專利名稱：一種多西環(huán)素口腔粘附片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種口腔局部使用的治療牙周炎的多西環(huán)素口腔粘附片。
背景技術：
鹽酸多西環(huán)素(英文名Doxycycline，別名有強力霉素，脫氧土霉素，長效土霉素等，以下統(tǒng)稱為多西環(huán)素)為四環(huán)素類廣譜抗菌素，它的抗菌范圍較廣。對多種革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌作用，臨床廣泛用于呼吸道、膽道、尿路和皮膚軟組織感染、衣原體肺炎、衣原體感染及立克次體病等。鹽酸多西環(huán)素抗菌活性比四環(huán)素強2-10倍，對大多數(shù)的牙周致病菌包括放線共生放線桿菌，牙齦類桿菌和中間型類桿菌都有明顯的抑制作用。近年來發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素對牙周病治療的新作用，包括抑制膠原酶的活性；抑制前列腺素合成；直接促進細胞附著與生長；刺激纖維細胞活性等。因此，已被廣泛的應用于臨床牙周病的治療。
牙周炎是最嚴重的牙周疾病，35歲以上成年人非常普遍，據(jù)估計三分之一的成年美國人患有牙周炎。牙菌斑的堆積是構成牙周病的主要因素，嚴重時導致牙周深層組織破壞形成牙周炎。
過去，牙周炎的治療多采用牙周外科手術方法。手術后在牙周袋內(nèi)置入各種藥物，如碘甘油、復方碘液或抗菌藥物，使牙周袋內(nèi)保持較高的藥物濃度，消滅牙周袋的各種細菌，達到殺菌、消炎和收斂的作用。但近年來使用各種口服抗菌藥物較普遍，如口服多西環(huán)素、螺旋霉素、甲硝唑、替硝唑等。比較外科治療，藥物治療方便、無痛苦，依從性好。
多西環(huán)素是第一個，目前為止也是唯一的一個抑制損壞牙齒和牙齦組織膠原酶活性藥物，無論是小劑量口服還是局部使用，對成人牙周炎治療均有療效。
Periostat(鹽酸多西環(huán)素)是CollaGenex Pharmaceuticals公司生產(chǎn)的治療牙周病的口服藥物，用于深部潔牙的輔助治療，劑量為20mg，每天2次，可有效減小成年牙周炎患者牙周袋深度。該治療劑量下多西環(huán)素無抗菌作用，僅發(fā)揮抑制膠原酶活性的藥理作用。
Atridox是CollaGenex Pharmaceuticals公司生產(chǎn)的一種由兩種混合注射針組成的緩釋鹽酸多西環(huán)素給藥系統(tǒng)。此系統(tǒng)產(chǎn)品混合后為淡黃到黃色的粘性液體，鹽酸多西環(huán)素的含量為10％。由于它較好的流動性，并能從液體凝固成固體，所以能制成控釋藥物，藥效可維持7天。但該品需由牙科醫(yī)師注射到牙周袋中使用，而且包裝、裝置復雜，必須冷凍保存，開口后僅可保存3天，并要在使用前15分鐘反復混勻兩種針內(nèi)的內(nèi)容物100次，因此使用不便。
申請?zhí)?2110485.9公開了一種用于治療牙周炎的多西環(huán)素腸溶制劑。它有鹽酸多西環(huán)素，鹽酸多西環(huán)素外部包裹腸溶包衣，該腸溶包衣的最低溶解點pH值為5.0-6.0。將腸溶包衣的粉末或顆粒裝入膠囊，口服，劑量為20mg/粒。該專利公開的說明書中提到腸溶制劑可避免多西環(huán)素對胃部的刺激作用，但20mg的劑量對胃的刺激作用有限，通常，抑制微生物使用劑量都在100mg以上。而且，20mg劑量也不具備抑菌作用。
專利號ZL03116412.9授權了一種治療牙齦病、咽喉炎及口臭的口腔粘貼片組合物。其中殺菌消毒劑選自氯己定、氯己定-碘、PVP-碘、制霉菌素或杜滅芬中的一種，不包括多西環(huán)素。
申請?zhí)?00410030759.0公開了一種治療多種炎癥的抗菌素藥物組合物口服制劑，尤其是一種用于治療梅毒、淋病以及衣原體或支原體感染等疾病的強力霉素滴丸。以強力霉素或其鹽類或水合物為原料，按照一定的比例，與作為基質的非離子表面活性劑聚乙二醇等可藥用輔料相混合、滴制而成。然而該發(fā)明并不能真正克服大多數(shù)口服制劑服用后均存在的溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，也不能解決強力霉素刺激性強，胃腸道反應更為多見，如惡心、嘔吐，食欲減退，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果的問題，僅僅是對常用抗菌強力霉素制劑的一種劑型上的補充。
