獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法
【專利摘要】一種獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，它是按以下步驟進行：取適量水，加入絡(luò)合劑，使溶解或混懸，再加入抗氧劑，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素，攪拌均勻，升溫至60-80℃，螯合2-3小時，備用。另取復(fù)合有機溶媒，加熱至80℃-100℃，加入磺胺間甲氧嘧啶，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至5.0-7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。本發(fā)明的優(yōu)點是：（1）制劑螯合度高、質(zhì)量穩(wěn)定；（2）延效劑即可助溶，又可延效，使按正常劑量一次給藥后，藥效時間能達72小時；（3）制劑抗菌譜增廣，抗菌效力增強，臨床療效顯著優(yōu)于單方鹽酸多西環(huán)素注射液，可廣泛用于動物的各種細菌、支原體、衣原體及弓形體等引發(fā)的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或混合感染。（4）制劑生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。
【專利說明】獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸多西環(huán)素作四環(huán)素類第二代半合成抗菌素，為土霉素的替代產(chǎn)品，是目前畜禽等動物使用最廣泛的抗生素之一。鹽酸多西環(huán)素其作為畜禽保健的基本用藥，通常被添加于飼料中或制成注射液，其加入飼料中，可用于動物的各種疾病的預(yù)防和群治。鹽酸多西環(huán)素注射液則更多地用于適應(yīng)癥的治療，也可以用于動物的保健，主要用于動物的各種細菌、支原體、衣原體等引發(fā)的呼吸道、泌尿生殖道及胃腸道感染。單方鹽酸多西環(huán)素注射液國內(nèi)外均有生產(chǎn)，并被農(nóng)業(yè)部(《獸藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)》第三冊)收載。磺胺間甲氧嘧啶鈉系最新一代的獸用磺胺類藥，其抗菌譜廣，抑菌作用強，主要用于防治畜禽各種細菌、弓形蟲感染，是目前獸用中使用廣泛的一種獸藥。試驗資料表明，鹽酸多西環(huán)素對磺胺間甲氧嘧啶(鈉)配合使用有增效作用，具協(xié)同抗菌作用，表現(xiàn)出良好的臨床療效，特別適合于目前愈益增多的畜禽混合感染。市場調(diào)查表明，目前國產(chǎn)單方鹽酸多西環(huán)素注射液已有上市，但大部份廠家所生產(chǎn)產(chǎn)品性能不穩(wěn)定，易變色、沉淀、失效，與磺胺間甲氧嘧啶鈉配合使用制成的復(fù)方注射液仍沒有產(chǎn)品上市，也沒有相關(guān)的資料報導(dǎo)；也沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)進口產(chǎn)品或相關(guān)報導(dǎo)，因而復(fù)方鹽酸酸多西環(huán)素注射液將有相當(dāng)廣闊的市場。
[0003]
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液，它在質(zhì)量和性能上優(yōu)于單方鹽酸多西環(huán)素注射液。
[0005]本發(fā)明的另一個目的是提供獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素素注射液的制備方法。
[0006]本發(fā)明是這樣來實現(xiàn)的，其特征是每1000ml獸用復(fù)方長效鹽酸多西環(huán)素注射液中含鹽酸多西環(huán)素50-200g，磺胺間甲氧嘧啶鈉50-200g，復(fù)合有機溶媒200_700g，乙醇胺25-100g，絡(luò)合劑20-80g，抗氧劑lg-lOg，余量為注射用水。
[0007]上述的復(fù)合有機溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物。
[0008]上述的絡(luò)合劑可以是氧化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、氧化鎂等或其混合物。
[0009]上述的抗氧劑可以是亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、乙二胺等或其混合物。
[0010]上述的獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法是按以下步驟進行:取適量水，加入絡(luò)合劑，使溶解或混懸，再加入抗氧劑，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素，攪拌均勻，使溶解，升溫至60-80°C，螯合2-3小時，備用。另取處方量的復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C-10(TC，加入磺胺間甲氧嘧啶，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至5.0-7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。[0011]上述的獸用復(fù)方長效鹽酸多西環(huán)素注射液，其適用對象是:各種家畜、家禽、其它經(jīng)濟動物或?qū)櫸锏?。其用藥途徑可以?肌肉注射、皮下注射、口服或其它給藥途徑。其性狀可以是:是灰綠色到深褐色澄明液體，PH值在5.0-7.0。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點是:(I)螯合溫度為60_80°C，制劑螯合度高、質(zhì)量穩(wěn)定，二年的貯藏期內(nèi)，產(chǎn)品顏色、藥物成份含量符合規(guī)定要求；(2)選擇合適分子量的延效劑，延效劑即可助溶，又可延效，使按正常劑量一次給藥后，藥效時間能達72小時，一般家畜疾病防治一次用藥即可，這樣很大程度解決獸醫(yī)反復(fù)多次用藥帶來諸多不便；(3)制劑配伍使用了磺胺間甲氧嘧啶鈉，使制劑抗菌譜增廣，抗菌效力增強，臨床療效顯著優(yōu)于單方鹽酸多西環(huán)素注射液，其可廣泛用于動物的各種細菌、支原體、衣原體及弓形體等引發(fā)的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或混合感染。(4)制劑生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，可工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低。
