專(zhuān)利名稱(chēng)：透析液及其相關(guān)方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容通常涉及向個(gè)體給藥的組合物、系統(tǒng)、試劑和方法，更具體地說(shuō)，涉及專(zhuān)門(mén)治療血管鈣化的組合物和試劑。
背景技術(shù)：
血液透析是一種通過(guò)使用透析器之類(lèi)的過(guò)濾膜從血液中去除微溶(microscopic soluble)毒素的過(guò)程。透析治療取代了通常作為人體天然的過(guò)濾系統(tǒng)的腎。通過(guò)使用血液過(guò)濾器和已知的化學(xué)溶液作為透析液，此種療法能去除血流中廢物和過(guò)量的液體，同時(shí)維持血液正常的化學(xué)平衡。然而，其最普遍的應(yīng)用是對(duì)于暫時(shí)性或永久性腎衰竭的患者。對(duì)于患有晚期腎病(ESRD)的患者，他們的腎不再能夠從他們的身體充分地去除液體和廢物或維持血液中某些腎調(diào)節(jié)的化學(xué)物質(zhì)的適當(dāng)水平，除了腎移植，透析是唯一有效的治療選擇。
在美國(guó)，血液透析是透析治療中最經(jīng)常的處方類(lèi)型。該療法通過(guò)體外循環(huán)(ECC)或透析循環(huán)，涉及病人在身體外循環(huán)的血液。兩個(gè)針頭插入病人靜脈或發(fā)病點(diǎn)(access site)，并與ECC相接，ECC中包括塑料血管、已知為透析器(人工腎)的過(guò)濾器和透析機(jī)器，其監(jiān)測(cè)和維持血流并引入透析液。小的、不需要的化合物，如毒素，從血液擴(kuò)散至透析液，而較大的化合物如蛋白質(zhì)保留在血液中。透析液是化學(xué)浴液(chemical bath)，其用于從血液中去除廢物。由于屬于血液正常成分的小分子也經(jīng)膜擴(kuò)散，將它們加入透析液以阻止它們的流失。一般，透析液包含離子(如Na+、K+、Cl-、Ca2+)、緩沖液(HCO3-)和葡萄糖，以預(yù)防如果在血液透析過(guò)程中這些重要化合物的血液水平受到消耗將導(dǎo)致的嚴(yán)重副作用。
自從20世紀(jì)80年代，在美國(guó)，血液透析治療主要是使用空心纖維透析器。空心纖維透析器由上千條管狀空心纖維束組成，這些纖維束被裹在一個(gè)透明的直徑為幾英寸的塑料圓桶中。在透析器中有兩個(gè)腔(血液腔和透析腔)。分割這兩個(gè)腔的膜是半透性的。這意味著它允許特定大小的分子通過(guò)，但阻止其他較大的分子通過(guò)。當(dāng)血液?jiǎn)蜗蛲ㄟ^(guò)血液腔，吸力或真空壓則推著透析液以逆流或反向通過(guò)透析腔。反向壓力做功使血流中排出過(guò)多液體，并進(jìn)入透析液中，這一過(guò)程叫作超濾。
被稱(chēng)作擴(kuò)散的第二個(gè)過(guò)程將血液中的廢物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至透析腔，在那里它們被帶出體外。同時(shí)，透析溶液中的電解質(zhì)和其他化學(xué)物質(zhì)跨膜進(jìn)入血液腔。經(jīng)純化、化學(xué)平衡后的血液接著被返回體內(nèi)。
許多與透析相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和副作用是該治療與ESRD患者贏弱的身體狀況相結(jié)合的結(jié)果。目前透析治療具有有限的有效性，以及許多嚴(yán)重的意想不到的副作用。從W.J.Kolff和H.Berk在1943年研發(fā)了第一部實(shí)用人血液透析機(jī)，這些療法只有逐步地發(fā)展。
血液透析和/或ESRD的一個(gè)長(zhǎng)期的副作用是鈣在血管中的沉積，以血管鈣化為人們所知。這種鈣化發(fā)生于大小動(dòng)脈的中層，其處于平滑肌細(xì)胞間的基質(zhì)，也以門(mén)克伯格式動(dòng)脈硬化(Monckeberg′s arteriosclerosis)知名。據(jù)認(rèn)為高磷酸鹽血癥成為晚期腎衰竭患者血管中層鈣化(medialvascular calcification)的原因，但在沒(méi)有高磷酸鹽血癥的其他情況下也會(huì)發(fā)生鈣化，這顯示其他因素也在發(fā)生作用。高磷酸鹽血癥的一個(gè)副作用是在血液和軟組織中形成磷酸鈣結(jié)晶。
在ESRD中預(yù)防血管中層鈣化的臨床實(shí)踐是基于設(shè)想只證明Ca2+和PO43-血漿濃度大于Ca3(PO4)2的溶度積。然而，大量數(shù)據(jù)顯示這不是全部的解釋。中層鈣化通常見(jiàn)于老年人，并且在一些遺傳缺陷中發(fā)生，都是在正常的血漿鈣和磷酸鹽濃度存在下。這些觀察表明鈣化可在正常血漿鈣和磷酸鹽濃度下發(fā)生，并且在個(gè)體中抑制這些的機(jī)理通常是正常的。因而，血管鈣化可視為這些抑制機(jī)制的故障。
在現(xiàn)有技術(shù)中，并不知道進(jìn)行血液透析的方法在某種意義上可降低鈣沉積。
發(fā)明概述簡(jiǎn)要地說(shuō)，本公開(kāi)內(nèi)容中的實(shí)施方案包含透析液與涉及透析液的方法及系統(tǒng)。具體而言，本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)典型方法包含對(duì)需要治療的個(gè)體提供血管鈣化治療，其中治療方法包括向個(gè)體施用有效量的焦磷酸鹽型化合物。本公開(kāi)內(nèi)容的另一個(gè)典型方法包括對(duì)需要的個(gè)體進(jìn)行血液透析，其中血液透析包括在血液透析系統(tǒng)中，將包含至少一種焦磷酸鹽型化合物的透析液跨膜擴(kuò)散，并使個(gè)體暴露于有效量的焦磷酸鹽型化合物。
本公開(kāi)內(nèi)容所包含的透析液和組合物涉及焦磷酸鹽型化合物。例如，本公開(kāi)內(nèi)容包含藥用組合物，該組合物包含與藥用可接受載體組合的至少一種焦磷酸鹽型化合物，其中至少一種焦磷酸鹽型化合物以有效治療血管鈣化的劑量水平存在。本公開(kāi)內(nèi)容中另外的典型組合物是包含至少一種焦磷酸鹽的透析液濃縮劑和透析液。
本公開(kāi)內(nèi)容也包含用于血液透析患者的系統(tǒng)。一個(gè)典型的系統(tǒng)包括血液腔、與血液腔流體交流(communication)的膜和透析液腔，其中透析液腔包括具有焦磷酸鹽型化合物的透析液。
結(jié)合下列附圖和詳細(xì)說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)的其他系統(tǒng)、方法、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的。所有這些系統(tǒng)、方法、特征和優(yōu)點(diǎn)都將包括在本發(fā)明中，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并由所附的權(quán)利要求受到保護(hù)。
附圖簡(jiǎn)述參照下列附圖，可更好地理解本發(fā)明的許多方面。附圖中組分未標(biāo)示，而重點(diǎn)在于清楚地說(shuō)明本發(fā)明的原理。


圖1是說(shuō)明常規(guī)受治療者中(n＝36)和透析前血液透析患者中(n＝38)血漿焦磷酸鹽的濃度的典型圖示。線條表示平均數(shù)。SUBJECT圖2是說(shuō)明體外磷酸鹽透析結(jié)果的典型曲線圖。與無(wú)鈣標(biāo)準(zhǔn)臨床浴液(clinical bath)對(duì)比，4L的無(wú)鈣焦磷酸生理鹽水溶液以400ml/mm循環(huán)通過(guò)2.1m2的醋酸纖維素透析膜。按照顯示的各時(shí)間測(cè)量焦磷酸鹽的濃度。連線代表單指數(shù)擬合。
圖3是說(shuō)明血液透析后血漿焦磷酸鹽濃度變化的典型曲線圖。透析前和透析后均立即從預(yù)透析器管中提取出樣品。向左和向右的線段分別表示透析前后的平均值。
圖4是說(shuō)明血液透析后紅細(xì)胞中焦磷酸鹽濃度變化的典型曲線圖。透析前和透析后均立即從預(yù)透析器管中提取出血漿樣品，并將洗過(guò)的紅細(xì)胞用HClO4提取。向左和向右的線段分別表示透析前后的平均值。
圖5是說(shuō)明焦磷酸鹽抑制血管鈣化的典型條形圖。具體而言，圖5說(shuō)明了在DMEM中培養(yǎng)9天的主動(dòng)脈中摻入鈣，此DMEM培養(yǎng)基包含3.8mMPO4-3，含或不含12-20單位/ml的無(wú)機(jī)焦磷酸酶。結(jié)果顯示了至少10個(gè)主動(dòng)脈環(huán)的平均值，其中相對(duì)于對(duì)照p＜0.001。
圖6是說(shuō)明用無(wú)機(jī)焦磷酸酶培養(yǎng)9天，用蘇木精和曙紅在腔表面左側(cè)染色，并放大400倍的主動(dòng)脈組織學(xué)玻片的典型顯微照片。
圖7是說(shuō)明用無(wú)機(jī)焦磷酸酶培養(yǎng)9天，用von Kossa染色于腔表面左側(cè)，并放大400倍的主動(dòng)脈組織學(xué)玻片的典型顯微照片。
圖8是說(shuō)明用焦磷酸鹽抑制受傷的主動(dòng)脈鈣化的典型曲線圖。受傷的主動(dòng)脈在含有3.8mM PO4-3和不同濃度的焦磷酸鹽的DMEM中培養(yǎng)6天。結(jié)果為至少4個(gè)主動(dòng)脈環(huán)的平均值。
圖9是典型血液透析系統(tǒng)的方塊圖，該系統(tǒng)包含所公開(kāi)的一些組合物，并用于完成所公開(kāi)的方法。
發(fā)明詳述參照下列詳細(xì)描述和包含于此的實(shí)施例，可更容易地理解本發(fā)明。
