專利名稱：具有可生物侵蝕基質(zhì)芯和可生物侵蝕皮的注射用緩釋植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用緩釋遞藥裝置，和用于制備這些裝置的方法。
相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)述Hong Guo等的美國(guó)專利第6,375,972號(hào)描述某些遞藥裝置，該專利通過引用而整體結(jié)合到本文中，這些裝置使用藥物芯和聚合物涂層的各種組合以控制植入活組織的藥物傳遞速率。盡管這些裝置具有顯著的優(yōu)勢(shì)，但是作為通常產(chǎn)品開發(fā)周期的一部分，這些裝置尺寸的縮小可能使得裝置的制備更加困難。如‘972專利中所述，藥物儲(chǔ)庫可在由許多不同方法支持的管中形成，包括將藥物基質(zhì)注入預(yù)成型管中。隨著管更小及藥物基質(zhì)材料更粘，這種技術(shù)變得日益困難。
Kajihara等發(fā)表在Journal of Controlled Release，73，pp.279-291(2001)中的文章公開了解決該問題的一種方法，文中描述使用硅氧烷作為載體制備蛋白質(zhì)藥物的緩釋制劑。該文的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
2003年5月2日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第10/428,214號(hào)中公開了縮小緩釋遞藥系統(tǒng)尺寸的另一種方法。盡管公開內(nèi)容并不限于任何特定尺寸的裝置，但是其中公開的共擠出技術(shù)適用于小裝置的制備。
盡管在小、緩釋遞藥裝置的制備中存在固有的困難，但這些裝置已開始接近于裝置注射成為可能的尺寸。然而，仍需要改進(jìn)的注射用緩釋遞藥系統(tǒng)和制備該系統(tǒng)的技術(shù)。
發(fā)明概述包括含一種或多種藥物和一種或多種聚合物的芯的注射用遞藥裝置。該芯可被一個(gè)或多個(gè)聚合物外層(本文稱為“涂層”、“皮”或“外層”)圍繞。在某些實(shí)施方案中，裝置通過擠出成型或使藥物芯的聚合物皮預(yù)成型。藥物芯可與皮共擠出，或者在皮擠出后插入皮中，并可能固化。在其它實(shí)施方案中，藥物芯可涂覆一個(gè)或多個(gè)聚合物涂層?？捎行У貞?yīng)用這些技術(shù)，以適用于使用標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)號(hào)(gauge)針注射的形式，制備具有寬范圍藥物制劑和皮的裝置，可選擇皮以控制藥物芯中藥物的釋放速率曲線和各種其他特性。該裝置可通過將至少一種聚合物、至少一種藥物和至少一種液體溶劑混合形成液體混懸液或溶液而形成，注射后，其中該混懸液或溶液經(jīng)歷相變化并形成凝膠。這種構(gòu)造可提供延長(zhǎng)時(shí)間的藥物控制釋放。
在使用皮的實(shí)施方案中，皮可對(duì)藥物或?qū)ρb置可能暴露的液體環(huán)境滲透、半滲透或不滲透。藥物芯可包括不會(huì)顯著影響藥物釋放速率的聚合物基質(zhì)?；蛘撸摼酆衔锘|(zhì)可影響藥物釋放速率。皮、藥物芯的聚合物基質(zhì)或兩者均可為生物可侵蝕的。裝置可制備成被分割成為遞藥裝置的延長(zhǎng)塊狀物(mass)，其可保留不涂覆以便藥物芯的所有面或(當(dāng)使用皮時(shí))各段(segment)末端暴露，或者涂覆層，例如對(duì)藥物滲透、對(duì)藥物半滲透、不滲透或可生物侵蝕的層。
附圖簡(jiǎn)述現(xiàn)參照附圖對(duì)本申請(qǐng)的發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述，其中同樣的對(duì)比數(shù)字是指相同或相應(yīng)的元件

圖1顯示用于共擠出遞藥裝置的設(shè)備；圖2-5顯示不同擠出制劑的釋放速率；圖6顯示用于擠出遞藥裝置皮的設(shè)備；圖7為制備注射用遞藥裝置的方法流程圖；圖8顯示注射用遞藥裝置；
圖9顯示注射用遞藥系統(tǒng)；及圖10顯示某些裝置的釋放速率；圖11顯示FA從裝置中釋放的速率；圖12顯示裝置與先有技術(shù)裝置的比較釋放速率；圖13-15顯示某些藥物從先有技術(shù)裝置釋放的速率。
發(fā)明詳述為了全面理解本發(fā)明，現(xiàn)在將描述某些例示性實(shí)施方案，包括使用擠出法制備的具有圓柱形截面的注射用緩釋遞藥裝置的系統(tǒng)和方法。然而，應(yīng)理解本文描述的系統(tǒng)和方法可有效地應(yīng)用于許多不同的裝置，如有不同截面幾何學(xué)的裝置或有兩種或多種同心排列或非同心排列的不同活性藥物芯的裝置。還將認(rèn)識(shí)到本文描述的任一藥物和外層的各種組合，或本文沒有具體提及的其他藥物或外層，在本公開的范圍內(nèi)，并可有效地應(yīng)用于本發(fā)明的注射用遞藥裝置。在還其他實(shí)施方案中，本發(fā)明可通過原位使用膠凝制劑及其他傳遞裝置如液體混懸劑，而容易地適合藥物的注射傳遞。所有這些實(shí)施方案將落入本文描述的本發(fā)明范圍內(nèi)。
圖1顯示用于共擠出遞藥裝置的設(shè)備。如圖1中所示，系統(tǒng)100可包括共擠出裝置102，而102至少包括第一擠出機(jī)104和第二擠出機(jī)106，兩者以擠出領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式連接至模頭(diehead)108。模頭108具有出口110，來自擠出機(jī)104、106的共擠出材料從出口110被擠壓出來。模頭108和/或出口110可確立擠出物質(zhì)的截面形狀。用作擠出機(jī)104、106的合適可買到的擠出機(jī)包括Randcastle型RCP-0250 Microtruder(Randcastle Extrusion Systems，Cedar Grove，新澤西州)及其相關(guān)加熱器、控制器及相關(guān)硬件。例如在美國(guó)專利第5,569,429號(hào)、第5,518,672號(hào)和第5,486,328號(hào)中也公開了例示性擠出機(jī)。
擠出機(jī)104、106可以已知方式經(jīng)模頭108擠出材料，形成組合物共擠出產(chǎn)物112，112在出口110從模頭108脫離。各擠出機(jī)104、106可經(jīng)模頭108擠出大于一種材料以形成組合物共擠出產(chǎn)物112。系統(tǒng)100也可具有超過兩臺(tái)擠出機(jī)用于擠出，例如鄰近或同心藥物基質(zhì)或其他外層。產(chǎn)物112可包括皮114和芯116。如本文更詳細(xì)地描述，皮114可為藥物不滲透性管112、212(或其前體)、和/或上述‘972專利’的裝置312，而芯116可為儲(chǔ)庫114、214(或其前體)、和/或‘972專利’的裝置314。
一般而言，共擠出產(chǎn)物112可具有適用于尺寸范圍為約30號(hào)至約12號(hào)的針，或內(nèi)徑為約0.0055英寸至約0.0850英寸的針使用的外徑。應(yīng)理解共擠出產(chǎn)物112可涂覆一個(gè)或多個(gè)其他層，且最初的尺寸可為這樣即涂覆裝置的外徑對(duì)應(yīng)于具體的針尺寸。也應(yīng)理解針尺寸僅起示例作用，本文描述的系統(tǒng)可用于制備比上述特定的針更大或更小的針使用的注射用裝置。還應(yīng)理解本文使用的術(shù)語“注射用裝置”并不嚴(yán)格指僅使用上述皮下針尺寸的注射用裝置。相反，該術(shù)語將可廣義理解，可包括經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管或其他醫(yī)學(xué)裝置給藥的裝置。同樣地，術(shù)語“注射”和“經(jīng)注射”指包括比經(jīng)皮下針更廣泛的方式，如經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管或其他醫(yī)學(xué)裝置給藥。在某些實(shí)施方案中，裝置可在患者眼睛附近以眼內(nèi)或眼周注射方式注射。
在擠出方法中，可控制擠出參數(shù)如液壓、流速和被擠出材料的溫度?？蛇x擇合適的擠出機(jī)，以便能夠于足以在各尺寸的模頭108和出口110形成產(chǎn)物112的壓力和流速下，釋放共擠出材料，模頭和出口可形成被分割后能注射至患者的產(chǎn)物。本文使用的術(shù)語“患者”指人或非人的動(dòng)物。如下面更詳細(xì)地描述，經(jīng)擠出機(jī)104、106擠出材料的選擇也可影響擠出過程，并涉及擠出過程的其他參數(shù)以及整個(gè)系統(tǒng)100。
系統(tǒng)100可包括對(duì)經(jīng)擠出機(jī)104、106擠出的材料和/或擠出產(chǎn)物112提供進(jìn)一步加工的其他加工裝置。作為實(shí)例且不受限制，系統(tǒng)100還可包括固化站(station)118，當(dāng)產(chǎn)物112經(jīng)過該站時(shí)至少部分被固化。該固化站118可固化皮114、芯116或二者，且當(dāng)擠出產(chǎn)物112經(jīng)過固化站118時(shí)，可連續(xù)對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行操作，或在間歇時(shí)協(xié)調(diào)使用擠出材料的通道。固化站118可應(yīng)用熱、紫外線輻射或適用于固化產(chǎn)物112中聚合物的一些其他能量。應(yīng)理解可在皮114和/或芯116中使用相應(yīng)的可固化聚合物，如熱固化聚合物或輻射固化聚合物。一般而言，固化程度可通過控制固化站118應(yīng)用能量的量來控制。
分割站120可提供將產(chǎn)物112分割或切割成系列更短的產(chǎn)物112I。分割站120可使用切割擠出產(chǎn)物112的任何合適技術(shù)，其可根據(jù)產(chǎn)物112是否固化、未固化或部分固化而變化。例如，分割站120可采用鉗、剪切、切刀或任何其他技術(shù)。分割站120應(yīng)用的技術(shù)可根據(jù)產(chǎn)物112各切割部分所需的構(gòu)造而變化。例如，當(dāng)開放端需要加入分散膜或其他功能性涂層時(shí)，剪切方式可能合適。然而，當(dāng)進(jìn)行切割需要密封各端時(shí)，可使用鉗。當(dāng)各端或更短產(chǎn)物112I的不同組需要不同切割時(shí)，可提供多種切割設(shè)備。
與共擠出裝置102一起使用以形成皮114和芯116的合適材料122、124分別有許多。在這點(diǎn)上，‘972專利描述形成可植入遞藥裝置的許多合適材料，這些材料可更專一性用于注射用遞藥裝置。優(yōu)選選擇能夠經(jīng)系統(tǒng)100擠出而不會(huì)負(fù)面影響材料特定性質(zhì)的材料用作材料122、124。例如，對(duì)于那些對(duì)芯116中藥物不滲透的材料，可選擇經(jīng)擠出裝置加工便為或仍保持不滲透性的材料。類似地，當(dāng)遞藥裝置完全構(gòu)建時(shí)，可選擇生物相容性材料作為與患者生物組織接觸的材料。用作材料122、124的合適聚合物包括但不限于聚己內(nèi)酯(PCL)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚乙二醇(PEG)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯(polyalkyl cyanoacralate)、聚氨酯、尼龍或其共聚物。在包括乳酸單體的聚合物中，乳酸可為D-、L-或D-和L-異構(gòu)體的任何混合物。
