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      可注射異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制備及應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):1094734閱讀:261來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱:可注射異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制備及應(yīng)用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種可注射異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制備及應(yīng)用,屬于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域中的血管栓塞材料技術(shù)。
      背景技術(shù)
      腦動(dòng)靜脈畸形(arteriovenous malformations,AVM)是主要發(fā)生于青少年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種疾病,發(fā)病原因?yàn)槟X動(dòng)靜脈之間缺乏正常毛細(xì)血管網(wǎng)而直接相通,動(dòng)靜脈間盜血導(dǎo)致正常腦組織低灌注、灌注不足以及高靜脈壓,病變畸形血管破裂出血、盜血等造成病人腦缺血及遲發(fā)性功能障礙,甚至危及生命。常見(jiàn)癥狀為腦出血、癲癇等。腦動(dòng)靜脈畸形發(fā)病率為0.01~0.5%,絕大多數(shù)AVM患者40歲以前都會(huì)發(fā)病,是青少年致死致殘的主要疾病之一。
      腦動(dòng)靜脈畸形是當(dāng)今外科治療的難題之一,目前治療方法有三種,顯微外科手術(shù)、血管內(nèi)栓塞治療及立體定向放射,可以單獨(dú)或聯(lián)合運(yùn)用。顯微外科手術(shù)是一種根治性治療,但侵襲大,大型AVM手術(shù)可造成神經(jīng)功能缺失。立體定向放射治療(γ刀或X刀),侵襲性較小,無(wú)即刻危險(xiǎn),但僅對(duì)小型AVM(<3cm)療效好,且見(jiàn)效慢,AVM完全消失往往需1~3年,期間仍有出血的危險(xiǎn),治療后遲發(fā)的腦放射性損傷可能長(zhǎng)期困擾患者。自1960年Luessenhop和Spence開(kāi)創(chuàng)血管內(nèi)栓塞治療AVM以來(lái),隨著導(dǎo)管技術(shù)不斷成熟,造影劑、栓塞材料的不斷改進(jìn),以及數(shù)字減影腦血管造影機(jī)(DSA)的應(yīng)用,血管內(nèi)介入治療有了很大發(fā)展,成為治療腦AVM的重要方法。
      目前血管內(nèi)栓塞治療AVM最常用的栓塞劑是氰基丙烯酸正丁酯(N-butylcyanoacrylate,NBCA),但由于它的粘附性,對(duì)濃度、注射速度和拔管時(shí)機(jī)要求較高,給操作帶來(lái)很大不便,諸多缺點(diǎn)限制了它的廣泛應(yīng)用。非粘附性液體栓塞劑由于不粘管,可操作性強(qiáng),應(yīng)用前景樂(lè)觀,而遺憾的是大多數(shù)非粘附性栓塞劑以二甲基亞砜(DMSO)作為溶劑,近來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)DMSO有較強(qiáng)的血管毒性,可引起急性血管痙攣、損傷和壞死,尤其是劑量過(guò)大、注射速度過(guò)快和濃度過(guò)高的時(shí)候。另外DMSO對(duì)現(xiàn)在廣泛使用的微導(dǎo)管都有不同程度的腐蝕作用,注射以DMSO為溶劑的栓塞材料需要特殊的微導(dǎo)管,這也限制了它們的臨床應(yīng)用。
      可注射溫敏性水凝膠材料是近年來(lái)備受人們廣泛研究的生物醫(yī)用材料。它可注射入體內(nèi),在不加有機(jī)交聯(lián)劑的情況下,其水溶液在生理溫度下原位凝膠,可負(fù)載多種治療劑,且不受植入部位的幾何形狀限制,是理想的藥物釋放載體和組織工程支架材料。用于血管內(nèi)栓塞劑的凝膠材料多采用化學(xué)交聯(lián),呈顆粒狀,配制成懸濁液經(jīng)微導(dǎo)管注射入體內(nèi),如明膠海綿顆粒等。而國(guó)內(nèi)外關(guān)于可注射溫敏性液體栓塞材料的研究鮮有報(bào)道。