在本化合物、組合物及方法被公開(kāi)和描述之前，應(yīng)當(dāng)理解成該公開(kāi)內(nèi)容并非限于具體的藥用載體，或特定的藥用制劑或給藥方案，因?yàn)檫@些當(dāng)然可以變化。也可以理解的是并非受限于此處所用的術(shù)語(yǔ)，這些術(shù)語(yǔ)僅用于描述具體的實(shí)施例。
定義術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”或“患者”是指具有至少一個(gè)細(xì)胞的任何活的實(shí)體。一個(gè)活的生物體可以如單個(gè)真核細(xì)胞那樣簡(jiǎn)單，也可如哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)等那樣復(fù)雜。
術(shù)語(yǔ)“焦磷酸鹽”和“焦磷酸鹽型化合物”在全文中互換使用，并涉及包含化學(xué)式(P2O7)4-的任何化合物或制劑，其包含酸酐制劑，以及任何焦磷酸的鹽或酯。術(shù)語(yǔ)“酯”包含具有通式RCOOR的官能團(tuán)，其中R代表相同或不同的脂肪族基團(tuán)類(lèi)(例如烷基類(lèi)、鏈烯基類(lèi)、炔基類(lèi)、環(huán)烷基類(lèi)、環(huán)烯基類(lèi)(cycloakenyl groups)等)、芳基類(lèi)(例如雜環(huán)基類(lèi)、芳基類(lèi)等)和/或氫離子類(lèi)。Kirk&Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology(化學(xué)工藝百科全書(shū))，Second Edition，Volume 15，Interscience Publishers(1968)更詳細(xì)地描述了焦磷酸鹽的實(shí)例。盡管這些焦磷酸鹽作為實(shí)例，但本公開(kāi)內(nèi)容并不僅限于Kirk&Othmer列舉的具體的焦磷酸鹽。
術(shù)語(yǔ)“衍生物”是指對(duì)公開(kāi)的化合物的修飾物，其包含，但不限于公開(kāi)的化合物的水解、還原或氧化產(chǎn)物。水解、還原和氧化反應(yīng)在本領(lǐng)域是公知的。
此處所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”涉及被給藥的化合物的量，其將在一定程度緩解被治療病癥的一種或多種癥狀。關(guān)于血管鈣化或涉及血管鈣化的病癥，治療有效量是指具有下列作用的量(1)減少血管鈣化的量；(2)抑制(即一定程度的延緩，及優(yōu)選的是阻止)血管鈣化；(3)預(yù)防和/或減少血管鈣化；(4)一定程度緩解(或優(yōu)選的是消除)一種或多種癥狀，該癥狀相伴于和血管鈣化相關(guān)或部分由血管鈣化造成的病狀；和/或(6)預(yù)防導(dǎo)致病理癥狀的最初缺血病癥的事件鏈下游。至于“治療有效量”的一種或多種效應(yīng)劑(effector agent)，它是指用足量的一種或多種效應(yīng)劑來(lái)治療血管鈣化和血管鈣化相關(guān)的病癥，其以合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比應(yīng)用于任何內(nèi)科治療。例如，一種或多種效應(yīng)劑的“治療有效量”是指與不進(jìn)行一種或多種效應(yīng)劑的給藥相比，足以減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、延緩和/或延遲病情的進(jìn)程或發(fā)病的用量。
然而，可以理解的是，在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，本公開(kāi)內(nèi)容的效應(yīng)劑的全部的每日用法將由主治醫(yī)生來(lái)決定。針對(duì)任何特定個(gè)體的具體治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括例如在治療的病癥及病癥的嚴(yán)重度；使用的具體效應(yīng)劑的活性；患者使用的具體效應(yīng)劑、患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食；給藥時(shí)間；給藥途徑；所用的特定效應(yīng)劑的排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與使用的具體組合物聯(lián)合或同時(shí)用藥；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的類(lèi)似因素。例如，效應(yīng)劑的開(kāi)始劑量水平低于要求達(dá)到的期望治療水平，并逐步增加劑量至達(dá)到期望效果，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是可以的。
效應(yīng)劑優(yōu)選地以易于給藥和均勻劑量的單位劑量形式來(lái)配制。此處所用的“劑量單位形式”是指適合于待治療個(gè)體的效應(yīng)劑的物理分散單位。每個(gè)劑量單位應(yīng)含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生期望治療作用的或與所選擇的藥用載體介質(zhì)相關(guān)的效應(yīng)劑的量。優(yōu)選單位劑量制劑是含有進(jìn)行給藥的效應(yīng)劑的劑量或單位、每日分次劑量(daily sub-dose)，或含有在一次透析治療期間正常給藥的適當(dāng)成分。在這一方面，進(jìn)行了研究以評(píng)估焦磷酸鹽(PPi)化合物的給藥方案。
本公開(kāi)內(nèi)容的效應(yīng)劑和組合物(下文的“效應(yīng)劑”)可用于治療病癥，例如，但不限于血管鈣化及血管鈣化相關(guān)疾病。此外，本公開(kāi)效應(yīng)劑可用于預(yù)防以抑制和/或延緩血管鈣化及血管鈣化相關(guān)病癥和/或血管鈣化晚期階段及血管鈣化相關(guān)病癥晚期階段的發(fā)展。本公開(kāi)效應(yīng)劑可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體介質(zhì)和/或賦形劑結(jié)合用作有效成分。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指那些保持游離堿的生物作用和性質(zhì)的鹽類(lèi)，以及通過(guò)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)得到的鹽類(lèi)，這些酸例如，但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸及類(lèi)似的酸。用“藥學(xué)上可接受的鹽”是指那些在正確醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與個(gè)體組織接觸而沒(méi)有異常的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)及使其預(yù)期用途有效的鹽類(lèi)。所述鹽類(lèi)可在一種或多種效應(yīng)劑的最后分離及純化期間現(xiàn)制，或通過(guò)合適的有機(jī)酸與游離堿分別反應(yīng)。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯類(lèi)”是指那些在正確醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與個(gè)體組織接觸而沒(méi)有異常的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)及使其預(yù)期用途有效的一種或多種效應(yīng)劑的酯類(lèi)。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的一些前藥”是指那些在正確醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與個(gè)體組織接觸而沒(méi)有異常的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)及使其預(yù)期用途有效的一種或多種效應(yīng)劑的前藥。如果可能的話，藥學(xué)上可接受的前藥也包括組合物中一種或多種化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生母體化合物的化合物，例如通過(guò)在血液中水解。
“藥用組合物”是指一種混合物，其包含此處描述的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)，及其他化學(xué)成分，例如生理上可接受的載體或賦形劑。藥用組合物的一個(gè)目的是便于將化合物向生物體給藥。
如此處所用，“藥學(xué)上可接受的載體”是指一種載體或稀釋劑，其對(duì)于生物體不會(huì)引起明顯的刺激，并且不會(huì)取消給藥的化合物的生物活性及特性。
如此處所用，被作為適于所期望的具體劑型的“藥學(xué)上可接受的載體介質(zhì)”包含任意及所有的載體類(lèi)、溶劑類(lèi)、稀釋劑類(lèi)，或其他液體媒介物類(lèi)、分散或懸浮助劑類(lèi)、表面活化劑類(lèi)、等滲劑類(lèi)、增稠劑類(lèi)或乳化劑類(lèi)、防腐劑類(lèi)(Preservatives)、固體粘合劑類(lèi)、潤(rùn)滑劑類(lèi)、輔劑類(lèi)、賦形物類(lèi)、分散系統(tǒng)類(lèi)、崩解劑類(lèi)、吸收劑類(lèi)、保存劑類(lèi)(preservatives)、表面活性劑類(lèi)、色素類(lèi)、食用香料類(lèi)、或甜味劑類(lèi)等。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的載體介質(zhì)是透析液。