[0013]
【具體實施方式】
[0014]實施例1:取水100ml,加入氯化鎂25g,使溶解,再加入亞硫酸氫鈉lg，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素50g，攪拌均勻，使溶解，升溫至60°C，螯合2小時，備用。另取α-吡咯烷酮200g、丙二醇500g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶50g，使溶解?；旌仙鲜龆海靡掖及芳s25g，調(diào)節(jié)PH值至5.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0015]實施例2:取水100ml,加入硫酸鎂60g,使溶解,再加入甲醒合次亞硫酸氫鈉2g,使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至50°C，螯合3小時，備用。另取α -吡咯烷酮200g、丙二醇200g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至60°C，加入磺胺間甲氧嘧啶100g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約50g，調(diào)節(jié)PH值至6.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0016]實施例3:取水100ml,加入氧化鎂80g,使混懸,再加入亞硫酸氫鈉4g,使溶解,后加入鹽酸多西環(huán)素200g，攪拌均勻，使溶解，升溫至80°C，螯合3小時，備用。另取α-吡咯烷酮200g、丙二醇250g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至100°C，加入磺胺間甲氧嘧啶200g，使溶解?；旌仙鲜龆海靡掖及芳s100g，調(diào)節(jié)PH值至7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0017]實施例4:取水100ml，加入氫氧化鎂75g，使混懸，再加入亞硫酸氫鈉6g，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素150g，攪拌均勻，使溶解，升溫至70°C，螯合3小時，備用。另取α-吡咯烷酮200ml、丙二醇300ml組成復(fù)合有機溶媒`，加熱至90°C，加入磺胺間甲氧嘧啶150g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約75g，調(diào)節(jié)PH值至6.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0018]實施例5:取水100ml,加入氧化鎂40g,使混懸,再加入焦亞硫酸鈉lg，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至60°C，螯合2小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇150g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶50g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約25g，調(diào)節(jié)PH值至5.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0019]實施例6:取水100ml，加入氯化鎂50g，使溶解,再加入焦亞硫酸鈉2g，使溶解,后加入鹽酸多西環(huán)素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至70°C，螯合2小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇200g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶50g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約25g，調(diào)節(jié)PH值至5.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0020]實施例7:取水100ml，加入氯化鎂75g，使溶解，再加入焦亞硫酸鈉4g，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素150g，攪拌均勻，使溶解，升溫至70°C，螯合2.5小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇250g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至85°C，加入磺胺間甲氧嘧啶75g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約40g，調(diào)節(jié)PH值至6.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0021]實施例8:取水100ml，加入氯化鎂100g，使溶解，再加入焦亞硫酸鈉6g，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素200g，攪拌均勻，使溶解，升溫至80°C，螯合3小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇300g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶150g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約75g，調(diào)節(jié)PH值至6.