      最近,Schwarz等合成了一種可降解的交聯(lián)丙烯酸羥乙酯水凝膠微球,并用其暫時(shí)性地栓塞犬的腎動(dòng)脈和兔耳主動(dòng)脈,三星期后血管再通,與之相對(duì)照的人血清白蛋白微球一星期后血管再通,兩種微球均引起了組織梗塞,但程度低于永久性栓塞微球EmboGold,組織梗塞的程度與栓塞時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。近來(lái),Raymond等研究了溫度敏感Poloxamers 407作為暫時(shí)性栓塞劑的安全性和有效性。體外栓塞模擬實(shí)驗(yàn)表明,依據(jù)濃度的不同,Poloxamers 407栓塞的玻璃球柱1~20h內(nèi)水流可再通,如22%的Poloxamers 407溶液,水流8h后再通。22%的Poloxamers 407溶液可完全栓塞狗的腎和葉間肺動(dòng)脈,10~90min后血管完全再通,100h后,血漿中已檢測(cè)不到Poloxamers 407。血液和生化檢測(cè)表明,24h內(nèi),甘油三酸酯的水平快速升高,一星期內(nèi)無(wú)病理異常。Poloxamers 407可在其它永久栓塞劑進(jìn)行栓塞的過(guò)程中保護(hù)部分血管,其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。值得一提的是,Poloxamers 407形成凝膠的濃度很高(>16%),不利于注射。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的在于提供一種可注射異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制備及應(yīng)用,該方法過(guò)程簡(jiǎn)單,以該方法制備的凝膠具有LCST接近體溫,轉(zhuǎn)變速度快,且與碘海醇有著良好的結(jié)合性。
      本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)一種可注射聚異丙基丙烯酰胺基液體血栓材料的制備方法,其特征在于包括以下過(guò)程(1)正丙基丙烯酰胺(NPAAm)的合成正丙胺溶于四氫呋喃中配制濃度為1~10mol/l溶液,在冰水浴中磁力攪拌下,按正丙胺與丙烯酰氯物質(zhì)的量比為8∶1~1∶1滴加丙烯酰氯,反應(yīng)完全后真空抽濾除去生成的胺鹽,后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃可得液態(tài)正丙基丙烯酰胺。
      (2)異丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物(PNINAVP)的合成將異丙基丙烯酰胺、正丙基丙烯酰胺以及乙烯基吡咯烷酮按摩爾比為16∶(8~24)∶1溶于去離子水,制備成單體總質(zhì)量含量為5%~20%的溶液;磁力攪拌下通氮?dú)?0min,加入各占單體總物質(zhì)的量的0.3%~1%的引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀和促進(jìn)劑四甲基乙二胺;水浴控溫5~30℃,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng)6~12h。反應(yīng)結(jié)束后,混合液置入截留分子量為2000~5000的透析袋中精制,12h換一次水,透析5天后冷凍干燥得PNINAVP。
      (3)含碘海醇的共聚物的配制按每毫升溶液含300毫克碘為標(biāo)準(zhǔn),向步驟2制備的共聚物溶液中加入碘海醇,即1ml溶液中溶解646.5mg的碘海醇,該溶液再經(jīng)120℃高溫滅菌,即可使用。
      上述方法制備的含碘海醇的PNINAVP可應(yīng)用于栓塞豬腦畸網(wǎng),進(jìn)而可以應(yīng)用于栓塞治療人腦動(dòng)靜脈畸形。
      發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)的在于,該共聚物的LCST可控制在32~36℃,接近體溫,溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變可控制在30s之內(nèi),轉(zhuǎn)變速度快。加入碘海醇的聚合物溶液在溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變過(guò)程中,聚合物和碘海醇結(jié)合在一起,利于材料在體內(nèi)顯影以及降低碘海醇的毒性。碘海醇的加入使聚合物溶液CP和LCST升高2~3℃,還增強(qiáng)了凝膠的強(qiáng)度,利于材料在體內(nèi)避免誤栓。


      圖1為NPAAm的核磁氫譜。
