，本發(fā)明的裝置和治療組合物應(yīng)該是生物相容性的并且在數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)月的時(shí)期內(nèi)釋放一種或多種纖維變性抑制劑。如上所述，“藥劑的釋放”是指藥劑或其亞組分的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的存在，所述藥劑或其亞組分從組合物脫離和/或在組合物的表面上(或內(nèi)部)保持活性。本發(fā)明的組合物可以一個(gè)或多個(gè)階段釋放所述抗瘢痕形成劑，所述一個(gè)或多個(gè)階段具有類似的或不同的性能(例如，釋放)曲線。可以使得所述治療劑以下列的量提供給組織可以是可持續(xù)的、間歇的或連續(xù)的；在一個(gè)或多個(gè)階段中；和/或傳遞速率；有效減少或抑制纖維變性(或瘢痕形成)(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)的任何一種或多種組分，包括新血管的形成(血管生成)，結(jié)締組織細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞)的遷移和增殖，胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，和重建(纖維性組織的成熟和組織化)。因此，可以對釋放速率制定計(jì)劃以通過在使得至少一種纖維變性(或神經(jīng)膠質(zhì)增生)的組分被抑制或減少的時(shí)間釋放抗瘢痕形成劑來影響纖維變性(或瘢痕形成)。此外，預(yù)定釋放速率可以減少藥劑載荷和/或濃度以及可能提供最小的藥物沖洗，并因此提高藥物作用的功效。本文所述至少一種抗瘢痕形成劑中的任何一種可以履行一種或多種功能，包括抑制新血管的形成(血管生成)，抑制結(jié)締組織細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞)的遷移和增殖，抑制胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，和抑制重建(纖維性組織的成熟和組織化)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述釋放速率可以提供可持續(xù)水平的抗瘢痕形成劑給易感組織位點(diǎn)。在另一實(shí)施方案中，所述釋放速率基本上是恒定的。所述速率可以隨時(shí)間降低和/或提高，并且它可以任選地包括基本上不釋放的時(shí)期。所述釋放速率可以包含多個(gè)速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多個(gè)釋放速率可以包括選自下組的速率基本上恒定，降低，提高，基本上不釋放。使得提供給裝置之上、之中或附近的抗瘢痕形成劑的總量可以是范圍為約0.01μg(微克)至約2500mg(毫克)的量。通常，所述抗瘢痕形成劑的量可以是約0.01μg至約10μg；或10μg至約1mg；或1mg至約10mg；或10mg至約100mg；或100mg至約500mg；或500mg至約2500mg。所述裝置之上、之中或附近的抗瘢痕形成劑的表面的量可以是每mm2裝置表面積小于0.01μg至約250μg。通常，抗瘢痕形成劑的量可以是小于0.01μg/mm2范圍的量；或0.01μg至約10μg/mm2；或10μg至約250μg/mm2。所述裝置之上、之中或附近的抗瘢痕形成劑可以在一個(gè)時(shí)期內(nèi)從組合物釋放，所述時(shí)期從植入時(shí)間開始測量并且范圍是約小于1天至約180天。通常，釋放時(shí)間也可以是約小于1天至約7天；7天至約14天；14天至約28天；28天至約56天；56天至約90天；90天至約180天?？梢曰趶慕M合物的藥劑體外釋放的特性來測定作為時(shí)間函數(shù)的從組合物釋放的抗瘢痕形成劑的量。通過將抗瘢痕形成劑于適當(dāng)緩沖液(如0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4))中37℃放置在組合物或裝置內(nèi)，可以測定體外釋放速率。緩沖液的樣品然后按時(shí)取出以通過HPLC分析，更換緩沖液以避免任何飽和效應(yīng)?；隗w外釋放速率，每日抗瘢痕形成劑的釋放量可以是約0.01μg(微克)至約2500mg(毫克)范圍的量。通常，抗瘢痕形成劑每日可以釋放的量可以是0.01μg至約10μg；或10μg至約1mg；或1mg至約10mg；或10mg至約100mg；或100mg至約500mg；或500mg至約2500mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，將抗瘢痕形成劑以計(jì)劃的、持續(xù)的、和/或控制的方式提供給易感組織，這導(dǎo)致增加的效率和/或功效。另外，釋放速率可以在開始和隨后釋放階段中之一或兩者中變化。對于相同物質(zhì)和/或不同物質(zhì)的釋放也可以有另外的階段。另外，本發(fā)明的治療組合物和裝置應(yīng)當(dāng)優(yōu)選至少具有數(shù)月的穩(wěn)定的貯存期限，并且能夠在無菌條件下生產(chǎn)和保持。許多藥物被制造成無菌的并且該標(biāo)準(zhǔn)由USPXXII<1211>規(guī)定。術(shù)語“USP”是指美國藥典(參見www.usp.org，Rockville，MD)。滅菌可以通過工業(yè)接受的和USPXXII<1211>所列的多種方式來完成，包括氣體滅菌法，電離輻射或者當(dāng)合適時(shí)過濾。滅菌可以通過所謂的無菌操作來保持，該無菌操作也在USPXXII<1211>中規(guī)定。用于氣體滅菌法的可接受氣體包括環(huán)氧乙烷。可接受的用于電離輻射方法的輻射類型包括γ，例如來自鈷60源和電子束。γ輻射的典型劑量是2.5MRad。過濾可以使用具有適當(dāng)孔徑(例如0.22μm)的和適當(dāng)材料的濾器來完成，所述材料例如聚四氟乙烯(例如來自E.I.DuPontDeNemoursandCompany，Wilmington，DE的TEFLON)。在另一方面，將本發(fā)明的組合物和裝置包含在容器中，該容器允許它們用于它們預(yù)期的目的，即作為藥物組合物。容器的重要性能是空閑空間的體積允許加入構(gòu)成介質(zhì)，如水或其它水性介質(zhì)，例如鹽水；可接受的透光特性以便防止光能損傷容器中的組合物(參考USPXXII<661>)；容器材料中可提取物的可接受的范圍(參考USPXXII)；對濕氣(參考USPXXII<671>)或氧氣可接受的屏障能力。在氧滲透的情形中，這可以通過包括在容器中、惰性氣體(如高純氮)或稀有氣體(如氬)的正壓來控制。用于制備藥品容器的典型材料包括USPI至III型和NP型玻璃(參考USPXXII<661>)，聚乙烯，TEFLON，硅，和灰色-丁基橡膠。在一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品容器可以是熱成型塑料。在另一實(shí)施方案中，可以將第二包裝用于產(chǎn)品。在另一實(shí)施方案中，產(chǎn)品可以是在無菌容器中，該容器放入箱子，該箱子帶有標(biāo)簽以說明箱子的內(nèi)容物。1)用纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布CRM或神經(jīng)刺激裝置，導(dǎo)聯(lián)和電極如上所述，一系列聚合物和非聚合物材料可以用于將所述纖維變性抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑結(jié)合到電裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極之上或之中。用含有這些纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的組合物，或者僅用纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極是可以用于將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑結(jié)合到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極內(nèi)部或上面的一種方法。a)浸漬涂布浸漬涂布是可以用于將抗瘢痕形成(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑與裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極結(jié)合的涂布方法的一個(gè)實(shí)例。在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑溶于用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑中然后涂布到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極上。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑與惰性溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為用于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的惰性溶劑從而該溶劑不在任何大的程度上溶解所述醫(yī)用裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極并且不在任何大的程度上被該醫(yī)用裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極吸收。裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極可以部分或完全浸入纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/溶劑溶液中特定的時(shí)間期限?？梢愿淖兘肜w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/溶劑溶液的速率(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。然后可以從溶液除去裝置，導(dǎo)聯(lián)和/或電極。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極從溶液撤走的速率可以改變(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。所涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以風(fēng)干。浸漬過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用，其中更高的重復(fù)通常增加涂布在裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極上的藥劑的量。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布在裝置的表面上。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑與溶脹劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為不溶解CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極但是將被該裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極吸收的溶劑。在某些情況中，這些溶解將一定程度上膨脹裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。該裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以部分或完全浸入纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液中特定的時(shí)間期限(數(shù)秒到數(shù)天)?？梢愿淖兘肜w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的速率(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。然后可以從溶液除去裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極從溶液撤走的速率可以改變(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。所涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以風(fēng)干。浸漬過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑吸附到CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極中。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑還可以存在于裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的表面上。通過將經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極浸入用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的溶劑，或者用用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑噴霧被涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，可以減小表面結(jié)合的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的量。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑與溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為將被裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極吸收并且將溶解該裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的溶劑。該裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以部分或完全浸入纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液中特定的時(shí)間期限(數(shù)秒到數(shù)小時(shí))?？梢愿淖兘肜w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的速率(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。接著，可以從所述溶液中移去所述裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極從溶液撤走的速率可以改變(例如，每秒0.001cm到每秒50cm)。所涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以風(fēng)干。浸漬過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑吸收到醫(yī)用裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極中以及被表面結(jié)合。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的暴露于溶劑的時(shí)間不引起裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的重要的永久性尺寸改變。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑還可以存在于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上。通過將被涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極浸入用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)-增生抑制)劑的溶劑，或者用用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的溶劑噴霧經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，可以減小表面結(jié)合的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑和聚合物溶于用于聚合物和纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的溶劑中，然后涂布在裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極上。在上面描述中，裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以是未經(jīng)修飾的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極或者在涂布過程前已經(jīng)通過用聚合物涂布、用等離子體處理、火焰處理、電暈處理、表面氧化或者還原、表面蝕刻、機(jī)械削平或者磨光，或者移植處理表面進(jìn)行修飾的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。在任一種上面的浸漬涂布方法中，可以在用纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑或者含有纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的組合物涂布前用等離子體聚合化方法處理裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，從而薄聚合物層沉積在裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極表面上。此類方法的實(shí)例包括裝置的聚對亞苯基二甲基涂布和使用多種單體，如氫環(huán)硅氧烷單體。如果裝置或裝置的部分(如導(dǎo)聯(lián)或電極)由不允許用上述方法之一向表面層摻入治療劑的材料(例如，不銹鋼、鎳鈦金屬互化物)組成，那么聚對亞苯基二甲基涂布是特別有利的。使用聚對亞苯基二甲基涂布機(jī)(例如，來自CooksonElectronics的PDS2010LABCOTER2)和適宜的藥劑(例如，二-對-亞二甲苯基或二氯-二-對-亞二甲苯基)作為涂布進(jìn)料，聚對亞苯基二甲基底漆層可以沉積在電裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極上。聚對亞苯基二甲基化合物可以通過商業(yè)途徑，例如，從SpecialtyCoatingSystems，Indianapolis，IN)得到，包括PARYLENEN(二-對-亞二甲苯基)，PARYLENEC(聚對亞苯基二甲基N的單氯化衍生物，和PARYLENED，聚對亞苯基二甲基N的二氯化衍生物)。b)噴涂CRM和神經(jīng)刺激裝置，導(dǎo)聯(lián)和電極噴涂是可以使用的另一種涂布方法。在噴涂方法中，將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑與或不與聚合物或非聚合物載體的溶液或混懸液霧化并導(dǎo)向?qū)⑼ㄟ^氣體流涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極?？梢允褂脟婌F裝置，如噴槍(例如，來自BadgerAir-brushCompany，F(xiàn)ranklinPark，IL的模型2020，360，175，100，200，150，350，250，400，3000，4000，5000，6000)、噴漆設(shè)備、TLC試劑噴霧器(例如，Part#14545和14654，AlltechAssociates，Inc.Deerfield，IL)和超聲噴霧裝置(例如，可以從Sono-Tek，Milton，NY得到的那些)。還可以使用粉末噴霧器和靜電噴霧器。在一個(gè)實(shí)施方案中，將纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑溶于用于纖維變性劑的溶劑然后噴霧到裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極上。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑與惰性溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為用于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的惰性溶劑從而該溶劑不在任何大的程度上溶解所述醫(yī)用裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極并且不在任何大的程度上被吸收。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以保持在適當(dāng)位置或者安裝到心軸或桿條上，所述心軸或桿條具有在X，Y或Z平面或在這些平面的組合上移動(dòng)的能力。使用上述噴霧裝置之一，裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以被噴涂從而它被纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液部分或完全涂布?？梢愿淖兝w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/溶劑溶液的噴霧速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以確保得到纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的良好涂布?？梢燥L(fēng)干經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。噴涂過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑涂布在裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極的表面上。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑與溶脹劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為不溶解裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極但是將被它吸收的溶劑。這些溶劑從而可以在一定程度上膨脹裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極?？梢栽诶w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液中部分或完全噴涂裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。可以改變纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的噴霧速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以確保得到纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的良好涂布?？梢燥L(fēng)干經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。噴涂過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑吸收到裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極之中。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑還可以存在于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上。通過將經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極浸入用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑，或者用用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的溶劑噴霧經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，可以減小表面結(jié)合的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的量。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑與溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為將被裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極吸收并且將溶解它的溶劑?？梢栽诶w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液中部分或完全噴涂裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極?？梢愿淖兝w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的噴霧速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以確保得到纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的良好涂布。可以風(fēng)干經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。噴涂過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑吸收到醫(yī)用裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極之中以及被表面結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的暴露于溶劑的時(shí)間不引起它的重要的永久性尺寸改變。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑還可以存在于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上。通過將被涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極浸入用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑，或者用用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的溶劑噴霧經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，可以減小表面結(jié)合的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的量。在上面描述中，裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以是未經(jīng)修飾的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極或者在涂布過程前已經(jīng)通過用聚合物(例如，聚對亞苯基二甲基)涂布、用等離子體處理、火焰處理、電暈處理、表面氧化或者還原、表面蝕刻、機(jī)械削平或磨光，或者移植處理表面進(jìn)行修飾的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑和聚合物溶于用于該聚合物和抗成纖維劑(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)的溶劑中，然后噴涂到裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極上。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/聚合物與惰性溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為用于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的惰性溶劑從而該溶劑不在任何大的程度上溶解該裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極并且不在任何大的程度上被它吸收?？梢杂美w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/聚合物/溶劑溶液部分或完全噴涂裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極特定的時(shí)間期限?？梢愿淖兝w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的噴霧速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以確保獲得纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的良好涂布?？梢燥L(fēng)干經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。噴涂過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑涂布在該裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/聚合物與溶脹劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為不溶解裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極但是將被它吸收的溶劑。這些溶劑從而可以在一定程度上膨脹裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。可以在纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/聚合物/溶劑溶液部分或完全噴涂裝置、導(dǎo)聯(lián)和/或電極。可以改變纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的噴霧速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以確保獲得纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的良好涂布。可以風(fēng)干經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。噴涂過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。該過程將導(dǎo)致纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/聚合物涂布在裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上以及纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑可能被吸收到該醫(yī)用裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極中。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑還可以存在于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上。通過將經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極浸入用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的溶劑，或者用用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑噴霧經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，可以減小表面結(jié)合的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的量。