除聚合物外，非水性溶劑如PEG可作為材料122、124在制備芯116中有效地使用。例如，可有效地使用溶解芯116中所用聚合物的非水溶劑，其引起芯116的相變化，或容易擠出(例如，通過提供更大的工作溫度范圍)或易于進(jìn)行產(chǎn)物112的基它處理。
某些擠出參數(shù)可通過材料124的選擇而設(shè)定或建議，材料124被放入擠出機(jī)104中以形成內(nèi)部藥物芯116。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地認(rèn)識(shí)到，擠出裝置一般包括一個(gè)或多個(gè)加熱器和一個(gè)或多個(gè)螺桿傳動(dòng)裝置、活塞或其他壓力產(chǎn)生裝置。提高被擠出材料的溫度、液壓或兩者可為擠出機(jī)的目的。當(dāng)藥學(xué)活性藥物包括在加工材料中并經(jīng)擠出機(jī)104擠出時(shí)，這可能存在困難?；钚运幬锟赡鼙患訜岷?或暴露于負(fù)面影響其功效的高壓下。當(dāng)藥物本身存在于聚合物基質(zhì)中時(shí)，困難可被解決，因此也將聚合物材料與藥物在擠出機(jī)104中混合、加熱和/或加壓?？蛇x擇材料124以使當(dāng)被注射時(shí)，產(chǎn)物112的芯116中藥物的活性足以產(chǎn)生理想的效果。此外，為了形成擠出芯116中的基質(zhì)，當(dāng)將藥物與聚合物混合時(shí)，選擇形成基質(zhì)的聚合物材料最好可使基質(zhì)不會(huì)使藥物失去穩(wěn)定性。可選擇基質(zhì)材料使經(jīng)基質(zhì)的擴(kuò)散對(duì)藥物從基質(zhì)釋放的速率幾乎無影響或無影響。也可選擇基質(zhì)中所用一種或多種藥物的粒度以對(duì)藥物的溶出產(chǎn)生控制作用。
可選擇在遞藥裝置的釋放期間穩(wěn)定的共擠出產(chǎn)物112的材料122、124?？扇芜x選擇這些材料，以使在遞藥裝置于預(yù)定時(shí)間量釋放藥物后，遞藥裝置被原位侵蝕，即可生物侵蝕。也可選擇這些材料使材料在傳遞裝置所需壽命內(nèi)穩(wěn)定，并不會(huì)顯著受侵蝕，且材料孔徑不發(fā)生變化?？扇芜x選擇材料122、124之一或兩者以一定速率被生物侵蝕，該生物侵蝕速率可控制或有助于控制任何活性藥物的釋放速率?？烧J(rèn)識(shí)到其它材料，如某些或所有裝置上的另外涂層，可類似地選擇它們的生物侵蝕特性。
因此一方面，本文描述了用于選擇在制備注射用遞藥裝置的共擠出方法中所用材料的方法。一般而言，對(duì)于材料122、124，選擇材料的方法可按以下步驟進(jìn)行(1)選擇一種或多種藥物；(2)選擇一種可擠出材料或一類材料；(3)評(píng)價(jià)該材料或該類材料，確定材料是否和如何影響所選一種或多種藥物從該材料或該類材料中釋放的速率；(4)評(píng)價(jià)該材料或該類材料的穩(wěn)定性和物理化學(xué)性質(zhì)；(5)評(píng)價(jià)藥物在該材料或該類材料的基質(zhì)中的穩(wěn)定性；及(6)評(píng)價(jià)該材料或該類材料，確定在與所選一種或多種藥物形成基質(zhì)時(shí)，該材料或該類材料是否防止生物分子(如蛋白質(zhì)材料)遷移至基質(zhì)中并與一種或多種藥物相互作用。因此，內(nèi)部材料至少有兩種功能允許芯的共擠出或擠出；和抑制或防止芯中藥物的侵蝕或降解。該系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在于可以控制藥物從傳遞裝置釋放至不同環(huán)境如不同組織類型或不同疾病條件的速率間的差異。
材料122、124可包括一種或多種藥用活性藥物、基質(zhì)成型聚合物、任何生物材料如脂質(zhì)(包括長(zhǎng)鏈脂肪酸)和蠟、抗氧化劑及(在某些情況中)釋放調(diào)節(jié)劑(例如水或表面活性劑)。這些材料可為生物相容的，且在擠出過程中保持穩(wěn)定。在加工條件下，活性藥物和聚合物的共混物應(yīng)為可擠出的?；|(zhì)成型聚合物或使用的任何生物材料能夠攜帶足夠量的一種或多種活性藥物，以便在所需的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生治療有效作用。也優(yōu)選用作藥物載體的材料對(duì)藥物活性無有害影響，或無顯著的有害影響。
皮114和芯116中使用的聚合物或加至皮114和/或芯116的涂層可考慮對(duì)芯116中一種或多種藥物的滲透性進(jìn)行選擇。滲透性需要是一個(gè)相對(duì)的術(shù)語。本文使用的術(shù)語“可滲透”指對(duì)物質(zhì)可滲透或基本上可滲透，除非另外說明，物質(zhì)一般為裝置傳遞的藥物(例如，膜對(duì)裝置傳遞進(jìn)入的環(huán)境中生物流體是滲透的)。本文使用的術(shù)語“不滲透”指對(duì)物質(zhì)不滲透或基本上不滲透，除非另外說明，物質(zhì)一般為裝置傳遞的藥物(例如，膜對(duì)裝置傳遞進(jìn)入的環(huán)境中生物流體是不滲透的)。術(shù)語“半滲透”指對(duì)某些物質(zhì)而不是其他物質(zhì)選擇性滲透?？烧J(rèn)識(shí)到在某些情況中，膜對(duì)藥物可滲透，也基本上控制藥物擴(kuò)散或透過膜的速率。所以，滲透膜也可為釋放速率限制膜或釋放速率控制膜，在某些環(huán)境中，這種膜的滲透性為控制裝置釋放速率的最重要特征之一。因此，如果裝置的部分被可滲透涂層涂覆，且裝置的其余部分被不滲透涂層涂覆，期望即使某種藥物可以穿過不滲透涂層，藥物仍將主要通過僅被可滲透涂層涂覆的裝置部分釋放。
可選擇用作活性藥物載體的聚合物或其他生物材料，以使通過藥物自身的物理化學(xué)性質(zhì)而不是藥物載體的性質(zhì)決定藥物從載體的釋放速率。也可選擇釋放調(diào)節(jié)劑作為活性藥物載體，或者可以加入釋放調(diào)節(jié)劑以調(diào)整釋放速率。例如，有機(jī)酸如檸檬酸和酒石酸可用于促進(jìn)弱堿性藥物通過釋放介質(zhì)的擴(kuò)散，而加入胺如三乙醇胺可促進(jìn)弱酸性藥物的擴(kuò)散。具酸性或堿性pH值的聚合物也可用于促進(jìn)或減緩活性藥物的釋放速率。例如，PLGA在基質(zhì)中可提供酸性微環(huán)境，因?yàn)樗谒庵缶哂兴嵝詐H值。對(duì)于疏水性藥物，可包含親水劑以增加其釋放速率。
在形成芯116的材料中也可使用表面活性劑以改變其性質(zhì)。在基質(zhì)中通過以某種方式結(jié)合適當(dāng)?shù)幕衔?，可調(diào)節(jié)芯116中任何聚合物基質(zhì)的電荷、親油性或親水性。例如，可使用表面活性劑提高溶解性不好或疏水性組合物的可濕性。合適表面活性劑的實(shí)例包括右旋糖酐、聚山梨醇酯和十二烷基硫酸鈉。更一般熟知表面活性劑的性質(zhì)和用途，最好可將它們加入至本發(fā)明某些遞藥應(yīng)用的芯116中。
現(xiàn)在更詳細(xì)地討論共擠出的加工參數(shù)。
溫度加工溫度(擠出溫度)應(yīng)小于活性藥物、聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑(如果存在)的分解溫度。可維持該溫度以便基質(zhì)成型聚合物能夠容納足夠量的活性藥物，從而達(dá)到所需載藥量。例如，當(dāng)藥物-聚合物共混物于100℃擠出時(shí)，PLGA能裝載最多達(dá)55％的氟輕松(FA)，而在120℃擠出時(shí)裝載達(dá)65％。于加工溫度下藥物-聚合物共混物應(yīng)顯示出良好的流動(dòng)性，以確保最終產(chǎn)物的均一性并達(dá)到理想的拉伸比，這樣可較好地控制最終產(chǎn)物的尺寸。
螺桿速度可設(shè)定共擠出系統(tǒng)中兩個(gè)擠出機(jī)的螺桿速度，于該速度下，將預(yù)定量的聚合物皮114與相應(yīng)量的藥物-芯116材料共擠出，以達(dá)到聚合物皮114的所需厚度。例如在擠出機(jī)104和106具有相同螺桿尺寸的條件下，通過以擠出機(jī)104速度九分之一的速度操作擠出機(jī)106，可制得10％(重量)PCL皮114和90％(重量)FA/PCL藥物芯116。也可使用不同的螺桿尺寸，并適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)其速度。
通過將聚合物溶解在溶劑中，可將藥物或其他化合物與聚合物混合。合并含藥物或其它化合物的該溶液，按需要對(duì)該組合物進(jìn)行加工以提供可擠出的糊。也可采用包括無溶劑熔化-制粒的熔化-制粒技術(shù)及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，將藥物和聚合物加入至可擠出糊中。
圖2-5顯示各種擠出制劑的釋放速率。FA從無共擠出聚合物皮的FA/PCL(例如75/25)或FA/PLGA(例如60/40)芯基質(zhì)釋放的速率均顯示兩-相釋放模式突釋相和緩釋相(見圖2和3)。當(dāng)PCL基質(zhì)中的FA水平(裝載)從75％降低至60％或40％(圖2與圖3-5比較)時(shí)，突釋相不很明顯。回顧圖3和4中給出的數(shù)據(jù)，顯示共擠出制劑(藥物在具有PLGA皮的聚合物基質(zhì)中)達(dá)到近零級(jí)釋放所用時(shí)間比沒有PLGA皮層的制劑所用時(shí)間短得多。如圖4和5中所示，具有PLGA皮層的共擠出FA/聚合物芯基質(zhì)可顯著使突釋效果最小化。
分割的遞藥裝置可以在一端留下開口，使藥物芯暴露?？蛇x擇共擠出形成產(chǎn)物112的藥物芯116的材料124、以及共擠出熱量和壓力及固化站118，以使藥物芯的基質(zhì)材料抑制或防止酶、蛋白質(zhì)及其他物質(zhì)進(jìn)入藥物芯，在藥物有機(jī)會(huì)從裝置釋放之前，這些物質(zhì)的進(jìn)入會(huì)溶解藥物。當(dāng)芯變空時(shí)，基質(zhì)可變?nèi)醪⑵屏?。然后?14會(huì)因外面和里面水和酶的作用而暴露降解。使用美國(guó)專利第6,051,576號(hào)描述的技術(shù)，可連結(jié)具有較高溶解性的藥物形成低溶解性的綴合物，下面會(huì)進(jìn)一步討論；或者，可將藥物連結(jié)在一起形成足夠大可以保留在基質(zhì)中的分子。
形成皮114的材料122可選擇經(jīng)非熱源固化。如上所述，一些藥物可受到高溫的負(fù)面影響。因此，該系統(tǒng)一方面涉及材料的選擇和擠出，該材料可通過除加熱外的方法固化，包括但不限于催化、輻射和蒸發(fā)。作為實(shí)例且并不受其限制，可使用能夠經(jīng)電磁波(EM)輻射(如可見或近可見范圍，如紫外線或藍(lán)(blue)波長(zhǎng))固化的材料，或者這些材料包括在材料122中。在該實(shí)例中，當(dāng)產(chǎn)物112通過固化站118前進(jìn)時(shí)，固化站118可包括一種或多種固化材料的相應(yīng)EM輻射源，如強(qiáng)光源、調(diào)諧激光等。作為實(shí)例但并不受其限制，可固化的基于丙烯酸的粘合劑可作為材料122使用。