      圖2為PNINAVP的三個(gè)實(shí)施例的核磁氫譜。
      圖3為PNINAVP的三個(gè)實(shí)施例的DSC圖。
      圖4為含碘海醇的16∶16∶1 PNINAVP凝膠效果圖。
      圖5為含碘海醇的PNINAVP的三個(gè)實(shí)施例的DSC圖。
      圖6為含碘海醇的5%的16∶16∶1 PNINAVP栓塞豬腦畸網(wǎng)前的血管造影7為含碘海醇的5%的16∶16∶1 PNINAVP栓塞豬腦畸網(wǎng)后的血管造影2中異丙基丙烯酰胺上甲基氫峰位在1.150ppm附近。根據(jù)取代基的誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng),三個(gè)單體結(jié)構(gòu)中只有正丙基丙烯酰胺上甲基氫的電負(fù)性低于1.150ppm,據(jù)此判定峰位在0.903ppm處的氫為正丙基丙烯酰胺上的甲基氫,這也與單體正丙基丙烯酰胺的核磁氫譜一致。另外,此處峰面積隨加料比中正丙基丙烯酰胺含量的增加而增加的變化趨勢(shì)也進(jìn)一步證明這一點(diǎn)。峰位在3.350ppm附近的氫應(yīng)為乙烯基吡咯烷酮上靠近氮原子的亞甲基上的氫。其余氫的峰位的判定都依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)以上分析,我們最終認(rèn)定三種單體均參與共聚反應(yīng)。
      具體實(shí)施例方式
      實(shí)施例一將除水后的65.86ml正丙胺溶于160ml四氫呋喃中,冰水浴中磁力攪拌下,滴加32.47ml丙烯酰氯。反應(yīng)完全后真空抽濾除去生成的胺鹽,后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃可得液態(tài)正丙基丙烯酰胺(NPAAm)。
      將異丙基丙烯酰胺1.8106g、正丙基丙烯酰胺1.8106g以及乙烯基吡咯烷酮0.1065ml溶于80ml去離子水;磁力攪拌下通氮?dú)?0min,加入過(guò)硫酸鉀0.0268g和四甲基乙二胺0.0149ml;水浴控溫20℃,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后,混和液置入透析袋中精制(截留分子量5000),12h換一次水,透析5天后冷凍干燥得16∶16∶1的PNINAVP。
      核磁氫譜檢測(cè)適量樣品溶于氘代水(D2O)中,在核磁共振譜儀Varian UNITY plus 400上記錄1H-NMR譜圖,單體NPAAm采用氘代氯仿(CDCL3)為溶劑。如圖1和圖2所示。
      DSC檢測(cè)稱取一定量的共聚物配成質(zhì)量濃度為5%的溶液,振蕩均勻,靜置12h得到濃溶液。在Elmer Perkin DSC-7示差掃描量熱儀上測(cè)定的試樣的熱轉(zhuǎn)變,溫度范圍定為0℃~70℃,升溫速率5℃/min,如圖3所示。
      動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的檢測(cè)在旋轉(zhuǎn)流變儀RELOGICA INSTRUMRENTS AB上采用Cone-Cup25磨具測(cè)定樣品不同溫度下的剪切儲(chǔ)存模量和損耗模量,樣品用量20ml,濃度5%,升溫速率0.5℃/min。
      目測(cè)法測(cè)量凝膠速度將樣品溶于去離子水中,濃度為5%,取0.4ml置于內(nèi)徑5mm的試管中,21.0℃水浴中恒溫20分鐘,36.5℃下測(cè)定溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變時(shí)間。溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變時(shí)間為樣品倒置不流動(dòng)時(shí)停止記時(shí),即刻取出測(cè)定凝膠~溶膠轉(zhuǎn)變時(shí)間,樣品再次出現(xiàn)流動(dòng)時(shí)停止記時(shí)。
      取1.0g PNINAVP溶于20ml去離子水中,加入12.93g的碘海醇固體,得含碘海醇的聚合物溶液,DSC檢測(cè)、動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的檢測(cè)以及目測(cè)法測(cè)量凝膠速度與不含碘海醇的聚合物溶液相同。
      含碘海醇的聚合物溶液可應(yīng)用于栓塞豬腦畸網(wǎng),如圖6和圖7。進(jìn)而可以應(yīng)用于栓塞治療人腦動(dòng)靜脈畸形。
      實(shí)施例二單體正丙基丙烯酰胺合成同實(shí)施例一。