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/聚合物與溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為將被裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極吸收并且將溶解它的溶劑?？梢栽诶w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑/溶劑溶液中部分或完全噴涂裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極?？梢愿淖兝w維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑/溶劑溶液的噴霧速率(例如，每秒0.001mL到每秒10mL)以確保獲得纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的良好涂布?？梢燥L(fēng)干經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。噴涂過程可以重復(fù)一次或多次，這取決于特定應(yīng)用。裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以在真空下干燥以減小殘留的溶劑水平。在優(yōu)選實(shí)施方案中，裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的暴露于溶劑的時(shí)間不引起它的重要的永久性尺寸改變(除了與自身涂布相關(guān)的那些改變)。纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑還可以存在于裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極的表面上。通過將被涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極浸入用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑，或者用用于纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑噴霧經(jīng)涂布的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極，可以減小表面結(jié)合的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的量。在上面描述中，裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極可以是未經(jīng)修飾的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極或者在涂布過程前已經(jīng)通過用聚合物(例如，聚對亞苯基二甲基)涂布、用等離子體處理、火焰處理、電暈處理、表面氧化或者還原、表面蝕刻、機(jī)械削平或磨光，或者移植處理表面進(jìn)行修飾的裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極。在另一實(shí)施方案中，可以制備聚合物溶液中的纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的混懸液。通過選擇可溶解該聚合物但是不溶解纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑的溶劑，或者可溶解該聚合物并且其中纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生抑制)劑高于它的溶解度范圍的溶劑，可以制備混懸液。以上述類似的方法，可以將纖維變性-抑制性混懸液和聚合物溶液噴霧到CRM或神經(jīng)刺激裝置、導(dǎo)聯(lián)或電極上從而它用其中懸浮纖維變性-抑制(或神經(jīng)膠質(zhì)增生-抑制)劑的聚合物涂布。本發(fā)明，在各個(gè)方面和實(shí)施方案中，提供如下的醫(yī)用裝置1.電裝置一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含電裝置和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置是神經(jīng)刺激器；該電裝置是脊髓刺激器；該電裝置是腦刺激器；該電裝置是迷走神經(jīng)刺激器；該電裝置是骶神經(jīng)刺激器；該電裝置是胃神經(jīng)刺激器；該電裝置是聽覺神經(jīng)刺激器；該電裝置向器官傳遞刺激；該電裝置向骨傳遞刺激；該電裝置向肌肉傳遞刺激；該電裝置向組織傳遞刺激；該電裝置是進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌注的裝置；該電裝置是可植入的電極；該電裝置可植入的脈沖發(fā)生器；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是耳蝸植入物；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置是心臟節(jié)律管理裝置；該電裝置是心臟起搏器；該電裝置是可植入的心復(fù)律器-除顫器系統(tǒng)；該電裝置是心臟導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是起搏器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是貼片除顫器；該電裝置是貼片除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是傳感導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是除顫器；該電裝置可植入的傳感器；該電裝置是左心室輔助裝置；該電裝置是脈沖發(fā)生器；該電裝置是貼片導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是心臟刺激器；該電裝置是電的可裝置(deviceable)傳感器；該電裝置是電的可裝置泵；該電裝置是硬腦膜貼片；該電裝置是心室腹膜分流裝置；該電裝置是心室心房分流裝置；該電裝置適于治療或預(yù)防錐板切除術(shù)后的硬腦膜纖維變性；該電裝置適于治療或預(yù)防心律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防房性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防傳導(dǎo)異常；該電裝置適于治療或預(yù)防室性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防疼痛；該電裝置適于治療或預(yù)防癲癇；該電裝置適于治療或預(yù)防帕金森??；該電裝置適于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防肥胖癥；該電裝置適于治療或預(yù)防憂郁癥；該電裝置適于治療或預(yù)防焦慮癥；該電裝置適于治療或預(yù)防聽力喪失；該電裝置適于治療或預(yù)防潰瘍；該電裝置適于治療或預(yù)防深靜脈血栓形成；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉萎縮；該電裝置適于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)強(qiáng)直；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉痙攣；該電裝置適于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱側(cè)凸；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱盤變性；該電裝置適于治療或預(yù)防脊髓損傷；該電裝置適于治療或預(yù)防排尿障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防胃輕癱；該電裝置適于治療或預(yù)防惡性腫瘤；該電裝置適于治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎；該電裝置適于治療或預(yù)防慢性病；該電裝置適于治療或預(yù)防偏頭痛；該電裝置適于治療或預(yù)防睡眠障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防癡呆；并且該電裝置適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。2.治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含用于治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述慢性疼痛緣自損傷；所述慢性疼痛緣自疾?。凰雎蕴弁淳壸约怪鶄?cè)凸；所述慢性疼痛緣自脊柱盤變性；所述慢性疼痛緣自惡性腫瘤；所述慢性疼痛緣自蛛網(wǎng)膜炎；所述慢性疼痛緣自慢性疾病；所述慢性疼痛緣自疼痛綜合征；神經(jīng)刺激器包含傳遞電刺激到神經(jīng)的導(dǎo)聯(lián)以及連接電源到導(dǎo)聯(lián)的電連接；神經(jīng)刺激器適于脊髓刺激，并且包含檢測脊柱位置的傳感器和發(fā)射脈沖的刺激器，所述脈沖在背部處于仰臥位置時(shí)振幅減?。簧窠?jīng)刺激器包含電極和控制電路，其基于相應(yīng)于宿主體活動(dòng)和再生周期的時(shí)間間隔產(chǎn)生脈沖和休息期；神經(jīng)刺激器包含刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)和電極；并且神經(jīng)刺激器是自動(dòng)定心的硬膜外脊髓導(dǎo)聯(lián)。3.治療帕金森病的神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含用于治療帕金森病的神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激器包含可植入顱內(nèi)的電控制模塊和電極。在其它的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激器包含傳感器和電極。4.治療癲癇癥的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含用于治療癲癇癥的迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。5.治療其它病癥的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防憂郁癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防焦慮癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防恐慌癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防強(qiáng)迫癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防創(chuàng)傷后病癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防肥胖癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防偏頭痛；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防睡眠障礙；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防癡呆；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)；并且所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防慢性或退化性神經(jīng)病癥。6.骶神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含治療膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防緊迫性尿失禁；所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防非阻塞性尿潴留；所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防尿頻尿急；所述骶神經(jīng)刺激器是肌內(nèi)電刺激器；并且所述骶神經(jīng)刺激器是無導(dǎo)聯(lián)的管狀微型刺激器.7.胃神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含治療胃腸疾病的胃神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述胃神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防病態(tài)肥胖癥；所述胃神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防便秘；所述胃神經(jīng)刺激器包含電導(dǎo)聯(lián)，電極和刺激發(fā)生器；所述胃神經(jīng)刺激器包含電信號控制器，連接器金屬線和連接導(dǎo)聯(lián)。8.耳蝸植入物一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含治療耳聾的耳蝸植入物(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述耳蝸植入物包含多種轉(zhuǎn)換器元件；所述耳蝸植入物包含聲音-電刺激編碼器，可植入體內(nèi)的接收器-刺激器，和電極；所述耳蝸植入物包含轉(zhuǎn)換器和電極排列；并且所述耳蝸植入物是可植入顱下的機(jī)電系統(tǒng)。9.骨生長刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含骨生長刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述骨生長刺激器包含電極和具有對張力作出反應(yīng)的張力反應(yīng)壓電物質(zhì)的發(fā)生器。10.心臟起搏器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含心臟起搏器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述心臟起搏器是自適應(yīng)速率起搏器。在某些其它的實(shí)施方案中，所述心臟起搏器是速率反應(yīng)性起搏器。11.可植入的心復(fù)律除顫器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含可植入的心復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療快速心律失常；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于室性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心室纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療房性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心房纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心律失常。12.可植入的心復(fù)律除顫器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含可植入的心復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療快速心律失常；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于室性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心室纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療房性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心房纖顫；并且所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心律失常。13.治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療室上性心律失常；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療心絞痛；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療房性心動(dòng)過速；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療心房撲動(dòng)；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療動(dòng)脈纖顫；所述迷走神經(jīng)刺激器是導(dǎo)致低心輸出的心律失常；并且所述迷走神經(jīng)刺激器包含可編程的脈沖發(fā)生器。14.電導(dǎo)聯(lián)一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含電導(dǎo)聯(lián)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述電導(dǎo)聯(lián)包含連接器組件，導(dǎo)體和電極；所述電導(dǎo)聯(lián)是單極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是雙極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是三極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是四極的；所述電導(dǎo)聯(lián)包含絕緣鞘；所述電導(dǎo)聯(lián)是醫(yī)用導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏性導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心內(nèi)膜起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟復(fù)律導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心外膜導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是貼片除顫器；所述電導(dǎo)聯(lián)是貼片導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是電貼片；所述電導(dǎo)聯(lián)是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是傳感導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是膨脹型的；所述電導(dǎo)聯(lián)具有線圈構(gòu)型；并且所述電導(dǎo)聯(lián)具有主動(dòng)固定元件用于附著到宿主組織上。15.神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置是神經(jīng)刺激器；該電裝置是脊髓刺激器；該電裝置是腦刺激器；該電裝置是迷走神經(jīng)刺激器；該電裝置是骶神經(jīng)刺激器；該電裝置是胃神經(jīng)刺激器；該電裝置是聽覺神經(jīng)刺激器；該電裝置向器官傳遞刺激；該電裝置向骨傳遞刺激；該電裝置向肌肉傳遞刺激；該電裝置向組織傳遞刺激；該電裝置是進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌注的裝置；該電裝置是可植入的電極；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是耳蝸植入物；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置適于治療或預(yù)防疼痛；該電裝置適于治療或預(yù)防癲癇；該電裝置適于治療或預(yù)防帕金森??；該電裝置適于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防肥胖癥；該電裝置適于治療或預(yù)防憂郁癥；該電裝置適于治療或預(yù)防焦慮癥；該電裝置適于治療或預(yù)防聽力喪失；該電裝置適于治療或預(yù)防潰瘍；該電裝置適于治療或預(yù)防深靜脈血栓形成；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉萎縮；該電裝置適于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)強(qiáng)直；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉痙攣；該電裝置適于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱側(cè)凸；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱盤變性；該電裝置適于治療或預(yù)防脊髓損傷；該電裝置適于治療或預(yù)防排尿障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防胃輕癱；該電裝置適于治療或預(yù)防惡性腫瘤；該電裝置適于治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎；該電裝置適于治療或預(yù)防慢性?。辉撾娧b置適于治療或預(yù)防偏頭痛；該電裝置適于治療或預(yù)防睡眠障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防癡呆；并且該電裝置適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。16.心臟節(jié)律管理裝置一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用裝置，包含心臟節(jié)律管理裝置(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置和該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的瘢痕形成。這種醫(yī)用裝置可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置可植入的脈沖發(fā)生器；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置是心臟起搏器；該電裝置是可植入的心復(fù)律除顫器系統(tǒng)；該電裝置是心臟導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是起搏器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置心膜內(nèi)導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是貼片除顫器；該電裝置是貼片除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是傳感導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是除顫器；該電裝置可植入的傳感器；該電裝置是左心室輔助裝置；該電裝置是脈沖發(fā)生器；該電裝置是貼片導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是心臟刺激器；該電裝置是電的可裝置傳感器；該電裝置是電的可裝置泵；該電裝置是硬腦膜貼片；該電裝置是心室腹膜分流裝置；該電裝置是心室心房分流裝置；該電裝置適于治療或預(yù)防錐板切除術(shù)后的硬腦膜纖維變性；該電裝置適于治療或預(yù)防心律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防房性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防傳導(dǎo)異常；該電裝置適于治療或預(yù)防室性節(jié)律異常。有關(guān)醫(yī)用裝置的其它特征上述的醫(yī)學(xué)裝置還可以通過一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)下面的特征定義該藥劑抑制細(xì)胞再生；該藥劑抑制血管生成；該藥劑抑制成纖維細(xì)胞遷移；該藥劑抑制成纖維細(xì)胞增殖；該藥劑抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積；該藥劑抑制組織重建；該藥劑是血管生成抑制劑；該藥劑是5-脂肪氧合酶抑制劑或者拮抗劑；該藥劑是趨化因子受體拮抗劑；該藥劑是細(xì)胞周期抑制劑；該藥劑是紫杉烷；該藥劑是抗微管劑；該藥劑是紫杉醇；該藥劑不是紫杉醇；該藥劑是紫杉醇的類似物或衍生物；該藥劑是長春花屬生物堿；該藥劑是喜樹堿或其類似物或衍生物；該藥劑是鬼臼毒素；該藥劑是鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其類似物或衍生物；該藥劑是蒽環(huán)霉素；該藥劑是蒽環(huán)霉素，其中蒽環(huán)霉素是多柔比星或其類似物或衍生物；該藥劑是蒽環(huán)霉素，其中蒽環(huán)霉素是米托蒽醌或其類似物或衍生物；該藥劑是鉑化合物；該藥劑是亞硝基脲；該藥劑是硝咪唑；該藥劑是葉酸拮抗劑；該藥劑是胞苷類似物；該藥劑是嘧啶類似物；該藥劑是氟嘧啶類似物；該藥劑是嘌呤類似物；該藥劑是氮芥或其類似物或衍生物；該藥劑是羥基脲；該藥劑是絲裂霉素C或其類似物或衍生物；該藥劑是烷基磺酸酯；該藥劑是苯甲酰胺或其類似物或衍生物；該藥劑是煙酰胺或其類似物或衍生物；該藥劑是鹵代糖或其類似物或衍生物；該藥劑是DNA烷基化劑；該藥劑是抗微管劑；該藥劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；該藥劑是DNA裂解劑；該藥劑是抗代謝物；該藥劑抑制腺苷脫氨酶；該藥劑抑制嘌呤環(huán)合成；該藥劑是核苷酸互變抑制劑；該藥劑抑制二氫葉酸還原；該藥劑阻斷胸苷一磷酸；該藥劑導(dǎo)致DNA損傷；該藥劑是DNA嵌入劑；該藥劑是RNA合成抑制劑；該藥劑是嘧啶合成抑制劑；該藥劑抑制核糖核苷酸合成或功能；該藥劑抑制胸苷一磷酸合成或功能；該藥劑抑制DNA合成；該藥劑導(dǎo)致DNA加合物形成；該藥劑抑制蛋白質(zhì)合成；該藥劑抑制微管功能；該藥劑是細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白質(zhì)激酶抑制劑；該藥劑是表皮生長因子激酶抑制劑；該藥劑是彈性蛋白酶抑制劑；該藥劑是Xa因子抑制劑；該藥劑是法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；該藥劑是血纖蛋白原拮抗劑；該藥劑是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；該藥劑是熱休克蛋白90拮抗劑；該藥劑是熱休克蛋白90拮抗劑；其中熱休克蛋白90拮抗劑是格爾德霉素或其類似物或衍生物；該藥劑是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；該藥劑是HMGCoA還原酶抑制劑；該藥劑是HMGCoA還原酶抑制劑，其中HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其類似物或衍生物；該藥劑是羥基乳清酸脫氫酶抑制劑；該藥劑是IKK2抑制劑；該藥劑是IL-1拮抗劑；該藥劑是ICE拮抗劑；該藥劑是IRAK拮抗劑；該藥劑是IL-4激動(dòng)劑；該藥劑是免疫調(diào)節(jié)劑；該藥劑是西羅莫司或其類似物或衍生物；該藥劑不是西羅莫司；該藥劑是依維莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是他克莫司或其類似物或衍生物；該藥劑不是他克莫司；該藥劑是biolmus或其類似物或衍生物；該藥劑是曲培莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是金諾芬或其類似物或衍生物；該藥劑是27-0-去甲萬古霉素或其類似物或衍生物；該藥劑是胍立莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是吡美莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是ABT-578或其類似物或衍生物；該藥劑是肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑；該藥劑是IMPDH抑制劑，其中IMPDH抑制劑是麥考酚酸或者其類似物或衍生物；該藥劑是IMPDH抑制劑，其中IMPDH抑制劑是1-α-25二羥基維生素D3或其類似物或衍生物；該藥劑是白三烯抑制劑；該藥劑是MCP-1拮抗劑；該藥劑是MMP抑制劑；該藥劑是NFκB抑制劑；該藥劑是NFκB抑制劑，其中NFκB抑制劑是Bay11-7082；該藥劑是NO拮抗劑；該藥劑是p38MAP激酶抑制劑；該藥劑是p38MAP激酶抑制劑，其中p38MAP激酶抑制劑是SB202190；該藥劑是磷酸二酯酶抑制劑；該藥劑是TGFβ抑制劑；該藥劑是血栓烷A2拮抗劑；該藥劑是TNFα拮抗劑；該藥劑是TACE抑制劑；該藥劑是酪氨酸激酶抑制劑；該藥劑是玻連蛋白抑制劑；該藥劑是成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑；該藥劑是蛋白激酶抑制劑；該藥劑是PDGF受體激酶抑制劑；該藥劑是內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑；該藥劑是視黃酸受體拮抗劑；該藥劑是血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑；該藥劑是血纖蛋白原拮抗劑；該藥劑是抗真菌劑；該藥劑是抗真菌劑，其中抗真菌劑是硫康唑；該藥劑是二膦酸；該藥劑是磷脂酶A1抑制劑；該藥劑是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑；該藥劑是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；該藥劑是GPIIb/IIIa受體拮抗劑；該藥劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑；該藥劑是過氧化物酶體增殖子激活的受體激動(dòng)劑；該藥劑是雌激素受體劑；該藥劑是促生長素抑制素類似物；該藥劑是神經(jīng)激肽1拮抗劑；該藥劑是神經(jīng)激肽3拮抗劑；該藥劑是VLA-4拮抗劑；該藥劑是破骨細(xì)胞抑制劑；該藥劑是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶ATP水解抑制劑；該藥劑是血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶抑制劑；該藥劑是血管緊張肽II拮抗劑；該藥劑是腦啡肽酶抑制劑；該藥劑是過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑胰島素致敏物；該藥劑是蛋白激酶C抑制劑；該藥劑是ROCK(rho-相關(guān)的激酶)抑制劑；該藥劑是CXCR3抑制劑；該藥劑是Itk抑制劑的；該藥劑是胞質(zhì)溶膠磷脂酶A2-α抑制劑；該藥劑是PPAR激動(dòng)劑；該藥劑是免疫抑制劑；該藥劑是Erb抑制劑；該藥劑是凋亡激動(dòng)劑；該藥劑是脂皮質(zhì)蛋白激動(dòng)劑；該藥劑是VCAM-1拮抗劑；該藥劑是膠原拮抗劑；該藥劑是α2整聯(lián)蛋白拮抗劑；該藥劑是TNFα抑制劑；該藥劑是一氧化氮抑制劑；該藥劑是組織蛋白酶抑制劑；該藥劑不是消炎劑；該藥劑不是類固醇；該藥劑不是糖皮質(zhì)類固醇；該藥劑不是地塞米松，倍氯米松或二丙酸鹽；該藥劑不是抗感染劑；該藥劑不是抗生素；該藥劑不是抗真菌劑；該藥劑不是倍氯米松；該藥劑不是二丙酸鹽；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層包含抗瘢痕形成劑和聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層包含抗瘢痕形成劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層置于所述電裝置的表面；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層直接接觸所述電裝置；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層間接接觸所述電裝置；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