其他參數(shù)可影響藥物從注射用遞藥裝置的藥物芯116的釋放速率，如芯基質(zhì)的pH。藥物芯的材料124可包括pH緩沖劑等，以調(diào)節(jié)基質(zhì)的pH，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)在最終產(chǎn)物112中的藥物釋放速率。例如，可使用有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸和琥珀酸建立基質(zhì)中的酸性pH微環(huán)境。持續(xù)的低pH值可促進(jìn)弱堿性藥物經(jīng)藥物溶出時(shí)產(chǎn)生的小孔擴(kuò)散。在弱酸性藥物的情況下，可使用胺如三乙醇胺促進(jìn)藥物的釋放速率。也可使用聚合物作為pH依賴性釋放調(diào)節(jié)劑。例如，PLGA在基質(zhì)中可提供酸性微環(huán)境，因?yàn)楫?dāng)其水解之后具有酸性pH值。
在材料124中可包括大于一種藥物，因此在產(chǎn)物112的芯116中也如此。這些藥物可有相同或不同的釋放速率。例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)為高度水溶性，難以維持藥物的控釋。另一方面，甾類如曲安奈德(TA)為高度親脂性，可提供緩釋曲線。當(dāng)5-FU和TA的混合物形成小丸(通過壓縮或共擠出)時(shí)，該小丸在5天內(nèi)提供5-FU的控釋以獲得即時(shí)、短期的藥物效果，同時(shí)在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供TA的控釋。因此，5-FU和TA的混合物，和/或它們的共藥物(codrug)或前藥可單獨(dú)擠出或與其他藥物和/或聚合物成分一起擠出來形成芯116。
除了上面例舉的實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解任一這些裝置和制劑均可采用，與本文描述的系統(tǒng)一起使用。芯可包含與生物相容固體(如可生物侵蝕聚合物)組合的生物相容液體或油，以及活性藥物。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)芯可以凝膠傳遞，而在某些其他實(shí)施方案中，內(nèi)芯可以當(dāng)接觸水或生理液體轉(zhuǎn)變成凝膠的顆?；蛞后w傳遞。例如，在2003年9月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/501,947號(hào)中描述了該類型系統(tǒng)的實(shí)例。該′947申請(qǐng)也提供注射用液體的傳遞，這些液體當(dāng)注射時(shí)發(fā)生相轉(zhuǎn)化，原位轉(zhuǎn)化成凝膠傳遞溶媒。這些液體可與本文描述的注射用裝置一起使用。
注射用原位膠凝組合物可與本文描述的系統(tǒng)一起使用，包括藥用物質(zhì)、生物相容溶劑(例如聚乙二醇(PEG))和生物相容且生物侵蝕的聚合物。該制劑的某些實(shí)施方案可能尤其適合，如提供溶解、分散或懸浮在PEG中的固體藥物顆粒的注射的實(shí)施方案，和將含聚合物藥物凝膠注射至患者的實(shí)施方案。注射用原位膠凝組合物的實(shí)例可在2003年6月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/482,677中找到。
本文使用的術(shù)語“藥物”將包括所有當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)提供局部或全身生理或藥理作用的物質(zhì)，包括但不限于在下面描述中提到的特定藥物及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
可將許多不同的藥物加入至本文描述的裝置中。例如，合適的藥物包括類固醇、α受體激動(dòng)劑、β受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、腎上腺素能藥物、生理活性肽和/或蛋白質(zhì)、抗腫瘤藥、抗生素、鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥、肌肉松弛劑、抗癲癇藥、抗?jié)兯?、抗過敏藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、血管擴(kuò)張藥、抗高血壓藥、抗糖尿病藥、降高血脂藥、抗凝血?jiǎng)?、溶血?jiǎng)?、抗結(jié)核藥、激素、麻醉藥拮抗劑、破骨細(xì)胞抑制劑、成骨促進(jìn)劑(osteogenic promoters)、血管生成抑制劑、抗菌藥、非甾體抗炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素或其它抗炎皮質(zhì)類固醇、生物堿鎮(zhèn)痛劑如阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗病毒藥如核苷類抗病毒藥或非核苷類抗病毒藥、抗良性前列腺增生(BPH)藥、抗真菌化合物、抗增殖化合物、抗青光眼化合物、免疫調(diào)節(jié)化合物、細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)/遷移阻止藥、細(xì)胞因子聚乙二醇化藥物、α受體阻滯劑、抗雄激素藥、抗膽堿能藥、嘌呤能藥物、多巴胺能藥物、局部麻醉藥、香草素(vanilloids)抑制劑、一氧化氮抑制劑、抗凋亡藥、巨噬細(xì)胞活化抑制劑、抗代謝藥、神經(jīng)保護(hù)劑、鈣通道阻滯劑、γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑、α受體激動(dòng)劑、安定藥、酪氨酸激酶抑制劑、核苷化合物和核苷酸化合物，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的NSAID包括雙氯芬酸、etoldolac、非諾洛芬、夫洛非寧、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、嗎拉宗、萘普生、哌立索唑、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、琥布宗、tropesin、希莫洛芬、扎托布洛芬、齊留通和佐美酸，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的碳酸酐酶抑制劑包括布林唑胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、雙氯非那胺、依索唑胺和多佐胺，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的腎上腺素能藥物包括溴莫尼定、阿可樂定、布那唑嗪、左倍他洛爾、levobunalol、卡替洛爾、異丙腎上腺素、非諾特羅、美替洛爾和克侖特羅，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的α受體激動(dòng)劑包括溴莫尼定及其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的β受體拮抗劑包括倍他洛爾和噻嗎洛爾，及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的抗病毒藥包括奈韋拉平(neviripine)及其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的生物堿鎮(zhèn)痛藥包括desmorphine、地佐辛、雙氫嗎啡、依他佐辛、乙基嗎啡、格拉非寧、氫嗎啡酮、isoladol、凱托米酮(ketobenidone)、p-lactophetide、左啡諾、moptazinol、美他唑嗪、美托酮、嗎啡、納布啡、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、去甲左啡諾、去甲嗎啡、oxmorphone、噴他佐辛、phenperidine、非尼拉朵(phenylramidol)、曲馬多和維米醇，以及它們的類似物、汗生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的糖皮質(zhì)激素包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、醋酸阿奈可他(anaortave)、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、丁氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地氟可特、地索奈德、去羥米松、二氟拉松、二氟可龍、difuprednate、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、雙氟美松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟氯奈德、雙氟美松、氟尼縮松、氟可丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、氟替卡松丙酸酯、氫可他酯、氫化可的松、甲潑尼松、甲潑尼龍、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松龍21-二乙基氨基乙酸酯、醋酸氟潑尼定、福莫可他、氯替潑諾碳酸乙酯、甲羥松、莫米松糠酸酯、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
其它合適的類固醇包括哈西奈德、丙酸烏倍他索(halbetasolpropionate)、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、異氟潑尼松醋酸酯、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、利美索龍和替可的松，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的BPH藥包括非那甾胺和奧沙特隆，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的抗腫瘤化合物包括阿利維A酸(9-順式維甲酸)；博萊霉素，包括博萊霉素A；卡培他濱(5′-脫氧-5-氟-胞苷)；卡柔比星；氯脲菌素、色霉素，包括色霉素A3、克拉屈濱；秋水仙堿、阿糖胞苷；柔紅霉素；秋水仙胺、二甲葉酸、多西他賽、doxyifluridine、多柔比星；屈他雄酮、伊打曲沙、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、雌莫司汀；依托泊苷；氟尿苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、福美斯坦、吉西他濱；伊立替康；香菇多糖、氯尼達(dá)明、美侖孕酮、美法侖；美諾立爾、甲氨蝶呤；二溴衛(wèi)矛醇；諾拉霉素；去甲二氫愈創(chuàng)木酸、橄欖霉素如橄欖霉素A、紫杉醇；噴司他?。槐热岜刃?、普卡霉素、泊非霉素、潑尼莫司汀、嘌呤霉素；雷莫司汀、瑞斯托霉素，如瑞斯托霉素A；替莫唑胺；替尼泊苷；雷替曲塞；拓?fù)涮婵?；結(jié)核菌素、ubenimax、戊柔比星(N-三氟乙?；⒚顾?14-戊酸酯)、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱和佐柔比星，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