“賦形劑”是指添加于藥用組合物以進(jìn)一步便于化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類(lèi)和各種類(lèi)型的淀粉、纖維素衍生物類(lèi)、明膠、植物油類(lèi)和聚乙二醇類(lèi)。
疾病的“治療”或“療法”包括阻止可能易患該疾病，但并沒(méi)有經(jīng)歷或顯示該疾病癥狀(預(yù)防性治療)的動(dòng)物上發(fā)生該疾病、抑制疾病(延緩或阻止其進(jìn)展)、提供對(duì)疾病癥狀或副作用的緩解(包括姑息治療)和緩解疾病(引起疾病的消退)。關(guān)于血管鈣化，這些術(shù)語(yǔ)只是表示受累于血管鈣化的個(gè)體的預(yù)期壽命將提高，或者該疾病的一種或多種癥狀將減少。
術(shù)語(yǔ)“前藥”是指一種在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物有效形式的藥物。在一些情況下，前藥比母體化合物更容易給藥，因而它們通常是有用的。例如，它們通過(guò)口服給藥可以有生物藥效性(bioavailable)而母體化合物卻沒(méi)有。前藥也可能具有在藥用組合物中超過(guò)母體藥物的改善的溶解性。一種前藥可通過(guò)多種機(jī)制轉(zhuǎn)化為母體藥物，包括酶處理和代謝水解。Harper，N.J.(1962)Drug Latentiation(藥物潛伏化)見(jiàn)于Jucker版。Progress in DrugResearch(藥物研究進(jìn)展)，4221-294；Morozowich等人(1977)。Applicationof Physical Organic Principles to Prodrug Design(對(duì)前藥設(shè)計(jì)的物理有機(jī)原則的應(yīng)用)，E.B.Roche編輯。Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrugs and Analogs(通過(guò)前藥與類(lèi)似物設(shè)計(jì)生物藥劑學(xué)性質(zhì))，APhA；Acad.Pharm.Sci.；E.B.Roche編輯(1977)。Bioreversible Carriers inDrug in Drug Design，Theory and Application(藥物與藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體，理論與應(yīng)用)，APhA；H.Bundgaard版(1985)。Design of Prodrugs(前藥設(shè)計(jì))，Elsevier；Wang等人(1999)。Prodrug approaches to theimproved delivery of peptide drug(通過(guò)前藥途徑改善肽類(lèi)藥物的傳遞)，Curr.Pharm.Design 5(4)265-287；Pauletti等人(1997)。Improvement inpeptide bioavailabilityPeptidomimetics and Prodrug Strategies(改善肽的生物利用度肽模擬物與前藥戰(zhàn)略)，Adv.Drug Delivery Rev.27235-256；Mizen等人(1998)。The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery ofβ-Lactam antibiotics(酯類(lèi)作為前藥用于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的口服遞藥)，Pharm. Biotect.11，345-365；Gaignault等人(1996)。Designing Prodrugs andBioprecursors I.Carrier Prodrugs(前藥設(shè)計(jì)與生物前體I載體前藥)，Pract.Med.Chem.671-696；M.Asgharnejad(2000)。Improving Oral Drug TransportVia Prodrngs(通過(guò)前藥改善口服藥物轉(zhuǎn)運(yùn))，在G.L.Amidon，P.Lee及E.M.Topp，Eds.，Transport Processes in Pharmaceutical Systems(藥物系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程)，Marcell Dekker，185-218；Balant等人(1990)。Prodrugs for theimprovement of drug absorption via different routes of administration(前藥經(jīng)不同路徑給藥對(duì)藥物吸收的改善)，Eur.Drug Metab.Pharmacokinet.，15(2)143-53；Balimane和Sinko(1999)。Involvement of multiple transporters inthe oral absorption of nucleoside analogues(核苷類(lèi)似物在口服吸收中包含的多重轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，Adv.Drug Drulivery Rev.，39(1-3)183-209；Browne(1997)。Fosphenytoin(Cerebyx)(磷苯妥英(磷苯妥英制劑))，Clin.Neuropharmacol.20(1)1-1 2；Bundgaard(1979)。Bioreversible ofdmgs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs(藥物的生物可逆--提高藥物療效的原則及應(yīng)用)，Arch.Pharm.Chemi.86(1)1-39；H.Bundgaard編輯(1985)。Design of Prodrugs(前藥設(shè)計(jì))，NewYorkElsevier；Fleisher等人(1996)。Improved oral drug deliverysolubilitylimitations overcome by the use ofprodrugs(改善口服給藥通過(guò)使用前藥克服溶解性的限制)，Adv.Drug Delivery Rev.19(2)115-130；Fleisher等人(1985)。Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption byintestinal enzyme targeting(通過(guò)腸酶靶向作用改善胃腸吸收的前藥設(shè)計(jì))，Methods Enzymol.112360-81；Farquhar D等人(1983)。BiologicallyReversible Phosphate-Protective Groups(生物可逆的磷酸鹽保護(hù)基團(tuán))，J.Pharm.Sci.，72(3)324-325；Han，H.K.等人(2000)。Targeted prodrug designto optimize drug delivery(優(yōu)化給藥的靶向前藥)，AAPSPharmSci.，2(1)E6；Sadzuka Y.(2000)。Effective prodrug liposome and conversion to activemetabolite(有效前藥脂質(zhì)體及其活性代謝物轉(zhuǎn)化)，Curr.Drug Metab.，1(1)31-48；D.M.Lambert(2000)。Rationale and applications of lipids as prodrugcarriers(脂質(zhì)作為前藥載體的理論及應(yīng)用)，Eur.J.Pharm.Sci.，11 Suppl 2S15-27；Wang，W.等人(1999)。Prodrug approaches to the improved deliveryof peptide drugs(通過(guò)前藥途徑改善肽類(lèi)藥物的傳遞).Curr.Pharm.Des.，5(4)265-87。