層部分覆蓋所述電裝置；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層完全覆蓋所述電裝置；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是均一的涂層；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是不均一的涂層；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是不連續(xù)的涂層；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是帶圖案的涂層；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層具有100μm或更小的厚度；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層具有10μm或更小的厚度；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層在采用所述醫(yī)用裝置之后附著于所述電裝置的表面；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層于室溫穩(wěn)定1年的時(shí)間；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約0.0001重量％到大約1重量％的范圍的量存在于涂層中；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約1重量％到大約10重量％范圍的量存在于涂層中；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約10重量％到大約25重量％范圍的量存在于涂層中；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約25重量％到大約70重量％范圍的量存在于涂層中；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層進(jìn)一步包含聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含具有第一種組合物的第一涂層和具有第二種組合物的第二涂層；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含具有第一種組合物的第一涂層和具有第二種組合物的第二涂層，其中所述第二種組合物和第二種組合物是不同的；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含共聚物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含嵌段共聚物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含無規(guī)共聚物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含生物可降解的聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含不可生物降解的聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含親水性聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含疏水性聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含具有親水性結(jié)構(gòu)域的聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含具有疏水性結(jié)構(gòu)域的聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含非傳導(dǎo)性聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含高彈體；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含水凝膠；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含硅氧烷聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含烴類聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含苯乙烯衍生的聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含丁二烯聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含大分子單體；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含聚(乙二醇)聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含聚合載體，其中所述聚合載體包含無定形的聚合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含不穩(wěn)定涂層；抗瘢痕形成劑位于電裝置的孔或穴中；抗瘢痕形成劑位于電裝置的溝、腔或divet中；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含第二種藥學(xué)活性劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含消炎劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是蒽環(huán)霉素；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是多柔比星；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是米托蒽醌；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是氟嘧啶；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是5-氟尿嘧啶(5-FU)；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是葉酸拮抗劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是氨甲蝶呤；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是鬼臼毒素；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是依托泊苷；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是喜樹堿；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是羥基脲；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是鉑復(fù)合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是順鉑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抗血栓形成劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是不透射線的物質(zhì)，其中所述不透射線的物質(zhì)包含金屬，鹵化合物，或含鋇的化合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是不透射線的物質(zhì)，其中所述不透射線的物質(zhì)包含鋇，鉭或锝；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是MRI反應(yīng)性物質(zhì)；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑包含釓螯合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑包含鐵，鎂，錳，銅或鉻；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑包含氧化鐵化合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑包含染料、顏料或著色劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含發(fā)生回波的物質(zhì)；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含發(fā)生回波的物質(zhì)，其中所述發(fā)生回波的物質(zhì)是以涂層的形式存在；所述裝置是無菌的；所述抗瘢痕形成劑抑制醫(yī)用裝置與該醫(yī)用裝置植入的宿主之間的粘連；所述醫(yī)用裝置將抗瘢痕形成劑局部傳遞到最靠近該醫(yī)用裝置的組織；在部署醫(yī)用裝置后，所述抗瘢痕形成劑釋放到鄰近醫(yī)學(xué)裝置的組織中；在部署醫(yī)用裝置后，所述抗瘢痕形成劑釋放到鄰近醫(yī)學(xué)裝置的組織中，其中所述組織是結(jié)締組織；在部署醫(yī)用裝置后，所述抗瘢痕形成劑釋放到鄰近醫(yī)學(xué)裝置的組織中，其中所述組織是肌肉組織；在部署醫(yī)用裝置后，所述抗瘢痕形成劑釋放到鄰近醫(yī)學(xué)裝置的組織中，其中所述組織是神經(jīng)組織；在部署醫(yī)用裝置后，所述抗瘢痕形成劑釋放到鄰近醫(yī)學(xué)裝置的組織中，其中所述組織是上皮組織；所述抗瘢痕形成劑在從部署所述醫(yī)用裝置之時(shí)到大約1年的時(shí)期上從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑在大約1個(gè)月到6個(gè)月的時(shí)期上從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑在大約1-90天的時(shí)期上從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑以恒定速率從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑以增長的速率從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑以降低的速率從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑從含有抗瘢痕形成劑的組合物中通過擴(kuò)散在從給藥之時(shí)到大約90天的時(shí)期上以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑從含有抗瘢痕形成劑的組合物中通過組合物的溶蝕在從給藥之時(shí)到大約90天的時(shí)期上以有效濃度釋放；所述裝置包含大約0.01μg到大約10μg的抗瘢痕形成劑；所述裝置包含大約10μg到大約10mg的抗瘢痕形成劑；所述裝置包含大約10mg到大約250mg的抗瘢痕形成劑；所述裝置包含大約250mg到大約1000mg的抗瘢痕形成劑；所述裝置包含大約1000mg到大約2500mg的抗瘢痕形成劑；所述裝置的表面包含小于0.01μg的抗瘢痕形成劑/mm2抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的裝置表面；所述裝置的表面包含大約0.01μg到大約1μg的抗瘢痕形成劑/mm2抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的裝置表面；所述裝置的表面包含大約1μg到大約10μg的抗瘢痕形成劑/mm2抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的裝置表面；所述裝置的表面包含大約10μg到大約250μg的抗瘢痕形成劑/mm2抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的裝置表面；所述裝置的表面包含大約250μg到大約1000μg的抗瘢痕形成劑/mm2抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的裝置表面；所述裝置的表面包含大約1000μg到大約2500μg的抗瘢痕形成劑/mm2抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的裝置表面；將所述藥劑或組合物附到所述電裝置上；將所述藥劑或組合物共價(jià)地附于所述電裝置上；將所述藥劑或組合物非共價(jià)地附于所述電裝置上；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含一種吸收所述藥劑或組合物的涂層；所述電裝置用包括或涂布以所述藥劑或組合物的線進(jìn)行交織；所述電裝置的一部分用包含所述藥劑或組合物的袖套覆蓋；所述電裝置完全用包含所述藥劑或組合物的袖套覆蓋；所述電裝置的一部分用包含所述藥劑或組合物的網(wǎng)眼覆蓋；所述電裝置完全用包含所述藥劑或組合物的網(wǎng)眼覆蓋。在各個(gè)方面和實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下列方法用于抑制瘢痕形成1.電裝置一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將電裝置和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置是神經(jīng)刺激器；該電裝置是脊髓刺激器；該電裝置是腦刺激器；該電裝置是迷走神經(jīng)刺激器；該電裝置是骶神經(jīng)刺激器；該電裝置是胃神經(jīng)刺激器；該電裝置是聽覺神經(jīng)刺激器；該電裝置向器官傳遞刺激；該電裝置向骨傳遞刺激；該電裝置向肌肉傳遞刺激；該電裝置向組織傳遞刺激；該電裝置是進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌注的裝置；該電裝置是可植入的電極；該電裝置可植入的脈沖發(fā)生器；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是耳蝸植入物；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置是心臟節(jié)律管理裝置；該電裝置是心臟起搏器；該電裝置是可植入的心復(fù)律器-除顫器系統(tǒng)；該電裝置是心臟導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是起搏器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是貼片除顫器；該電裝置是貼片除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是傳感導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是除顫器；該電裝置可植入的傳感器；該電裝置是左心室輔助裝置；該電裝置是脈沖發(fā)生器；該電裝置是貼片導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是心臟刺激器；該電裝置是電的可裝置傳感器；該電裝置是電的可裝置泵；該電裝置是硬腦膜貼片；該電裝置是心室腹膜分流裝置；該電裝置是心室心房分流裝置；該電裝置適于治療或預(yù)防錐板切除術(shù)后的硬腦膜纖維變性；該電裝置適于治療或預(yù)防心律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防房性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防傳導(dǎo)異常；該電裝置適于治療或預(yù)防室性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防疼痛；該電裝置適于治療或預(yù)防癲癇；該電裝置適于治療或預(yù)防帕金森病；該電裝置適于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防肥胖癥；該電裝置適于治療或預(yù)防憂郁癥；該電裝置適于治療或預(yù)防焦慮癥；該電裝置適于治療或預(yù)防聽力喪失；該電裝置適于治療或預(yù)防潰瘍；該電裝置適于治療或預(yù)防深靜脈血栓形成；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉萎縮；該電裝置適于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)強(qiáng)直；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉痙攣；該電裝置適于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱側(cè)凸；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱盤變性；該電裝置適于治療或預(yù)防脊髓損傷；該電裝置適于治療或預(yù)防排尿障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防胃輕癱；該電裝置適于治療或預(yù)防惡性腫瘤；該電裝置適于治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎；該電裝置適于治療或預(yù)防慢性病；該電裝置適于治療或預(yù)防偏頭痛；該電裝置適于治療或預(yù)防睡眠障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防癡呆；并且該電裝置適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。2.治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述慢性疼痛緣自損傷；所述慢性疼痛緣自疾??；所述慢性疼痛緣自脊柱側(cè)凸；所述慢性疼痛緣自脊柱盤變性；所述慢性疼痛緣自惡性腫瘤；所述慢性疼痛緣自蛛網(wǎng)膜炎；所述慢性疼痛緣自慢性疾??；所述慢性疼痛緣自疼痛綜合征；神經(jīng)刺激器包含傳遞電刺激到神經(jīng)的導(dǎo)聯(lián)以及連接電源到導(dǎo)聯(lián)的電連接；神經(jīng)刺激器適于脊髓刺激，并且包含檢測脊柱位置的傳感器和發(fā)射脈沖的刺激器，所述脈沖在背部處于仰臥位置時(shí)振幅減??；神經(jīng)刺激器包含電極和控制電路，其基于相應(yīng)于宿主體活動(dòng)和再生周期的時(shí)間間隔產(chǎn)生脈沖和休息期；神經(jīng)刺激器包含刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)和電極；并且神經(jīng)刺激器是自動(dòng)定心的硬腦膜脊髓導(dǎo)聯(lián)。3.治療帕金森病的神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療帕金森病的神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激器包含可植入顱內(nèi)的電控制模塊和電極。在其它的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激器包含傳感器和電極。4.治療癲癇癥的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療癲癇癥的迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。5.治療其它病癥的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防憂郁癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防焦慮癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防恐慌癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防強(qiáng)迫癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防創(chuàng)傷后病癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防肥胖癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防偏頭痛；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防睡眠障礙；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防癡呆；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病；并且所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防慢性或退化性神經(jīng)病癥。6.骶神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防緊迫性尿失禁；所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防非阻塞性尿潴留；所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防尿頻尿急；所述骶神經(jīng)刺激器是肌內(nèi)電刺激器；并且所述骶神經(jīng)刺激器是無導(dǎo)聯(lián)的管狀微型刺激器。7.胃神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療胃腸疾病的胃神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述胃神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防病態(tài)肥胖癥；所述胃神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防便秘；所述胃神經(jīng)刺激器包含電導(dǎo)聯(lián)，電極和刺激發(fā)生器；所述胃神經(jīng)刺激器包含電信號控制器，連接器金屬線和連接導(dǎo)聯(lián)。8.耳蝸植入物本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療耳聾的耳蝸植入物(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述耳蝸植入物包含多種轉(zhuǎn)換器元件；所述耳蝸植入物包含聲音-電刺激編碼器，可植入體內(nèi)的接收器-刺激器，和電極；所述耳蝸植入物包含轉(zhuǎn)換器和電極排列；并且所述耳蝸植入物是可植入顱下的機(jī)電系統(tǒng)。9.骨生長刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將骨生長刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述骨生長刺激器包含電極和具有對張力作出反應(yīng)的張力反應(yīng)壓電物質(zhì)的發(fā)生器。10.心臟起搏器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將心臟起搏器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述心臟起搏器是自適應(yīng)速率起搏器。在某些其它的實(shí)施方案中，所述心臟起搏器是速率反應(yīng)性起搏器。11.可植入的心臟復(fù)律除顫器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將可植入的心復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療快速心律失常；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于室性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心室纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療房性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心房纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心律失常。12.治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將用于治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療室上性心律失常；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療心絞痛；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療房性心動(dòng)過速；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療心房撲動(dòng)；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療動(dòng)脈纖顫；所述迷走神經(jīng)刺激器是導(dǎo)致低心輸出的心律失常；并且所述迷走神經(jīng)刺激器包含可編程的脈沖發(fā)生器。13.電導(dǎo)聯(lián)一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將電導(dǎo)聯(lián)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述電導(dǎo)聯(lián)包含連接器組件，導(dǎo)體和電極；所述電導(dǎo)聯(lián)是單極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是雙極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是三極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是四極的；所述電導(dǎo)聯(lián)包含絕緣鞘；所述電導(dǎo)聯(lián)是醫(yī)用導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏性導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心內(nèi)起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟復(fù)律導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心外膜導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是貼片除顫器；所述電導(dǎo)聯(lián)是貼片導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是電貼片；所述電導(dǎo)聯(lián)是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是傳感導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是膨脹型的；所述電導(dǎo)聯(lián)具有線圈構(gòu)型；并且所述電導(dǎo)聯(lián)具有主動(dòng)固定元件用于附著到宿主組織上。14.神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置是神經(jīng)刺激器；該電裝置是脊髓刺激器；該電裝置是腦刺激器；該電裝置是迷走神經(jīng)刺激器；該電裝置是骶神經(jīng)刺激器；該電裝置是胃神經(jīng)刺激器；該電裝置是聽覺神經(jīng)刺激器；該電裝置向器官傳遞刺激；該電裝置向骨傳遞刺激；該電裝置向肌肉傳遞刺激；該電裝置向組織傳遞刺激；該電裝置是進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌注的裝置；該電裝置是可植入的電極；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是耳蝸植入物；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置適于治療或預(yù)防疼痛；該電裝置適于治療或預(yù)防癲癇；該電裝置適于治療或預(yù)防帕金森?。辉撾娧b置適于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防肥胖癥；該電裝置適于治療或預(yù)防憂郁癥；該電裝置適于治療或預(yù)防焦慮癥；該電裝置適于治療或預(yù)防聽力喪失；該電裝置適于治療或預(yù)防潰瘍；該電裝置適于治療或預(yù)防深靜脈血栓形成；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉萎縮；該電裝置適于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)強(qiáng)直；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉痙攣；該電裝置適于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱側(cè)凸；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱盤變性；該電裝置適于治療或預(yù)防脊髓損傷；該電裝置適于治療或預(yù)防排尿障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防胃輕癱；該電裝置適于治療或預(yù)防惡性腫瘤；該電裝置適于治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎；該電裝置適于治療或預(yù)防慢性?。辉撾娧b置適于治療或預(yù)防偏頭痛；該電裝置適于治療或預(yù)防睡眠障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防癡呆；并且該電裝置適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。15.心臟節(jié)律管理裝置一方面，本發(fā)明提供一種抑制瘢痕形成的方法，包括將心臟節(jié)律管理裝置(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物置入動(dòng)物宿主，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置可植入的脈沖發(fā)生器；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置是心臟起搏器；該電裝置是可植入的心復(fù)律除顫器系統(tǒng)；該電裝置是心臟導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是起搏器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是貼片除顫器；該電裝置是貼片除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是傳感導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是除顫器；該電裝置可植入的傳感器；該電裝置是左心室輔助裝置；該電裝置是脈沖發(fā)生器；該電裝置是貼片導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是心臟刺激器；該電裝置是電的可裝置傳感器；該電裝置是電的可裝置泵；該電裝置是硬腦膜貼片；該電裝置是心室腹膜分流裝置；該電裝置是心室心房分流裝置；該電裝置適于治療或預(yù)防錐板切除術(shù)后的硬腦膜纖維變性；該電裝置適于治療或預(yù)防心律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防房性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防傳導(dǎo)異常；該電裝置適于治療或預(yù)防室性節(jié)律異常。