合適的抗菌化合物包括卷曲霉素，包括卷曲霉素IA、卷曲霉素IB、卷曲霉素IIA和卷曲霉素IIB；卡波霉素，包括卡波霉素A；卡蘆莫南；頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢拉宗、頭孢卡品酯、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢克肟(cefime)、頭孢他美(ceftamet)、頭孢甲肟、cefmetzole、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭霉素如頭霉素C、頭孢拉定、金霉素；克拉霉素、克林霉素、氯甲西林、氯莫環(huán)素、氯唑西林、環(huán)己西林、丹諾沙星、地美環(huán)素、越霉素A、雙氯青霉素、雙氯青霉素、地紅霉素、強(qiáng)力霉素、依匹西林、紅霉素A、乙胺丁醇(ethanbutol)、芬貝西林、氟氧頭孢鈉、氟苯尼考、氟氯青霉素、氟甲喹、強(qiáng)壯霉素A、強(qiáng)壯霉素B、forfomycin、foraltadone、梭鏈孢酸、慶大霉素、葡煙腙、胍甲環(huán)素、海他西林、去甲氧基柔紅霉素、伊米配能、異帕米星、交沙霉素、卡那霉素、優(yōu)霉素(leumycin)如優(yōu)霉素A1、林可霉素、洛美沙星、氯碳頭孢、賴甲環(huán)素、美洛培南(meropenam)、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林、美洛西林、micronaomicin、麥迪霉素如麥迪霉素A1、米卡霉素、米諾環(huán)素、絲裂霉素如絲裂霉素C、拉氧頭孢、莫匹羅星、萘夫西林、奈替米星、norcardian如norcardian A、竹桃霉素、土霉素、帕尼培南(panipenam)、帕珠沙星、培那西林、青霉素如青霉素G、青霉素N和青霉素O、青霉咪唑酸、戊基青霉素(pentylpenicillin)、培洛霉素、非奈西林、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、匹氨西林、pivcefalexin、泊非霉素、propiallin、喹那西林、芯糖霉素、利福布汀、利福米特、利福平、利福霉素SV、利福噴汀、利福昔明、利替培南酯、rekitamycin、羅利環(huán)素、羅沙米星、羅紅霉素、山環(huán)素、西索米星、司帕沙星、大觀霉素、鏈脲星、磺芐西林、舒他西林、酞氨西林、替考拉寧、替莫西林、四環(huán)素、thostrepton、泰妙菌素、替卡西林、替吉莫南、替米考星、妥布霉素、tropospectromycin、曲伐沙星、泰樂菌素和萬古霉素，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
抗增殖/抗有絲分裂藥和前藥包括天然產(chǎn)物如長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞賓)、紫杉醇、表鬼臼毒素(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素、柔紅霉素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)霉素(anthracyclines)、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶)；抗血小板前藥；抗增殖/抗有絲分裂烷基化前藥如氮芥(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙二亞胺和甲基蜜胺(六甲蜜胺和噻替派)、磺酸烷基酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈脲佐星)、三氮烯、達(dá)卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂的抗代謝藥如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、甲芐肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(例如雌激素、孕激素)；抗凝血?jiǎng)?例如肝素、合成肝素鹽及其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解前藥如組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶、阿斯匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移藥；抗分泌藥(breveldin)；抗炎藥如皮質(zhì)類固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、氟輕松、強(qiáng)的松、潑尼松龍、甲潑尼龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)、NSAIDS(水楊酸及衍生物、阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(例如布洛芬及衍生物)、氨基苯甲酸(甲滅酸和甲氧芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、金硫丁二鈉)；免疫抑制劑(例如環(huán)孢霉素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤和麥考酚酸莫酯)；血管生成藥如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；血管緊張素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑、生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)換激酶抑制劑、新血管形成抑制劑、血管生成抑制劑和凋亡抑制劑，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。
本文描述的系統(tǒng)可有效用于抗病毒藥物的給藥。因此，一方面，本文公開治療或降低逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒感染危險(xiǎn)的方法，該方法包括給需要治療的患者注射含抗病毒藥的緩釋遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物的劑量釋放至少7天。該系統(tǒng)另一方面提供治療或降低逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒感染危險(xiǎn)的方法，該方法包括給需要治療的患者注射含抗病毒藥的緩釋遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物的釋放在血漿中維持所需所述藥物濃度至少7天。
在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)降低病毒感染在母親兒童間傳播的危險(xiǎn)。病毒感染的實(shí)例包括HIV、鮑溫樣丘疹病(bowenoid papulosis)、水痘、兒童HIV疾病、人牛痘、C型肝炎、登革熱、腸道病毒、疣狀表皮發(fā)育不良、感染性紅斑(第五病)、Buschke-Lowenstein巨大型尖銳濕疣；手、足、口??；單純性皰疹、6型皰疹病毒、帶狀皰疹、水痘樣疹、麻疹、擠奶者結(jié)節(jié)、傳染性軟疣、猴痘、羊痘、嬰兒玫瑰疹、風(fēng)疹、天花、病毒性出血熱、生殖器疣和非生殖器疣。
在一些實(shí)施方案中，抗病毒藥選自疊氮尿苷、anasmycin、金剛烷胺、溴乙烯基脫氧尿苷(bromovinyldeoxusidine)、氯乙烯基脫氧尿苷(chlorovinyldeoxusidine)、阿糖胞苷、去羥肌苷、脫氧吉瑞霉素、二脫氧胞苷(dideoxycitidine)、二脫氧肌苷、二脫氧核苷、地昔洛韋、脫氧阿普洛韋(deoxyacyclovir)、依度尿苷、恩韋肟、非西他濱、foscamet、非阿尿苷、氟胸苷、氟尿苷、金絲桃素、干擾素、白介素、羥乙基磺酸鹽、奈韋拉平、噴他脒、利巴韋林、金剛乙胺、司他夫定、沙格司亭(sargramostin)、蘇拉明、天花粉素、三溴胸苷、三氯胸苷、阿糖腺苷、zidoviridine、扎西他濱和3-疊氮基-3-脫氧胸苷。在某些實(shí)施方案中，抗病毒藥選自奈韋拉平、地拉韋定和依發(fā)韋侖。在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗病毒藥為奈韋拉平。
在其它實(shí)施方案中，抗病毒藥選自2′，3′-二脫氧腺苷(ddA)、2′，3′-二脫氧鳥苷(ddG)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)、2′，3′-二脫氧胸苷(ddT)、2′，3′-二脫氧-二脫氧胸苷(d4T)、2′-脫氧-3′-硫代-胞嘧啶(3TC或拉米夫定)、2′，3′-二脫氧-2′-氟腺苷、2′，3′-二脫氧-2′-氟肌苷、2′，3′-二脫氧-2′-氟胸苷、2′，3′-二脫氧-2′-氟胞嘧啶、2′，3′-二脫氧-2′，3’-二脫氫-2′-氟胸苷(Fd4T)、2′，3′-二脫氧-2′-β-氟腺苷(F-ddA)、2′，3′-二脫氧-2′-β-氟-肌苷(F-ddI)和2′，3′-二脫氧-2′-β-氟胞嘧啶(F-ddC)。
在一些實(shí)施方案中，抗病毒藥選自磷酸單甲酸三鈉、更昔洛韋、三氟胸苷、阿昔洛韋、3′-疊氮基-3′-胸苷(AZT)、二脫氧肌苷(ddI)、碘苷。
例示性抗病毒藥包括選自以下的化合物阿昔洛韋、疊氮尿苷、anasmycin、金剛烷胺、溴乙烯基脫氧尿苷、氯乙烯基脫氧尿苷、阿糖胞苷、去羥肌苷、脫氧吉瑞霉素、二脫氧胞苷、二脫氧肌苷、二脫氧核苷、地昔洛韋、脫氧阿昔洛韋、依度尿苷、恩韋肟、非西他濱、foscamet、非阿尿苷、氟胸苷、氟尿苷、更昔洛韋、金絲桃素、干擾素、白介素、羥乙基磺酸鹽、碘苷、奈韋拉平、噴他脒、利巴韋林、金剛乙胺、司他夫定、沙格司亭、蘇拉明、天花粉素、三氟胸苷、三溴胸苷、三氯胸苷、磷酸單甲酸三鈉、阿糖腺苷、zidoviridine、扎西他濱和3-疊氮基-3-脫氧胸苷。
在某些實(shí)施方案中，抗病毒藥為抑制或減少HIV感染或HIV易感傾向的藥物。優(yōu)選非核苷類似物，并包括例舉的一些化合物如奈韋拉平、地拉韋定和依發(fā)韋侖。然而，盡管核苷衍生物較少優(yōu)選，但也可使用，包括化合物如3′-疊氮基-3′-胸苷(AZT)、二脫氧肌苷(ddI)、2′，3′-二脫氧腺苷(ddA)、2′，3′-二脫氧鳥苷(ddG)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)、2′，3′-二脫氧胸苷(ddT)、2′，3′-二脫氧-二脫氧胸苷(d4T)和2′-脫氧-3′-硫雜-胞嘧啶(3TC或拉米夫定)。也可使用鹵化核苷衍生物，包括例如2′，3′-二脫氧-2′-氟核苷如2′，3′-二脫氧-2′-氟腺苷、2′，3′-二脫氧-2′-氟肌苷、2′，3′-二脫氧-2′-氟胸苷、2′，3′-二脫氧-2′-氟胞嘧啶；和2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-2＇-氟核苷，包括但不限于2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-2′-氟胸苷(Fd4T)、2′，3′-二脫氧-2′-β-氟腺苷(F-ddA)、2′，3′-二脫氧-2′-β-氟-肌苷(F-ddI)和2′3′-二脫氧-2′-β-氟胞嘧啶(F-ddC)。