術(shù)語(yǔ)“烷(alk)”或“烷基”是指具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，優(yōu)選的為1至8個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。通常最優(yōu)選的是低級(jí)烷基，即1至6個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語(yǔ)“取代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烷基，取代基團(tuán)優(yōu)選地選自芳基、取代芳基、雜環(huán)(基)、取代雜環(huán)(基)、碳環(huán)(基)、取代碳環(huán)(基)、鹵素、羥基、烷氧基(可選被取代)、芳氧基(可選被取代)、烷基酯(基)(可選被取代)、芳基酯(基)(可選被取代)、烷?；?可選被取代)、芳?；?aryol)(可選被取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰氨基、內(nèi)酰胺(基)、脲(基)、氨基甲酸乙酯(基)、磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指與氧連接的烷基，如R-O-。在該官能團(tuán)(function)中，R代表烷基。一個(gè)實(shí)例為甲氧基CH3O-。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有2至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，優(yōu)選的為2至4個(gè)碳原子，并至少具有一個(gè)碳碳雙鍵(順式或反式)，例如乙烯基。術(shù)語(yǔ)“取代烯基”是指被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烯基，取代基團(tuán)優(yōu)選地選自芳基、取代芳基、雜環(huán)(基)、取代雜環(huán)(基)、碳環(huán)(基)、取代碳環(huán)(基)、鹵素、羥基、烷氧基(可選被取代)、芳氧基(可選被取代)、烷基酯(基)(可選被取代)、芳基酯(基)(可選被取代)、烷酰基(可選被取代)、芳酰基(aryol)(可選被取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰氨基、內(nèi)酰胺(基)、脲(基)、氨基甲酸乙酯(基)、磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有2至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，優(yōu)選的為2至4個(gè)碳原子，并至少具有一個(gè)碳碳三鍵，例如乙炔基。術(shù)語(yǔ)“取代烯基”是指被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的炔基，取代基團(tuán)優(yōu)選地選自芳基、取代芳基、雜環(huán)(基)、取代雜環(huán)(基)、碳環(huán)(基)、取代碳環(huán)(基)、鹵素、羥基、烷氧基(可選被取代)、芳氧基(可選被取代)、烷基酯(基)(可選被取代)、芳基酯(基)(可選被取代)、烷?；?可選被取代)、芳酰基(aryol)(可選被取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰氨基、內(nèi)酰胺(基)、脲(基)、氨基甲酸乙酯(基)、磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基(ar)”或“芳香基”是指芳族碳環(huán)(如烴)的單、雙或三環(huán)基團(tuán)，該環(huán)優(yōu)選地具有6至12元，例如苯基、萘基和聯(lián)苯基。優(yōu)選的芳基是苯基。術(shù)語(yǔ)“取代芳基”是指由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基，取代基團(tuán)優(yōu)選自烷基、取代烷基、鏈烯基(可選被取代)、芳基(可選被取代)、雜環(huán)(基)(可選被取代)、鹵素、羥基、烷氧基(可選被取代)、芳氧基(可選被取代)、烷?；?可選被取代)、芳?；?可選被取代)、烷基酯(基)(可選被取代)、芳基酯(基)(可選被取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰氨基、內(nèi)酰胺(基)、脲(基)、氨基甲酸乙酯(基)、磺?；龋渲锌蛇x被的一對(duì)或多對(duì)取代基與芳基的原子成鍵形成3至7元環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”是指3至15個(gè)碳原子的單、雙或三環(huán)(homocylcic ring)基團(tuán)，其分別為完全飽和的或部分不飽和的。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包括作為整體不具有芳香性，但含有芳香部分的二環(huán)或三環(huán)(例如芴、四氫萘(tetrahydronapthalene)、二氫茚及類(lèi)似化合物)。多環(huán)環(huán)烷基的環(huán)可以是稠合的、橋接的和/或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)螺接(spiro union)的。術(shù)語(yǔ)“取代環(huán)烷基”或“取代環(huán)烯基”分別是指由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，取代基團(tuán)優(yōu)選地選自芳基、取代芳基、雜環(huán)(基)、取代雜環(huán)(基)、碳環(huán)(基)、取代碳環(huán)(基)、鹵素、羥基、烷氧基(可選被取代)、芳氧基(可選被取代)、烷基酯(基)(可選被取代)、芳基酯(基)(可選被取代)、烷?；?可選被取代)、芳?；?aryol)(可選被取代)、氰基、硝基、氨基、取代氨基、酰氨基、內(nèi)酰胺(基)、脲(基)、氨基甲酸乙酯(基)、磺?；取?br> 術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)(carbocyclo)”、“碳環(huán)的(carbocyclic)”或“碳環(huán)基團(tuán)(carbocyclic group)”是指環(huán)烷基和環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)“取代碳環(huán)”、“取代碳環(huán)的”或“取代碳環(huán)基團(tuán)”是指在定義環(huán)烷基和環(huán)烯基時(shí)所描述的被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的碳環(huán)(carbocyclo)基團(tuán)或碳環(huán)的(carbocyclic)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素(halogen)”和“鹵(halo)”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)的(heterocyclic)”、“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclic group)”或“雜環(huán)(heterocyclo)”是指完全飽和的或部分不飽和的或完全不飽和的，包括芳香環(huán)狀基團(tuán)(“雜芳基(heteroaryl)”)或非芳香環(huán)狀基團(tuán)(例如3至13元的單環(huán)體系、7至17元的雙環(huán)體系，或10至20元的三環(huán)體系，優(yōu)選地含有總共3至10個(gè)環(huán)原子)，這些基團(tuán)在包含至少一個(gè)碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可有1、2、3或4個(gè)雜原子，其選自氮原子、氧原子和/或硫原子，氮和硫雜原子可選擇被氧化，并且氮雜原子可被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可與環(huán)或環(huán)系的任意雜原子或碳原子連接。多環(huán)雜環(huán)基的環(huán)可以是稠合的、橋接的和/或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)螺接的。
單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)，吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基(2-oxoazepinyl)、氮雜基(azepinyl)、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四氫吡喃基、四唑基、三唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、硫代嗎啉亞砜(基)(thiamorpholinylsulfoxide)、硫代嗎啉砜(基)(thiamorpholinyl sulfone)、1，3-二氧戊烷(基)和四氫-1，1-二氧噻吩基，及類(lèi)似化合物。
雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并呋喃的(benzofuranly)、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基(coumarinyl)、苯并二氧代基(benzodioxolyl)、二氫苯并二氧代基(dihydrobenzodioxolyl)、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、四氫喹啉基、氮雜雙環(huán)烷基類(lèi)(如6-雜氮雙環(huán)[3.2.1]辛烷)、氮雜螺烷基類(lèi)(如1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)和六氫咪唑并吡啶基(如1，5，6，7，8，8a-六氫咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)，及類(lèi)似化合物。
三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括咔唑基、1-苯基-3-(2，3-二羥丙基)吲唑基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基及類(lèi)似化合物。