鹽酸多西環(huán)素在體外對于各種革蘭氏陰性、革蘭氏陽性敏感細菌MIC值小于等于4mg/L，中度敏感細菌MIC值等于8mg/L，耐藥細菌MIC值大于等于16mg/L。治療牙周炎的最低抑菌濃度(MIC90)小于等于6.0mg/L。單劑量口服20mg鹽酸多西環(huán)素，最大血藥濃度Cmax為0.542mg/L；多劑量口服達穩(wěn)態(tài)后，最大血藥濃度Cmax為1.076mg/L。由此可見，口服20mg不具有抑菌作用。
正常成人志愿者口服200mg一次后，血藥濃度峰值在2小時時平均為2.6mg/L，24小時后降至1.45mg/L。
給予Atridox治療后，唾液中多西環(huán)素在2小時達到最高濃度，4.05mg/L至8.78mg/L，7天后分別降為0.26mg/L至0.36mg/L。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于治療牙周炎的多西環(huán)素口腔粘貼片，主要由具有抑菌和抑制膠原酶雙重活性的多西環(huán)素或其鹽類或其水合物與具有生物黏附作用的水溶性聚合物，以及其它藥用輔料組成。
本發(fā)明的口腔粘貼片，它在口腔牙周圍組織局部濃度高，作用時間長唾液中平均藥物濃度不小于最低抑菌濃度，并可以在口腔中黏附2-4小時。因此，即可發(fā)揮抗微生物的藥理作用又可發(fā)揮抑制膠原酶活性作用，而且使用方便，不影響正常喝水、交談。
本發(fā)明的口腔粘貼片，可粘附于口腔任意部位。粘貼后，藥片表面形成凝膠狀，緩慢溶解同時釋放藥物，使唾液中藥物濃度長時間保持在最小抑菌濃度以上，持續(xù)發(fā)揮藥效。由于給予Atridox治療后，齦溝液(GCF)藥物濃度18小時維持在1000mg/L水平，因此，本發(fā)明劑量范圍是安全的。
本發(fā)明克服了口服小劑量鹽酸多西環(huán)素制劑(20mg，bid)不能發(fā)揮抗菌作用、口服大劑量產(chǎn)生胃腸道反應等全身毒性、手術局部用藥痛苦、不方便的現(xiàn)有技術缺陷，而且安全、有效。
本發(fā)明的藥劑包括重量百分比含量為20-80％的水溶性聚合物粘合基質、重量百分比含量為1-50％的多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素以及適量的藥物制劑添加劑。
本發(fā)明的水溶性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚羰乙烯(卡波姆)、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等；本發(fā)明的藥物制劑添加劑包括稀釋劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、甜味劑中的一種或幾種。
所涉及的稀釋劑包括糊精、淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇等；所涉及的潤滑劑和助流劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等；所涉及的矯味劑和甜味劑包括香蘭素、檸檬酸、薄荷腦、甜菊糖甙、阿斯巴甜等。
本發(fā)明的治療牙周炎的多西環(huán)素口腔粘貼片的制備方法包括如下步驟將處方量的藥物及輔料采用適合的方法混合，制粒，壓片，即得。
本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素口腔粘貼片，通過抑菌和抑制膠原酶活性雙重作用發(fā)揮治療牙周炎的療效。將片子置于口腔病灶部位或附近，輕壓數(shù)秒即可黏附于上。其后，藥片表面受唾液沁潤形成凝膠狀，并逐漸溶解釋放藥物。藥片在口腔內(nèi)黏附時間超過2小時，唾液中藥物濃度均保持在最小抑菌濃度以上，持久發(fā)揮藥效。
具體實施例方式
實施例一制備鹽酸多西環(huán)素口腔粘貼片(每片)多西環(huán)素5.0毫克羥丙基甲基纖維素30.0毫克糊精14.5毫克硬脂酸鎂0.5毫克工藝將鹽酸多西環(huán)素及處方量輔料充分混勻后經(jīng)20目篩制粒，烘干后，經(jīng)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混勻，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約50mg，含多西環(huán)素5mg。