在本發(fā)明的實(shí)踐中可使用這類化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式，也就是其游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或酯。例如，藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等。
本文使用的短語“藥學(xué)上可接受的載體”指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或介質(zhì)，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或封囊材料，涉及將主題拮抗劑從身體的一個(gè)器官或一部分?jǐn)y帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至身體的另一個(gè)器官或部分。各載體必須為“可接受的”，含義為與制劑的其它成分是相容的，且不傷害患者。可用作藥學(xué)上可接受載體的物質(zhì)的某些實(shí)例包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可油和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；和(16)藥物制劑中使用的其它無毒可相容的物質(zhì)。
可使用共藥物或前藥以持續(xù)方式釋放藥物。在某些實(shí)施方案中，可采用共藥物或前藥用于前述遞藥裝置的芯116或皮114中。緩釋系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例使用可在美國(guó)專利第6,051,576號(hào)中找到的共藥物和前藥。該參考文獻(xiàn)通過引用而整體結(jié)合到本文中。在其它實(shí)施方案中，共藥物或前藥可包括在膠凝、懸浮和本文描述的其它實(shí)施方案中。
本文使用的術(shù)語“共藥物”指第一組成部分化學(xué)連接至與第一組成部分相同或不同的至少一種其它組成部分。各組成部分被重新組成為其藥物活性形式或其共藥物，然后綴合。各組成部分可經(jīng)可逆共價(jià)鍵如酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、環(huán)縮酮、硫代酸酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃原酸酯和磷酸酯酯鍵連接在一起，因而它們?cè)隗w內(nèi)必需位置解離重新產(chǎn)生各藥物化合物的活性形式。
本文使用的術(shù)語“組成部分”指兩種或多種藥物活性部分之一連接以形成本文所述本發(fā)明的共藥物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，兩分子的相同組成部分結(jié)合，形成二聚體(該二聚體可有或無對(duì)稱平面)。在提及游離、非綴合形式部分的上下文中，術(shù)語“組成部分”指在它與其它藥物活性部分結(jié)合形成共藥物之前，或共藥物水解除去兩個(gè)或多個(gè)組成部分間連接之后的藥物活性部分。在該類情形中，在綴合之前，各組成部分與其藥物活性形式或其共藥物在化學(xué)上相同。
術(shù)語“前藥”將包括在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的治療活性劑的化合物。制備前藥的普通方法將包括選擇的部分如酯，在生理?xiàng)l件下將前藥水解轉(zhuǎn)化為生物活性部分。在其它實(shí)施方案中，前藥經(jīng)宿主動(dòng)物的酶活性轉(zhuǎn)化。前藥一般由生物活性部分的化學(xué)修飾形成。例如在Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中描述了選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法。
在涉及本發(fā)明的共藥物的上下文中，術(shù)語“組成部分的殘基”指結(jié)構(gòu)上源自遠(yuǎn)離官能團(tuán)的組成部分的共藥物部分，通過該官能團(tuán)該部分連接至另一組成部分。例如，其中官能團(tuán)為-NH2，而組成基團(tuán)與另一組成部分形成酰胺(-NH-CO-)鍵，則該組成部分的殘基為包括酰胺基的-NH-但不包括氫(H)(該氫在形成酰胺鍵時(shí)失去)的組成部分的部分。在該意義上，本文使用的術(shù)語“殘基”與在肽和蛋白質(zhì)化學(xué)中提及的肽中氨基酸的殘基所使用的“殘基”的含義類似。
共藥物可由兩個(gè)或多個(gè)組成部分以共價(jià)鍵直接或經(jīng)連接基團(tuán)連接在一起而形成。殘基間的共價(jià)鍵包括如下鍵接結(jié)構(gòu) 其中Z為O、N、-CH2-、-CH2-O-或-CH2-S-，Y為O或N，且X為O或S。各組成部分的解離速率可被鍵的類型、組成部分的選擇和/或共藥物的物理形式控制。所選擇鍵類型的不穩(wěn)定性可為酶特異性的。在一些實(shí)施方案中，鍵選擇性在酯酶存在下不穩(wěn)定。在本發(fā)明其它實(shí)施方案中，鍵為化學(xué)不穩(wěn)定的，例如被酸或堿催化水解。在一些實(shí)施方案中，連接基團(tuán)不包括糖、還原糖、焦磷酸酯或磷酸酯基。
生理不穩(wěn)定連接基團(tuán)可為在近似于生理液體中出現(xiàn)的條件下不穩(wěn)定的任何連接基團(tuán)。連接基團(tuán)可為直鍵(例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、環(huán)縮酮、硫代酸酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃原酸酯、磷酸酯、磺酸酯或氨基磺酸酯鍵)或可為連接基團(tuán)(例如C1-C12二醇、C1-C12羥基鏈烷酸、C1-C12羥基烷基胺、C1-C12二酸、C1-C12氨基酸或C1-C12二胺)。尤其優(yōu)選連接基團(tuán)為直接的酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基磺酸酯連接基團(tuán)，和經(jīng)琥珀酸、水楊酸、二甘醇酸、含氧酸、氧亞甲基(oxamethylene)及其鹵化物的連接基團(tuán)。這些連接基團(tuán)在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件一般指pH約6至約8。這些連接基團(tuán)的不穩(wěn)定性取決于連接基團(tuán)的具體類型、生理液體的精確pH和離子強(qiáng)度以及趨向于體內(nèi)催化水解反應(yīng)的酶的存在與否。一般而言，連接基團(tuán)的體內(nèi)不穩(wěn)定性相對(duì)于當(dāng)共藥物還沒有溶解在生理液體中時(shí)該連接基團(tuán)的穩(wěn)定性而測(cè)定。因此，盡管一些共藥物在一些生理液體中可為相對(duì)穩(wěn)定的，但是，相對(duì)于它們?yōu)榧兊幕蛉芙庠诜巧硪后w(例如非水溶劑如丙酮)中，它們?cè)隗w內(nèi)(或體外，當(dāng)溶解在不論自然產(chǎn)生還是模擬的生理液體中)相對(duì)容易水解。因此，不穩(wěn)定的連接基團(tuán)為當(dāng)共藥物溶解在水溶液中，反應(yīng)形成水解產(chǎn)物包括前面提出的組成部分的連接基團(tuán)。
用于制備與本文所述系統(tǒng)一起使用的遞藥裝置的共藥物可用下面合成流程之一中說明的方法合成。一般而言，第一種和第二種組成部分被直接連接，第一部分與第二部分在適合形成在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定鍵的條件下縮合。在有些情況中，需要在一個(gè)、另一個(gè)或兩個(gè)部分上封閉一些反應(yīng)基團(tuán)。其中各組成部分經(jīng)連接基團(tuán)如氧亞甲基、琥珀酸或二甘醇酸進(jìn)行共價(jià)連接，最好首先縮合第一組成部分與連接基團(tuán)。在一些情形中，最好在合適的催化劑如包括EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺)和DDC(DDC二環(huán)己基碳二亞胺)的碳二亞胺存在下，或在適用于除去縮合產(chǎn)生的水或其它反應(yīng)產(chǎn)物(如回流或分子篩)或其兩種或多種組合的條件下，在合適溶劑如乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。在第一組成部分與連接基團(tuán)縮合后，結(jié)合的第一組成部分和連接基團(tuán)然后可與第二組成部分縮合。此外，在一些情況中，最好在合適的催化劑如包括EDCI和DDC的碳二亞胺存在下，或在適用于除去縮合產(chǎn)生的水或其它反應(yīng)產(chǎn)物(如回流或分子篩)或其兩種或多種組合的條件下，在合適溶劑如乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。其中一個(gè)或多個(gè)活性基團(tuán)被封閉，最好可在選擇的條件下除去封閉基團(tuán)，但是也最好可在封閉基團(tuán)水解產(chǎn)物及該封閉基團(tuán)為生理上有利的情況中，除去封閉的活性基團(tuán)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，盡管描述二酸、二醇、氨基酸等為合適的連接基團(tuán)，但期望其它連接基團(tuán)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，盡管本文所述共藥物的水解產(chǎn)物可包含二酸，但用于制備連接基團(tuán)的實(shí)際反應(yīng)物可以為例如酰鹵如琥珀酰氯。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，也可使用其它可能酸、醇、氨基、硫酸酯基和氨磺?；苌餅榉磻?yīng)物制備相應(yīng)的連接基團(tuán)。
當(dāng)?shù)谝慌c第二組成部分經(jīng)共價(jià)鍵直接連接時(shí)，基本上進(jìn)行相同的過程，不同之處在于在該情況中不需要加入連接基團(tuán)的步驟。第一與第二組成部分僅在適用于形成共價(jià)鍵的條件下結(jié)合。在有些情況中，可能需要封閉一個(gè)、另一個(gè)或兩個(gè)組成部分的某些活性基團(tuán)。在有些情況中，可能需要使用合適的溶劑，如乙腈；適用于形成直鍵的催化劑，如碳二亞胺，包括EDCI和DCC；或用于除去縮合(如回流)的水或其它反應(yīng)副產(chǎn)物的條件。
雖然在有些情況中，第一與第二組成部分可以它們的原始形式直接連接，但對(duì)于活性基團(tuán)，可能衍生化以加強(qiáng)它們的反應(yīng)性。例如，第一部分為酸和第二部分為醇(也就是有游離羥基)時(shí)，第一部分可衍生化形成相應(yīng)的酰鹵，如酰氯或酰溴。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到對(duì)于通過使用常規(guī)衍生化原料制備本文所述共藥物，本文所述共藥物增加產(chǎn)率、降低生產(chǎn)成本、提高純度等存在其他可能性。