術(shù)語(yǔ)“取代雜環(huán)(substituted heterocycle)”、“取代雜環(huán)的(substitutedheterocyclic)”、“取代雜環(huán)基團(tuán)(substituted heterocyclic group)”或“取代雜環(huán)(substituted heterocyclo)”是指被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)(heterocycle)、雜環(huán)的(heterocyclic)、雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclic group)，取代基團(tuán)優(yōu)選自烷基、取代烷基、鏈烯基、氧代、芳基、取代芳基、雜環(huán)(基)、取代雜環(huán)(基)、碳環(huán)(基)(可選被取代)、鹵素、羥基、烷氧基(可選被取代)、芳氧基(可選被取代)、烷酰基(可選被取代)、芳酰基(可選被取代)、烷基酯(基)(可選被取代)、芳基酯(基)(可選被取代)、氰基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、內(nèi)酰胺(基)、脲(基)、氨基甲酸乙酯(基)、磺?；?，其中任意一對(duì)或多對(duì)取代基與芳基的原子成鍵形成3至7元環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“烷?；笔侵竿榛?如上所述可選被取代)與一個(gè)羰基連接(即-C(O)-烷基)。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“芳?；笔侵阜蓟?如上所述可被任意取代)與一個(gè)羰基連接(即-C(O)-芳基)。
在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，可選擇基團(tuán)和取代基以提供穩(wěn)定的部分及化合物。
所公開(kāi)的化合物形成的鹽類(lèi)也在本公開(kāi)的范圍之內(nèi)。對(duì)此處任何分子式的化合物的引用，應(yīng)被理解成包含對(duì)其鹽類(lèi)的引用，另有說(shuō)明的除外。術(shù)語(yǔ)“鹽(類(lèi))”，如此處所使用的，表示用無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸與堿形成的酸式和/或堿式鹽類(lèi)。此外，當(dāng)通式I或通式∏(下面給出)的化合物包含一個(gè)堿性部分和一個(gè)酸性部分，則可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且包含于此處所用的術(shù)語(yǔ)“鹽(類(lèi))”中。藥學(xué)上可接受的(例如無(wú)毒、生理上可接受的)鹽類(lèi)是優(yōu)選的，盡管其他鹽類(lèi)也是有用的(如在制備中可被用于分離或純化步驟)。通式I或通式II的化合物都可形成鹽類(lèi)，例如，通過(guò)用一定量(如等當(dāng)量(an equivalent amount))的酸或堿在介質(zhì)中(如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或凍干后的水性介質(zhì))與化合物反應(yīng)制得。
所公開(kāi)的包含一個(gè)堿性部分的化合物可以與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成鹽類(lèi)。典型地酸加成的鹽類(lèi)包括乙酸鹽類(lèi)(例如那些與乙酸或三鹵乙酸，如三氟乙酸，形成的)、己二酸鹽類(lèi)、藻酸鹽類(lèi)、抗壞血酸鹽類(lèi)、天冬氨酸鹽類(lèi)、苯甲酸鹽類(lèi)、苯磺酸鹽類(lèi)、硫酸氫鹽類(lèi)、硼酸鹽類(lèi)、丁酸鹽類(lèi)、檸檬酸鹽類(lèi)、樟腦酸鹽類(lèi)、樟腦磺酸鹽類(lèi)、環(huán)戊丙酸鹽類(lèi)、葡萄糖酸鹽類(lèi)、十二烷基硫酸鹽類(lèi)、乙磺酸鹽類(lèi)、富馬酸鹽類(lèi)、葡庚糖酸鹽類(lèi)(glucoheptanoates)、甘油磷酸鹽類(lèi)、半硫酸鹽類(lèi)、庚酸鹽類(lèi)、己酸鹽類(lèi)、鹽酸化物類(lèi)(與鹽酸形成的)、氫溴化物類(lèi)(與溴化氫形成的)、氫碘化物類(lèi)、2-羥基乙磺酸鹽類(lèi)、乳酸鹽類(lèi)、馬來(lái)酸鹽類(lèi)(與馬來(lái)酸形成的)、甲磺酸鹽類(lèi)(與甲磺酸形成的)、2-萘磺酸鹽類(lèi)、煙酸鹽類(lèi)、硝酸鹽類(lèi)、草酸鹽類(lèi)、果膠酸鹽類(lèi)(pectinates)、過(guò)硫酸鹽類(lèi)、3-苯基丙酸鹽類(lèi)、磷酸鹽類(lèi)、苦味酸鹽類(lèi)、特戊酸鹽類(lèi)(pivalates)、丙酸鹽類(lèi)、水楊酸鹽類(lèi)、琥珀酸鹽類(lèi)、硫酸鹽類(lèi)(例如那些與硫磺酸形成的)、磺酸鹽類(lèi)(如那些此處提及的)、酒石酸鹽類(lèi)、硫氰酸鹽類(lèi)、甲苯磺酸鹽類(lèi)(toluenesulfonates)例如甲苯磺酸鹽類(lèi)(tosylates)、十一酸鹽類(lèi)，及類(lèi)似化合物。
所公開(kāi)的包含一個(gè)酸性部分的化合物可與多種有機(jī)和無(wú)機(jī)堿形成鹽類(lèi)。典型的堿式鹽類(lèi)包括銨鹽類(lèi)、堿金屬鹽類(lèi)如鈉、鋰和鉀鹽類(lèi)、堿土金屬鹽類(lèi)如鈣和鎂鹽類(lèi)、與有機(jī)堿(如有機(jī)胺)形成的鹽類(lèi)，如N，N′-雙芐基乙撐二胺類(lèi)(芐星類(lèi)，benzathines)、二環(huán)己基胺類(lèi)、哈胺類(lèi)(hydrabamines)(與N，N-二(脫氫樅基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺類(lèi)、N-甲基-D-葡糖酰胺類(lèi)、叔丁胺類(lèi)、及與氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸等形成的鹽類(lèi)，及類(lèi)似化合物。
堿性含氮基團(tuán)可用試劑季銨化，試劑如低級(jí)鹵代烷類(lèi)(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物類(lèi)、溴化物類(lèi)及碘化物類(lèi))、二烷基硫酸酯類(lèi)(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯類(lèi))、長(zhǎng)鏈鹵化物類(lèi)(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物類(lèi)、溴化物類(lèi)及碘化物類(lèi))、芳烷基鹵化物類(lèi)(如芐基和苯乙基的溴化物類(lèi))，及其他化合物。
在此也考慮到本公開(kāi)內(nèi)容中化合物的溶劑化物。化合物的溶劑化物優(yōu)選水合物類(lèi)。
至于所公開(kāi)的化合物及其鹽類(lèi)可以以它們的互變異構(gòu)體形式存在，所有這些互變異構(gòu)體形式在此也視作本公開(kāi)內(nèi)容的一部分。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，例如那些由于在多個(gè)取代基上的不對(duì)稱(chēng)碳原子引起的，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其甚至在沒(méi)有不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)仍可能存在)和非對(duì)映異構(gòu)形式，都視作在本公開(kāi)內(nèi)容的范圍之內(nèi)。例如，本公開(kāi)內(nèi)容化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可能基本游離于其他異構(gòu)體，也可能是混合物，如作為外消旋體或與所有其他的或選定的其他立體異構(gòu)體混合。本公開(kāi)內(nèi)容化合物的手性中心可如IUPAC1974建議(the IUPAC1974Recommendations)所確定的具有R或S構(gòu)型。
術(shù)語(yǔ)“包含”“如(such as)”“例如(for example)”及類(lèi)似說(shuō)法指的是典型的實(shí)施方案，并非限制本公開(kāi)內(nèi)容的范圍。
本公開(kāi)內(nèi)容提供了可用于治療患有血管鈣化和血管鈣化相關(guān)病癥的個(gè)體的組合物和藥物。此外，本公開(kāi)內(nèi)容提供了治療易患血管鈣化和血管鈣化相關(guān)病癥的個(gè)體的組合物和方法。這些組合物包含至少一種焦磷酸鹽型化合物。
焦磷酸鹽型化合物可包含，但不限于，下面通式I所表示的結(jié)構(gòu)
通式I更具體而言，焦磷酸鹽型化合物包含任意數(shù)的陽(yáng)離子X(jué)+或取代基，其與氧陰離子(O-)進(jìn)行離子鍵合或自由締合(free association)。陽(yáng)離子X(jué)的實(shí)例包括，但不限于Li、Na、K、Ca、Mg、Cr、Mn、Fe和/或Zn。每個(gè)陽(yáng)離子X(jué)可與其他陽(yáng)離子X(jué)相同或不同。例如，焦磷酸鹽型化合物可以是焦磷酸四堿金屬鹽、焦磷酸二酸二堿金屬鹽、焦磷酸單酸三堿金屬鹽或它們的混合物。具體而言，焦磷酸鹽型化合物可以是，例如焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、焦磷酸二鈣、磷酸、酸式焦磷酸鈉、焦磷酸二氫鈉、或它們的混合物。