有關(guān)抑制瘢痕形成的方法的其它特征抑制瘢痕形成的方法還可以通過一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)下面的特征定義該藥劑抑制細(xì)胞再生；該藥劑抑制血管生成；該藥劑抑制成纖維細(xì)胞遷移；該藥劑抑制成纖維細(xì)胞增殖；該藥劑抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積；該藥劑抑制組織重建；該藥劑是血管生成抑制劑；該藥劑是5-脂肪氧合酶抑制劑或者拮抗劑；該藥劑是趨化因子受體拮抗劑；該藥劑是細(xì)胞周期抑制劑；該藥劑是紫杉烷；該藥劑是抗微管劑；該藥劑是紫杉醇；該藥劑不是紫杉醇；該藥劑是紫杉醇的類似物或衍生物；該藥劑是長春花生物堿；該藥劑是喜樹堿或其類似物或衍生物；該藥劑是鬼臼毒素；該藥劑是鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其類似物或衍生物；該藥劑是蒽環(huán)霉素；該藥劑是蒽環(huán)霉素，其中蒽環(huán)霉素是多柔比星或其類似物或衍生物；該藥劑是蒽環(huán)霉素，其中蒽環(huán)霉素是米托蒽醌或其類似物或衍生物；該藥劑是鉑化合物；該藥劑是亞硝基脲；該藥劑是硝咪唑；該藥劑是葉酸拮抗劑；該藥劑是胞苷類似物；該藥劑是嘧啶類似物；該藥劑是氟嘧啶類似物；該藥劑是嘌呤類似物；該藥劑是氮芥或其類似物或衍生物；該藥劑是羥基脲；該藥劑是絲裂霉素C或其類似物或衍生物；該藥劑是烷基磺酸酯；該藥劑是苯甲酰胺或其類似物或衍生物；該藥劑是煙酰胺或其類似物或衍生物；該藥劑是鹵代糖或其類似物或衍生物；該藥劑是DNA烷基化劑；該藥劑是抗微管劑；該藥劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；該藥劑是DNA裂解劑；該藥劑是抗代謝物；該藥劑抑制腺苷脫氨酶；該藥劑抑制嘌呤環(huán)合成；該藥劑是核苷酸互變抑制劑；該藥劑抑制二氫葉酸還原；該藥劑阻斷胸苷一磷酸；該藥劑導(dǎo)致DNA損傷；該藥劑是DNA嵌入劑；該藥劑是RNA合成抑制劑；該藥劑是嘧啶合成抑制劑；該藥劑抑制核糖核苷酸合成或功能；該藥劑抑制胸苷一磷酸合成或功能；該藥劑抑制DNA合成；該藥劑導(dǎo)致DNA加合物形成；該藥劑抑制蛋白質(zhì)合成；該藥劑抑制微管功能；該藥劑是細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白質(zhì)激酶抑制劑；該藥劑是表皮生長因子激酶抑制劑；該藥劑是彈性蛋白酶抑制劑；該藥劑是Xa因子抑制劑；該藥劑是法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；該藥劑是血纖蛋白原拮抗劑；該藥劑是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；該藥劑是熱休克蛋白90拮抗劑；該藥劑是熱休克蛋白90拮抗劑；其中熱休克蛋白90拮抗劑是格爾德霉素或其類似物或衍生物；該藥劑是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；該藥劑是HMGCoA還原酶抑制劑；該藥劑是HMGCoA還原酶抑制劑，其中HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其類似物或衍生物；該藥劑是羥基乳清酸脫氫酶抑制劑；該藥劑是IKK2抑制劑；該藥劑是IL-1拮抗劑；該藥劑是ICE拮抗劑；該藥劑是IRAK拮抗劑；該藥劑是IL-4激動(dòng)劑；該藥劑是免疫調(diào)節(jié)劑；該藥劑是西羅莫司或其類似物或衍生物；該藥劑不是西羅莫司；該藥劑是依維莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是他克莫司或其類似物或衍生物；該藥劑不是他克莫司；該藥劑是biolmus或其類似物或衍生物；該藥劑是曲培莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是金諾芬或其類似物或衍生物；該藥劑是27-0-去甲萬古霉素或其類似物或衍生物；該藥劑是胍立莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是吡美莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是ABT-578或其類似物或衍生物；該藥劑是肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑；該藥劑是IMPDH抑制劑，其中IMPDH抑制劑是麥考酚酸或者其類似物或衍生物；該藥劑是IMPDH抑制劑，其中IMPDH抑制劑是1-α-25二羥基維生素D3或其類似物或衍生物；該藥劑是白三烯抑制劑；該藥劑是MCP-1拮抗劑；該藥劑是MMP抑制劑；該藥劑是NFκB抑制劑；該藥劑是NFκB抑制劑，其中NFκB抑制劑是Bay11-7082；該藥劑是NO拮抗劑；該藥劑是p38MAP激酶抑制劑；該藥劑是p38MAP激酶抑制劑，其中p38MAP激酶抑制劑是SB202190；該藥劑是磷酸二酯酶抑制劑；該藥劑是TGFβ抑制劑；該藥劑是血栓烷A2拮抗劑；該藥劑是TNFα拮抗劑；該藥劑是TACE抑制劑；該藥劑是酪氨酸激酶抑制劑；該藥劑是玻連蛋白抑制劑；該藥劑是成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑；該藥劑是蛋白激酶抑制劑；該藥劑是PDGF受體激酶抑制劑；該藥劑是內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑；該藥劑是視黃酸受體拮抗劑；該藥劑是血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑；該藥劑是血纖蛋白原拮抗劑；該藥劑是抗真菌劑；該藥劑是抗真菌劑，其中抗真菌劑是硫康唑；該藥劑是二膦酸；該藥劑是磷脂酶A1抑制劑；該藥劑是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑；該藥劑是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；該藥劑是GPIIb/IIIa受體拮抗劑；該藥劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑；該藥劑是過氧化物酶體增殖子激活的受體激動(dòng)劑；該藥劑是雌激素受體劑；該藥劑是促生長素抑制素類似物；該藥劑是神經(jīng)激肽1拮抗劑；該藥劑是神經(jīng)激肽3拮抗劑；該藥劑是VLA-4拮抗劑；該藥劑是破骨細(xì)胞抑制劑；該藥劑是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶ATP水解抑制劑；該藥劑是血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶抑制劑；該藥劑是血管緊張肽II拮抗劑；該藥劑是腦啡肽酶抑制劑；該藥劑是過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑胰島素致敏物；該藥劑是蛋白激酶C抑制劑；該藥劑是ROCK(rho-相關(guān)的激酶)抑制劑；該藥劑是CXCR3抑制劑；該藥劑是Itk抑制劑的；該藥劑是胞質(zhì)溶膠磷脂酶A2-α抑制劑；該藥劑是PPAR激動(dòng)劑；該藥劑是免疫抑制劑；該藥劑是Erb抑制劑；該藥劑是凋亡激動(dòng)劑；該藥劑是脂皮質(zhì)蛋白激動(dòng)劑；該藥劑是VCAM-1拮抗劑；該藥劑是膠原拮抗劑；該藥劑是α2整聯(lián)蛋白拮抗劑；該藥劑是TNFα抑制劑；該藥劑是一氧化氮抑制劑；該藥劑是組織蛋白酶抑制劑；該藥劑不是消炎劑；該藥劑不是類固醇；該藥劑不是糖皮質(zhì)類固醇；該藥劑不是地塞米松；該藥劑不是倍氯米松；該藥劑不是二丙酸鹽；該藥劑不是抗感染劑；該藥劑不是抗生素；該藥劑不是抗真菌劑；所述組合物包含聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，共聚物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，嵌段共聚物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，無規(guī)共聚物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，生物可降解的聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，不可生物降解的聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，親水性聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，疏水性聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，具有親水性結(jié)構(gòu)域的聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，具有疏水性結(jié)構(gòu)域的聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，非傳導(dǎo)性聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，高彈體；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，水凝膠；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，硅氧烷聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，烴類聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，苯乙烯衍生的聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，丁二烯聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，大分子單體；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，聚(乙二醇)聚合物；所述組合物包含聚合物，并且所述聚合物是，或包含，無定形的聚合物；所述組合物進(jìn)一步包含第二種藥學(xué)活性劑；所述組合物進(jìn)一步包含消炎劑；所述組合物進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑；所述組合物進(jìn)一步包含蒽環(huán)霉素；所述組合物進(jìn)一步包含多柔比星；所述組合物進(jìn)一步包含米托蒽醌；所述組合物進(jìn)一步包含氟嘧啶；所述組合物進(jìn)一步包含5-氟尿嘧啶(5-FU)；所述組合物進(jìn)一步包含葉酸拮抗劑；所述組合物進(jìn)一步包含甲氨蝶呤；所述組合物進(jìn)一步包含鬼臼毒素；所述組合物進(jìn)一步包含依托泊苷；所述組合物進(jìn)一步包含喜樹堿；所述組合物進(jìn)一步包含羥基脲；所述組合物進(jìn)一步包含鉑復(fù)合物；所述組合物進(jìn)一步包含順鉑；所述組合物進(jìn)一步包含抗血栓形成劑；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是不透射線的物質(zhì)，其中所述不透射線的物質(zhì)包含金屬，鹵化合物，或含鋇的化合物；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是，或包含鋇，鉭或锝；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是，或包含，MRI反應(yīng)性物質(zhì)；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是，或包含釓螯合物；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是，或包含鐵，鎂，錳，銅或鉻；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是，或包含氧化鐵化合物；所述組合物進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是，或包含染料、顏料或著色劑；所述藥劑從含有該藥劑的組合物中通過擴(kuò)散在從給藥之時(shí)到大約90天的時(shí)期上以有效濃度釋放；所述藥劑從含有該藥劑的組合物中通過組合物的溶蝕在從給藥之時(shí)到大約90天的時(shí)期上以有效濃度釋放；所述組合物還包含炎性細(xì)胞因子；所述組合物進(jìn)一步包含刺激細(xì)胞增殖的藥劑；所述組合物進(jìn)一步包含聚合載體；所述組合物是以凝膠、糊劑或噴霧劑的形式存在；所述電裝置部分用所述藥劑或組合物構(gòu)建；所述電裝置用所述藥劑或組合物灌輸；所述藥劑或組合物形成涂層，該涂層直接接觸所述電裝置；所述藥劑或組合物形成涂層，該涂層間接接觸所述電裝置；所述藥劑或組合物形成涂層，該涂層部分覆蓋所述電裝置；所述藥劑或組合物形成涂層，該涂層完全覆蓋所述電裝置；所述藥劑或組合物位于電裝置的孔或穴中；所述藥劑或組合物位于電裝置的溝、腔或divet中；所述電裝置進(jìn)一步包含發(fā)生回波的物質(zhì)；所述電裝置進(jìn)一步包含發(fā)生回波的物質(zhì)，其中所述發(fā)生回波的物質(zhì)是以涂層的形式存在；所述電裝置是無菌的；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑在部署電裝置后釋放到鄰近電裝置的組織中；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑在部署電裝置后釋放到鄰近電裝置的組織中，其中所述組織為結(jié)締組織；所述藥劑由電裝置釋放，其中所述藥劑在部署電裝置后釋放到鄰近電裝置的組織中，其中所述組織為肌肉組織；所述藥劑由電裝置釋放，其中所述藥劑在部署電裝置后釋放到鄰近電裝置的組織中，其中所述組織為神經(jīng)組織；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑在部署電裝置后傳遞到鄰近電裝置的組織中，其中所述組織為上皮組織；所述藥劑由電裝置釋放，其中所述藥劑在從部署所述電裝置之時(shí)到大約1年的時(shí)期上從所述電裝置中以有效濃度釋放；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑在從大約1個(gè)月到6個(gè)月的時(shí)期上從所述電裝置中以有效濃度釋放；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑在從大約1-90天的時(shí)期上從所述電裝置中以有效濃度釋放；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑以恒定速率從所述電裝置中以有效濃度釋放；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑以增長的速率從所述電裝置中以有效濃度釋放；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述藥劑以降低的速率從所述電裝置中以有效濃度釋放；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置包含大約0.01μg到大約10μg的藥劑；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置包含大約10μg到大約10mg的藥劑；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置包含大約10mg到大約250mg的藥劑；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置包含大約250mg到大約1000mg的藥劑；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置包含大約1000mg到大約2500mg的藥劑；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置的表面包含小于0.01μg的藥劑/mm2所述藥劑應(yīng)用到的電裝置表面；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置的表面包含大約0.01μg到大約1μg的藥劑/mm2所述藥劑應(yīng)用到的電裝置表面；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置的表面包含大約1μg到大約10μg的藥劑/mm2所述藥劑應(yīng)用到的電裝置表面；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置的表面包含大約10μg到大約250μg的藥劑/mm2所述藥劑應(yīng)用到的電裝置表面；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置的表面包含大約250μg到大約1000μg的藥劑/mm2所述藥劑應(yīng)用到的電裝置表面；所述藥劑由電裝置傳遞，其中所述電裝置的表面包含大約1000μg到大約2500μg的藥劑/mm2所述藥劑應(yīng)用到的電裝置表面；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是均一的涂層；所述電裝置進(jìn)一步包含層，其中所述涂層是不均一的涂層；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是不連續(xù)的涂層；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層是帶圖案的涂層；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層具有100μm或更小的厚度；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層具有10μm或更小的厚度；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層在采用所述電裝置之后粘于所述電裝置的表面；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層于室溫穩(wěn)定至少1年的時(shí)間；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述藥劑以介于大約0.0001重量％到大約1重量％范圍的量存在于涂層中；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述藥劑以介于大約1重量％到大約10重量％范圍的量存在于涂層中；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述藥劑以介于大約10重量％到大約25重量％范圍的量存在于涂層中；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述藥劑以介于大約25重量％到大約70重量％范圍的量存在于涂層中；所述電裝置進(jìn)一步包含涂層，其中所述涂層包含聚合物；所述電裝置包含具有第一種組合物的第一涂層和具有第二種組合物的第二涂層；所述電裝置包含具有第一種組合物的第一涂層和具有第二種組合物的第二涂層，其中所述第一種組合物和第二種組合物是不同的；所述藥劑或組合物附于所述電裝置上；所述藥劑或組合物共價(jià)附著在所述電裝置上；所述藥劑或組合物非共價(jià)地附著在所述電裝置上；所述電裝置包含吸收所述藥劑或組合物的涂層；所述電裝置交織以由所述藥劑或組合物組成或涂布的線；電裝置的部分被覆蓋以包含所述藥劑或組合物的套管；所述電裝置完全被包含所述藥劑或組合物的套管覆蓋；電裝置的部分被包含所述藥劑或組合物的網(wǎng)眼覆蓋；電裝置被完全用包含所述藥劑或組合物的網(wǎng)眼覆蓋；在將電裝置置于宿主中之前，將所述藥劑或組合物施用于電裝置表面；在將電裝置置于宿主中過程中，將所述藥劑或組合物施用于電裝置表面；在將電裝置置于宿主中后，將所述藥劑或組合物立即施用于電裝置表面；在將電裝置置于宿主中之前，將所述藥劑或組合物施用于在電裝置周圍的宿主的組織表面；在將電裝置置于宿主中的過程中，將所述藥劑或組合物施用于在電裝置周圍的宿主的組織表面；在將電裝置置于宿主中之后，將所述藥劑或組合物立即施用于在電裝置周圍的宿主的組織表面；將所述藥劑或組合物局部施用于電裝置被放置的解剖學(xué)位置；并且所述藥劑或組合物被經(jīng)皮注射到電裝置周圍的宿主的組織中。本發(fā)明，在各個(gè)方面和實(shí)施方案中，提供下列制備醫(yī)用裝置的方法1.電裝置一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將電裝置和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置是神經(jīng)刺激器；該電裝置是脊髓刺激器；該電裝置是腦刺激器；該電裝置是迷走神經(jīng)刺激器；該電裝置是骶神經(jīng)刺激器；該電裝置是胃神經(jīng)刺激器；該電裝置是聽覺神經(jīng)刺激器；該電裝置向器官傳遞刺激；該電裝置向骨傳遞刺激；該電裝置向肌肉傳遞刺激；該電裝置向組織傳遞刺激；該電裝置是進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌注的裝置；該電裝置是可植入的電極；該電裝置可植入的脈沖發(fā)生器；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是耳蝸植入物；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置是心臟節(jié)律管理裝置；該電裝置是心臟起搏器；該電裝置是可植入的心復(fù)律器-除顫器系統(tǒng)；該電裝置是心臟導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是起搏器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是貼片除顫器；該電裝置是貼片除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是傳感導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是除顫器；該電裝置可植入的傳感器；該電裝置是左心室輔助裝置；該電裝置是脈沖發(fā)生器；該電裝置是貼片導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是心臟刺激器；該電裝置是電的可裝置傳感器；該電裝置是電的可裝置泵；該電裝置是硬腦膜貼片；該電裝置是心室腹膜分流裝置；該電裝置是心室心房分流裝置；該電裝置適于治療或預(yù)防錐板切除術(shù)后的硬腦膜纖維變性；該電裝置適于治療或預(yù)防心律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防房性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防傳導(dǎo)異常；該電裝置適于治療或預(yù)防室性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防疼痛；該電裝置適于治療或預(yù)防癲癇；該電裝置適于治療或預(yù)防帕金森病；該電裝置適于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防肥胖癥；該電裝置適于治療或預(yù)防憂郁癥；該電裝置適于治療或預(yù)防焦慮癥；該電裝置適于治療或預(yù)防聽力喪失；該電裝置適于治療或預(yù)防潰瘍；該電裝置適于治療或預(yù)防深靜脈血栓形成；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉萎縮；該電裝置適于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)強(qiáng)直；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉痙攣；該電裝置適于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱側(cè)凸；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱盤變性；該電裝置適于治療或預(yù)防脊髓損傷；該電裝置適于治療或預(yù)防排尿障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防胃輕癱；該電裝置適于治療或預(yù)防惡性腫瘤；該電裝置適于治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎；該電裝置適于治療或預(yù)防慢性?。辉撾娧b置適于治療或預(yù)防偏頭痛；該電裝置適于治療或預(yù)防睡眠障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防癡呆；并且該電裝置適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。2.治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述慢性疼痛緣自損傷；所述慢性疼痛緣自疾病；所述慢性疼痛緣自脊柱側(cè)凸；所述慢性疼痛緣自脊柱盤變性；所述慢性疼痛緣自惡性腫瘤；所述慢性疼痛緣自蛛網(wǎng)膜炎；所述慢性疼痛緣自慢性疾??；所述慢性疼痛緣自疼痛綜合征；神經(jīng)刺激器包含傳遞電刺激到神經(jīng)的導(dǎo)聯(lián)以及連接電源到導(dǎo)聯(lián)的電連接；神經(jīng)刺激器適于脊髓刺激，并且包含檢測脊柱位置的傳感器和發(fā)射脈沖的刺激器，所述脈沖在背部處于仰臥位置時(shí)振幅減?。簧窠?jīng)刺激器包含電極和控制電路，其基于相應(yīng)于宿主體活動(dòng)和再生周期的時(shí)間間隔產(chǎn)生脈沖和休息期；神經(jīng)刺激器包含刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)和電極；并且神經(jīng)刺激器是自動(dòng)定心的硬腦膜脊髓導(dǎo)聯(lián)。3.治療帕金森病的神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療帕金森病的神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激器包含可植入顱內(nèi)的電控制模塊和電極。在其它的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激器包含傳感器和電極。4.治療癲癇癥的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療癲癇癥的迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。5.治療其它病癥的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防憂郁癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防焦慮癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防恐慌癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防強(qiáng)迫癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防創(chuàng)傷后病癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防肥胖癥；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防偏頭痛；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防睡眠障礙；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防癡呆；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏?。徊⑶宜雒宰呱窠?jīng)刺激器適于治療或預(yù)防慢性或退化性神經(jīng)病癥。6.骶神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防緊迫性尿失禁；所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防非阻塞性尿潴留；所述骶神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防尿頻尿急；所述骶神經(jīng)刺激器是肌內(nèi)電刺激器；并且所述骶神經(jīng)刺激器是無導(dǎo)聯(lián)的管狀微型刺激器。7.胃神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療胃腸疾病的胃神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述胃神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防病態(tài)肥胖癥；所述胃神經(jīng)刺激器適于治療或預(yù)防便秘；所述胃神經(jīng)刺激器包含電導(dǎo)聯(lián)，電極和刺激發(fā)生器；所述胃神經(jīng)刺激器包含電信號控制器，連接器金屬線和連接導(dǎo)聯(lián)。8.耳蝸植入物本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療耳聾的耳蝸植入物(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述耳蝸植入物包含多種轉(zhuǎn)換器元件；所述耳蝸植入物包含聲音-電刺激編碼器，可植入體內(nèi)的接收器-刺激器，和電極；所述耳蝸植入物包含轉(zhuǎn)換器和電極排列；并且所述耳蝸植入物是可植入顱下的機(jī)電系統(tǒng)。9.骨生長刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將骨生長刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述骨生長刺激器包含電極和具有對張力作出反應(yīng)的張力反應(yīng)壓電物質(zhì)的發(fā)生器。10.心臟起搏器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將心臟起搏器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。在某些實(shí)施方案中，所述心臟起搏器是自適應(yīng)速率起搏器。在某些其它的實(shí)施方案中，所述心臟起搏器是速率反應(yīng)性起搏器。11.可植入的心復(fù)律除顫器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將可植入的心復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療快速心律失常；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于室性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心室纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療房性心動(dòng)過速；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心房纖顫；所述可植入的心復(fù)律除顫器適于治療心律失常。12.治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將用于治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療室上性心律失常；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療心絞痛；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療房性心動(dòng)過速；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療心房撲動(dòng)；所述迷走神經(jīng)刺激器適于治療動(dòng)脈纖顫；所述迷走神經(jīng)刺激器是導(dǎo)致低心輸出的心律失常；并且所述迷走神經(jīng)刺激器包含可編程的脈沖發(fā)生器。13.電導(dǎo)聯(lián)一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將電導(dǎo)聯(lián)(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征進(jìn)一步定義所述電導(dǎo)聯(lián)包含連接器組件，導(dǎo)體和電極；所述電導(dǎo)聯(lián)是單極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是雙極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是三極的；所述電導(dǎo)聯(lián)是四極的；所述電導(dǎo)聯(lián)包含絕緣鞘；所述電導(dǎo)聯(lián)是醫(yī)用導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏性導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心內(nèi)起搏器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心臟復(fù)律導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心外膜導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是貼片除顫器；所述電導(dǎo)聯(lián)是貼片導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是電貼片；所述電導(dǎo)聯(lián)是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是傳感導(dǎo)聯(lián)；所述電導(dǎo)聯(lián)是膨脹型的；所述電導(dǎo)聯(lián)具有線圈構(gòu)型；并且所述電導(dǎo)聯(lián)具有主動(dòng)固定元件用于附著到宿主組織上。