      將異丙基丙烯酰胺0.9053g、正丙基丙烯酰胺1.3579g以及乙烯基吡咯烷酮0.0532ml溶于46ml去離子水;磁力攪拌下通氮?dú)?0min,加入過(guò)硫酸鉀0.0166g和四甲基乙二胺0.0092ml;水浴控溫20℃,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后,混和液置入透析袋中精制(截留分子量5000),12h換一次水,透析5天后冷凍干燥得16∶24∶1的PNINAVP。
      核磁氫譜檢測(cè)適量樣品溶于氘代水(D2O)中,在核磁共振譜儀Varian UNITY plus 400上記錄1H-NMR譜圖,如圖2所示。
      DSC檢測(cè)稱取一定量的共聚物配成質(zhì)量濃度為5%的溶液,振蕩均勻,靜置12h得到濃溶液。在Elmer Perkin DSC-7示差掃描量熱儀上測(cè)定的試樣的熱轉(zhuǎn)變,溫度范圍定為0℃~70℃,升溫速率5℃/min,如圖3所示。
      動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的檢測(cè)在旋轉(zhuǎn)流變儀RELOGICA INSTRUMRENTS AB上采用Cone-Cup25磨具測(cè)定樣品不同溫度下的剪切儲(chǔ)存模量和損耗模量,樣品用量20ml,濃度5%,升溫速率0.5℃/min。
      目測(cè)法測(cè)量凝膠速度將樣品溶于去離子水中,濃度為5%,取0.4ml置于內(nèi)徑5mm的試管中,21.0℃水浴中恒溫20分鐘,36.5℃下測(cè)定溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變時(shí)間。溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變時(shí)間為樣品倒置不流動(dòng)時(shí)停止記時(shí),即刻取出測(cè)定凝膠~溶膠轉(zhuǎn)變時(shí)間,樣品再次出現(xiàn)流動(dòng)時(shí)停止記時(shí)。
      取1.0g PNINAVP溶于20ml去離子水中,加入12.93g的碘海醇固體,得含碘海醇的聚合物溶液,DSC檢測(cè)、動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的檢測(cè)以及目測(cè)法測(cè)量凝膠速度與不含碘海醇的聚合物溶液相同。
      含碘海醇的聚合物溶液可應(yīng)用于栓塞豬腦畸網(wǎng),進(jìn)而可以應(yīng)用于栓塞治療人腦動(dòng)靜脈畸形。
      實(shí)施例三單體正丙基丙烯酰胺合成同實(shí)施例一。
      將異丙基丙烯酰胺0.9053g、正丙基丙烯酰胺0.4526g以及乙烯基吡咯烷酮0.0532ml溶于28ml去離子水;磁力攪拌下通氮?dú)?0min,加入過(guò)硫酸鉀0.0101g和四甲基乙二胺0.0056ml;水浴控溫20℃,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后,混和液置入透析袋中精制(截留分子量5000),12h換一次水,透析5天后冷凍干燥得16∶8∶1的PNINAVP。
      核磁氫譜檢測(cè)適量樣品溶于氘代水(D2O)中,在核磁共振譜儀Varian UNITY plus 400上記錄1H-NMR譜圖,如圖2所示。
      DSC檢測(cè)稱取一定量的共聚物配成質(zhì)量濃度為5%的溶液,振蕩均勻,靜置12h得到濃溶液。在Elmer Perkin DSC-7示差掃描量熱儀上測(cè)定的試樣的熱轉(zhuǎn)變,溫度范圍定為0℃~70℃,升溫速率5℃/min,如圖3所示。
      動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的檢測(cè)在旋轉(zhuǎn)流變儀RELOGICA INSTRUMRENTS AB上采用Cone-Cup25磨具測(cè)定樣品不同溫度下的剪切儲(chǔ)存模量和損耗模量,樣品用量20ml,濃度5%,升溫速率0.5℃/min。
      目測(cè)法測(cè)量凝膠速度將樣品溶于去離子水中,濃度為5%,取0.4ml置于內(nèi)徑5mm的試管中,21.0℃水浴中恒溫20分鐘,36.5℃下測(cè)定溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變時(shí)間。溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變時(shí)間為樣品倒置不流動(dòng)時(shí)停止記時(shí),即刻取出測(cè)定凝膠~溶膠轉(zhuǎn)變時(shí)間,樣品再次出現(xiàn)流動(dòng)時(shí)停止記時(shí)。