焦磷酸鹽型化合物也可包含下列通式∏的結(jié)構(gòu) 通式II其中焦磷酸鹽型化合物的典型官能團(tuán)以R來(lái)表示。每個(gè)官能團(tuán)R分別可以包含，但不限于氫、烷基類(lèi)、芳基類(lèi)、鹵素基團(tuán)類(lèi)(F、C1、Br和I)、羥基類(lèi)、烷氧基類(lèi)、烷氨基類(lèi)、二烷氨基類(lèi)、酰基類(lèi)、羧基類(lèi)、羰氨基類(lèi)(carboamido groups)、磺酰胺基類(lèi)(sulfonamide)、氨?；?lèi)、酰胺基類(lèi)、胺基類(lèi)、硝基類(lèi)、有機(jī)硒化合物類(lèi)、烴類(lèi)、環(huán)狀烴類(lèi)、氫、氮、氧、硫、NR和CR。每個(gè)官能團(tuán)R可與其他官能團(tuán)R相同或不同。焦磷酸鹽型化合物可以包含，但不限于對(duì)治療個(gè)體血管鈣化和血管鈣化相關(guān)病癥起作用的和/或預(yù)防性功能的焦磷酸鹽衍生物，如果存在這樣的形式的話。此外，焦磷酸鹽型化合物包含以上描述或提及的焦磷酸鹽型化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)、酯類(lèi)和前藥，如果存在這些形式的話。
本公開(kāi)內(nèi)容包含的透析液含有至少一種上述焦磷酸鹽型化合物。一典型的透析液包含濃度至少約1μM的一種焦磷酸鹽。具體而言，該焦磷酸鹽濃度可以為約1μM至約10μM，或從約3μM至約5μM。
本公開(kāi)內(nèi)容包含的透析濃縮液包含至少一種上述焦磷酸鹽型化合物。一典型的透析濃縮液包含一種焦磷酸鹽的濃度從約50μM至約1mM。
本公開(kāi)內(nèi)容包含給需要治療的個(gè)體提供血管鈣化的治療方法。這樣的一個(gè)典型方法包括向個(gè)體進(jìn)行治療有效量的一種焦磷酸鹽型化合物的給藥。當(dāng)用于上述和其他治療時(shí)，治療有效量的一種或多種效應(yīng)劑可以以原型(pure form)或以藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥形式被使用，如果這些形式存在的話。此外，治療有效量(的化合物)可以以劑量單位形式來(lái)給藥，劑量單位形式可以是恒定的或根據(jù)患者個(gè)體需要而變化的。優(yōu)選地，治療有效量的焦磷酸鹽型化合物在藥學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)中被給藥。另加的賦形劑可與焦磷酸型化合物一同被給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，焦磷酸鹽型化合物被在透析液流體中或在透析期間向個(gè)體給藥。焦磷酸鹽型化合物可在透析液流體中以焦磷酸鹽型化合物至少約lμM的濃度向個(gè)體給藥。該焦磷酸鹽濃度可從約1μM至約10μM，或從約3μM至約5μM。
血液透析系統(tǒng)是包含于本公開(kāi)內(nèi)容的。一典型的血液透析系統(tǒng)描述于圖9。在圖9中顯示的血液透析系統(tǒng)10包含一個(gè)血液腔12、一個(gè)透析液腔14，血液腔12和透析液腔14被膜16隔開(kāi)。膜16在血液腔12和透析液腔14之間形成了半透性流體交換通道。此處描述的透析液在透析腔14中受到處理，并從那里擴(kuò)散到血液腔12中，該腔對(duì)于個(gè)體是在循環(huán)的，從而向個(gè)體進(jìn)行焦磷酸鹽型化合物的給藥。應(yīng)當(dāng)指明的是圖9所描述的血液透析系統(tǒng)10是極其簡(jiǎn)單的方塊圖模型，該模型僅試圖說(shuō)明所公開(kāi)的組合物及方法的原理。
血液透析患者的焦磷酸鹽水平焦磷酸鹽(PPi)是一種已知的羥基磷灰石形成的抑制劑，并在維生素D中毒大鼠中顯示出抑制中層血管鈣化。已證明內(nèi)源性生成的PPi可阻止在高濃度Ca和PO4中培養(yǎng)的大鼠主動(dòng)脈的鈣化。為測(cè)定在血液透析患者中PPi代謝是否發(fā)生變化，在穩(wěn)定的血液透析患者中測(cè)量了PPi的血漿濃度和透析清除率。透析前血漿樣本從在門(mén)診透析部門(mén)的15名患者和23名住院患者中獲得。住院病人在臨床上穩(wěn)定，并容許進(jìn)行移植評(píng)估或相關(guān)透析。相比于36個(gè)正常受試者的3.26+/-0.17μM(p＜0.01)，(患者的)血漿[PPi]是2.26+/-0.19μM。約30％與蛋白質(zhì)結(jié)合，這在透析患者中并沒(méi)有變化。僅與年齡成微弱的負(fù)相關(guān)，并且在透析期第2和3天的水平?jīng)]有變化。17名患者在標(biāo)準(zhǔn)透析后，血漿[PPi]減少了32+/-5％。與類(lèi)似的體內(nèi)清除率一致，2.1m2的醋酸纖維素膜透析器對(duì)體外PPi的清除率是36％，并且在5名患者中平均PPi除去量為43±5μmol。清除的PPi比混合血漿(plasma pool)的多，但比估計(jì)的細(xì)胞外流體池(extracellular fluid pool)的少。紅細(xì)胞PPi含量降低了24+/-4％，顯示也除去了細(xì)胞內(nèi)的PPi。作為結(jié)果，得出的結(jié)論是在血液透析患者中血漿[PPi]下降了，并且通過(guò)透析清除了PPi。在一些患者中血漿水平低于我們以前在培養(yǎng)物中顯示阻止血管鈣化的水平，提示改變PPi代謝可能促成在血液透析患者中的血管鈣化。
當(dāng)在非常高濃度的鈣和磷酸鹽中培養(yǎng)時(shí)，大鼠主動(dòng)脈沒(méi)有鈣化，這是由于血管產(chǎn)生的焦磷酸鹽的抑制作用。當(dāng)人血漿中PPi濃度正常時(shí)，會(huì)發(fā)生這種抑制。PPi是被完全確定的作為軟骨鈣化和腎中草酸鈣結(jié)晶的抑制劑，并且抑制維生素D中毒大鼠的血管鈣化。在體外它是羥基磷灰石形成的直接和有力的抑制劑，甚至在血漿中的低濃度(2-4M)就足以完全阻止鈣和磷酸鹽的飽和溶液結(jié)晶。具有低水平PPi的人由于缺少一種PPi生成酶，可發(fā)展為嚴(yán)重致命的動(dòng)脈鈣化，這種鈣化可通過(guò)用雙膦酸鹽類(lèi)(bisphosphonates)(也以二膦酸鹽(diphosphonates)知名)治療來(lái)預(yù)防，雙膦酸鹽類(lèi)是PPi不可水解的(nonhydrolyzable)類(lèi)似物。這些發(fā)現(xiàn)提示在正常濃度焦磷酸鹽存在下不會(huì)發(fā)生血管鈣化，并且在ESRD中的中層血管鈣化必然與焦磷酸鹽代謝變化有關(guān)。
下面的表1顯示了正常受試者和血液透析患者(透析前(predialysis))的血漿[PPi]比較。在血液透析患者中平均濃度要低31％。因?yàn)橥肝龌颊呙黠@年長(zhǎng)，而上了年紀(jì)的分組人口并沒(méi)有在正常組中表示出，所以也對(duì)年齡低于60的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。而盡管年齡相似(在正常組中，47對(duì)41，p＝NS)，在血液透析患者中血漿PPi仍較低。
表1.正常受試者和透析前的血液透析患者的血漿焦磷酸鹽水平

如圖1所示，平均血漿[PPi]的減少是由于一部分患者的(血漿焦磷酸鹽水平)水平非常低。正常個(gè)體和血液透析患者的最高水平是相似的，15名患者的水平低于正常受試者的最低水平。下面的表2顯示了其他參數(shù)對(duì)血液透析患者在血漿[PPi]上的作用。
表2血液透析患者在透析前的血漿焦磷酸鹽水平

已進(jìn)行了一些研究來(lái)測(cè)定經(jīng)透析去除PPi的程度。相對(duì)于流速800ml/min的無(wú)鈣(為了防止PPi沉淀)標(biāo)準(zhǔn)臨床透析液，使用2.1m2的醋酸纖維素膜，透析流速400ml/min的4L的PPi生理鹽水溶液來(lái)測(cè)量體外的PPi清除率。如圖2所示，PPi的清除符合單指數(shù)函數(shù)，并顯示了透析器的清除率為36％。在17個(gè)患者中，他們中的一些被保含在透析前的數(shù)據(jù)中，在透析前后測(cè)量了血漿PPi的濃度(圖3)。除了平均降低32±2.7％的一個(gè)患者，所有患者的水平均降低，但范圍較大(4％到59％，不包括一個(gè)有增長(zhǎng)的病人)。13個(gè)患者中的12個(gè)被透析降低了紅細(xì)胞PPi的含量，而其他患者的水平?jīng)]有變化(圖4)。平均值降低了24±7％。
為了測(cè)量PPi去除總量，在4個(gè)不同患者的4次治療期間收集了透析液。這些治療的清除總量為42、42、32和57(μmol)。平均值為43±5μmol。盡管事實(shí)是腎正常地清除PPi，但在血液透析患者中的血漿水平下降了。通過(guò)透析其自身的清除率使得進(jìn)一步混合降低的血漿[PPi]，導(dǎo)致其進(jìn)一步下降32％。因而，在透析末期，其水平約為正常水平的一半。
在血液透析患者中降低的焦磷酸鹽水平及其在透析中的進(jìn)一步降低，具有重要意義，因?yàn)镻Pi是羥基磷灰石結(jié)晶的一種有效抑制劑。正常血漿中的[PPi]濃度阻止了鈣和磷酸鹽的過(guò)飽和溶液結(jié)晶。我們先前已說(shuō)明該濃度也可阻止培養(yǎng)的大鼠主動(dòng)脈鈣化。參見(jiàn)Lomashvili KA，Cobbs S，Hennigar RA，Hardcastle KJ，O′N(xiāo)eill WCPhosphate-induced vascularcalcificationrole of pyrophosphate and osteopontin(磷酸鹽介導(dǎo)的血管鈣化焦磷酸鹽與骨橋蛋白的作用)，JAm Soc Nephrol 151392-1401，2004。因而，在血液透析患者中降低的水平可促進(jìn)羥基磷灰石形成的發(fā)生。向維生素D中毒大鼠進(jìn)行PPi給藥抑制血管鈣化(參見(jiàn)Schibler D，Russell GG，F(xiàn)leisch HInhibition by pyrophosphate and polyphosphate of aorticcalcification induced by vitamin D3in rats(焦磷酸鹽與聚磷酸鹽對(duì)維生素D3介導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈鈣化的抑制)，Clin Sci 35363-372，1968)，顯示了PPi或雙膦酸鹽類(lèi)似物類(lèi)可用作治療。