14.神經(jīng)刺激器一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將神經(jīng)刺激器(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置是神經(jīng)刺激器；該電裝置是脊髓刺激器；該電裝置是腦刺激器；該電裝置是迷走神經(jīng)刺激器；該電裝置是骶神經(jīng)刺激器；該電裝置是胃神經(jīng)刺激器；該電裝置是聽覺神經(jīng)刺激器；該電裝置向器官傳遞刺激；該電裝置向骨傳遞刺激；該電裝置向肌肉傳遞刺激；該電裝置向組織傳遞刺激；該電裝置是進(jìn)行持續(xù)蛛網(wǎng)膜下灌注的裝置；該電裝置是可植入的電極；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是耳蝸植入物；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置適于治療或預(yù)防疼痛；該電裝置適于治療或預(yù)防癲癇；該電裝置適于治療或預(yù)防帕金森病；該電裝置適于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防肥胖癥；該電裝置適于治療或預(yù)防憂郁癥；該電裝置適于治療或預(yù)防焦慮癥；該電裝置適于治療或預(yù)防聽力喪失；該電裝置適于治療或預(yù)防潰瘍；該電裝置適于治療或預(yù)防深靜脈血栓形成；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉萎縮；該電裝置適于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)強(qiáng)直；該電裝置適于治療或預(yù)防肌肉痙攣；該電裝置適于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱側(cè)凸；該電裝置適于治療或預(yù)防脊柱盤變性；該電裝置適于治療或預(yù)防脊髓損傷；該電裝置適于治療或預(yù)防排尿障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防胃輕癱；該電裝置適于治療或預(yù)防惡性腫瘤；該電裝置適于治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎；該電裝置適于治療或預(yù)防慢性??；該電裝置適于治療或預(yù)防偏頭痛；該電裝置適于治療或預(yù)防睡眠障礙；該電裝置適于治療或預(yù)防癡呆；并且該電裝置適于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。15.心臟節(jié)律管理裝置一方面，本發(fā)明提供一種制備醫(yī)用裝置的方法，包括將心臟節(jié)律管理裝置(即，一種電裝置)和抗瘢痕形成劑或者包含抗瘢痕形成劑的組合物組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。這種方法可以通過一種、兩種或多種下面的特征定義該電裝置可植入的脈沖發(fā)生器；該電裝置是電導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是刺激導(dǎo)管導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是微型刺激器；該電裝置是電池動(dòng)力；該電裝置是射頻動(dòng)力的；該電裝置是電池和射頻動(dòng)力的；該電裝置是心臟起搏器；該電裝置是可植入的心復(fù)律除顫器系統(tǒng)；該電裝置是心臟導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是起搏器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置心內(nèi)膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心臟復(fù)律/除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是心外膜除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是貼片除顫器；該電裝置是貼片除顫器導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是經(jīng)靜脈導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是主動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是被動(dòng)固定導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是傳感導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是除顫器；該電裝置可植入的傳感器；該電裝置是左心室輔助裝置；該電裝置是脈沖發(fā)生器；該電裝置是貼片導(dǎo)聯(lián)；該電裝置是電貼片；該電裝置是心臟刺激器；該電裝置是電的可裝置傳感器；該電裝置是電的可裝置泵；該電裝置是硬腦膜貼片；該電裝置是心室腹膜分流裝置；該電裝置是心室心房分流裝置；該電裝置適于治療或預(yù)防錐板切除術(shù)后的硬腦膜纖維變性；該電裝置適于治療或預(yù)防心律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防房性節(jié)律異常；該電裝置適于治療或預(yù)防傳導(dǎo)異常；該電裝置適于治療或預(yù)防室性節(jié)律異常。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)包裝來自(d)的導(dǎo)聯(lián)；和(f)對來自(e)的被包裝的導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)包裝所述導(dǎo)聯(lián)；和(f)對來自(e)的被包裝的導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)包裝來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于導(dǎo)聯(lián)；和(e)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)包裝來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)包裝來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)；和(f)對來自(e)的包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)包裝來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)將來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)將來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)將來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；(e)將來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行包裝；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；(e)將來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行包裝；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)將來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行包裝；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑是類固醇。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電導(dǎo)聯(lián)；和(d)干燥在導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行包裝；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有電極的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于電極；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行包裝；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。在某些實(shí)施方案中，組合包括(a)組裝或提供具有多孔性電極端的電導(dǎo)聯(lián)；(b)將抗瘢痕形成劑和消炎劑與有機(jī)溶劑混合從而形成溶液；(c)將所述溶液施用于多孔性電極端；和(d)干燥在電導(dǎo)聯(lián)上的溶液從而去除有機(jī)溶劑；和(e)對來自(d)的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行包裝；和(f)對來自(e)的被包裝的電導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行消毒；并且其中消炎劑選自由甲羥松，去羥米松，曲安西龍，氟米龍，氟氫縮松，哈西奈德，苯甲酸倍他米松，曲安奈德，雙醋二氟松，戊酸倍他米松，地塞米松，和無水倍氯米松雙丙酸酯組成的組中。有關(guān)抑制瘢痕形成的方法的其它特征如上所述制備醫(yī)用裝置的方法還可以通過一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)下面的特征定義該藥劑抑制細(xì)胞再生；該藥劑抑制血管生成；該藥劑抑制成纖維細(xì)胞遷移；該藥劑抑制成纖維細(xì)胞增殖；該藥劑抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積；該藥劑抑制組織重建；該藥劑是血管生成抑制劑；該藥劑是5-脂肪氧合酶抑制劑或者拮抗劑；該藥劑是趨化因子受體拮抗劑；該藥劑是細(xì)胞周期抑制劑；該藥劑是紫杉烷；該藥劑是抗微管劑；該藥劑是紫杉醇；該藥劑不是紫杉醇；該藥劑是紫杉醇的類似物或衍生物；該藥劑是長春花生物堿；該藥劑是喜樹堿或其類似物或衍生物；該藥劑是鬼臼毒素；該藥劑是鬼臼毒素，其中鬼臼毒素是依托泊苷或其類似物或衍生物；該藥劑是蒽環(huán)霉素；該藥劑是蒽環(huán)霉素，其中蒽環(huán)霉素是多柔比星或其類似物或衍生物；該藥劑是蒽環(huán)霉素，其中蒽環(huán)霉素是米托蒽醌或其類似物或衍生物；該藥劑是鉑化合物；該藥劑是亞硝基脲；該藥劑是硝咪唑；該藥劑是葉酸拮抗劑；該藥劑是胞苷類似物；該藥劑是嘧啶類似物；該藥劑是氟嘧啶類似物；該藥劑是嘌呤類似物；該藥劑是氮芥或其類似物或衍生物；該藥劑是羥基脲；該藥劑是絲裂霉素C或其類似物或衍生物；該藥劑是烷基磺酸酯；該藥劑是苯甲酰胺或其類似物或衍生物；該藥劑是煙酰胺或其類似物或衍生物；該藥劑是鹵代糖或其類似物或衍生物；該藥劑是DNA烷基化劑；該藥劑是抗微管劑；該藥劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；該藥劑是DNA裂解劑；該藥劑是抗代謝物；該藥劑抑制腺苷脫氨酶；該藥劑抑制嘌呤環(huán)合成；該藥劑是核苷酸互變抑制劑；該藥劑抑制二氫葉酸還原；該藥劑阻斷胸苷一磷酸；該藥劑導(dǎo)致DNA損傷；該藥劑是DNA嵌入劑；該藥劑是RNA合成抑制劑；該藥劑是嘧啶合成抑制劑；該藥劑抑制核糖核苷酸合成或功能；該藥劑抑制胸苷一磷酸合成或功能；該藥劑抑制DNA合成；該藥劑導(dǎo)致DNA加合物形成；該藥劑抑制蛋白質(zhì)合成；該藥劑抑制微管功能；該藥劑是細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白質(zhì)激酶抑制劑；該藥劑是表皮生長因子激酶抑制劑；該藥劑是彈性蛋白酶抑制劑；該藥劑是Xa因子抑制劑；該藥劑是法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；該藥劑是血纖蛋白原拮抗劑；該藥劑是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；該藥劑是熱休克蛋白90拮抗劑；該藥劑是熱休克蛋白90拮抗劑；其中熱休克蛋白90拮抗劑是格爾德霉素或其類似物或衍生物；該藥劑是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；該藥劑是HMGCoA還原酶抑制劑；該藥劑是HMGCoA還原酶抑制劑，其中HMGCoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其類似物或衍生物；該藥劑是羥基乳清酸脫氫酶抑制劑；該藥劑是IKK2抑制劑；該藥劑是IL-1拮抗劑；該藥劑是ICE拮抗劑；該藥劑是IRAK拮抗劑；該藥劑是IL-4激動(dòng)劑；該藥劑是免疫調(diào)節(jié)劑；該藥劑是西羅莫司或其類似物或衍生物；該藥劑不是西羅莫司；該藥劑是依維莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是他克莫司或其類似物或衍生物；該藥劑不是他克莫司；該藥劑是biolmus或其類似物或衍生物；該藥劑是曲培莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是金諾芬或其類似物或衍生物；該藥劑是27-0-去甲萬古霉素或其類似物或衍生物；該藥劑是胍立莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是吡美莫司或其類似物或衍生物；該藥劑是ABT-578或其類似物或衍生物；該藥劑是肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑；該藥劑是IMPDH抑制劑，其中IMPDH抑制劑是麥考酚酸或者其類似物或衍生物；該藥劑是IMPDH抑制劑，其中IMPDH抑制劑是1-α-25二羥基維生素D3或其類似物或衍生物；該藥劑是白三烯抑制劑；該藥劑是MCP-1拮抗劑；該藥劑是MMP抑制劑；該藥劑是NFκB抑制劑；該藥劑是NFκB抑制劑，其中NFκB抑制劑是Bay11-7082；該藥劑是NO拮抗劑；該藥劑是p38MAP激酶抑制劑；該藥劑是p38MAP激酶抑制劑，其中p38MAP激酶抑制劑是SB202190；該藥劑是磷酸二酯酶抑制劑；該藥劑是TGFβ抑制劑；該藥劑是血栓烷A2拮抗劑；該藥劑是TNFα拮抗劑；該藥劑是TACE抑制劑；該藥劑是酪氨酸激酶抑制劑；該藥劑是玻連蛋白抑制劑；該藥劑是成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑；該藥劑是蛋白激酶抑制劑；該藥劑是PDGF受體激酶抑制劑；該藥劑是內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑；該藥劑是視黃酸受體拮抗劑；該藥劑是血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑；該藥劑是血纖蛋白原拮抗劑；該藥劑是抗真菌劑；該藥劑是抗真菌劑，其中抗真菌劑是硫康唑；該藥劑是二膦酸；該藥劑是磷脂酶A1抑制劑；該藥劑是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑；該藥劑是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；該藥劑是GPIIb/IIIa受體拮抗劑；該藥劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑；該藥劑是過氧化物酶體增殖子激活的受體激動(dòng)劑；該藥劑是雌激素受體劑；該藥劑是促生長素抑制素類似物；該藥劑是神經(jīng)激肽1拮抗劑；該藥劑是神經(jīng)激肽3拮抗劑；該藥劑是VLA-4拮抗劑；該藥劑是破骨細(xì)胞抑制劑；該藥劑是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶ATP水解抑制劑；該藥劑是血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶抑制劑；該藥劑是血管緊張肽II拮抗劑；該藥劑是腦啡肽酶抑制劑；該藥劑是過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑胰島素致敏物；該藥劑是蛋白激酶C抑制劑；該藥劑是ROCK(rho-相關(guān)的激酶)抑制劑；該藥劑是CXCR3抑制劑；該藥劑是Itk抑制劑的；該藥劑是胞質(zhì)溶膠磷脂酶A2-α抑制劑；該藥劑是PPAR激動(dòng)劑；該藥劑是免疫抑制劑；該藥劑是Erb抑制劑；該藥劑是凋亡激動(dòng)劑；該藥劑是脂皮質(zhì)蛋白激動(dòng)劑；該藥劑是VCAM-1拮抗劑；該藥劑是膠原拮抗劑；該藥劑是α2整聯(lián)蛋白拮抗劑；該藥劑是TNFα抑制劑；該藥劑是一氧化氮抑制劑；該藥劑是組織蛋白酶抑制劑；該藥劑不是消炎劑；該藥劑不是類固醇；該藥劑不是糖皮質(zhì)類固醇；該藥劑不是地塞米松；該藥劑不是倍氯米松；該藥劑不是二丙酸鹽；該藥劑不是抗感染劑；該藥劑不是抗生素；該藥劑不是抗真菌劑；所述組合物包含聚合物；所述組合物包含聚合物載體；所述抗瘢痕形成劑抑制在醫(yī)用裝置和被植入所述醫(yī)用裝置中的宿主之間的粘連；醫(yī)用裝置將抗瘢痕形成劑局部傳遞到醫(yī)用裝置附近的組織；醫(yī)用裝置具有包含抗瘢痕形成劑的涂層；醫(yī)用裝置具有涂層，所述涂層包含所述藥劑并且被置于電裝置的表面上；醫(yī)用裝置具有涂層，并且所述涂層包含所述藥劑且直接與電裝置接觸；醫(yī)用裝置具有涂層，并且所述涂層包含所述藥劑且間接與電裝置接觸；醫(yī)用裝置具有涂層，并且所述涂層包含所述藥劑且部分覆蓋電裝置；醫(yī)用裝置具有涂層，并且所述涂層包含所述藥劑且完全覆蓋電裝置；醫(yī)用裝置具有均一涂層；醫(yī)用裝置具有不均一的涂層；醫(yī)用裝置具有不連續(xù)的涂層；醫(yī)用裝置具有帶圖案的涂層；醫(yī)用裝置具有涂層，所述涂層具有100μm或更小的厚度；醫(yī)用裝置具有涂層，所述涂層具有10μm或更小的厚度；醫(yī)用裝置具有涂層，并且所述涂層在部署電裝置之后粘于電裝置的表面；醫(yī)用裝置具有涂層，其中所述涂層于室溫穩(wěn)定1年的時(shí)間；醫(yī)用裝置具有涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約0.0001重量％到大約1重量％范圍的量存在于涂層中；醫(yī)用裝置具有涂層，并且其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約1重量％到大約10重量％范圍的量存在于涂層中；醫(yī)用裝置具有涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約10重量％到大約25重量％范圍的量存在于涂層中；醫(yī)用裝置具有涂層，其中所述抗瘢痕形成劑以介于大約25重量％到大約70重量％范圍的量存在于涂層中；醫(yī)用裝置具有涂層，其中所述涂層包含聚合物；醫(yī)用裝置包含具有第一種組合物的第一涂層和具有第二種組合物的第二涂層；醫(yī)用裝置包含具有第一種組合物的第一涂層和具有第二種組合物的第二涂層，其中所述第一種組合物和第二種組合物是不同的；所述組合物包含聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含共聚物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含嵌段共聚物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含無規(guī)共聚物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含可生物降解的聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含不可生物降解的聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含親水性聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含疏水性聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含具有親水性結(jié)構(gòu)域的聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含具有疏水性結(jié)構(gòu)域的聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含非傳導(dǎo)性聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含高彈體；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含水凝膠；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含硅氧烷聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含烴類聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含苯乙烯衍生的聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含丁二烯聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含大分子單體；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含聚(乙二醇)聚合物；所述組合物包含聚合物載體，并且其中聚合物載體包含無定形的聚合物；醫(yī)用裝置包含潤滑涂層；所述抗瘢痕形成劑位于醫(yī)用裝置的孔或洞中；所述抗瘢痕形成劑位于醫(yī)用裝置的溝，腔或divet中；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含第二種藥學(xué)活性劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含消炎劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是蒽環(huán)霉素；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是多柔比星；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是米托蒽醌；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是氟嘧啶；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是5-氟尿嘧啶(5-FU)；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是葉酸拮抗劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是甲氨蝶呤；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是鬼臼毒素；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是依托泊苷；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是喜樹堿；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是羥基脲；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是鉑復(fù)合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是順鉑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含抑制感染的藥劑，其中所述藥劑是抗血栓形成劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是不透射線的物質(zhì)，并且其中所述不透射線的物質(zhì)還包含金屬，鹵化合物，或含鋇的化合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是不透射線的物質(zhì)，并且其中所述不透射線的物質(zhì)還包含鋇，鉭或锝；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑是MRI反應(yīng)性物質(zhì)；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑還包含釓螯合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑還包含鐵，鎂，錳，銅或鉻；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑還包含氧化鐵化合物；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含顯影劑，其中所述顯影劑還包含染料、顏料或著色劑；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含發(fā)生回波的物質(zhì)；所述醫(yī)用裝置進(jìn)一步包含發(fā)生回波的物質(zhì)，其中所述發(fā)生回波的物質(zhì)是以涂層的形式存在；所述醫(yī)用裝置是無菌的；所述抗瘢痕形成劑在部署醫(yī)用裝置后釋放到鄰近醫(yī)用裝置的組織中；所述抗瘢痕形成劑在部署醫(yī)用裝置后釋放到鄰近醫(yī)用裝置的組織中，其中所述組織為結(jié)締組織；所述抗瘢痕形成劑在部署醫(yī)用裝置后釋放到鄰近醫(yī)用裝置的組織中，其中所述組織為肌肉組織；所述抗瘢痕形成劑在部署醫(yī)用裝置后釋放到鄰近醫(yī)用裝置的組織中，其中所述組織為神經(jīng)組織；所述抗瘢痕形成劑在部署醫(yī)用裝置后傳遞到鄰近醫(yī)用裝置的組織中，其中所述組織為上皮組織；所述抗瘢痕形成劑在從部署所述醫(yī)用裝置之時(shí)到大約1年的時(shí)期上從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑在從大約1個(gè)月到6個(gè)月的時(shí)期上從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑在從大約1-90天的時(shí)期上從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑以恒定速率從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑以增長的速率從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑以降低的速率從所述醫(yī)用裝置中以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑從含有該抗瘢痕形成劑的組合物中通過擴(kuò)散在從使用所述醫(yī)用裝置之時(shí)到大約90天的時(shí)期上以有效濃度釋放；所述抗瘢痕形成劑從含有該抗瘢痕形成劑的組合物中通過組合物的溶蝕在從使用該醫(yī)用裝置之時(shí)到大約90天的時(shí)期上以有效濃度釋放；所述醫(yī)用裝置包含大約0.01μg到大約10μg的抗瘢痕形成劑；所述醫(yī)用裝置包含大約10μg到大約10mg的抗瘢痕形成劑；所述醫(yī)用裝置包含大約10mg到大約250mg的抗瘢痕形成劑；所述醫(yī)用裝置包含大約250mg到大約1000mg的抗瘢痕形成劑；所述醫(yī)用裝置包含大約1000mg到大約2500mg的抗瘢痕形成劑；所述醫(yī)用裝置的表面包含小于0.01μg的抗瘢痕形成劑/mm2所述抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的醫(yī)用裝置表面；所述醫(yī)用裝置的表面包含大約0.01μg到大約1μg的抗瘢痕形成劑/mm2所述抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的醫(yī)用裝置表面；所述醫(yī)用裝置的表面包含大約1μg到大約10μg的抗瘢痕形成劑/mm2所述抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的醫(yī)用裝置表面；所述醫(yī)用裝置的表面包含大約10μg到大約250μg的抗瘢痕形成劑/mm2所述抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的醫(yī)用裝置表面；所述醫(yī)用裝置的表面包含大約250μg到大約1000μg的抗瘢痕形成劑/mm2所述抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的醫(yī)用裝置表面；所述醫(yī)用裝置的表面包含大約1000μg到大約2500μg的抗瘢痕形成劑/mm2所述抗瘢痕形成劑應(yīng)用到的醫(yī)用裝置表面；通過將所述藥劑或組合物直接附著于電裝置進(jìn)行組合；通過將所述藥劑或成分噴霧到電裝置上進(jìn)行組合；通過將所述藥劑或組合物電噴霧到電裝置上來進(jìn)行組合；通過將電裝置浸漬到包含所述藥劑或組合物的溶液中來進(jìn)行組合；通過將所述藥劑或組合物共價(jià)附著到電裝置上來進(jìn)行組合；通過將所述藥劑或組合物非共價(jià)地附著于電裝置上來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的物質(zhì)涂布所述電裝置來進(jìn)行組合；通過用吸收所述藥劑的物質(zhì)涂布電裝置來進(jìn)行組合；通過用所述藥劑或組合物組成或涂布的線交織電裝置來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的套管覆蓋電裝置來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的套管覆蓋電裝置的部分來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的遮蓋物徹底覆蓋電裝置來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的覆蓋物覆蓋電裝置的部分來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的電紡織物徹底覆蓋電裝置來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的電紡織物覆蓋電裝置的部分來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的網(wǎng)眼徹底覆蓋電裝置來進(jìn)行組合；通過用包含所述藥劑或組合物的網(wǎng)眼來覆蓋電裝置的部分來進(jìn)行組合；通過用所述藥劑或組合物構(gòu)建電裝置的部分來進(jìn)行組合；通過用所述藥劑或組合物浸漬電裝置來進(jìn)行組合；通過自釋放藥劑的可降解聚合物構(gòu)建電裝置的部分來進(jìn)行組合；通過將電裝置浸入包含所述藥劑和用于電裝置的惰性溶劑的溶液來進(jìn)行組合；通過將電裝置浸入包含所述藥劑和將洗滌所述電裝置的溶劑的溶液來進(jìn)行組合；通過將電裝置浸入包含所述藥劑和將溶解電裝置的溶劑的溶液來進(jìn)行組合；通過將電裝置浸入溶液來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑，聚合物和用于電裝置的惰性溶劑；通過將電裝置浸入溶液來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑，聚合物和將洗滌電裝置的溶劑；通過將電裝置浸入溶液中來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑，聚合物和將溶解所述電裝置的溶劑；通過將電裝置噴霧到溶液中來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑和用于電裝置的惰性溶劑；通過在包含所述藥劑和將洗滌所述電裝置的溶劑的溶液中對電裝置進(jìn)行噴霧來進(jìn)行組合；通過在包含所述藥劑和將溶解所述電裝置的溶劑的溶液中對所述電裝置進(jìn)行噴霧來進(jìn)行組合；通過在溶液中對電裝置進(jìn)行噴霧來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑，聚合物和惰性溶劑；通過在溶液中對電裝置進(jìn)行噴霧來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑，聚合物和將洗滌電裝置的溶劑；并且通過在溶液中對電裝置進(jìn)行噴霧來進(jìn)行組合，所述溶液包含所述藥劑，聚合物和將溶解電裝置的溶劑。