      取1.0g PNINAVP溶于20ml去離子水中,加入12.93g的碘海醇固體,得含碘海醇的聚合物溶液,DSC檢測(cè)、動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的檢測(cè)以及目測(cè)法測(cè)量凝膠速度與不含碘海醇的聚合物溶液相同。
      含碘海醇的16∶8∶1的聚合物溶液體外模擬實(shí)驗(yàn)證明該材料不能用于栓塞豬腦畸網(wǎng)。
      上述實(shí)施例得到的含與不含碘海醇的PNINAVP的溶膠~凝膠及凝膠~溶膠轉(zhuǎn)變時(shí)間如下表所示含與不含碘海醇的樣品的相轉(zhuǎn)變時(shí)間

      注N代表樣品中不含碘海醇;H代表樣品中含有碘海醇
      權(quán)利要求
      1.一種可注射異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制備方法,其特征在于包括以下過(guò)程(1)正丙基丙烯酰胺的合成正丙胺溶于四氫呋喃中配制濃度為1~10mol/l溶液,在冰水浴中磁力攪拌下,按正丙胺與丙烯酰氯物質(zhì)的量比為8∶1~1∶1滴加丙烯酰氯,反應(yīng)完全后真空抽濾除去生成的胺鹽,后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃可得液態(tài)正丙基丙烯酰胺;(2)異丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物的合成將異丙基丙烯酰胺、正丙基丙烯酰胺以及乙烯基吡咯烷酮按摩爾比為16∶(8~24)∶1溶于去離子水,制備成單體總質(zhì)量含量為5%~20%的溶液;磁力攪拌下通氮?dú)?0min,加入各占單體總物質(zhì)的量的0.3%~1%的引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀和促進(jìn)劑四甲基乙二胺;水浴控溫5~30℃,氮?dú)獗Wo(hù)下反應(yīng)6~12h,反應(yīng)結(jié)束后,混合液置入截留分子量為2000~5000的透析袋中精制,12h換一次水,透析5天后冷凍干燥得PNINAVP;(3)含碘海醇的共聚物的配制按每毫升溶液含300毫克碘為標(biāo)準(zhǔn),向步驟(2)制備的共聚物溶液中加入碘海醇,即1ml溶液中溶解646.5mg的碘海醇,該溶液再經(jīng)120℃高溫滅菌,即可使用。
      2.權(quán)利要求1所制備的異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料應(yīng)用,其特征在于栓塞豬腦畸網(wǎng),進(jìn)而可以應(yīng)用于栓塞治療人腦動(dòng)靜脈畸形。
      全文摘要
      本發(fā)明公開(kāi)了一種可注射異丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制備及應(yīng)用,屬于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域中的血管栓塞材料的制備技術(shù)。以丙烯酰氯和正丙胺反應(yīng)生成單體正丙基丙烯酰胺,以引發(fā)劑過(guò)硫酸銨以及促進(jìn)劑四甲基乙二胺在水溶劑中合成聚合物PNINAVP。聚合物溶液中溶解的碘海醇得含碘海醇的聚合物溶液。含碘海醇的聚合物溶液可栓塞豬腦畸網(wǎng),進(jìn)而可以應(yīng)用于栓塞治療人腦動(dòng)靜脈畸形。發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)的在于,該共聚物的LCST接近體溫,溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變快。含碘海醇的聚合物溶液在溶膠~凝膠轉(zhuǎn)變過(guò)程中,聚合物和碘海醇結(jié)合在一起,利于材料在體內(nèi)顯影以及降低碘海醇的毒性。碘海醇的加入增強(qiáng)了凝膠的強(qiáng)度,利于材料在體內(nèi)避免誤栓。
      文檔編號(hào)A61L17/00GK1679620SQ20051001313
      公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月25日
      發(fā)明者劉文廣, 李曉衛(wèi), 葉桂香, 姚康德 申請(qǐng)人:天津大學(xué)
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