共藥物的第一和第二組成部分可以為任何藥物，包括上面列出的任何藥物，以及它們的類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、共藥物和保護(hù)形式。在某些實(shí)施方案中，第一和第二組成部分為不同的藥物；在其它實(shí)施方案中，它們相同。
在某些共藥物實(shí)施方案中，第一組成部分為NSAID。在有些實(shí)施方案中，第二組成部分為皮質(zhì)類固醇。在某些實(shí)施方案中，第一組成部分為5-FU而第二組成部分為TA。在某些實(shí)施方案中，第一組成部分為β內(nèi)酰胺抗生素如阿莫西林，第二組成部分為β內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸鹽(酯)。
下面的流程1-4說明了根據(jù)本發(fā)明的例示性反應(yīng)流程。這些反應(yīng)流程一般可直接或經(jīng)藥學(xué)上可接受的連接基團(tuán)間接取代其它有至少一個(gè)官能團(tuán)的治療劑，所述官能團(tuán)可與另一個(gè)有相似或不同官能團(tuán)的治療劑形成共價(jià)鍵。本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)認(rèn)識(shí)到這些反應(yīng)流程一般可使用其它合適的連接基團(tuán)。
流程1R1-COOH+R2-OH→R1-COO-R2＝R1-L-R2其中L為酯連接基團(tuán)-COO-，R1和R2分別為第一和第二組成部分或藥理部分的殘基。
流程2R1-COOH+R2-NH2→R1-CONH-R2＝R1-L-R2其中L為酰胺連接基團(tuán)-CONH-，R1和R2有與上面相同的含義。
流程3步驟1R1-COOH+HO-L-CO-Prot→R1-COO-L-CO-Prot其中Prot為合適的可逆保護(hù)基團(tuán)。
步驟2R1-COO-L-CO-Prot→R1-COO-L-COOH步驟3R1-COO-L-COOH+R2-OH→R1-COO-L-COOR2其中R1、L和R2有與上面相同的含義。
流程4 其中R1和R2有與上面相同的含義，G為直鍵、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基、C2-C4亞炔基或1，2-稠環(huán)，且G與酐基一起形成環(huán)酐。合適的酐包括琥珀酸酐、戊二酸酐、順丁烯二酸酐、二甘醇酸酐和鄰苯二甲酸酐。
如上所述，藥物可以包含在材料122中，并因而結(jié)合至擠出產(chǎn)物段112I的皮114中。這樣可提供有初始突釋的兩相釋放，因而當(dāng)該系統(tǒng)首次置于體內(nèi)時(shí)，總藥物釋放的大部分從皮114中釋放。隨后，更多藥物從芯116中釋放。包含在皮114中的一種或多種藥物可以與芯116中的藥物相同?；蛘?，包含在皮114中的藥物可以與芯116包含的一種或多種藥物不同。例如，芯116可包含5-FU，而皮114可包含TA或氯替潑諾碳酸乙酯。
如上面某些實(shí)例中所述，可認(rèn)識(shí)到多種物質(zhì)可用于皮114，以獲得不同的釋放速率曲線。例如，在前述′972專利討論的，外層(如皮114)可被另外的層圍繞，另外的層為滲透、半滲透或不滲透的(在′972專利中，元件號(hào)為110、210和310)，或它本身由可滲透或半滲透性材料形成。因此，共擠出裝置可使用′972專利中充分描述的技術(shù)和材料以一層或多層提供。例如，三種材料可一次性共擠出的共擠出裝置中，這些另外的層可提供第三、同心共擠出材料。通過這些滲透性或半滲透性材料，芯中活性藥物可以各種控制速率釋放。另外在某些環(huán)境下，甚至認(rèn)為不滲透的材料可允許芯116中藥物或其它活性劑釋放。因此，皮114的滲透性可有助于活性劑隨時(shí)間的釋放速率，并可作為控制隨時(shí)間釋放速率的參數(shù)用于展開(deploy)裝置。
另外，共擠出產(chǎn)物112的連續(xù)塊狀物可分割成有例如圍繞芯116的不滲透皮114的裝置112I，每段還涂覆半滲透層或滲透層以控制經(jīng)其暴露端的釋放速率。同樣地，皮114或其一層或多層、或圍繞裝置的層可以已知速率被生物侵蝕，以便芯材料沿管的某些或整個(gè)長(zhǎng)度，或其一端或兩端在某一段時(shí)間后暴露。
因此可認(rèn)識(shí)到，對(duì)于皮114和圍繞共擠出裝置的另外的一層或多層，可使用不同的材料控制展開裝置的釋放速率，以獲得不同的釋放速率曲線。
產(chǎn)物112的擠出和更特別是共擠出允許非常精密的產(chǎn)物尺寸公差(tolerances)。已發(fā)現(xiàn)影響藥物從產(chǎn)物112形成的裝置中釋放的速率的重要因素為皮114的內(nèi)徑，它涉及(至少最初)可用于藥物擴(kuò)散的總表面積。因此，通過維持皮114內(nèi)徑的精密公差，可減少?gòu)母髋b置的藥物芯釋放的速率變化。傳遞裝置的外徑也可通過改變加工參數(shù)如輸送速度和模頭直徑來控制。
實(shí)施例由兩個(gè)Randcastle微擠出機(jī)、同心共擠出模頭和傳送機(jī)組成的共擠出線可用于制備FA的注射用傳遞裝置。FA的微粉化粉末可與下列基質(zhì)成型材料一起制成顆粒載藥水平40％或60％的PCL或聚醋酸乙烯酯(PVAC)。所得混合物可與或無作為外層涂層的PLGA或EVA一起共擠出，形成組合物管形產(chǎn)物?？墒褂胮H 7.4磷酸鹽緩沖液進(jìn)行體外釋放研究，以評(píng)價(jià)FA從不同傳遞裝置釋放的特征。
通過混合100g FA粉與375g和167g 40％PCL溶液制備用于形成藥物芯的FA顆粒，以分別制備40％和60％載藥量制劑。于55℃烘箱干燥2小時(shí)后，可將顆粒手工或使用低溫研磨機(jī)研磨成20目大小。所得藥物/聚合物混合物可作為材料124使用，并可用兩個(gè)RandcastleRCP-0250型微擠出機(jī)，與作為材料122的PLGA共擠出，形成組合物共擠出管形產(chǎn)物112。
如圖2-5所示，在上述實(shí)施例中描述的制劑能提供FA的長(zhǎng)期緩釋。從這些圖可以看出，F(xiàn)A從無聚合物外層涂層的PCL基質(zhì)的釋放比有PLGA皮時(shí)快得多。顯示出兩相釋放模式突釋相然后緩釋相。另一方面，有PLGA涂層的制劑給予FA線性釋放，不管藥物水平，持續(xù)時(shí)間為至少5個(gè)月。PLGA涂層顯然能將突釋效果明顯最小化。也可觀察到FA的釋放速率與基質(zhì)中載藥水平成比例。相比于PLGA，EVA大大延緩了FA的釋放?？烧J(rèn)識(shí)到除了釋放速率的差異，不同聚合物還可具有不同的擠出物理特性。
在共擠出注射用遞藥裝置中，藥物如類固醇的釋放可通過使用內(nèi)部基質(zhì)成型材料和外部聚合物材料的不同組合而減弱。這就使得這些裝置適用于其中需要藥物(包括類固醇)控釋和緩釋的各種應(yīng)用。如下面所述，也可使用簡(jiǎn)單的擠出，也就是單一材料或混合物的擠出來擠出皮，然后將該皮固化，并以非擠出方法填充藥物芯混合物。
圖6顯示擠出遞藥裝置皮的設(shè)備。如圖所示，系統(tǒng)600可包括擠出裝置602，其有擠出機(jī)604，以擠出領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法與模頭608連接。模頭608可有出口610，來自擠出機(jī)604的原料從該出口被擠壓出。模頭608和/或出口610可確立被擠出物質(zhì)的截面形狀?？少I到的可用作擠出機(jī)604的擠出機(jī)包括Randcastle RCP-0250型微擠出機(jī)(Randcastle Extrusion Systems，Cedar Grove，新澤西州)，及其有關(guān)加熱器、控制器等。例如，美國(guó)專利第5,569,429、5,518,672和5,486,328中也公開了例示性擠出機(jī)。一般而言，系統(tǒng)600可為以上結(jié)合圖1描述的系統(tǒng)，不同之處在于沒有中央芯與皮614共擠出，留下空心區(qū)域622。
也可提供固化站618和分割站620，且可如以上結(jié)合圖1所描述。可認(rèn)識(shí)到中心區(qū)域622可有重力下塌陷的傾向。在一個(gè)實(shí)施方案中，擠出材料612可被垂直地?cái)D出，以使其可被固化和/或分割，而沒有因重力而使皮614壁塌陷導(dǎo)致發(fā)生不希望的中心區(qū)域622粘連和閉合。擠出材料612可在分割站620被分割成許多段612I，其可形成緩釋遞藥裝置的皮。
可認(rèn)識(shí)到可使用其它技術(shù)預(yù)形成管或桿(straw)，用于制備本文所述注射用遞藥裝置。已成功使用的一種技術(shù)為將合適外徑的金屬絲如鎳鈦金屬互化物浸至未固化的聚酰亞胺或其它合適的聚合物中。然后可固化該聚酰亞胺。然后可將金屬絲從聚酰亞胺中抽出，以提供聚合物管，所需藥物制劑可注入或插入該管中。該技術(shù)已用于例如構(gòu)造下面圖10中描繪的裝置。
類似地，注射用裝置可使用預(yù)形成藥物或藥物基質(zhì)材料的芯構(gòu)建?？赏ㄟ^擠出、壓縮或其它方法形成芯，然后經(jīng)噴涂或其它方法涂覆有合適性質(zhì)的材料膜。不管是以段制備的芯還是將切成段的連續(xù)長(zhǎng)度材料的芯，可在未固化的聚合物或其它合適的材料中浸漬涂層，適當(dāng)時(shí)，可固化以形成合適尺寸的遞藥裝置。
不管如何形成，根據(jù)芯的類型和裝置所需釋放速率曲線，聚合物外層可為滲透、非滲透或部分滲透。外層也可包括一個(gè)或多個(gè)小孔，提供生物液體或水的進(jìn)入途徑和芯中活性劑的出去途徑。外層也可生物侵蝕或非生物侵蝕?？缮锴治g的外層可以比芯的侵蝕速率快或慢(或相同)的速率侵蝕，該芯本身可生物侵蝕或非生物侵蝕。用于外層的合適材料包括任何生物相容的聚合物，包括但不限于PCL、EVA、PEG、PVA、PLA、PGA、PLGA、聚酰亞胺、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、尼龍或它們的共聚物。在包括乳酸單體的聚合物中，乳酸可為D-、L-或D-和L-異構(gòu)體的任何混合物。所有這些外層可適宜用于任何本文所述注射用裝置。
在某些實(shí)施方案中，使用例如上述擠出或壓縮技術(shù)，芯可形成獨(dú)立控制芯中一種或多種藥物的釋放速率的藥物基質(zhì)。在這些實(shí)施方案中，聚合物外層可被完全省略，或芯可被涂上影響注射用裝置其它性質(zhì)的層，包括潤(rùn)滑劑或粘合劑。
圖7為制備注射用遞藥裝置的方法流程圖。該方法700可通過使用擠出機(jī)如以上結(jié)合圖6描述的擠出機(jī)，擠出聚合物皮704而開始?？墒褂萌魏魏线m的聚合物，包括可生物侵蝕的聚合物或有所需滲透性的聚合物，如對(duì)被傳遞藥物或該裝置所置于的生物液體不滲透、半滲透或滲透?？筛鶕?jù)上述廣泛討論的所需藥物(及其溶解性)、所需釋放速率和期望的生物環(huán)境，選擇侵蝕性和滲透性。一種適用于眼內(nèi)和眼周應(yīng)用的聚合物為聚酰亞胺。
如步驟706中所示，連續(xù)塊狀被擠出皮可分割成有空心區(qū)域的各段。例如，可使用以上結(jié)合圖1和6描述的分割站進(jìn)行分割。
如步驟708所示，可將藥物插入由擠出皮塊狀物切成的段中。該藥物可為任何上述藥物和藥物制劑，并可包括釋放速率控制制劑，如適用于通過注射或其它技術(shù)插入段中的生物相容的凝膠、混合物、聚合物/藥物基質(zhì)、顆粒狀藥物化合物或任何其它制劑。一種合適的制劑為PVA和FA的漿，該漿可被壓成段并固化。