通過舉例說明而非限制性的方式來提供實(shí)施例。實(shí)施例實(shí)施例1聚對亞苯基二甲基涂布通過將電裝置(例如，神經(jīng)刺激器或電導(dǎo)聯(lián))的金屬部分浸入HPLC級異丙醇進(jìn)行洗滌。用聚對亞苯基二甲基涂布器(例如，PDS2010LABCOATER2，來自CooksonElectronics)和二-對-亞二甲苯基(PARYLENEN)或者二氯-二-對-亞二甲苯基(PARYLENED)(都來自SpecialtyCoatingSystems，Indianapolis，IN)作為涂布進(jìn)料物質(zhì)，將聚對亞苯基二甲基底漆層(約1到10μm)沉積在干凈的電裝置上。實(shí)施例2紫杉醇涂布-部分涂布通過將紫杉醇(5mg，10mg，50mg，100mg，200mg和500mg)溶于5mlHPLC級THF中制備紫杉醇溶液。將聚對亞苯基二甲基涂布的裝置(如在例如實(shí)施例1中制備的)的經(jīng)涂布部分浸入紫杉醇/THF溶液。在選定的溫育時(shí)間后，從溶液除去裝置并在強(qiáng)制通風(fēng)爐(50℃)中干燥。然后裝置在真空烘箱中過夜進(jìn)一步干燥。改變用于每種溶液的紫杉醇的量和溫育時(shí)間從而涂布在裝置上的紫杉醇的量為0.06μg/mm2到10μg/mm2(μg紫杉醇/mm2裝置，其在置于THF/紫杉醇溶液中后用紫杉醇涂布)。可以改變裝置保持在紫杉醇/THF溶液中的時(shí)間，其中較長的浸泡時(shí)間通常提供更多紫杉醇吸附到裝置上。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、鹵夫酮(halifuginone)、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190、光神霉素、吡美莫司和硫康唑。實(shí)施例3紫杉醇涂布-完全涂布通過將紫杉醇(5mg，10mg，50mg，100mg，200mg和500mg)溶于5mlHPLC級THF中制備紫杉醇溶液。接著，將整個(gè)聚對亞苯基二甲基涂布的裝置(如在例如實(shí)施例1中涂布的)浸入紫杉醇/THF溶液。在選定的溫育時(shí)間后，移去裝置并在強(qiáng)制通風(fēng)爐(50℃)中干燥。然后裝置在真空烘箱中過夜進(jìn)一步干燥。改變用于每種溶液的紫杉醇的量和溫育時(shí)間從而涂布在裝置上的紫杉醇的量為0.06μg/mm2到10μg/mm2。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、鹵夫酮、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190、光神霉素和硫康唑。實(shí)施例4聚對亞苯基二甲基外涂層(overcoat)的應(yīng)用將紫杉醇涂布的裝置(如例如在實(shí)施例2或3中制備的)置于聚對亞苯基二甲基涂布器中并使用實(shí)施例1中描述的步驟，將聚對亞苯基二甲基的額外的薄層沉積在紫杉醇涂布的裝置上。選擇涂布延續(xù)時(shí)間以提供聚對亞苯基二甲基頂部涂層厚度，其將導(dǎo)致裝置具有所需的紫杉醇洗脫曲線。實(shí)施例5產(chǎn)生回波的涂層的應(yīng)用將DESMODUR(異氰酸酯預(yù)聚物BayerAG)(25％w/v)溶于二甲亞砜和四氫呋喃的50∶50混合物中。隨后將紫杉醇/聚對亞苯基二甲基外涂布的裝置(如例如，實(shí)施例4中制備的)浸入預(yù)聚物溶液中。在選定的溫育時(shí)間之后，從溶液中移除裝置，然后將涂層在室溫下部分干燥3-5分鐘。然后將裝置浸入一燒杯水(室溫)中3-5分鐘以導(dǎo)致聚合反應(yīng)快速發(fā)生。產(chǎn)生回波的涂層形成。實(shí)施例6紫杉醇/聚合物涂層-部分涂布用THF作為溶劑制備聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯){EVA}(60％乙酸乙烯酯)的幾種5％溶液。將選定量的紫杉醇(0.01％，0.05％，0.1％，0.5％，1％，5％，10％，20％，30％(w/w藥物/聚合物)加入EVA溶液中。將電裝置或其部分浸入紫杉醇/EVA溶液中。從溶液移除裝置后，通過將裝置置于強(qiáng)制通風(fēng)爐(40℃)中3小時(shí)干燥涂層。然后將經(jīng)涂布的裝置在真空下進(jìn)一步干燥24小時(shí)?？梢灾貜?fù)該浸入涂布過程以增加涂布在裝置上的聚合物/紫杉醇的量。此外，可以使用聚合物/THF/紫杉醇溶液中的較高紫杉醇濃度和/或更長浸泡時(shí)間以增加涂布在裝置上的聚合物/紫杉醇的量。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、鹵夫酮、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例7紫杉醇-肝素涂布用THF作為溶劑制備聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯{EVA}(60％乙酸乙烯酯)的幾種5％溶液。將選定量的紫杉醇(0.01％，0.05％，0.1％，0.5％，1％，5％，10％，20％，30％(w/w藥物/聚合物)和三(十二烷基)甲基氯化銨-肝素復(fù)合物(PolySciences)的溶液加入到每種EVA溶液中。將電裝置的全部或部分浸入紫杉醇/EVA溶液。從溶液中移去裝置后，通過將裝置置于強(qiáng)制通風(fēng)爐(40℃)中3小時(shí)干燥涂層。然后將經(jīng)涂布的裝置在真空下進(jìn)一步干燥24小時(shí)?？梢灾貜?fù)該浸入涂布過程以增加涂布在裝置上的聚合物/肝素復(fù)合物的量。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、鹵夫酮、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例8紫杉醇-肝素/肝素涂布將紫杉醇-肝素涂布的裝置(如例如實(shí)施例7中制備的)的未涂布部分浸入含有選定量的三(十二烷基)甲基氯化銨-肝素復(fù)合物溶液(PolySciences)(0.1％，0.5％，1％，2.5％，5％，10％(v/v))的5％EVA/THF溶液中。從溶液中移去裝置后，通過將裝置置于強(qiáng)制通風(fēng)爐(40℃)中3小時(shí)干燥涂層。然后將經(jīng)涂布的裝置在真空下進(jìn)一步干燥24小時(shí)。這在裝置的一個(gè)或多個(gè)部分上提供了紫杉醇/肝素涂層并在裝置的一個(gè)或多個(gè)其他部分上提供了肝素涂層。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、鹵夫酮、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例9紫杉醇/聚合物涂層-部分涂布使用THF作為溶劑，制備聚(苯乙烯-共-異丁烯-苯乙烯)(SIBS)的幾種5％溶液。向每種SIBS溶液加入選定量的紫杉醇。將裝置的一個(gè)或多個(gè)部分浸入紫杉醇/SIBS溶液。從溶液中移去裝置后，通過將裝置置于強(qiáng)制通風(fēng)爐(40℃)中3小時(shí)干燥涂層。然后將經(jīng)涂布的裝置在真空下進(jìn)一步干燥24小時(shí)?？梢灾貜?fù)該浸入涂布過程以增加涂布在裝置上的聚合物/紫杉醇的量。此外，可以使用聚合物/THF/紫杉醇溶液中的更高的紫杉醇濃度和/或更長浸泡時(shí)間以增加涂布在裝置上的聚合物/紫杉醇的量。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、光神霉素、吡美莫司、西羅莫司、依維莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例10紫杉醇/聚合物涂層-產(chǎn)生回波的外涂層將如實(shí)施例9中制備的紫杉醇涂布的電裝置浸入DESMODUR溶液(50％w/v)(二甲亞砜和四氫呋喃的50∶50混合物)。然后移去裝置并且將涂層在室溫部分干燥3-5分鐘。然后將裝置浸入一燒杯水(室溫)中3-5分鐘以導(dǎo)致聚合反應(yīng)快速發(fā)生。從而形成產(chǎn)生回波的涂層。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、光神霉素、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例11聚合物/產(chǎn)生回波的涂層使用THF作為溶劑，制備聚(苯乙烯-共-異丁烯-苯乙烯)(SIBS)的5％溶液。將電裝置浸入SIBS溶液。在選定的溫育時(shí)間后，從溶液中移去裝置，通過將裝置置于強(qiáng)制通風(fēng)爐(40℃)中3小時(shí)干燥涂層。然后將經(jīng)涂布的裝置在真空下進(jìn)一步干燥24小時(shí)。將經(jīng)涂布的裝置浸入DESMODUR溶液(二甲亞砜和四氫呋喃的50∶50混合物)。然后移去裝置并且將涂層在室溫部分干燥3-5分鐘。然后將裝置浸入一燒杯水(室溫)中3-5分鐘以導(dǎo)致聚合反應(yīng)快速發(fā)生。裝置在真空下室溫干燥24小時(shí)。將經(jīng)涂布的裝置的全部或部分浸入紫杉醇溶液(甲醇中5％w/v)中。移去該裝置并在40℃干燥1小時(shí)，然后在真空下干燥24小時(shí)。可以通過改變紫杉醇濃度、浸入時(shí)間以及紫杉醇溶液的溶劑組成改變聚合物涂層吸收的紫杉醇的量。在另外的實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、鹵夫酮、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例12紫杉醇/硅氧烷涂層-部分涂布通過將裝置暴露于氣態(tài)四甲基環(huán)四硅氧烷，其然后通過低能等離子體聚合作用在裝置表面上聚合，用硅氧烷層涂布電裝置。通過增加聚合作用時(shí)間可以增加硅氧烷層的厚度。聚合后，接下來將經(jīng)涂布裝置的一部分浸入紫杉醇/THF溶液(5％w/v)達(dá)選定的時(shí)間以允許紫杉醇吸收入硅氧烷涂層中。然后從溶液移去所述裝置并在強(qiáng)制通風(fēng)爐中于40℃干燥2小時(shí)。然后將裝置在真空下于室溫進(jìn)一步干燥24小時(shí)。通過改變紫杉醇/THF溶液的濃度和通過改變裝置在紫杉醇THF溶液中的浸入時(shí)間可以改變涂布到裝置上的紫杉醇的量。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、鹵夫酮、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例13噴霧涂布的裝置用THF作為溶劑，制備聚(苯乙烯-共-異丁烯-苯乙烯)(SIBS)的幾種2％溶液(50ml)。向每種溶液中加入選定量的紫杉醇(0.01％，0.05％，0.1％，0.5％，1％，2.5％，5％，10％和20％(相對于聚合物的w/w))。用一對鑷子固定電裝置，然后用氣刷以紫杉醇/聚合物溶液之一進(jìn)行噴霧涂布。隨后將裝置風(fēng)干。用鑷子將裝置固定在新位置并向該裝置應(yīng)用具有相同濃度的紫杉醇/聚合物溶液的第二個(gè)涂層。將裝置風(fēng)干然后在真空下于室溫過夜進(jìn)行干燥。可以通過改變?nèi)芤褐凶仙即己恳约巴ㄟ^增加應(yīng)用的涂層數(shù)改變涂布到裝置上的紫杉醇的總量。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例14藥物涂布的裝置-不可降解的將電裝置附于轉(zhuǎn)動(dòng)的軸柄上。然后將在聚氨酯(CHRONOFLEX85A；CardioTechBiomaterials)/THF溶液(2.5％w/v)中的紫杉醇溶液(5％w/w)噴霧到全部或部分的裝置外表面上。以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率噴霧溶液。將裝置進(jìn)行風(fēng)干，其后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、光神霉素、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例15藥物涂布的裝置-可降解的將電裝置附于轉(zhuǎn)動(dòng)的軸柄上。然后將PLGA/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)中的紫杉醇溶液(5％w/w)噴霧到全部或部分的裝置外表面上。以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率噴霧溶液。將裝置進(jìn)行風(fēng)干，其后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、光神霉素、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例16藥物涂布的裝置-可降解的外涂層將如實(shí)施例14或?qū)嵤├?5中制備的藥物涂布的電裝置附于轉(zhuǎn)動(dòng)的軸柄上。將PLGA/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)噴霧到全部或部分的裝置外表面上，從而在第一個(gè)含有藥物的涂層上形成涂層。以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率噴霧溶液。將裝置進(jìn)行風(fēng)干，其后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。實(shí)施例17裝載藥物的微球制劑將紫杉醇(10％w/w)加入PLGA(50/50，Mw≈54,000)在DCM(5％w/v)中的溶液。將溶液渦旋振蕩并倒入經(jīng)攪拌的(懸掛式攪拌器，帶有3葉片的FEFLON涂布的攪拌器)水性PVA溶液(約89％水解，Mw≈13,000，2％w/v)。攪拌溶液6小時(shí)，之后離心溶液以沉淀微球體。將微球體重懸于水中。重復(fù)離心-ishing過程4次。將最終的微球體溶液在丙酮/干冰浴中快速冷凍。然后將冷凍的溶液進(jìn)行冷凍干燥以產(chǎn)生細(xì)細(xì)粉末。通過改變攪拌速度和/或PVA溶液濃度可以改變形成的微球體的大小?？梢詫龈傻姆勰┲貞矣赑BS或者鹽水中并且可以作為溫育液或者作為沖洗液直接注射。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、光神霉素、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例18藥物涂布的裝置(外部涂層)將電裝置的全部或部分浸入聚氨酯(CHRONOFLEX85A)/THF溶液(2.5％w/v)中。讓所涂布的裝置風(fēng)干10秒。然后將所述裝置在已經(jīng)在一塊釋放襯墊上薄薄地鋪開的粉狀紫杉醇上滾動(dòng)以提供用0.1到10mg紫杉醇涂布的裝置。以如此方式進(jìn)行滾動(dòng)過程使得紫杉醇粉末主要粘附到所涂布的裝置的外側(cè)。將裝置風(fēng)干1小時(shí)，然后于室溫真空干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、光神霉素、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例19具有肝素涂層的藥物涂布的裝置(外部涂層)將如實(shí)施例18中制備的藥物涂布的裝置進(jìn)一步用肝素涂料涂布。將如實(shí)施例18中制備的裝置浸入肝素-苯扎氯銨復(fù)合物(異丙醇中1.5％(w/v)，STSBiopolymers)溶液。從溶液中移除所述裝置并風(fēng)干1小時(shí)，然后真空干燥24小時(shí)。該過程用肝素涂布裝置的內(nèi)表面和外表面。實(shí)施例20裝置的部分藥物涂層將電裝置附于旋轉(zhuǎn)的軸柄上。設(shè)置掩蔽物系統(tǒng)從而僅將裝置的一部分暴露。然后將紫杉醇(5％w/w)在聚氨酯(CHRONOFLEX85A)/THF溶液(2.5％w/v)中的溶液噴霧到裝置的暴露部分。以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率噴霧溶液。將裝置風(fēng)干，然后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、光神霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例21藥物-地塞米松涂布的裝置如實(shí)施例20中那樣涂布電裝置。然后重排掩蔽物從而暴露所述裝置原來掩蔽的部分。然后用地塞米松(10％w/w)/聚氨酯(CHRONOFLEX85A)/THF溶液(2.5％w/v)噴霧裝置的暴露部分。將該裝置風(fēng)干，之后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、光神霉素、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例22藥物-肝素涂布的裝置如實(shí)施例20中那樣涂布電裝置。然后重排掩蔽物從而暴露所述裝置原來掩蔽的部分。然后用肝素-苯扎氯銨復(fù)合物(異丙醇中1.5％(w/v)(STSBiopolymers))噴霧裝置的暴露表面。將樣品風(fēng)干，之后在真空下干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、光神霉素、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例23藥物-地塞米松涂布的裝置將電裝置附于旋轉(zhuǎn)的軸柄上。然后將紫杉醇(5％w/w)和地塞米松(5％w/w)在PLGA(50/50，Mw≈54,000)/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)中的溶液噴霧到全部或部分的裝置上。以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率噴霧溶液。將裝置風(fēng)干，然后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、光神霉素、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例24藥物-地塞米松涂布的裝置(順序涂布)將電裝置附于旋轉(zhuǎn)的軸柄上。然后將紫杉醇(5％w/w)在PLGA(50/50，Mw≈54,000)/乙酸乙酯溶液(2.5％w/v)中的溶液噴霧到裝置的外表面。以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率噴霧溶液。讓所述裝置風(fēng)干。然后將地塞米松(2％w/v)的甲醇溶液噴霧到裝置的外表面上(以確保裝置不被所噴溶液損傷或飽和的速率)。讓裝置風(fēng)干，之后在真空下于室溫干燥24小時(shí)。在其它實(shí)例中，可以用下面的示范性化合物之一代替紫杉醇米托蒽醌、多柔比星、光神霉素、埃坡霉素(epithilone)B、依托泊苷、泰索帝、殺結(jié)核菌素、長春堿、格爾德霉素、辛伐他汀、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、麥考酚酸、1-α-25二羥基維生素D3、Bay11-7082、SB202190，和硫康唑。實(shí)施例25裝載藥物的包含多孔電極的電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇通過將1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分別稱量到20ml玻璃閃爍管中然后加入HPLC級丙酮制備10ml紫杉醇溶液。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將包含多孔球狀電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(Medtronic，Inc.)置于操作臺上并將玻璃顯微鏡載玻片放在所述導(dǎo)聯(lián)頭部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管頭接觸電極端，將0.1mg/ml紫杉醇溶液緩慢應(yīng)用到多孔電極端上直到所述電極端不再吸收任何溶液。隨后讓電極風(fēng)干6小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液在新電極上重復(fù)該過程。實(shí)施例26裝載藥物的包含多孔電極的電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇/氯地米松通過向20ml玻璃閃爍管里的10ml丙酮中加入無水二丙酸氯地米松直到不會(huì)再溶解更多的無水二丙酸氯地米松并且固體無水二丙酸氯地米松保留在瓶的底部來制備無水二丙酸氯地米松的幾種飽和的10ml丙酮溶液。分別向每種這些飽和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將包含多孔球狀電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(Medtronic，Inc.)置于操作臺上并將玻璃顯微鏡載玻片放在所述導(dǎo)聯(lián)頭部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管頭接觸電極端，將0.1mg/ml紫杉醇溶液緩慢應(yīng)用到多孔電極端上直到所述電極端不再吸收任何溶液。隨后讓電極風(fēng)干6小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例27裝載藥物的包含多孔電極的電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇/聚合物通過將1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分別稱量到20ml玻璃閃爍管中然后加入HPLC級四氫呋喃(THF)制備10ml紫杉醇溶液。將1gMePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物加入到每個(gè)管中。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液6小時(shí)。將包含多孔球狀電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(Medtronic，Inc.)置于操作臺上并將玻璃顯微鏡載玻片放在所述導(dǎo)聯(lián)頭部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管頭接觸電極端，將0.1mg/ml紫杉醇溶液緩慢應(yīng)用到多孔電極端上直到所述電極端不再吸收任何溶液。隨后讓電極風(fēng)干6小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例28裝載藥物的包含多孔電極的電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇/氯地米松/聚合物通過向20ml玻璃閃爍管里的10ml丙酮中加入無水二丙酸氯地米松直到不會(huì)再溶解更多的無水二丙酸氯地米松并且固體無水二丙酸氯地米松保留在瓶的底部來制備無水二丙酸氯地米松的幾種飽和的10ml丙酮溶液。分別向每種這些飽和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。將1gMePEG(2000)-PDLLA(60∶40)二嵌段共聚物加入到每個(gè)管中。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液6小時(shí)。將包含多孔球狀電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(Medtronic，Inc.)置于操作臺上并將玻璃顯微鏡載玻片放在所述導(dǎo)聯(lián)頭部分下。利用200μl移液器(Gilson)以移液管頭接觸電極端，將0.1mg/ml紫杉醇溶液緩慢應(yīng)用到多孔電極端上直到所述電極端不再吸收任何溶液。隨后讓電極風(fēng)干6小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例29裝載藥物的包含多孔電極的電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇浸漬通過將1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分別稱量到20ml玻璃閃爍管中然后加入HPLC級丙酮制備10ml紫杉醇溶液。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將包含多孔球狀電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(Medtronic，Inc.)的電極端浸入0.1mg/ml溶液中約1cm的深度。約2小時(shí)后，從溶液中移除電極端部分并讓它風(fēng)干6小時(shí)。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例30裝載藥物的包含多孔電極的電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇/氯地米松通過向20ml玻璃閃爍管里的10ml丙酮中加入無水二丙酸氯地米松直到不會(huì)再溶解更多的無水二丙酸氯地米松并且固體無水二丙酸氯地米松保留在瓶的底部來制備無水二丙酸氯地米松的幾種飽和的10ml丙酮溶液。分別向每種這些飽和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將包含多孔球狀電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(Medtronic))的電極端浸入0.1mg/ml溶液中約1cm的深度。約2小時(shí)后，從溶液中移除電極端部分并讓它風(fēng)干6小時(shí)。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例31裝載藥物的旋入式(screw-in)電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇浸漬通過將1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分別稱量到20ml玻璃閃爍管中然后加入HPLC級甲醇制備10ml紫杉醇溶液。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將包含旋入式電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(例如，CAPSUREFIXNOVUS5076，Medtronic，Inc.)的電極端浸入0.1mg/ml溶液中約1cm的深度。約2小時(shí)后，從溶液中移除電極端部分并讓它風(fēng)干6小時(shí)。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例32裝載藥物的旋入式電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇浸漬通過將1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分別稱量到20ml玻璃閃爍管中然后加入HPLC級甲醇制備10ml紫杉醇溶液。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將包含旋入式電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(例如，CAPSUREFIXNOVUS5076，Medtronic，Inc.)的電極端浸入0.1mg/ml溶液中約1cm的深度。約2小時(shí)后，從溶液中移除電極端部分并讓它風(fēng)干6小時(shí)。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例33裝載藥物的旋入式電導(dǎo)聯(lián)-紫杉醇/聚合物浸漬通過將20g聚氨酸溶于200ml四氫呋喃(THF)中制備聚氨酯(CHRONOFLEXAL85A)溶液。將10ml等份的這種溶液置于20ml玻璃閃爍管中。分別向每個(gè)管中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。將溶液于20rpm翻轉(zhuǎn)3小時(shí)。將包含旋入式電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(例如，CAPSUREFIXNOVUS5076，Medtronic，Inc.)的電極端浸入0.1mg/ml溶液中約1cm的深度，隨后從溶液中緩慢取出。讓涂布過的部分風(fēng)干10分鐘。隨后將電極的旋入部分浸入HPLC級THF中。1小時(shí)后，將電極的旋入部分從THF溶液中移出并浸入新的THF溶液中30分鐘。隨后將電極從THF溶液中移除并讓它風(fēng)干2小時(shí)。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的紫杉醇溶液重復(fù)該過程，對每種溶液使用新電極。實(shí)施例34裝載藥物的旋入式電導(dǎo)聯(lián)-鹵夫酮/聚合物噴霧通過將20g聚氨酸溶于200ml四氫呋喃(THF)中制備聚氨酯(CHRONOFLEXAL85A)溶液。將10ml等份的這種溶液置于20ml玻璃閃爍管中。分別向每個(gè)管中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg鹵夫酮。將溶液于20rpm翻轉(zhuǎn)3小時(shí)。將包含旋入式電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(例如，CAPSUREFIXNOVUS5076，Medtronic，Inc.)的電極端旋入硅橡膠棒的末端直到所述旋入部分完全并入所述硅橡膠棒中。將所述硅橡膠棒附于懸掛式攪拌器上并將攪拌速度設(shè)于40rpm。將0.1mg/ml鹵夫酮溶液置于3ml玻璃注射器中，隨后將所述注射器附于超聲波噴頭(Sonus，Inc)上。將所述注射器置于注射器泵中。隨后將溶液以0.5ml/min的流速噴到導(dǎo)聯(lián)的電極端部分上。一旦用鹵夫酮/聚合物溶液均勻地涂布所述電導(dǎo)聯(lián)電極端，就停止噴霧并讓涂層風(fēng)干1小時(shí)。將電極從硅橡膠棒上旋出。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的鹵夫酮溶液每次使用新電極重復(fù)該過程。實(shí)施例35裝載藥物的電極環(huán)狀整體式控制釋放裝置-紫杉醇通過將1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇分別稱量到20ml玻璃閃爍管中然后加入HPLC級甲醇制備10ml紫杉醇溶液。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將用于構(gòu)建CAPSUREZ導(dǎo)聯(lián)(Model5534，Medtronic，Inc)的硅橡膠環(huán)狀整體式控制釋放裝置浸入0.1mg/ml紫杉醇溶液中3小時(shí)。使用一對鑷子，將所述硅橡膠部件從溶液中移除，輕搖以去除多余的溶液，隨后風(fēng)干5小時(shí)。隨后將風(fēng)干的部件在真空下干燥24小時(shí)。隨后將加載藥物的硅橡膠部件用于所述導(dǎo)聯(lián)的裝配。實(shí)施例36裝載藥物的電極環(huán)狀整體式控制釋放裝置-紫杉醇/地塞米松通過向20ml玻璃閃爍管里的10ml丙酮中加入地塞米松直到不會(huì)再溶解更多的地塞米松并且固體地塞米松保留在瓶的底部來制備地塞米松的幾種飽和的10ml甲醇溶液。分別向每種這些飽和的溶液中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg紫杉醇。室溫下在軌道式振蕩器上輕輕搖動(dòng)溶液1小時(shí)。將用于構(gòu)建CAPSUREZ導(dǎo)聯(lián)(Model5534，Medtronic，Inc)的硅橡膠環(huán)狀整體式控制釋放裝置浸入0.1mg/ml紫杉醇溶液中3小時(shí)。使用一對鑷子，將所述硅橡膠部件從溶液中移除，輕搖以去除多余的溶液，隨后風(fēng)干5小時(shí)。隨后將風(fēng)干的部件在真空下干燥24小時(shí)。隨后將加載藥物的硅橡膠部件用于所述導(dǎo)聯(lián)的裝配。實(shí)施例37裝載藥物的旋入式電導(dǎo)聯(lián)-雷帕霉素/聚合物浸漬涂布通過將20g聚氨酸溶于200ml四氫呋喃(THF)中制備聚氨酯(CHRONOFLEXAL85A)溶液。將10ml等份的這種溶液置于20ml玻璃閃爍管中。分別向每只瓶中加入1mg，5mg，10mg，20mg，50mg，75mg，100mg，200mg，和500mg雷帕霉素。將溶液于20rpm翻轉(zhuǎn)3小時(shí)。將包含旋入式電極端的電起搏器導(dǎo)聯(lián)(例如，CAPSUREFIXNOVUS5076，Medtronic，Inc.)的電極端旋入硅橡膠棒的末端直到所述旋入部分完全并入所述硅橡膠棒中。將0.1mg/ml雷帕霉素溶液置于一端封閉的薄玻璃管中。