作為血管鈣化抑制劑的焦磷酸鹽通過(guò)研究大鼠主動(dòng)脈環(huán)，焦磷酸鹽也作為鈣化的一種可能的抑制劑被研究。不是在DMEM培養(yǎng)基(Mediatech，Herndon，Virginia，USA)中，而是培養(yǎng)主動(dòng)脈環(huán)三天后，焦磷酸鹽的濃度為0.44+/-0.03μM(一個(gè)主動(dòng)脈環(huán)在50μL培養(yǎng)基中)，顯示它由主動(dòng)脈生成。這些測(cè)量在常規(guī)DMEM中進(jìn)行，以避免磷酸鈣沉淀中的焦磷酸鹽分離(sequestration)。通過(guò)加入無(wú)機(jī)焦磷酸酶來(lái)消除焦磷酸鹽(從[32P]焦磷酸鹽的消失來(lái)判斷，沒(méi)有顯示)，來(lái)誘導(dǎo)正常主動(dòng)脈的鈣化(圖5)。病灶中層鈣化被蘇木精和曙紅染劑明顯染色(圖6)，并且馮·科薩染劑(von Kossa stain)染色顯示了一些彈性蛋白纖維的鈣化(圖7)。
加入焦磷酸鹽阻止了受傷主動(dòng)脈的鈣化(圖8)，這證實(shí)焦磷酸鹽抑制中層鈣化。用2.5μM焦磷酸鹽未顯示抑制，但用10μM焦磷酸鹽幾乎完全抑制?；谥鲃?dòng)脈培養(yǎng)物中[32P]焦磷酸鹽的水解率(沒(méi)有顯示)，加入5、10和30μM焦磷酸鹽3天后，各自的估計(jì)濃度為18μM、3.1μM和7.9μM。因而，利用焦磷酸鹽抑制鈣化事實(shí)上比圖8所示的更有效。在培養(yǎng)基中受傷主動(dòng)脈的焦磷酸鹽出現(xiàn)率顯著下降(36+4μmol/mg/d，n＝12比145+8μmol/mg/d正常主動(dòng)脈，n-22)，并且在受傷主動(dòng)脈中堿性磷酸酶的活性顯著增加(1.16+0.17單位/mg，n＝15比0.43+0.04單位/mg，n＝12，未受傷主動(dòng)脈)。
本研究證明用堿性磷酸酶或無(wú)機(jī)焦磷酸酶在未受損大鼠主動(dòng)脈培養(yǎng)物中可誘導(dǎo)中層鈣化。鈣化是以羥基磷灰石形式，要求高PO4-3濃度，并在組織學(xué)上與尿毒癥患者和慢性腎衰竭大鼠血管觀察到的鈣化相似。在沒(méi)有這些酶和沒(méi)有受傷下培養(yǎng)的大鼠主動(dòng)脈在高PO4-3培養(yǎng)基中沒(méi)有顯示鈣化，甚至培養(yǎng)了達(dá)21天。在正常情況下小量、最初摻入的45Ca可能代表細(xì)胞內(nèi)鈣與通常和細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的鈣的平衡，因?yàn)樗](méi)有隨時(shí)間增加。與人血清相比，Ca2+和PO4-3在高PO4-3培養(yǎng)基中的濃度均升高，并且基于游離濃度，這將與180mg2/dl2的人血清中總的鈣磷乘積(calcium-phosphorus product)相等，其適當(dāng)?shù)母哂谄毡榻邮艿呐R床閾值。因而在體外升高的鈣磷乘積并不足以產(chǎn)生中層鈣化。在體內(nèi)，血管鈣化是個(gè)慢性過(guò)程，并且我們不能排除在體外觀察正常血管鈣化需要更長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)的可能性。然而，超過(guò)3周45Ca沉積并沒(méi)有任何增加是對(duì)此的反駁。
沒(méi)有鈣化是由于正常主動(dòng)脈中的活性被抑制，這種抑制可用平滑肌中釋放焦磷酸鹽來(lái)解釋。堿性磷酸酶和無(wú)機(jī)焦磷酸酶誘導(dǎo)正常主動(dòng)脈的鈣化，并且焦磷酸鹽抑制受傷主動(dòng)脈的鈣化。焦磷酸鹽在體外抑制羥基磷灰石形成，并在大劑量給予維生素D3的大鼠中，外源性焦磷酸鹽抑制主動(dòng)脈鈣化。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類(lèi)似物，顯示了同樣的性質(zhì)。這可能是通過(guò)在培養(yǎng)的大鼠主動(dòng)脈中證明內(nèi)源性焦磷酸鹽的抑制也可在體內(nèi)發(fā)生，因?yàn)樵谑軅鲃?dòng)脈中最大抑制鈣化的濃度(約3μM)與所報(bào)道的對(duì)于正常人血漿的相近。此外缺乏PC-1、一種產(chǎn)生焦磷酸鹽的胞外ATP酶，導(dǎo)致了在人體中血漿焦磷酸鹽水平下降和廣泛的動(dòng)脈鈣化，這可以通過(guò)雙膦酸鹽治療來(lái)預(yù)防。當(dāng)缺少ANK，一種公認(rèn)的焦磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，小鼠顯示出盡管不在血管中的焦磷酸鹽生成下降和廣泛的異位鈣化。
在血液透析治療中向透析液加入焦磷酸鹽焦磷酸鹽，存在于正常血液中的小的、可透析的分子，是體外血管鈣化有效的抑制劑。也存在有力但間接的證明焦磷酸鹽在體內(nèi)抑制血管鈣化，包括在人體內(nèi)。我們的體外研究表明在人體血漿中以正常濃度(3-5μM)發(fā)生這種抑制。我們最近的研究顯示在血液透析患者中血漿焦磷酸鹽水平下降，并且甚至在血液透析期間進(jìn)一步下降。向透析液中加入焦磷酸鹽將預(yù)防患者在透析時(shí)血液中焦磷酸鹽的凈損失，并可減少或預(yù)防血液透析患者的血管鈣化。
因此，本公開(kāi)內(nèi)容包括含有焦磷酸鹽的透析濃縮液的某些組合物，焦磷酸鹽的濃度大于約50μM并小于約1mM。在標(biāo)準(zhǔn)45X透析系統(tǒng)中，碳酸氫鹽濃縮液用水和酸濃縮液稀釋約25X以得到最終的透析液。(本公開(kāi)內(nèi)容)還包含透析液的最終組合物，該透析液含有至少約1μM的焦磷酸鹽濃縮液。焦磷酸鹽的透析液濃度從約1μM至約10μM，或從約3μM至約5μM，其中最終的組合物是用于血液透析患者的透析組合物。
(本公開(kāi)內(nèi)容)也包括減少或預(yù)防血管鈣化的某些方法，所述方法向患者施用透析液，其中最終的透析液包含濃度至少約1μM的焦磷酸鹽。焦磷酸鹽濃度從約1μM至約10μM，或從約3μM至約5μM，其中最終的組合物是用于血液透析患者的透析組合物。
不同的透析系統(tǒng)以不同的方式起作用。本公開(kāi)內(nèi)容試圖保護(hù)某些方法和某些組合物，其中最終的透析液包含濃度至少約1μM的焦磷酸鹽。焦磷酸鹽濃度可從約1μM至約10μM，或從約3μM至約5μM。在不同的透析系統(tǒng)中利用一些不同方式可達(dá)到最終的焦磷酸鹽濃度，例如(1)通過(guò)稀釋含有焦磷酸鹽的堿性濃縮液。一般，堿性透析濃縮液稀釋約25倍，盡管通常范圍是20-30倍。相應(yīng)的，在堿性濃縮液中的焦磷酸鹽的濃度將通常在約60μM至約150μM的范圍中；(2)通過(guò)稀釋含有焦磷酸鹽的濃縮粉末。通過(guò)溶解和稀釋含有焦磷酸鹽的固體(例如粉末、顆粒和晶體)組合物可獲得酸性溶液(acidic bath)或堿性溶液(basic bath)或兩者兼得；及(3)通過(guò)稀釋含有焦磷酸鹽的酸性溶液濃縮物。一般，酸性溶液濃縮物倍稀釋30倍至45倍。因此，在酸性濃縮液中的焦磷酸鹽濃度一般從約90μM至約225μM。
本公開(kāi)內(nèi)容還保護(hù)的是減少或預(yù)防血管鈣化的一些方法，其包括向患者施用透析液，其中透析液含有濃度至少約1μM的焦磷酸鹽。焦磷酸鹽濃度可從約1μM至約10μM，或從約3μM至約5μM，并且碳酸氫鹽濃度從約10mM至約100mM，其中最終的組合物是用于血液透析患者的透析組合物。
本發(fā)明是將焦磷酸鈉摻入透析液。焦磷酸鈉液可與其他焦磷酸鹽組合。例如，焦磷酸鈉可與焦磷酸鐵組合，其具有給身體提供可溶性鐵的益處。(本發(fā)明)通過(guò)預(yù)防血液透析患者中的焦磷酸鹽耗竭，并因此阻止、減少或潛在的逆轉(zhuǎn)血管鈣化，所公開(kāi)的組合物和方法明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
實(shí)施例1制備焦磷酸鹽-碳酸氫鹽透析濃縮液，其包含焦磷酸鈉(125μM)和碳酸氫鈉(967mM)。通過(guò)用適量的水混合兩種濃縮液(酸性濃縮液和堿性濃縮液)，在血液透析期間常規(guī)配制透析液。將焦磷酸鹽加至碳酸氫鹽濃縮液中。在碳酸氫鹽溶液中，發(fā)現(xiàn)焦磷酸鹽在125μM濃度時(shí)是穩(wěn)定可溶。在稀釋碳酸氫鹽濃縮液并與酸性透析液組合以產(chǎn)生最終的透析液后，焦磷酸鹽保持可溶。
實(shí)施例2制備焦磷酸鹽-碳酸氫鹽透析濃縮液，其包含焦磷酸鈉(125μM)和碳酸氫鈉(967mM)。在碳酸氫鹽溶液中，發(fā)現(xiàn)焦磷酸鹽在125μM濃度時(shí)變得穩(wěn)定可溶。在稀釋碳酸氫鹽濃縮液并與酸性透析液組合以產(chǎn)生最終的透析溶液后，焦磷酸鹽保持可溶。
所得的最終透析液用于患有腎臟疾病的人進(jìn)行血液透析。相對(duì)于經(jīng)歷過(guò)用缺少焦磷酸酸鹽的常規(guī)血液透析液治療的患者，現(xiàn)在的患者體驗(yàn)了減少地鈣沉積。
實(shí)施例3制備焦磷酸鹽-碳酸氫鹽透析濃縮液，其包含焦磷酸鈉(100μM)和碳酸氫鈉(967mM)。該堿性透析液用水稀釋?zhuān)缓笈c酸性透析液混合以得到最終的透析液。得到的最終透析液用于患有腎臟疾病的人進(jìn)行血液透析。