如步驟710中所示，可提供擴(kuò)散膜以限制藥物芯的釋放速率。該擴(kuò)散膜可通過例如限制液體流入藥物芯或限制藥物通過其流出藥物芯而起作用?？梢赃M(jìn)行另外的處理步驟。例如，可將步驟708中固化且裝載藥物的段插入另外的稍寬和稍長(zhǎng)尺寸的聚合物管如聚酰亞胺管中。該另外的管可在其一端或兩端提供貯庫，該貯庫可被例如裝置一端或兩端的擴(kuò)散膜充滿。
如步驟712中所示，錨(anchor)可連接至裝置。本文使用的術(shù)語“錨”指用于固定體內(nèi)某一部位裝置的任何東西，如接受縫的小眼、卡住由注射裝置的針?biāo)纬纱倘肟椎呐蛎浘€或柔韌性材料、粘合劑等。適用于在其預(yù)定部位固定裝置的任何機(jī)構(gòu)及適用于在注射用遞藥裝置中使用的任何機(jī)構(gòu)可作為錨使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，貯庫如以上結(jié)合步驟710描述的貯庫可充滿可固化粘合劑，如紫外線可固化粘合劑。錨的一部分可插入該粘合劑，且該粘合劑可以固化，如通過應(yīng)用紫外線輻射固化，以便錨可固定至裝置。
如步驟714所示，該裝置可包裝，如預(yù)裝裝置的合適號(hào)的針，并將該組合封入合適包裝中以運(yùn)輸給最終使用者。如步驟716所示，密封的包裝可進(jìn)一步以任何合適的方式滅菌。
可認(rèn)識(shí)到在不同的實(shí)施方案中，某些上述步驟可以省略、改變或重新排列，條件是所使用的這些步驟形成注射用緩釋遞藥裝置。例如，加擴(kuò)散膜710的步驟可完全省略，或可通過給整個(gè)裝置涂覆合適性質(zhì)聚合物涂層的步驟代替。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一段所擠出聚合物皮可填充藥物芯，隨后可固化整個(gè)塊狀物(如果合適)，并將其切割成許多段。也可理解某些步驟如固化擠出皮步驟，可適用具體制備方法，如在一個(gè)步驟中部分固化皮，在后續(xù)加工步驟進(jìn)行另外的固化。所有這些改變均落入本說明書范圍內(nèi)，條件是它們導(dǎo)致本文所述注射用緩釋遞藥裝置。
圖8顯示注射用遞藥裝置。裝置800可包括藥物芯802、一層或多層聚合物層的皮804和連接至裝置800的錨806。藥物芯802、皮804和錨806可為本文所述的任何芯、皮和錨。在某些構(gòu)造中，釋放速率主要可由在裝置800端的芯802表面積決定，釋放的持續(xù)主要可由裝置800的長(zhǎng)度決定。
還可認(rèn)識(shí)到合適尺寸及藥物釋放特征的注射用遞藥裝置可以其它方式形成。例如，對(duì)于無皮804或影響釋放速率的其它涂層的使用，藥物/聚合物基質(zhì)形成的固體、壓縮裝置可有合適的釋放特性。壓縮裝置可形成例如使用圖6的擠出機(jī)擠出的圓柱形塊狀物，然后固化成固體塊狀物(分割之前或之后)。壓縮的裝置也可通過在合適尺寸的預(yù)成型模中，壓縮單獨(dú)或與其它物質(zhì)混合的藥物顆粒而替代形成。
可認(rèn)識(shí)到上述制備注射用裝置的許多方法的顯著優(yōu)點(diǎn)為可以控制和/或提高藥物本身的穩(wěn)定性。例如，當(dāng)包含在芯中時(shí)，可保護(hù)藥物在制備、貯藏或使用時(shí)，免受外部環(huán)境中可降解或改變其活性的力量的影響。藥物芯和/或一層或多層皮層中的基質(zhì)可提供保護(hù)措施。因此，例如，當(dāng)裝置包含藥物芯、內(nèi)皮和外皮時(shí)，內(nèi)皮可由紫外線可吸收材料(例如聚酰亞胺)組成。如果在制備期間使用紫外線固化外層，則內(nèi)皮可防止紫外線輻射接觸芯中的藥物。因此，藥物幾乎不可能在固化處理期間降解。一個(gè)或多個(gè)皮和芯基質(zhì)也可通過控制和限制藥物和液體的相互作用，來保護(hù)藥物避免在生物液體中化學(xué)降解和代謝。這個(gè)機(jī)制也可通過限制藥物與空氣或潮濕相互作用，幫助在貯藏期間穩(wěn)定裝置中的藥物。
圖9顯示注射用遞藥系統(tǒng)。在使用中，針902可刺破生物材料904的壁。針902可預(yù)裝注射用遞藥裝置906，該裝置可注射至壁904對(duì)面的生物介質(zhì)908如生物液體或組織中，并經(jīng)在針貯庫中的液體910如生理鹽水驅(qū)使進(jìn)入生物介質(zhì)908中。針可在生物介質(zhì)908的不同深度進(jìn)行不同的置放，這取決于錨是否包括在裝置906中及錨是否連接生物壁904。
圖10顯示某些裝置的釋放速率。使用上述浸金屬絲方法，制備內(nèi)徑0.0115英寸而外徑為0.0125英寸的預(yù)成型聚酰亞胺管，以測(cè)定釋放速率。然后通過注射FA/PVA(比例為90∶10)糊至預(yù)成型管中，形成遞藥裝置。再將已填充的管切成3mm的段，并于環(huán)境條件下干燥，然后將這些段于135℃固化2小時(shí)。這達(dá)到每個(gè)裝置約26μg/mm的總載藥量。這些裝置中的一些留兩個(gè)開放端。其它裝置在其一端用硅氧烷粘合劑密封。從圖10可看出，有兩個(gè)開放端的裝置以大約0.4μg/天的速率釋放藥物(在初始大量突釋之后)，而有一個(gè)開放端的裝置以大約0.2μg/天的速率釋放藥物(也在初始突釋之后)。
圖11-15進(jìn)一步說明本文所述類型的注射用裝置的實(shí)驗(yàn)釋放速率結(jié)果。這些結(jié)果也說明美國(guó)申請(qǐng)10/714549中所述類型的注射用裝置的用途，該申請(qǐng)的公開內(nèi)容通過引用而整體結(jié)合到本文中。擠出含藥物FA的注射用裝置樣品(外徑約0.8mm)，并在體外與pH 7.4 0.1m磷酸鹽緩沖液混合。將樣品放置數(shù)天并測(cè)定FA釋放量(μg)。也在體外制備含藥物樣品的植入用裝置樣品(以商標(biāo)RetisertTM開發(fā))，并測(cè)定藥物釋放量(μg)。結(jié)果見圖11-15。
圖11顯示在大于20天的時(shí)間內(nèi)，F(xiàn)A從本文所述類型注射用裝置的體外釋放曲線。
圖12顯示FA從本文所述類型注射用裝置與從以商標(biāo)RetisertTM開發(fā)的植入用裝置釋放的比較體外曲線。
圖13顯示氯替潑諾碳酸乙酯(LE)從商標(biāo)RetisertTM下開發(fā)的植入用裝置的體外釋放曲線。
圖14顯示雙氯非那胺(2.2mg)從商標(biāo)RetisertTM下開發(fā)的植入用裝置的體外釋放曲線。
圖15顯示溴莫尼定(2.2mg)從商標(biāo)RetisertTM下開發(fā)的植入用裝置的體外釋放曲線。
盡管本發(fā)明結(jié)合其優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了詳細(xì)描述，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，可進(jìn)行各種變化并可使用等同方案，而并不背離本發(fā)明范圍是顯而易見的。因此，權(quán)利要求書中提出的本發(fā)明應(yīng)以法律上允許的最廣泛含義解釋。各上述參考文獻(xiàn)和出版文件通過引用而整體結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種注射用形狀和尺寸的遞藥裝置，所述裝置包含包括一種或多種藥物的芯；及至少部分圍繞該芯的聚合物皮，該皮包含一種或多種第一聚合物。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述芯包含一種或多種藥物的基質(zhì)和一種或多種第二聚合物。
3.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第二聚合物中的至少一種可生物侵蝕。
4.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第二聚合物包含至少一種以下的聚合物聚醋酸乙烯酯(PVAC)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、dl-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯或尼龍或其共聚物。
5.權(quán)利要求1的裝置，其中所述一種或多種藥物包括至少一種共藥物或前藥。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述芯包含生物相容的膠凝制劑。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中所述一種或多種藥物包括類固醇。
8.權(quán)利要求7的裝置，其中所述類固醇包含至少一種以下藥物氯替潑諾碳酸乙酯、曲安奈德(TA)、氟輕松或醋酸阿奈可他。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含抗代謝藥。
10.權(quán)利要求9的裝置，其中所述抗代謝藥包含5-氟尿嘧啶(5-FU)。
11.權(quán)利要求1的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含腎上腺素能藥物。
12.權(quán)利要求11的裝置，其中所述腎上腺素能藥物包含溴莫尼定。
13.權(quán)利要求1的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含碳酸酐酶抑制劑。
14.權(quán)利要求13的裝置，其中所述碳酸酐酶抑制劑包含至少一種以下藥物乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、雙氯非那胺、多佐胺或布林唑胺。
15.權(quán)利要求1的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含抗病毒藥。
16.權(quán)利要求15的裝置，其中所述抗病毒藥包含奈韋拉平。
17.權(quán)利要求1的裝置，其中所述聚合物皮為一種對(duì)所述一種或多種藥物中至少一種不滲透、半滲透或滲透的皮。
18.權(quán)利要求1的裝置，其中所述聚合物皮包含至少一種以下物質(zhì)PVAC、PCL、PEG、PLGA、EVA、PVA、PLA、PGA、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯或尼龍或其共聚物。
19.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第一聚合物和所述一種或多種第二聚合物中至少一種可生物侵蝕。
20.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第一聚合物和所述一種或多種第二聚合物中至少一種可輻射固化。
21.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第一聚合物和所述一種或多種第二聚合物中至少一種可熱固化。
22.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第一聚合物和所述一種或多種第二聚合物中至少一種可蒸發(fā)固化。
23.權(quán)利要求2的裝置，其中所述一種或多種第一聚合物和所述一種或多種第二聚合物中至少一種可經(jīng)催化固化。
24.權(quán)利要求1的裝置，其中所述聚合物皮還包含至少一種藥物。