將電極端浸入所述溶液中，隨后逐漸從溶液中取出。夾住涂布過的電極從而使涂布過的部分懸于空氣中。隨后將涂層風(fēng)干1小時(shí)。將電極從硅橡膠棒中旋出。在真空下進(jìn)一步干燥電極24小時(shí)。對于所有制備的雷帕霉素溶液每次使用新電極重復(fù)該過程。實(shí)施例38用于評估多種化合物對巨噬細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)生的影響的篩選測定法將鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系RAW264.7用胰酶處理以從瓶中除去細(xì)胞并在6-孔板上每個(gè)孔中鋪板。將約2×106個(gè)細(xì)胞接種在含有5％熱滅活胎牛血清(FBS)的2mL培養(yǎng)基中。在37℃溫育RAW264.7細(xì)胞1.5小時(shí)以允許附著到塑料。用DMSO制備濃度為10-2M的米托蒽醌并連續(xù)稀釋10倍得到一系列貯存液濃度(10-8M到10-2M)。然后除去培養(yǎng)基并在含有5％FBS的新鮮培養(yǎng)基中用1ng/mL重組鼠IFNγ和5ng/mLLPS與或不與米托蒽醌溫育細(xì)胞。通過向每孔直接加入前面制備的1/1000稀釋的米托蒽醌DMSO貯液將米托蒽醌加入細(xì)胞。在37℃溫育含有IFNγ，LPS加或減米托蒽醌的平板24小時(shí)(Chem.Ber.(1979)12426；J.AOAC(1977)60594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63175)。在24小時(shí)結(jié)束時(shí)，從細(xì)胞收集上清液并測定亞硝酸鹽的產(chǎn)生。通過在96孔板中等分50μl上清液并加入50μlGreiss試劑A(0.5g磺胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)和50μlGreiss試劑B(0.05gN-(1-萘基)-乙二胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)以一式三份測試每個(gè)樣品。在微量培養(yǎng)板分光光度計(jì)上在562nm吸收下直接讀出光密度。減去背景后將一式三份的孔的吸光度平均并從亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)曲線(1μM到2mM)得到濃度值。通過比較平均亞硝酸鹽濃度與陽性對照(用IFNγ和LPS刺激的細(xì)胞)確定50％抑制濃度(IC50)。用n＝4一式兩份實(shí)驗(yàn)的平均值確定米托蒽醌的IC50值(見，圖2(IC50＝927nM))。用該測定法測定下面的另外化合物的IC50值IC50(nM)紫杉醇，7；CNI-1493，249；鹵夫酮，12；格爾德霉素，51；茴香霉素，68；17-AAG，840；鹽酸表柔比星，769。實(shí)施例39用于評估多種試劑對巨噬細(xì)胞的TNF-α生產(chǎn)的篩選測定法將人巨噬細(xì)胞系THP-1鋪平板在12孔平板之中以使每孔在2mL含有10％FCS的培養(yǎng)基中含有1×106細(xì)胞。通過將20mg酵母聚糖A重懸浮在2mLddH2O中并均化直至獲得均勻懸浮液來制備調(diào)理后的酵母聚糖。將均化的酵母聚糖在250g下沉淀并再懸浮在4mL人血清中達(dá)到終濃度為5mg/mL，在37℃水浴中溫育20分鐘以允許調(diào)理作用。在DMSO中制備Bay11-7082，濃度為10-2M，并且連續(xù)稀釋10-倍以獲得一系列貯液濃度(10-8M至10-2M)(J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40)。通過加入1mg/mL經(jīng)調(diào)理的酵母聚糖刺激THP-1細(xì)胞產(chǎn)生TNFα。通過向每孔直接加入前面制備的1/1000稀釋的DMSO貯液將Bay11-7082加入THP-1細(xì)胞。在一式三份的孔中測試每種藥物濃度。在37℃溫育平板24小時(shí)。24小時(shí)刺激后，收集上清液以定量TNFα生產(chǎn)。通過ELISA使用重組人TNFα得到標(biāo)準(zhǔn)曲線來測定上清液中TNFα濃度。用在包被緩沖液(0.1M碳酸鈉，pH9.5)中稀釋的100μl抗人TNFα捕獲抗體在4℃過夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕獲抗體的稀釋是批次特異的并且根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定。然后將捕獲抗體抽吸并用洗滌緩沖液(PBS，0.05％吐溫-20)洗滌平板3次。在室溫下用200μl孔測定稀釋劑(PBS，10％FCSpH7.0)封閉平板1小時(shí)。封閉后用洗滌緩沖液洗滌平板3次。如下制備標(biāo)準(zhǔn)和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/8和1/16；(b)以500pg/mL制備重組人TNFα并連續(xù)稀釋以產(chǎn)生7.8pg/mL到500pg/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣品上清液和標(biāo)準(zhǔn)將以一式三份測定并在加入到用捕獲抗體包被的平板后在室溫溫育2小時(shí)。洗滌平板5次并用100μl工作檢測劑(生物素化抗人TNFα檢測抗體+抗生物素蛋白-HRP)在室溫溫育1小時(shí)。該溫育后，將板洗滌7次并向平板加入100μl底物溶液(SubstrateSolution)(四甲基聯(lián)苯胺，H2O2)并在室溫溫育30分鐘。然后向孔中加入終止溶液(StopSolution)(2NH2SO4)并在450nm下與570nm的λ校正下讀出黃色反應(yīng)。從一式三份的數(shù)據(jù)讀數(shù)確定平均吸光度并減去平均背景。從標(biāo)準(zhǔn)曲線得到TNFα濃度值。通過比較平均TNFα濃度與陽性對照(用經(jīng)調(diào)理的酵母聚糖刺激的THP-1細(xì)胞)確定50％抑制濃度(IC50)。n＝4一式兩份實(shí)驗(yàn)的平均值用于確定Bay11-7082(圖3；IC50＝810nM))和雷帕霉素(IC50＝51nM；圖4)的IC50值。使用該測定法確定下面另外化合物的IC50值IC50(nM)格爾德霉素，14；麥考酚酸，756；嗎乙，792；氯丙嗪，6；CNI-1493，0.15；SKF86002，831；15-脫氧前列腺素J2，742；fascaplysin，701；鬼臼毒素，75；光神霉素，570；柔紅霉素，195；南蛇藤醇，87；色霉素A3，394；長春瑞濱，605；長春堿，65。實(shí)施例40用于評估大鼠中纖維變性抑制劑的外科手術(shù)粘連模型用大鼠盲腸側(cè)壁模型評估體內(nèi)制劑的抗纖維變性能力。用氟烷麻醉SpragueDawley大鼠。使用無菌預(yù)防措施，通過正中切口打開腹部。將盲腸暴露并提出腹腔。用#10解剖刀片在末端1.5cm對盲腸的背面和腹面連續(xù)刮擦共45次?？刂频镀嵌群蛪毫σ援a(chǎn)生點(diǎn)狀出血而避免嚴(yán)重組織損傷。將腹部的左邊縮回并外翻以暴露接近盲腸的腹膜壁部分。切除肌肉(transversesabdominis)表層1×2cm2的面積，留下來自肌肉的第二層(內(nèi)斜肌)的撕裂狀纖維。壓塞刮擦的表面直到出血停止。然后將所刮擦的盲腸置于側(cè)壁傷口上并通過兩條縫合線連接。在經(jīng)刮擦的盲腸的兩邊和經(jīng)刮擦的腹膜側(cè)壁兩邊應(yīng)用制劑。放置另外兩條縫合線以通過總共4條縫合線將盲腸連接到受傷的側(cè)壁并以兩層閉合腹部切口。7天后，死后評估動(dòng)物，對粘連的程度和嚴(yán)重性定量和定性地打分。實(shí)施例41用于評估兔中纖維變性抑制劑的外科手術(shù)粘連模型將兔子宮角模型用于評估制劑的體內(nèi)抗-纖維變性能力。將成熟的新西蘭白(NZW)雌兔處置在全身麻醉之下。使用無菌預(yù)防措施，在中線將腹部以兩層打開以暴露子宮。將兩個(gè)子宮角從腹腔中提出并在導(dǎo)管的FrenchScale上評估尺寸。FrenchScale上#8和#14之間(2.5-4.5mm直徑)的角被認(rèn)為適合于該模型。兩個(gè)子宮角和相對的腹壁用#10解剖刀的刀刃以45°角磨損，面積為長2.5cm，寬0.4cm，直至觀察到斑點(diǎn)出血。壓塞磨損的表面直至停止出血。然后將單個(gè)角與腹壁相對并通過兩條縫合線固定，所述縫合線位于磨損區(qū)域邊緣之外2mm。施用制劑并以三層閉合腹部。在14天后，在死后評估動(dòng)物粘連的程度和嚴(yán)重性，定量和定性評分。實(shí)施例42用于評估多種化合物對細(xì)胞增殖的影響的篩選測定法將70-90％匯合的成纖維細(xì)胞用胰酶處理，以600個(gè)細(xì)胞/孔再次接種在96孔板的培養(yǎng)基中并允許過夜貼壁。用DMSO制備濃度為10-2M的米托蒽醌并連續(xù)稀釋10倍得到一系列貯液濃度(10-8M到10-2M)。將藥物稀釋液用培養(yǎng)基稀釋1000倍并加到細(xì)胞得到總體積200μl/孔。以一式三份的孔測試每種藥物濃度。在37℃溫育含有成纖維細(xì)胞和米托蒽醌的平板72小時(shí)(Invitrotoxicol.(1990)3219；Biotech.Histochem.(1993)6829；Anal.Biochem.(1993)213426)。為終止測定，通過溫和抽吸除去培養(yǎng)基。向1×細(xì)胞裂解(CellLysis)緩沖液加入CYQUANT400XGR染料指示劑(MolecularProbes；Eugene，OR)的1/400稀釋液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室溫避光溫育平板3-5分鐘。在熒光微量培養(yǎng)板讀出器中以～480nm激發(fā)波長和～520nm發(fā)射最大值讀出熒光。通過取一式三份孔的平均值和比較平均相對熒光單位和DMSO對照確定50％抑制濃度(IC50)。用n＝4一式兩份實(shí)驗(yàn)的平均值確定IC50值。用該測定法確定下面化合物的IC50值IC50(nM)米托蒽醌，20(圖5)；雷帕霉素，19(圖6)；紫杉醇，23(圖7)；麥考酚酸，550；嗎乙，601；GW8510，98；辛伐他汀，885；多柔比星，84；格爾德霉素，11；茴香霉素，435；17-AAG，106；博來霉素，86；鹵夫酮，36；吉非貝齊，164；環(huán)丙貝特，503；苯扎貝特，184；鹽酸表柔比星，57；托泊替康，81；fascaplysin，854；他莫昔芬，13；依他硝唑，55；吉西他濱，7；嘌羅霉素，254；光神霉素，156；柔紅霉素，51；L(-)-perillyl醇，966；南蛇藤醇，271；anacitabine，225；奧沙利鉑，380；色霉素A3，4；長春瑞濱，4；伊達(dá)比星，34；諾拉霉素，5；17-DMAG，5；epothiloneD，2；長春堿，2；長春新堿，7；阿糖胞苷，137。實(shí)施例43含有紫杉醇的網(wǎng)眼對大鼠氣囊損傷頸動(dòng)脈模型中內(nèi)膜增生發(fā)展的評估作為評估纖維變性抑制劑的實(shí)例將大鼠氣囊損傷頸動(dòng)脈模型用于說明含有紫杉醇的網(wǎng)眼系統(tǒng)對安置后14天內(nèi)膜增生發(fā)展的功效。對照組用氧氣中的1.5％氟烷將重400-500g的Wistar大鼠麻醉，將左頸外動(dòng)脈暴露。將A2FrenchFOGARTY氣囊栓子切除術(shù)導(dǎo)管(Baxter，Irvine，CA)通過頸外動(dòng)脈中的動(dòng)脈切開術(shù)推進(jìn)到左頸總動(dòng)脈直至主動(dòng)脈。用足夠的鹽水將氣囊膨脹以產(chǎn)生輕微的阻力(約0.02ml)，用扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)將其抽出到頸動(dòng)脈杈。然后將氣囊放氣，再重復(fù)操作兩次。該技術(shù)產(chǎn)生動(dòng)脈壁的擴(kuò)張和內(nèi)皮的剝蝕。在取出導(dǎo)管后將頸外動(dòng)脈結(jié)扎。右頸總動(dòng)脈沒有損傷并且用作對照。局部血管周圍紫杉醇處理在左頸總動(dòng)脈損傷后，立即將1cm長動(dòng)脈遠(yuǎn)端區(qū)段暴露并用1×1cm含有紫杉醇的網(wǎng)眼(10∶90PLG網(wǎng)眼上50∶50PLG涂層中345μg紫杉醇)治療。然后閉合傷口并將動(dòng)物保持14天。組織學(xué)和免疫組織化學(xué)處死時(shí)，將動(dòng)物用二氧化碳和用10％磷酸鹽緩沖的甲醛以100mmHg壓力輸注15分鐘實(shí)施安樂死。收獲兩條頸動(dòng)脈并在固定劑中過夜。處理所固定的動(dòng)脈并用石蠟包埋。在受損的左頸動(dòng)脈的植入?yún)^(qū)內(nèi)外和在對照右頸動(dòng)脈中以相應(yīng)水平每2mm切割3μm厚的連續(xù)橫切片。將橫切片用Mayer’s蘇木精和曙紅染色用于細(xì)胞計(jì)數(shù)和用Movat’s五色染料染色用于形態(tài)測定分析和用于細(xì)胞外基質(zhì)成分評估。結(jié)果從圖8-10，顯然使用紫杉醇網(wǎng)眼制劑對紫杉醇的血管周圍遞送導(dǎo)致內(nèi)膜增生的顯著減小。實(shí)施例44紫杉醇和其它抗微管劑對基質(zhì)金屬蛋白酶生產(chǎn)的影響A.材料和方法1.IL-1刺激的AP-1轉(zhuǎn)錄活性受紫杉醇抑制用含有AP-1驅(qū)動(dòng)的CAT報(bào)告基因的構(gòu)建體轉(zhuǎn)染軟骨細(xì)胞，加入IL-1，IL-1(50ng/ml)刺激，并在各種濃度的紫杉醇的存在和不存在下溫育24小時(shí)。紫杉醇處理以濃度依賴性的方式降低CAT活性(平均值±SD)。按照t-檢驗(yàn)，標(biāo)注星號(*)的數(shù)據(jù)與IL-1-誘導(dǎo)的CAT活性相比具有顯著性，P＜0.05。所示結(jié)果是三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。2.紫杉醇對IL-1誘導(dǎo)的AP-1DNA結(jié)合活性，AP-1DNA的影響用放射標(biāo)記的人AP-1序列探針和凝膠遷移率變動(dòng)分析來測定結(jié)合活性。將來自用各種濃度的紫杉醇(10-7至10-5M)處理或未處理接著IL-1β(20ng/ml)處理的軟骨細(xì)胞的提取物與過量探針在冰上溫育30分鐘，接著非變性凝膠電泳。“com”泳道含有過量的未標(biāo)記的AP-1寡核苷酸。所示結(jié)果是三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。3.紫杉醇對IL-1誘導(dǎo)的MMP-1和MMP-3mRNA表達(dá)的影響將細(xì)胞用不同濃度的紫杉醇(10-7至10-5M)處理細(xì)胞24小時(shí)，然后在紫杉醇的存在下用IL-1β(20ng/ml)處理另外18小時(shí)。分離總RNA，通過RNA印跡分析測定MMP-1mRNA水平。將印跡隨后刮下并用32P-放射標(biāo)記的大鼠GAPDHcDNA重新探測，所述大鼠GAPDHcDNA用作管家基因。所示結(jié)果是四次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。定量膠原酶-1和溶基質(zhì)素-表達(dá)mRNA水平。MMP-1和MMP-3的表達(dá)水平用GAPDH歸一化。4.其它抗微管劑對膠原酶表達(dá)的影響從小牛軟骨新鮮分離原代軟骨細(xì)胞培養(yǎng)物。將細(xì)胞以2.5×106/ml平板接種在100×20mm培養(yǎng)皿中并在含有5％FBS的Ham′sF12培養(yǎng)基中37℃溫育過夜。將細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中饑餓過夜，然后用不同濃度的抗微管劑處理6小時(shí)。然后向各個(gè)板中加入IL-1(20ng/ml)，將平板溫育另外18小時(shí)。通過酸化異硫氰酸胍方法分離總RNA，并在變性凝膠上進(jìn)行電泳。通過在1％變性凝膠中凝膠電泳來分析變性RNA樣品(15μg)，轉(zhuǎn)移到尼龍膜上并用32P-標(biāo)記的膠原酶cDNA探針雜交。將32P-標(biāo)記的磷酸甘油醛脫水酶(GAPDH)cDNA作為內(nèi)標(biāo)以確保大致相同的加樣。將將曝光膠片掃描并用ImageQuant定量分析。B.結(jié)果1.基質(zhì)金屬蛋白酶家族的啟動(dòng)子圖11A表明除了明膠酶B之外，所有基質(zhì)金屬蛋白酶都含有轉(zhuǎn)錄元件AP-1和PEA-3。已經(jīng)很好地確立基質(zhì)金屬蛋白酶如膠原酶和溶基質(zhì)蛋白的表達(dá)取決于轉(zhuǎn)錄因子AP-1的激活。因此，AP-1的抑制劑可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。2.紫杉醇對AP-1轉(zhuǎn)錄活性的影響如圖11B中圖解的，IL-1刺激AP-1轉(zhuǎn)錄活性5倍。用紫杉醇對瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的軟骨細(xì)胞的預(yù)處理減小了IL-1誘導(dǎo)的AP-1報(bào)道基因CAT活性。從而，紫杉醇以依賴濃度的方式(10-7到10-5M)減小軟骨細(xì)胞中IL-1誘導(dǎo)的AP-1活性。這些數(shù)據(jù)闡明紫杉醇是軟骨細(xì)胞中AP-1活性的有效抑制劑。3.紫杉醇對AP-1DNA結(jié)合活性的影響為了證明AP-1活性的紫杉醇抑制不是由于非特異影響，使用軟骨細(xì)胞細(xì)胞核裂解物檢查了紫杉醇對IL-1誘導(dǎo)的AP-1對寡核苷酸的結(jié)合的影響。如圖11C中所示，從用濃度為10-7到10-5M紫杉醇預(yù)處理24小時(shí)的軟骨細(xì)胞得到的裂解物中IL-1誘導(dǎo)的結(jié)合活性減小。AP-1轉(zhuǎn)錄活性的紫杉醇抑制與AP-1對DNA的結(jié)合的減少密切相關(guān)。4.紫杉醇對膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶表達(dá)的影響因?yàn)樽仙即际茿P-1活性的強(qiáng)烈抑制劑，所以檢查了紫杉醇對參與炎性疾病的兩種重要的基質(zhì)金屬蛋白酶IL-1誘導(dǎo)的膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶表達(dá)的影響。簡言之，如圖11D中所示，IL-1誘導(dǎo)增加軟骨細(xì)胞中膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶mRNA水平。用紫杉醇預(yù)處理軟骨24小時(shí)顯著降低了膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶mRNA水平。在10-5M紫杉醇時(shí)，具有完全抑制。結(jié)果表明紫杉醇在與抑制AP-1活性相似的濃度下完全抑制兩種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。5.其它抗微管劑對膠原酶表達(dá)的影響圖12A-H闡明抗微管劑抑制膠原酶表達(dá)。通過加入促炎細(xì)胞因子IL-1刺激膠原酶的表達(dá)。用多種抗微管劑，特別是LY290181、己二醇、氧化氘、甘氨酸乙酯、乙二醇雙-(琥珀酰亞胺基琥珀酸酯)、殺結(jié)核菌素、AIF3、和epithilone預(yù)溫育軟骨細(xì)胞都在低至1×10-7M的濃度下防止IL-1誘導(dǎo)的膠原酶表達(dá)。C.討論紫杉醇在10-6M的濃度下能夠體外抑制膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶表達(dá)。因?yàn)樵撘种瓶梢酝ㄟ^AP-1活性的抑制——除了明膠酶B之外所有基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)所需的步驟——來解釋，所以預(yù)計(jì)紫杉醇可以抑制依賴AP-1的其它基質(zhì)金屬蛋白酶。這些基質(zhì)金屬蛋白酶的水平在所有炎性疾病中升高并且在基質(zhì)降解、細(xì)胞遷移和增殖以及血管生成中起重要作用。從而，基質(zhì)金屬蛋白酶如膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)的紫杉醇抑制可以對炎性疾病具有有益效果。除了紫杉醇對膠原酶表達(dá)的抑制效果，LY290181、己二醇、氧化氘、甘氨酸乙酯、AIF3、殺結(jié)核菌素、epithilone和乙二醇雙-(琥珀酰亞胺基琥珀酸酯)都在低至1×10-7M的濃度下防止IL-1誘導(dǎo)的膠原酶表達(dá)。從而，抗微管劑能夠在多種濃度下抑制AP-1途徑。實(shí)施例45紫杉醇對血管生成的抑制A.雞尿囊絨膜(“CAM”)測定將受精的馴養(yǎng)雞胚在去殼培養(yǎng)之前溫育3天。在該過程中，通過去除位于空氣隙周圍的殼使得卵內(nèi)容物倒空。然后分隔殼內(nèi)膜并將殼的相反端穿孔使得卵的內(nèi)容物輕輕從鈍端滑出。將卵內(nèi)容物倒空到圓底無菌玻璃碗中并用培養(yǎng)皿蓋子覆蓋。然后將這些放入90％相對濕度和3％CO2的恒溫箱中并溫育3天。將紫杉醇(Sigma，St.Louis，MI)在0.25，0.5，1，5，10，30μg/10μl等分試樣的0.5％甲基纖維素水溶液的濃度混合。由于紫杉醇在水中是不溶性的，使用玻璃珠以產(chǎn)生微細(xì)顆粒。將10微升等分試樣的該溶液在parafilm上干燥1小時(shí)，形成直徑為2mm的盤。然后將干燥的含有紫杉醇的盤小心在溫育的第6天放在每個(gè)CAM的生長邊緣上。通過在相同時(shí)程內(nèi)將不含紫杉醇的甲基纖維素盤放在CAM上獲得對照。在2天暴露后(溫育第8天)借助立體顯微鏡觀察脈管系統(tǒng)。將LiposynII，一種白色不透明溶液，注射到CAM中以增加脈管細(xì)節(jié)的可見性。使用Zeiss立體顯微鏡將未染色的活胚胎的脈管系統(tǒng)成像，所述Zeiss立體顯微鏡與攝影機(jī)(Dage-MTIInc.，MichiganCity，IN)連接。這些視頻信號然后在160x放大率下展示并使用圖像分析系統(tǒng)(Vidas，Kontron；Etching，德國)捕捉。然后在圖解記錄器(型號3000；MatrixInstruments，Orangeburg，NY)上制備圖像底片。用0.1M二甲胂酸鈉緩沖液中的2％戊二醛浸沒8天大的無殼胚胎的膜；在CAM下注射另外的固定劑。在原位10分鐘后，取出CAM并放入新鮮固定劑中室溫2小時(shí)。然后將組織在含有6％蔗糖的二甲胂酸鹽緩沖液中洗滌過夜。將目標(biāo)區(qū)域在1％四氧化鋨中后4℃固定1.5小時(shí)。然后將組織在梯度系列的乙醇中脫水，與環(huán)氧丙烷進(jìn)行溶劑交換，并在Spurr樹脂中包埋。用金剛鉆刀切割薄切片，放置在銅網(wǎng)上，染色，并在Joel1200EX電子顯微鏡下觀察。類似地，切割0.5mm切片并用甲苯藍(lán)染色以用于光學(xué)顯微鏡檢查。在發(fā)育第11天，將雞胚用于腐蝕鑄造(casting)技術(shù)。使用30-號的皮下注射器針頭將Mercox樹脂(TedPella，Inc.，Redding，CA)注入CAM脈管系統(tǒng)。鑄造材料由2.5gMercoxCL-2B聚合物和0.05g催化劑(55％過氧化苯甲酰)組成，具有5分鐘聚合時(shí)間。在注射后，使得塑料室溫原位擱置1小時(shí)，然后在65℃爐中過夜。然后將CAM放置在50％氫氧化鈉水溶液中以消化所有有機(jī)組分。將塑料鑄型在蒸餾水中廣泛洗滌，風(fēng)干，用金/鈀涂布，并用Philips501B掃描電子顯微鏡觀察。測定結(jié)果如下。在溫育第6天，胚胎中央定位到血管輻射狀擴(kuò)展的網(wǎng)絡(luò)中心；CAM發(fā)展到胚胎附近。這些生長的血管位于表面附近并且易于可見，使得該系統(tǒng)成為研究血管生成的理想模型?；畹?、未染色的CAM毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)可以使用立體顯微鏡非入侵地成像。通過CAM的橫切片顯示由雙細(xì)胞層組成的外部外胚層，較廣的含有毛細(xì)血管的中胚層，外膜細(xì)胞和內(nèi)部單一內(nèi)胚層細(xì)胞層，所述毛細(xì)血管直接位于外胚層之下。在電子顯微鏡水平下，顯示CAM毛細(xì)血管的典型結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。典型地，這些脈管的位置與外胚層的內(nèi)細(xì)胞層緊密關(guān)聯(lián)。在暴露于濃度為0.25，0.5，1，5，10，或30μg的紫杉醇48小時(shí)后，在活體條件下用裝配有視頻/計(jì)算機(jī)界面的立體顯微鏡檢查每個(gè)CAM，以便評估血管生成的影響。在160x的放大率下使用該成像裝置，該放大率允許直接顯示毛細(xì)血管內(nèi)的血細(xì)胞；由此目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的血流可以容易地評估和記錄。對于該研究，將血管生成的抑制定義為缺少毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)和血管血流的CAM的面積(測量直徑2-6mm)。通過這些實(shí)驗(yàn)，將無血管區(qū)域在4點(diǎn)無血管梯度上評估(表1)。該標(biāo)度代表總抑制程度，最大抑制表示為無血管梯度標(biāo)度上的3。取決于其濃度，在48小時(shí)內(nèi)紫杉醇非常一致并且誘導(dǎo)最大的無血管區(qū)域(直徑6mm或者無血管梯度范圍上為3)。表1無血管梯度*-表示陽性抗血管生成反應(yīng)表2顯示不同濃度的紫杉醇效果的劑量依賴型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。表2典型的紫杉醇處理的CAM也用透明甲基纖維素盤顯示，所述甲基纖維素盤中央定位于直徑測量為6mm的無血管區(qū)域中。在稍微較高的放大率下，這些無血管區(qū)域的外周清楚明顯；周圍功能性脈管經(jīng)常遠(yuǎn)離紫杉醇來源重定向。在正常條件下從未觀察到血流的這種角度重定向。紫杉醇作用的另一個(gè)特征是無血管區(qū)域內(nèi)的血島的形成，表示血細(xì)胞的聚集?？傊?，該研究證明了在將紫杉醇施用于CAM后48小時(shí)，血管生成被抑制。血管抑制形成無血管區(qū)域，這通過紫杉醇作用的三個(gè)過渡階段表示。無血管區(qū)域的最受影響的區(qū)域含有破裂的毛細(xì)血管，具有外滲的紅細(xì)胞；這表示缺少內(nèi)皮細(xì)胞之間的胞間連接。內(nèi)胚層和外胚層的細(xì)胞保持它們的胞間連接，由此這些胚層保持完好；然而，它們稍微變厚。由于接近正常血管區(qū)域，血管保持它們的連接復(fù)合物并由此也保持完整。在紫杉醇處理區(qū)域周圍，另外的血管生長被抑制，這通過典型的血管重新定向或“彎管”效應(yīng)而是明顯的。實(shí)施例46用于評估紫杉醇對平滑肌細(xì)胞遷移的影響的篩選測定將原代人平滑肌細(xì)胞在測定之前在平滑肌細(xì)胞基本培養(yǎng)基中饑餓血清16小時(shí)，所述基本培養(yǎng)基中含有胰島素和人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)。對于遷移測定，將細(xì)胞胰蛋白酶化以從長頸瓶中取出細(xì)胞，用遷移培養(yǎng)基洗滌并在遷移培養(yǎng)基中稀釋至2-2.5×105細(xì)胞/mL的濃度。遷移培養(yǎng)基由不含酚紅的、含有0.35％人血清白蛋白的Dulbecco’sModifiedEagleMedium(DMEM)組成。將100μL體積的平滑肌細(xì)胞(約20,000-25,000細(xì)胞)加入Boyden室組件(ChemiconQCMChemotaxis96-孔遷移板)的頂部。向底部孔，加入趨化劑，重組人血小板衍生生長因子(rhPDGF-BB)，濃度為10ng/mL，總體積為150μL。用DMSO制備濃度為10-2M的紫杉醇并連續(xù)稀釋10倍得到一系列貯液濃度(10-8M到10-2M)。通過向頂部室中的細(xì)胞直接加入1/1000稀釋的前面制備的紫杉醇DMSO貯液，將紫杉醇加入細(xì)胞。溫育平板4小時(shí)允許細(xì)胞遷移。在4小時(shí)期間結(jié)束時(shí)，丟棄頂部室中的細(xì)胞并將粘附到濾器下面的平滑肌細(xì)胞在細(xì)胞分離液(Chemicon)中37℃分離30分鐘。將移動(dòng)的細(xì)胞在含有結(jié)合DNA的CYQUANTGR染料的裂解緩沖液中裂解，并在室溫溫育15分鐘。在熒光微型板讀數(shù)器中在～480nm激發(fā)波長和～520nm發(fā)射最大值下讀取熒光。在減去背景熒光(沒有化學(xué)引誘物的對照室)后將來自一式三份孔的相對熒光單位取平均值，從平滑肌細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得遷移細(xì)胞的平均數(shù)目，所述平滑肌細(xì)胞從25,000細(xì)胞/孔連續(xù)稀釋到98細(xì)胞/孔。通過將存在紫杉醇下的遷移細(xì)胞的平均數(shù)與陽性對照(響應(yīng)于rhPDGF-BB的平滑肌細(xì)胞趨化性)比較，測定50％抑制濃度(IC50)。參見圖13(IC50＝0.76nM)。參考文獻(xiàn)Biotechniques(2000)2981；J.Immunol.Meth.(2001)25485。實(shí)施例47用于評估多種化合物對巨噬細(xì)胞的IL-1β產(chǎn)生的影響的篩選測定將人巨噬細(xì)胞系THP-1平板接種在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培養(yǎng)基中含有1×106細(xì)胞。通過將20mg酵母聚糖A重懸浮在2mLddH2O中并均化直至獲得均勻懸浮液來制備調(diào)理后的酵母聚糖。將均化的酵母聚糖在250g沉淀并再懸浮在4mL人血清中達(dá)到終濃度為5mg/mL，在37℃水浴中溫育20分鐘以允許調(diào)理作用。在DMSO中制備格爾德霉素，濃度為10-2M，并且連續(xù)稀釋10-倍以獲得一系列貯液濃度(10-8M至10-2M)。通過加入1mg/mL調(diào)理的酵母聚糖來刺激THP-1細(xì)胞以生產(chǎn)IL-1β。通過直接將在先以1/1000稀釋制備的DMSO貯液加入各孔，將格爾德霉素加入THP-1細(xì)胞。每種藥物濃度在一式三份的孔中檢測。將平板在37℃溫育24小時(shí)。在24小時(shí)刺激后，收集上清液以將IL-1β生產(chǎn)定量。通過ELISA測定上清液中的IL-1β濃度，使用重組人IL-1β以獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。將96孔MaxiSorb平板用100μL抗-人IL-1β捕獲抗體(CaptureAntibody)4℃包被過夜，所述抗-人IL-1β捕獲抗體被稀釋在包被緩沖液(0.1M碳酸鈉，pH9.5)中。所用捕獲抗體的稀釋是批次特異性的并且通過經(jīng)驗(yàn)測定。然后將捕獲抗體抽吸，用洗滌緩沖液(PBS，0.05％吐溫-20)洗滌平板3次。用200μL/孔測定稀釋劑(PBS，10％FCSpH7.0)在室溫下封閉平板1小時(shí)。在封閉后，用洗滌緩沖液洗滌平板3次。如下制備標(biāo)樣和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/4和1/8；(b)以1000pg/mL制備重組人IL-1β，并連續(xù)稀釋，獲得15.6pg/mL至1000pg/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣品上清液和標(biāo)樣以一式三份測定，并且在加入捕獲抗體包被的平板后在室溫下溫育2小時(shí)。洗滌平板5次并與100μL工作檢測劑(生物素化抗-人IL-1β檢測抗體+親和素-HRP)在室溫溫育1小時(shí)。在該溫育后，洗滌平板7次并將100μL底物溶液(四甲基聯(lián)苯胺，H2O2)加入平板并在室溫溫育30分鐘。然后向孔加入終止溶液(2NH2SO4)，在450nm讀取黃色反應(yīng)，在570nmλ校正。從一式三份的數(shù)據(jù)讀取測定平均吸光度，并且減去平均背景。從標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得獲得IL-1β濃度值。通過將平均IL-1β濃度與陽性對照(用調(diào)理的酵母多糖刺激的THP-1細(xì)胞)比較來測定50％抑制濃度(IC50)。使用n＝4重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值來測定格爾德霉素的IC50值(IC50＝20nM)。見圖14。使用該測定來確定下列另外的化合物的IC50值IC50(nM)麥考酚酸2888nM；茴香霉素，127；雷帕霉素，0.48；鹵夫酮，919；IDN-6556，642；鹽酸表柔比星，774；托泊替康，509；fascaplycin，425；柔紅霉素，517；南蛇藤醇，23；奧沙利鉑(oxalipatin)，107；色霉素A3，148。參考文獻(xiàn)J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40。實(shí)施例48用于評估各種化合物對巨噬細(xì)胞的IL-8生產(chǎn)的影響的篩選測定將人巨噬細(xì)胞系THP-1平板接種在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培養(yǎng)基中含有1×106細(xì)胞。