實(shí)施例4制備焦磷酸鹽-碳酸氫鹽透析濃縮液，其包含焦磷酸鈉(75μM)和碳酸氫鈉(967mM)。用水將堿性透析液稀釋25倍，然后與酸性透析液混合以得到最終的透析液。得到的最終透析液用于患有腎臟疾病的人進(jìn)行血液透析。
實(shí)施例5制備焦磷酸鹽-碳酸氫鹽透析液，其包含焦磷酸鈉(90μM)、焦磷酸鐵(10μM)和碳酸氫鈉(967mM)。用水將堿性透析液稀釋25倍，然后與酸性透析液混合以得到最終的透析液。得到的最終透析液用于患有腎臟疾病的人進(jìn)行血液透析。
實(shí)施例6除焦磷酸鈉(136μM)外用標(biāo)準(zhǔn)成分來(lái)制備酸性透析濃縮液。用水將酸性透析濃縮液稀釋34倍，然后與堿性透析液混合以得到最終的透析液。得到的最終透析液用于患有腎臟疾病的人進(jìn)行血液透析。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是上面描述的本公開(kāi)內(nèi)容的實(shí)施方案僅是可能實(shí)現(xiàn)的實(shí)施例，并且僅是闡明對(duì)公開(kāi)內(nèi)容的原則的清楚理解。在實(shí)質(zhì)上不偏離本公開(kāi)內(nèi)容精神和原則的基礎(chǔ)上，可對(duì)本公開(kāi)內(nèi)容的上述實(shí)施方案進(jìn)行許多變化和修飾。所有這些變化和修飾應(yīng)包含于本公開(kāi)內(nèi)容的范圍內(nèi)，并通過(guò)下列權(quán)利要求書(shū)受到保護(hù)。
權(quán)利要求
1.一種向需要治療的個(gè)體提供血管鈣化治療的方法，其包含對(duì)個(gè)體施用有效量的焦磷酸鹽型化合物的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是焦磷酸堿金屬鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物選自焦磷酸四堿金屬鹽、焦磷酸二酸二堿金屬鹽、焦磷酸單酸三堿金屬鹽及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物選自焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、焦磷酸二鈣、磷酸、酸式焦磷酸鈉、焦磷酸二氫鈉及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述血管鈣化是由腎臟疾病或腎衰竭引起的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使用透析液治療個(gè)體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析液流體中向所述個(gè)體施用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析期間向所述個(gè)體施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式 其中X選自氫和陽(yáng)離子中至少之一。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鈉、鉀和鈣中至少之一。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析液流體中以焦磷酸鹽型化合物濃度至少約1μM向所述個(gè)體施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析液流體中以焦磷酸鹽型化合物濃度約1μM至約10μM向所述個(gè)體施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析液中以焦磷酸鹽型化合物濃度從約3μM至約5μM向所述個(gè)體施用。
14.一種預(yù)防性治療血管鈣化的方法，其包含向需要治療的個(gè)體施用有效量的至少一種焦磷酸鹽型化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是焦磷酸堿金屬鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析液中向所述個(gè)體施用。
17.一種藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種焦磷酸鹽型化合物，其中所述至少一種焦磷酸鹽型化合物以有效治療血管鈣化的劑量水平存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其中所述至少一種焦磷酸鹽型化合物是焦磷酸堿金屬鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其中所述至少一種焦磷酸鹽型化合物包括所述焦磷酸鹽型化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其中所述至少一種焦磷酸鹽型化合物包括所述焦磷酸鹽型化合物在藥學(xué)上可接受的前藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體為透析液。
22.一種向需要血液透析的個(gè)體進(jìn)行血液透析的方法，其包含下列步驟在血液透析系統(tǒng)中跨膜擴(kuò)散包含至少一種焦磷酸鹽型化合物的透析液；并且將所述個(gè)體暴露于有效量的所述焦磷酸鹽型化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述焦磷酸鹽型化合物是一種焦磷酸堿金屬鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其進(jìn)一步包含通過(guò)將所述個(gè)體暴露于有效量的所述焦磷酸鹽型化合物來(lái)治療所述個(gè)體的血管鈣化。
25.一種透析濃縮液，其包含至少一種焦磷酸鹽型化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的透析濃縮液，其中所述至少一種焦磷酸鹽型化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式 其中X選自氫和陽(yáng)離子中至少之一。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的透析濃縮液，其中每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鈉、鉀和鈣中至少之一。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的透析濃縮液，其中所述焦磷酸鹽型化合物在所述透析濃縮液中以約50μM至約1mM的濃度存在。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的透析濃縮液，其中所述至少一種焦磷酸鹽型化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式 其中R獨(dú)立地選擇為氫、烷基類(lèi)、芳基類(lèi)、鹵素基團(tuán)類(lèi)(F、Cl、Br與I)、羥基類(lèi)、烷氧基類(lèi)、烷氨基類(lèi)、二烷氨基類(lèi)、酰基類(lèi)、羧基類(lèi)、羰氨基類(lèi)(carboamido groups)、磺酰胺基類(lèi)(sulfonamide)、氨?；?lèi)、酰胺基類(lèi)、胺基類(lèi)、硝基類(lèi)、有機(jī)硒化合物類(lèi)、烴類(lèi)、環(huán)狀烴類(lèi)、氫、氮、氧、硫、NR及CR中的至少一種官能團(tuán)。
30.一血液透析系統(tǒng)，其包含一血液腔；一膜，其與所述血液腔有流體交流；以及一透析腔，所述透析腔包含透析液，所述透析液包含焦磷酸鹽型化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的血液透析系統(tǒng)，其中所述焦磷酸鹽型化合物為一種焦磷酸堿金屬鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的血液透析系統(tǒng)，其中所述焦磷酸鹽型化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式 其中X選自氫和陽(yáng)離子中至少之一。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的血液透析系統(tǒng)，其中每個(gè)X獨(dú)立地選擇為氫、鈉、鉀和鈣中至少之一。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的血液透析系統(tǒng)，其中所述焦磷酸鹽型化合物是在透析液中以焦磷酸鹽型化合物濃度至少約1μM向個(gè)體給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了治療例如血管鈣化病癥的組合物、系統(tǒng)和方法。代表性的方法包括向需要治療的個(gè)體施用有效量的至少一種效應(yīng)劑。另一方法包括通過(guò)向需要治療的個(gè)體進(jìn)行至少一種效應(yīng)劑的有效量的給藥以預(yù)防性的治療血管鈣化或血管鈣化相關(guān)疾病。其他方法包括通過(guò)向需要血液透析治療的個(gè)體進(jìn)行至少一種效應(yīng)劑的有效量的給藥以治療血管鈣化。
文檔編號(hào)A61KGK101094681SQ200480039040
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2004年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者W·查爾斯·歐內(nèi)爾, 科巴·洛馬士威爾 申請(qǐng)人:愛(ài)默蕾大學(xué)