實施例二制備鹽酸多西環(huán)素口腔粘貼片(每片)多西環(huán)素 10.00毫克卡波普 15.00毫克羥丙基甲基纖維素 10.00毫克乳糖 14.50毫克微粉硅膠 0.50毫克矯味劑 適量工藝將上述物料混合均勻，加入微粉硅膠，用直徑6mm平?jīng)_頭直接壓片即得，每片重約50mg，含多西環(huán)素10mg。
實施例三制備鹽酸多西環(huán)素口腔粘貼片(每片)多西環(huán)素 20.00毫克卡波姆 25.00毫克微晶纖維素 4.50毫克滑石粉 0.50毫克矯味劑適量工藝將上述物料混合均勻后，干法制粒，加入滑石粉，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約50mg，含多西環(huán)素20mg。
實施例四鹽酸多西環(huán)素口腔粘貼片(例一)體外釋藥小杯轉籃法，以250ml脫氣純凈水為介質。37℃，轉速100轉。與不同時間取樣10ml，過濾，測定釋出藥物率，結果見表1。本發(fā)明體外可持續(xù)釋藥4小時以上。
表1

實施例五粘力測定將實施例二之藥片用少量水濕潤后，雙面粘貼置于有機玻璃板間，上方固定，下方均勻加力，直到脫落，結果見表2。
表2

實施例六口腔中殘余藥量將實施例二之粘貼片置口腔上顎部位壓迫10秒，黏附于口腔上顎處。實驗期間可正常飲水和交談。于不同時間取下殘留藥片，測定其中藥物含量，結果見表3。
表3

*(n＝3)本發(fā)明未詳細描述的技術部分均為公知技術。
權利要求
1.一種多西環(huán)素口腔粘附片，其特征在于治療牙周炎的口腔局部使用的粘附片，該粘附片即可發(fā)揮抗微生物的藥理作用又可發(fā)揮抑制膠原酶活性作用。
2.一種多西環(huán)素口腔粘附片，其特征在于治療牙周炎的口腔局部使用的粘附片，是由多西環(huán)素或其鹽類或其水合物與具有生物黏附作用的水溶性聚合物，以及其它藥用輔料制備而成。
3.一種多西環(huán)素口腔粘附片，其特征在于治療牙周炎的口腔局部使用的粘附片，其中多西環(huán)素或其鹽類或其水合物占1-50％、水溶性聚合物粘合基質占20-80％、以及適量的藥用添加劑。該粘附片即可發(fā)揮抗微生物的藥理作用又可發(fā)揮抑制膠原酶活性作用。
4.根據(jù)權利要求1所述的多西環(huán)素或其鹽類或其水合物包括但不限于鹽酸多西環(huán)素、多西環(huán)素鈣、多西環(huán)素一水物。
5.根據(jù)權利要求1所述的抗微生物的藥理作用是指口腔局部多西環(huán)素的藥物濃度不低于治療牙周炎的最低抑菌濃度。
6.根據(jù)權利要求1所述的抑制膠原酶活性的作用，是指血液中多西環(huán)素的量低于抗微生物活性所需的藥物濃度。
7.根據(jù)權利要求2和3所述及的水溶性聚合物粘合基質，其特征在于具有生物黏附作用的聚合物，包括聚羰乙烯(卡波姆)、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或天然水溶性聚合物包括明膠、海藻酸鈉中的一種或幾種。
8.根據(jù)權利要求2和3所述及的藥物制劑添加劑包括粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、甜味劑中的一種或幾種。
9.權利要求1所述及的用于治療牙周炎的多西環(huán)素口腔粘貼片，其特征在于可粘附于口腔內(nèi)包括上顎、口頰、牙齦處，并保持2小時以上，不影響喝水和交談。
10.權利要求1所述及的用于治療牙周炎的多西環(huán)素口腔粘貼片，其特征在于在水、0.01mol/L鹽酸溶液或pH6.8磷酸鹽緩沖液中2小時后，體外釋放不少于25％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多西環(huán)素口腔粘附片。該粘附片為局部使用的治療牙周炎的多西環(huán)素藥物制劑。將該藥劑置于口腔病灶部位或附近的粘膜上，輕壓數(shù)秒即可粘附之上。該藥劑在口腔牙周圍組織局部藥物濃度高，作用時間長，即可發(fā)揮抗微生物的藥理作用又可發(fā)揮抑制膠原酶活性作用，而且使用方便。本發(fā)明的藥物制劑包括1－50％的多西環(huán)素或其鹽類或其水合物、20－80％的水溶性聚合物粘合基質、以及適量的藥物制劑添加劑。
文檔編號A61K31/65GK1686145SQ20051003402
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月12日 優(yōu)先權日2005年4月12日
發(fā)明者王軍, 張曉明, 曾萬溪 申請人:珠海天翼醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司