通過將20mg酵母聚糖A重懸浮在2mLddH2O中并均化直至獲得均勻懸浮液來制備調(diào)理后的酵母聚糖。將均化的酵母聚糖在250g沉淀并再懸浮在4mL人血清中達(dá)到終濃度為5mg/mL，在37℃水浴中溫育20分鐘以允許調(diào)理作用。在DMSO中制備格爾德霉素，濃度為10-2M，并且連續(xù)稀釋10-倍以獲得一系列貯液濃度(10-8M至10-2M)。通過加入1mg/mL調(diào)理的酵母聚糖來刺激THP-1細(xì)胞以生產(chǎn)IL-8。通過直接將在先以1/1000稀釋制備的DMSO貯液加入各孔，將格爾德霉素加入THP-1細(xì)胞。每種藥物濃度在一式三份的孔中檢測。將平板在37℃溫育24小時(shí)。在24小時(shí)刺激后，收集上清液以將IL-8生產(chǎn)定量。通過ELISA測定上清液中的IL-8濃度，使用重組人IL-8以獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。將96孔MAXISORB平板用100μL抗-人IL-8捕獲抗體(CaptureAntibody)4℃包被過夜，所述抗-人IL-8捕獲抗體被稀釋在包被緩沖液(0.1M碳酸鈉，pH9.5)中。所用捕獲抗體的稀釋是批次特異性的并且通過經(jīng)驗(yàn)測定。然后將捕獲抗體抽吸，用洗滌緩沖液(PBS，0.05％吐溫-20)洗滌平板3次。用200μL/孔測定稀釋劑(PBS，10％FCSpH7.0)在室溫下封閉平板1小時(shí)。在封閉后，用洗滌緩沖液洗滌平板3次。如下制備標(biāo)樣和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/100和1/1000；(b)以200pg/mL制備重組人IL-8，并連續(xù)稀釋，獲得3.1pg/mL至200pg/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣品上清液和標(biāo)樣以一式三份測定，并且在加入捕獲抗體包被的平板后在室溫下溫育2小時(shí)。洗滌平板5次并與100μL工作檢測劑(生物素化抗-人IL-8檢測抗體+親和素-HRP)在室溫溫育1小時(shí)。在該溫育后，洗滌平板7次并將100μL底物溶液(四甲基聯(lián)苯胺，H2O2)加入平板并在室溫溫育30分鐘。然后向孔加入終止溶液(2NH2SO4)，在450nm讀取黃色反應(yīng)，在570nmλ校正。從一式三份的數(shù)據(jù)讀取測定平均吸光度，并且減去平均背景。從標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得獲得IL-8濃度值。通過將平均IL-8濃度與陽性對照(用調(diào)理的酵母多糖刺激的THP-1細(xì)胞)比較來測定50％抑制濃度(IC50)。使用n＝4重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值來測定格爾德霉素的IC50值(IC50＝27nM)。見圖15。使用該測定來確定下列另外的化合物的IC50值IC50(nM)17-AAG，56；麥考酚酸，549；白藜蘆醇，507；雷帕霉素，4；41；SP600125，344；鹵夫酮，641；D-甘露糖-6-磷酸，220；鹽酸表柔比星，654；托泊替康，257；光神霉素，33；柔紅霉素，421；南蛇藤醇，490；色霉素A3，36。參考文獻(xiàn)J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40。實(shí)施例49用于評估各種化合物對巨噬細(xì)胞的MCP-1生產(chǎn)的影響的篩選測定將人巨噬細(xì)胞系THP-1平板接種在12孔平板中，以使每孔在2mL含有10％FCS的培養(yǎng)基中含有1×106細(xì)胞。通過將20mg酵母聚糖A重懸浮在2mLddH2O中并均化直至獲得均勻懸浮液來制備調(diào)理后的酵母聚糖。將均化的酵母聚糖在250xg沉淀并再懸浮在4mL人血清中達(dá)到終濃度為5mg/mL，在37℃水浴中溫育20分鐘以允許調(diào)理作用。在DMSO中制備格爾德霉素，濃度為10-2M，并且連續(xù)稀釋10-倍以獲得一系列貯液濃度(10-8M至10-2M)。通過加入1mg/mL調(diào)理的酵母聚糖來刺激THP-1細(xì)胞以生產(chǎn)MCP-1。通過直接將在先以1/1000稀釋制備的DMSO貯液加入各孔，將格爾德霉素加入THP-1細(xì)胞。每種藥物濃度在一式三份的孔中檢測。將平板在37℃溫育24小時(shí)。在24小時(shí)刺激后，收集上清液以將MCP-1生產(chǎn)定量。通過ELISA測定上清液中的MCP-1濃度，使用重組人MCP-1以獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。將96孔MaxiSorb平板用100μL抗-人MCP-1捕獲抗體(CaptureAntibody)4℃包被過夜，所述抗-人MCP-1捕獲抗體被稀釋在包被緩沖液(0.1M碳酸鈉，pH9.5)中。所用捕獲抗體的稀釋是批次特異性的并且通過經(jīng)驗(yàn)測定。然后將捕獲抗體抽吸，用洗滌緩沖液(PBS，0.05％吐溫-20)洗滌平板3次。用200μL/孔測定稀釋劑(PBS，10％FCSpH7.0)在室溫下封閉平板1小時(shí)。在封閉后，用洗滌緩沖液洗滌平板3次。如下制備標(biāo)樣和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/100和1/000；(b)以500pg/mL制備重組人MCP-1，并連續(xù)稀釋，獲得7.8pg/mL至500pg/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣品上清液和標(biāo)樣以一式三份測定，并且在加入捕獲抗體包被的平板后在室溫下溫育2小時(shí)。洗滌平板5次并與100μL工作檢測劑(生物素化抗-人MCP-1檢測抗體+親和素-HRP)在室溫溫育1小時(shí)。在該溫育后，洗滌平板7次并將100μL底物溶液(四甲基聯(lián)苯胺，H2O2)加入平板并在室溫溫育30分鐘。然后向孔加入終止溶液(2NH2SO4)，在450nm讀取黃色反應(yīng)，在570nmλ校正。從一式三份的數(shù)據(jù)讀取測定平均吸光度，并且減去平均背景。從標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得獲得MCP-1濃度值。通過將平均MCP-1濃度與陽性對照(用調(diào)理的酵母多糖刺激的THP-1細(xì)胞)比較來測定50％抑制濃度(IC50)。使用n＝4重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值來測定格爾德霉素的IC50值(IC50＝7nM)。見圖16。使用該測定來確定下列另外的化合物的IC50值IC50(nM)17-AAG，135；茴香霉素，71；麥考酚酸，764；嗎乙，217；米托蒽醌，62；氯丙嗪，0.011；1-α-25二羥基維生素D3，1；Bay58-2667，216；15-去氧前列腺素J2，724；雷帕霉素，0.05；CNI-1493，0.02；BXT-51072，683；鹵夫酮，9；CYC202，306；托泊替康，514；fascaplycin，215；鬼臼毒素，28；吉西他濱，50；嘌呤霉素，161；光神霉素，18；柔紅霉素，570；南蛇藤醇，421；色霉素A3，37；長春瑞濱，69；殺結(jié)核菌素，56；長春堿，19；長春新堿，16。參考文獻(xiàn)J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40。實(shí)施例50用于評估紫杉醇對于細(xì)胞增殖的影響的篩選測定將70-90％匯合的平滑肌細(xì)胞用胰酶處理，以600個(gè)細(xì)胞/孔再次接種在96孔板的培養(yǎng)基中并允許過夜貼壁。用DMSO制備濃度為10-2M的紫杉醇并連續(xù)稀釋10倍得到一系列貯存液濃度(10-8M到10-2M)。將藥物稀釋液用培養(yǎng)基稀釋1000倍并加到細(xì)胞得到總體積200μl/孔。以一式三份的孔測試每種藥物濃度。在37℃溫育含有細(xì)胞和紫杉醇的平板72小時(shí)。為終止測定，通過溫和抽吸除去培養(yǎng)基。向1×細(xì)胞裂解(CellLysis)緩沖液加入CYQUANT400XGR染料指示劑(MolecularProbes；Eugene，OR)的1/400稀釋液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室溫避光溫育平板3-5分鐘。在熒光微量培養(yǎng)板讀出器中以～480nm激發(fā)波長和～520nm發(fā)射最大值讀出熒光。通過取一式三份孔的平均值和比較平均相對熒光單位和DMSO對照確定50％抑制濃度(IC50)。用n＝3一式兩份實(shí)驗(yàn)的平均值確定IC50值。見圖17(IC50＝7nm)用該測定法確定下面另外化合物的IC50值IC50(nM)麥考酚酸，579；嗎乙，463；多柔比星，64；米托蒽醌，1；格爾德霉素，5；茴香霉素，276；17-AAG，47；阿糖胞苷，85；鹵夫酮，81；絲裂霉素C，53；依托泊苷，320；克拉屈濱，137；洛伐他汀，978；鹽酸表柔比星，19；托泊替康，51；fascaplysin，510；鬼臼毒素，21；細(xì)胞松弛素A，221；吉西他濱，9；嘌呤霉素，384；光神霉素，19；柔紅霉素，50；南蛇藤醇，493；色霉素A3，12；長春瑞濱，15；伊達(dá)比星，38；諾拉霉素，49；伊曲康唑，795；17-DMAG，17；epithiloneD，5；殺結(jié)核菌素，30；長春堿，3；長春新堿，9。該測定可用于評估化合物對成纖維細(xì)胞和鼠巨噬細(xì)胞系RAW264.7的影響。在圖18中顯示了用于評估紫杉醇對鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞增殖的影響的結(jié)果(IC50＝134nM)。參考文獻(xiàn)InVitroToxicol.(1990)3219；Biotech.Histochem.(1993)6829；Anal.Biochem.(1993)213426。實(shí)施例51紫杉醇的血管周圍施用以評估纖維變性的抑制通過肌內(nèi)注射依諾伐(0.33ml/kg)將重250-300g的WISTAR大鼠麻醉。一旦鎮(zhèn)靜，將它們安置在氟烷麻醉下。一旦建立全身麻醉，將頸部區(qū)域的毛皮刮去，將皮膚夾緊并用聚維酮碘擦拭。在左頸動(dòng)脈上制造一個(gè)縱向切口，暴露頸外動(dòng)脈。將兩個(gè)結(jié)扎帶放置在頸外動(dòng)脈周圍并進(jìn)行橫向動(dòng)脈切開術(shù)。然后將2#FrenchFogarty氣囊導(dǎo)管引入頸動(dòng)脈并通入左頸總動(dòng)脈，用鹽水將氣囊膨脹。將導(dǎo)管上下通過頸動(dòng)脈三次。然后取出導(dǎo)管，將繃帶在左頸外動(dòng)脈上打結(jié)。然后將乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)中的紫杉醇(33％)以頸總動(dòng)脈周圍的圓周方式注射10只大鼠。將單獨(dú)EVA注射另外10只大鼠的頸總動(dòng)脈周圍。(紫杉醇也可以被涂布到EVA膜上，所述膜然后以頸總動(dòng)脈周圍的圓周方式放置)在14天將每組5只大鼠處死，在28天將最后5只處死。觀察大鼠體重減輕或其它全身疾病的征兆。在14或28天后將動(dòng)物麻醉，將左頸動(dòng)脈以最初實(shí)驗(yàn)的方式暴露。分離頸動(dòng)脈，用10％緩沖的甲醛固定并進(jìn)行組織學(xué)檢查。如通過標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)測定分析所測量，內(nèi)膜增生程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的減少顯示纖維變性反應(yīng)的藥物誘導(dǎo)的減少。實(shí)施例52用于評估藥劑誘導(dǎo)瘢痕形成能力的絲涂布的血管周圍PU膜的體內(nèi)評價(jià)描述了大鼠頸動(dòng)脈模型用于確定一種物質(zhì)是否刺激纖維變性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮頸部區(qū)的皮膚并對皮膚消毒。在氣管上產(chǎn)生縱形切口并暴露左頸動(dòng)脈。將用絲線覆蓋的聚氨酯膜或者對照未包被的PU膜包裹頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端區(qū)段?？p合傷口并且動(dòng)物康復(fù)。28天后，用二氧化碳和10％緩沖甲醛以100mmHg的壓力輸注處死大鼠。收獲兩條頸動(dòng)脈并處理用于組織學(xué)?？梢栽谒幚淼淖箢i動(dòng)脈中每2mm切割連續(xù)橫切片和在未處理的右頸動(dòng)脈中以相應(yīng)水平切割連續(xù)橫切片。將切片用H&E和Movat’s染料染色以評估頸動(dòng)脈周圍組織的生長。通過計(jì)算機(jī)輔助的形態(tài)測定分析定量血管周圍肉芽組織的面積。肉芽組織的面積在絲涂布組中比在對照的未涂布組中顯著更高。見圖19。實(shí)施例53用不同絲縫合線材料涂布的血管周圍PU膜的體內(nèi)評價(jià)以評估瘢痕形成描述了大鼠頸動(dòng)脈模型用于確定一種物質(zhì)是否刺激纖維變性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮頸部區(qū)的皮膚并對皮膚消毒。在氣管上產(chǎn)生縱形切口并暴露左頸動(dòng)脈。將用來自三種不同生產(chǎn)商的絲縫合線((3-0Silk-BlackBraided(Davis&Geck)，3-0SOFSILK(U.S.Surgical/Davis&Geck)，和3-0Silk-BlackBraided(LIGAPAK)(Ethicon，Inc.))覆蓋的聚氨酯膜包裹頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端區(qū)段。(聚氨酯膜還可以用其它藥劑涂布以誘導(dǎo)纖維變性。)縫合傷口并且允許動(dòng)物康復(fù)。28天后，用二氧化碳和10％緩沖甲醛以100mmHg的壓力輸注處死大鼠。收獲兩條頸動(dòng)脈并處理用于組織學(xué)?？梢栽谒幚淼淖箢i動(dòng)脈中每2mm切割連續(xù)橫切片和在未處理的右頸動(dòng)脈中以相應(yīng)水平切割連續(xù)橫切片。將切片用H&E和Movat’s染料染色以評估頸動(dòng)脈周圍組織的生長。通過計(jì)算機(jī)輔助的形態(tài)測定分析定量血管周圍肉芽組織的面積。肉芽組織的厚度與三組中相同，表明絲縫合線周圍組織增殖獨(dú)立于生成方法。見圖20。實(shí)施例54用于評估藥劑誘導(dǎo)瘢痕形成的能力的血管周圍絲粉劑的體內(nèi)評價(jià)描述了大鼠頸動(dòng)脈模型用于確定一種物質(zhì)是否刺激纖維變性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮頸部區(qū)的皮膚并對皮膚消毒。在氣管上產(chǎn)生縱形切口并暴露左頸動(dòng)脈。將絲粉劑噴灑在暴露的動(dòng)脈上然后用PU膜包覆該動(dòng)脈。天然絲粉劑或者純化的絲粉劑(沒有污染性蛋白質(zhì))用于不同動(dòng)物組中。僅用PU膜包覆的頸動(dòng)脈用作對照組?？p合傷口并且允許動(dòng)物康復(fù)。28天后，用二氧化碳和10％緩沖甲醛以100mmHg的壓力輸注處死大鼠。收獲兩條頸動(dòng)脈并處理用于組織學(xué)?？梢栽谒幚淼淖箢i動(dòng)脈中每2mm切割連續(xù)橫切片和在未處理的右頸動(dòng)脈中以相應(yīng)水平切割連續(xù)橫切片。將切片用H&E和Movat’s染料染色以評估頸動(dòng)脈周圍組織的生長。通過計(jì)算機(jī)輔助的形態(tài)測定分析定量內(nèi)膜、中膜和血管周圍肉芽組織的面積。天然絲導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞炎癥，其主要由血纖蛋白網(wǎng)絡(luò)中嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤組成，沒有任何細(xì)胞外基質(zhì)或血管。此外，所處理的動(dòng)脈嚴(yán)重受損，具有細(xì)胞減少的中膜(media)、碎片化彈性層和厚的內(nèi)膜增生。內(nèi)膜增生含有許多炎性細(xì)胞并且在2/6例中是閉塞的。該嚴(yán)重的免疫反應(yīng)可能由涂布該制劑中絲蛋白的抗原性蛋白質(zhì)引起。在另一端，再生的絲粉末在所處理的動(dòng)脈周圍僅引起輕微的異物反應(yīng)。該組織應(yīng)答的特征是細(xì)胞外基質(zhì)中的炎性細(xì)胞、巨細(xì)胞和血管。所處理的動(dòng)脈是完整的。這些結(jié)果表明從天然絲除去涂布蛋白質(zhì)可以防止免疫反應(yīng)和促進(jìn)良性組織生長。在一些組織切片中發(fā)現(xiàn)再生的絲粉末的降解，表明組織應(yīng)答可能隨時(shí)間成熟和愈合。見圖21。實(shí)施例55用于評估藥劑誘導(dǎo)瘢痕形成的能力的血管周圍滑石粉的體內(nèi)評價(jià)描述了大鼠頸動(dòng)脈模型用于確定一種物質(zhì)是否刺激纖維變性。用氟烷麻醉重300g到400g的Wistar大鼠。削刮頸部區(qū)的皮膚并對皮膚消毒。在氣管上產(chǎn)生縱形切口并暴露左頸動(dòng)脈。將滑石粉噴灑在暴露的動(dòng)脈上然后用PU膜包覆該動(dòng)脈。僅用PU膜包覆的頸動(dòng)脈用作對照組。縫合傷口并且允許動(dòng)物康復(fù)。1到3個(gè)月后，用二氧化碳和10％緩沖甲醛以100mmHg的壓力輸注處死大鼠。收獲兩條頸動(dòng)脈并處理用于組織學(xué)?？梢栽谒幚淼淖箢i動(dòng)脈中每2mm切割連續(xù)橫切片和在未處理的右頸動(dòng)脈中以相應(yīng)水平切割連續(xù)橫切片。將切片用H&E和Movat’s染料染色以評估頸動(dòng)脈周圍組織的生長。通過計(jì)算機(jī)輔助的形態(tài)測定分析定量內(nèi)膜、中膜和血管周圍肉芽組織的面積。組織病理學(xué)結(jié)果和形態(tài)測定分析表明在第1個(gè)月和第3個(gè)月對滑石粉的相同局部應(yīng)答。在血管周圍應(yīng)用位點(diǎn)，大組織反應(yīng)捕獲該滑石粉。該組織的特征是在稠密的胞外基質(zhì)內(nèi)的大量巨噬細(xì)胞，幾乎沒有嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血管。所處理的血管看起來完整并且未受處理的影響?？傊?，該結(jié)果表明滑石粉誘導(dǎo)溫和的長期的纖維變性反應(yīng)，其在本質(zhì)上是亞臨床的并且不傷害任何相鄰組織。見圖22。實(shí)施例56通過微量滴定肉湯稀釋方法進(jìn)行MIC測定A.各種革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌的MIC測定基本如Amsterdam，D.1996，“Susceptibilitytestingofantimicrobialsinliquidmedia”，p.52-111，inLoman，V.，ed.Antibioticsinlaboratorymedicine，4thed.WilliamsandWilkins，Baltimore，MD中描述的進(jìn)行MIC測定。簡言之，用MIC測試多種化合物針對銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、大腸桿菌(E.coli)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和金黃色葡萄球菌(S.aureus)的抗細(xì)菌活性(最小抑制濃度測定，在厭氧條件下使用96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon1177)，和MuellerHinton培養(yǎng)液在37℃溫育24小時(shí)。(MHB用于多數(shù)測試，只是C721(釀膿鏈球菌(S.pyogenes)使用ToddHewitt培養(yǎng)液，流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)使用嗜血桿菌測試培養(yǎng)基(HTM))。以一式三份進(jìn)行測試。在下面的表1中提供結(jié)果。表1治療劑針對各種革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌的最小抑制濃度活性以摩爾濃度表示W(wǎng)t＝野生型N＝無活性B.抗生素抗性細(xì)菌的MIC在如上所述的MIC測定中，測試了多種濃度的下面的化合物米托蒽醌、順鉑、殺結(jié)核菌素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、2-巰基嘌呤、多柔比星、6-巰基嘌呤、喜樹堿、羥基脲和阿糖胞苷對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的臨床分離株和萬古霉素耐藥片球菌臨床分離株的抗細(xì)菌活性。顯示出抑制生長(MIC值＜1.0×10-3)的化合物包括米托蒽醌(兩種菌株)、甲氨蝶呤(萬古霉素耐藥片球菌)、5-氟尿嘧啶(兩種菌株)、依托泊苷(兩種菌株)和2-巰基嘌呤(萬古霉素耐藥片球菌)。實(shí)施例57釋放緩沖液的制備通過向燒杯中加入8.22g氯化鈉、0.32g磷酸二氫鈉(一水合物)和2.60g磷酸氫二鈉(無水)制備釋放緩沖液。加入1LHPLC級水并攪拌溶液直到所有鹽溶解。如果需要，用0.1NNaOH或0.1N磷酸調(diào)節(jié)溶液的pH至pH7.4±0.2。實(shí)施例58用于測定治療劑從涂布的裝置的釋放曲線的釋放研究將裝載治療劑的導(dǎo)管的樣品置于15ml培養(yǎng)管中。向培養(yǎng)管加入15ml釋放緩沖液(實(shí)施例57)。將管用TEFLON內(nèi)襯的螺旋帽密封并置于37℃烘箱中旋轉(zhuǎn)輪上。在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)從培養(yǎng)管取緩沖液并用新鮮緩沖液代替。然后用HPLC對所取緩沖液分析該緩沖液中所含治療劑的量。將在本說明書中提及的和/或申請數(shù)據(jù)表中所列的所有上面的美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物完整地結(jié)合于此作為參考。根據(jù)前面的內(nèi)容將理解，盡管為了舉例說明在本文中描述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但是可以作出多種修改而不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。因此，本發(fā)明僅受后附權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.一種醫(yī)用裝置，其包括電裝置和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。2.一種醫(yī)用裝置，其包括治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。3.一種醫(yī)用裝置，其包括治療帕金森病的神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。4.一種醫(yī)用裝置，其包括治療癲癇的迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。5.一種醫(yī)用裝置，其包括迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。6.一種醫(yī)用裝置，其包括用于治療膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。7.一種醫(yī)用裝置，其包括用于治療胃腸疾病的胃神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。8.一種醫(yī)用裝置，其包括用于治療耳聾的耳蝸植入物(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。9.一種醫(yī)用裝置，其包括骨生長刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。10.一種醫(yī)用裝置，其包括心臟起搏器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。11.一種醫(yī)用裝置，其包括可植入的心臟復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。12.一種醫(yī)用裝置，其包括用于治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。13.一種醫(yī)用裝置，其包括電導(dǎo)聯(lián)(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。14.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將電裝置和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。15.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。16.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將治療帕金森病的神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。17.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將治療癲癇的迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。18.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。19.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將用于治療膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。20.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將用于治療胃腸疾病的胃神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。21.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將用于治療耳聾的耳蝸植入物(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。22.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將骨生長刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。23.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將心臟起搏器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。24.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將可植入的心臟復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。25.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將用于治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。26.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將電導(dǎo)聯(lián)(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。27.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將電裝置和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。28.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療慢性疼痛的神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。29.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療帕金森病的神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。30.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療癲癇的迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。31.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。32.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療膀胱控制問題的骶神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。33.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療胃腸疾病的胃神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。34.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療耳聾的耳蝸植入物(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。35.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將骨神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。36.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將心臟起搏器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。37.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將可植入的心臟復(fù)律除顫器(ICD)系統(tǒng)(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。38.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將用于治療心律失常的迷走神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。39.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將電導(dǎo)聯(lián)(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制在所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。40.一種醫(yī)用裝置，其包括神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。41.一種醫(yī)用裝置，其包括心臟節(jié)律管理裝置(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述醫(yī)用裝置和其中植入所述醫(yī)用裝置的宿主之間的瘢痕形成。42.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。43.一種抑制瘢痕形成的方法，其包括將心臟節(jié)律管理裝置(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物置于動(dòng)物宿主中，其中所述抗瘢痕形成劑抑制瘢痕形成。44.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將神經(jīng)刺激器(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。45.一種制備醫(yī)用裝置的方法，其包括將心臟節(jié)律管理裝置(即，電裝置)和抗瘢痕形成劑或包含抗瘢痕形成劑的組合物進(jìn)行組合，其中所述抗瘢痕形成劑抑制所述裝置和其中植入所述裝置的宿主之間的瘢痕形成。全文摘要將與組織接觸的電裝置(例如，心臟節(jié)律管理和神經(jīng)刺激裝置)與抗瘢痕形成劑(例如，細(xì)胞周期抑制劑)組合使用以便抑制瘢痕形成，否則所述瘢痕形成在所述裝置被植入動(dòng)物中時(shí)可能發(fā)生。文檔編號A61N1/02GK1878594SQ200480033340公開日2006年12月13日申請日期2004年11月22日優(yōu)先權(quán)日2003年11月20日發(fā)明者W·L·亨特,D·M·格雷維特,P·M·托萊克斯,A·邁蒂申請人:血管技術(shù)國際股份公司