25.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置還包含錨，所述裝置在形狀和尺寸上用于經(jīng)至少一種尺寸為約30號(hào)至約15號(hào)的針或尺寸為約30號(hào)至約15號(hào)的插管注射。
26.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置在形狀和尺寸上用于經(jīng)至少一種尺寸為約30號(hào)至約15號(hào)的插管或尺寸為約30號(hào)至約15號(hào)的針注射。
27.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置在形狀和尺寸上用于眼周或眼內(nèi)注射中至少一種。
28.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置還包含用于注射后固定該裝置的錨。
29.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置在暴露于生物介質(zhì)時(shí)提供所述一種或多種藥物的緩釋。
30.權(quán)利要求2的裝置，所述裝置還包含第二聚合物皮。
31.權(quán)利要求30的裝置，其中所述聚合物皮與第二聚合物皮相比，對(duì)所述一種或多種藥物有不同的滲透性，且所述芯被該聚合物皮和第二聚合物皮的組合完全覆蓋。
32.權(quán)利要求30的裝置，其中所述聚合物皮或第二聚合物皮中至少一種可生物侵蝕。
33.權(quán)利要求32的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率受所述聚合物皮或第二聚合物皮中至少一種的侵蝕影響。
34.權(quán)利要求32的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率與所述聚合物皮或第二聚合物皮中至少一種的侵蝕無關(guān)。
35.權(quán)利要求31的裝置，其中所述芯、所述聚合物皮和第二聚合物皮各自可生物侵蝕。
36.權(quán)利要求31的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率被第二聚合物皮對(duì)該一種或多種藥物中至少一種的至少一種滲透性和沒有被所述聚合物皮覆蓋的芯的表面積控制。
37.權(quán)利要求31的裝置，其中所述聚合物皮和第二聚合物皮中至少一種防止生物液與所述芯的直接相互作用。
38.權(quán)利要求31的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率被所述芯的表面積控制。
39.權(quán)利要求31的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率基本上不受所述至少一種藥物通過所述芯擴(kuò)散的影響。
40.權(quán)利要求31的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率受至少所述一種藥物通過所述芯擴(kuò)散的顯著影響。
41.權(quán)利要求31的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率受所述芯中至少一種藥物溶解性的顯著影響。
42.權(quán)利要求31的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種在該裝置中比在生物介質(zhì)中更穩(wěn)定。
43.權(quán)利要求31的裝置，所述裝置對(duì)所述一種或多種藥物中至少一種提供增加的固化過程穩(wěn)定性。
44.權(quán)利要求31的裝置，所述裝置對(duì)所述一種或多種藥物中至少一種提供增加的貯藏穩(wěn)定性。
45.權(quán)利要求31的裝置，所述裝置還包含錨。
46.一種方法，所述方法包括擠出聚合物皮；在該聚合物皮中擠出含一種或多種藥物的芯，以提供具有包括所述一種或多種藥物的芯的共擠出塊狀物；和將所述共擠出塊狀物成型為至少一種注射用形狀和尺寸的遞藥裝置。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述聚合物皮包括至少一種可固化聚合物，所述方法還包括至少部分固化該聚合物皮。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述至少一種可固化聚合物可輻射固化，所述方法還包括將輻射施用至所述聚合物皮。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述聚合物皮在固化站固化。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述共擠出塊狀物成型包括將該共擠出塊狀物分割成許多段。
51.權(quán)利要求50的方法，所述方法還包括涂覆所述許多段一層或多層，包括至少一個(gè)以下的層對(duì)所述一種或多種藥物滲透的層、對(duì)所述一種或多種藥物半滲透的層或可生物侵蝕的層。
52.權(quán)利要求50的方法，所述方法還包括使用浸涂或薄膜涂布中至少一種涂覆所述許多段。
53.權(quán)利要求50的方法，其中提供用于分割所述共擠出塊狀物的分割站。
54.權(quán)利要求46的方法，其中所述共擠出塊狀物成型包括將所述共擠出塊狀物分割成許多管狀段。
55.權(quán)利要求46的方法，其中所述聚合物皮包括至少一種藥物。
56.權(quán)利要求46的方法，所述方法還包括將錨連接至所述至少一種遞藥裝置之一，該錨適用于注射后固定該遞藥裝置。
57.權(quán)利要求56的方法，其中連接錨包括將紫外線可固化粘合劑施用至所述遞藥裝置；使所述錨接觸該紫外線可固化粘合劑；及使該紫外線可固化粘合劑暴露于紫外線輻射。
58.一種裝置，所述裝置包含含一種或多種藥物的藥物芯，該藥物芯具有帶側(cè)壁、第一端和第二端的基本上圓柱形；圍繞該藥物芯側(cè)壁并至少延伸至藥物芯第一端外以形成貯庫的聚合物皮；所述貯庫中的粘合劑；及適用于注射后固定該裝置的錨，所述錨部分包埋在所述粘合劑中。
59.權(quán)利要求58的裝置，其中所述粘合劑為可固化粘合劑。
60.權(quán)利要求59的裝置，其中所述粘合劑為可輻射固化粘合劑。
61.權(quán)利要求59的裝置，其中所述粘合劑為紫外線可固化粘合劑。
62.一種形成注射用遞藥裝置的方法，所述方法包括形成具有內(nèi)部區(qū)域的聚合物皮；將混合物插入該聚合物皮的內(nèi)部區(qū)域，所述混合物包括至少一種藥物；將該聚合物皮和混合物分割成一段或多段，提供各自具有第一端和第二端的一個(gè)或多個(gè)藥物芯；將這類藥物芯之一置入聚合物套管中，所述聚合物套管至少延伸至該藥物芯第二端外以提供貯庫；及在該藥物芯的第一端上建立擴(kuò)散膜，該擴(kuò)散膜對(duì)所述至少一種藥物可滲透。
63.權(quán)利要求62的方法，所述方法還包括將可固化粘合劑插入所述藥物芯第二端的貯庫中；將錨的第一部分置入所述可固化粘合劑中，該錨的第二部分適用于在體內(nèi)固定遞藥裝置；及將該可固化粘合劑固化。
64.權(quán)利要求62的方法，所述方法還包括將所述遞藥裝置滅菌。
65.權(quán)利要求62的方法，所述方法還包括將所述遞藥裝置包裝以便運(yùn)輸。
66.一種方法，所述方法包括擠出具有內(nèi)部區(qū)域的聚合物皮；將一種或多種藥物插入該內(nèi)部區(qū)域，提供具有包括所述一種或多種藥物的芯的基本上圓柱形塊狀物；及將該圓柱形塊狀物成型為至少一種注射用形狀和尺寸的遞藥裝置。
67.權(quán)利要求66的方法，所述方法還包括在插入一種或多種藥物之前，至少部分固化所述聚合物皮。
68.權(quán)利要求66的方法，所述方法還包括在形成所述圓柱形塊狀物之前，至少部分固化該圓柱形塊狀物。
69.權(quán)利要求66的方法，所述方法還包括將所述至少一種遞藥裝置涂覆聚合層。
70.一種方法，所述方法包括將金屬絲插入未固化聚合物中；固化該聚合物；從該聚合物中抽出金屬絲，得到圍繞該金屬絲部分的聚合物皮；從該金屬絲除下聚合物皮；將一種或多種藥物插入該聚合物皮的內(nèi)部區(qū)域，提供基本上圓柱形塊狀物，該塊狀物具有包括一種或多種藥物的芯；及將該圓柱形塊狀物成型為注射用形狀和尺寸的至少一種遞藥裝置。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述聚合物為聚酰亞胺。
72.權(quán)利要求70的方法，其中所述金屬絲為鎳鈦金屬互化物絲。
73.權(quán)利要求70的方法，其中所述一種或多種藥物包含至少一種藥物和至少一種聚合物的藥物基質(zhì)。
74.一種治療或減少逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒感染危險(xiǎn)的方法，所述方法包括給需要治療的患者注射含抗病毒藥物的緩釋遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物的劑量釋放至少7天。
75.一種治療或減少逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒感染危險(xiǎn)的方法，所述方法包括給需要治療的患者注射含抗病毒藥物的緩釋遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物的釋放維持所述藥物在血漿中的所需濃度至少7天。
76.一種方法，所述方法包括形成包括藥物的芯；用聚合物皮涂覆該芯；及將該芯和聚合物皮成型為注射用形狀和尺寸的裝置。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述芯包含許多藥物。
78.權(quán)利要求76的方法，其中形成所述芯包括擠出該芯。
79.權(quán)利要求76的方法，其中形成所述芯包括將包含藥物的混合物壓縮成該芯的形狀。
80.權(quán)利要求76的方法，其中涂覆所述芯包括將所述聚合物皮噴至該芯上。
81.權(quán)利要求76的方法，其中涂覆所述芯包括在未固化聚合物中浸涂該芯。
82.權(quán)利要求76的方法，其中涂覆所述芯包括留下該芯的至少一個(gè)表面不涂覆。
83.權(quán)利要求76的方法，其中所述裝置為圓柱形。
84.權(quán)利要求76的方法，所述方法還包括將錨連接至該裝置。
全文摘要
一種包括含一種或多種藥物和一種或多種聚合物的芯的注射用遞藥裝置。該芯可被一個(gè)或多個(gè)聚合物外層(本文稱為“涂層”、“皮”或“外層”)圍繞。在某些實(shí)施方案中，裝置通過擠出成型或使藥物芯的聚合物皮預(yù)成型。藥物芯可與皮共擠出，或者在皮擠出后插入皮中，并可能固化。在其它實(shí)施方案中，藥物芯可涂覆一個(gè)或多個(gè)聚合物涂層。可有效地應(yīng)用這些技術(shù)，以適用于使用標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)號(hào)針注射的形式，制備具有寬范圍藥物制劑和皮的裝置，可選擇皮以控制藥物芯中藥物的釋放速率曲線和各種其他特性。該裝置可通過將至少一種聚合物、至少一種藥物和至少一種液體溶劑混合形成液體混懸液或溶液而形成，注射后，其中混懸液或溶液經(jīng)歷相變化并形成凝膠。這種構(gòu)造可提供延長(zhǎng)時(shí)間的藥物控制釋放。
文檔編號(hào)A61F2/00GK1901850SQ200480040139
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者K·-J·仇, H·郭, P·阿什頓, R·W·施米祖, D·A·沃特森 申請(qǐng)人:普西維達(dá)公司