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0022]實施例9:取水100ml,加入氧化鎂60g,使溶解,再加入硫代硫酸鈉3g、甲醒合次亞硫酸氫鈉3g，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素150g，攪拌均勻，使溶解，升溫至75°C，螯合3小時，備用。另取甘油甲縮醛200g、甘油300g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至90°C，加入磺胺間甲氧嘧啶75g，使溶解?；旌仙鲜龆?，用乙醇胺約40g，調(diào)節(jié)PH值至6.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0023]實施例10:取水100ml,加入氧化鎂15g、硫酸鎂35g,使混懸,再加入無水亞硫酸鈉4g，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至60°C，螯合2.5小時，備用。另取甘油甲縮醛200g，加熱至100°C，加入磺胺間甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約50g，調(diào)節(jié)PH值至7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0024]實施例11:取水100ml，加入氧化鎂80g，使混懸，再加入乙二胺6g，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素200g ，攪拌均勻，使溶解，升溫至80°C，螯合3.5小時，備用。另取聚乙二醇200g、二甲基乙酰胺300g組成復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約50g，調(diào)節(jié)PH值至5.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0025]臨床試驗結(jié)果
試驗例1:異常毒性試驗試驗?zāi)康氖潜景l(fā)明制劑通過給予試驗小白鼠一定劑量，在規(guī)定時間內(nèi)觀察小白鼠的死亡情況，從而判定本發(fā)明制劑的異常毒性或安全性情況。試驗步驟為:取試驗小白鼠35只(小白鼠應(yīng)健康合格，體重17-20g，為正常飼養(yǎng)狀態(tài))，精確稱定體重，平均體重為19.2 g，按體重大小均勻分成7組，每組5只，分別用不同規(guī)格的本發(fā)明制劑腹腔注射，每只小白鼠注射劑量均為0.5ml, 7個組的試驗制劑規(guī)格分別為:I組，IOml:鹽酸多西環(huán)素0.5g、磺胺間甲氧嘧啶鈉0.5g;2組，IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧喃唳鈉Ig ;3組，IOml:鹽酸多西環(huán)素1.5g、磺胺間甲氧喃唳鈉1.5g ;4組，IOml:鹽酸多西環(huán)素2g、磺胺間甲氧嘧啶鈉2g ；5組，IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉0.5g ；6組，IOml:鹽酸多西環(huán)素1.5g、磺胺間甲氧嘧啶鈉0.75g ；7組，IOml:鹽酸多西環(huán)素2g、磺胺間甲氧嘧啶鈉Ig;小白鼠注射后本發(fā)明制劑后正常飼養(yǎng)條件觀察結(jié)果。結(jié)果及判定，經(jīng)過48小時的觀察，沒有發(fā)現(xiàn)一例小白鼠死亡，結(jié)果表明，本發(fā)明制劑正常使用劑量下沒有異常毒性，使用是安全的。
[0026]試驗例2:藥敏對比試驗:取本發(fā)明制劑與某品牌鹽酸多西環(huán)素注射液進行藥敏對比試驗，本發(fā)明制劑規(guī)格為IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧嘧啶lg，對照藥品為IOml:鹽酸多西環(huán)素lg。以致病大腸桿菌及沙門氏菌作為試驗菌，以二倍稀釋法將二種藥物進行梯度稀釋，結(jié)果本發(fā)明制劑對大腸桿菌及沙門氏菌的最小抑菌濃度分別為對照藥物1/4和1/8。這一結(jié)果表明，本發(fā)明制劑中磺胺間甲氧嘧啶對鹽酸多西環(huán)素有很好的協(xié)同作用，能增強藥物臨床療效。
[0027]試驗例3:藥物代謝試驗:取健康試驗兔12只，精確稱定，平均體重
2.1公斤，使用劑量均按每公斤體重肌肉注射本發(fā)明制劑(規(guī)格為IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉lg)0.2ml進行，分別于注射后lh、2h、4h、8h、16h、24h、48h、60h、72h、84h采試驗兔心血檢測，分別測定試驗兔血液中鹽酸多西環(huán)素及磺胺間甲氧嘧啶鈉含量，結(jié)果在72h時檢測的血藥濃度分別為1.lug/ml和1.3ug/ml，均為有效血藥濃度，在84小時血液中仍能檢出微量鹽酸多西環(huán)素及磺胺間甲氧嘧啶鈉。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑具有很好的長效性，按治療劑量一次給藥，藥效可長達72h。[0028]試驗例4:產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗:為檢測本發(fā)明制劑穩(wěn)定性,將本發(fā)明制劑(規(guī)格為:IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉Ig)保存于40°C環(huán)境溫度、遮光條件下進行加速老化試驗，通過6個月的觀察及檢測，結(jié)果產(chǎn)品顏色變化不明顯，鹽酸多西環(huán)素及磺胺間甲氧嘧啶鈉的相對含量分別下降1.8%和0.6%，制劑仍在可信限范圍。根據(jù)計算，本品的保質(zhì)期能達到規(guī)定要求，為二年。
[0029]試驗例5:臨床藥效試驗
試驗例5-1 2012年4月份，江西新干縣陳中如豬場有自然發(fā)病白痢15日齡左右乳豬110余頭，對每窩按體重大小隨機分成二組作對比試驗，試驗組按每公斤體重0.1ml肌肉注射本發(fā)明制劑(規(guī)格為IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉lg)，對比組按每公斤體重0.2ml國內(nèi)某廠生產(chǎn)的合格的鹽酸多西環(huán)素注射液(規(guī)格為IOml:鹽酸多西環(huán)素Ig)，一次注射后沒有治愈的在用藥后第三天再用藥一次，結(jié)果一次治愈率本發(fā)明制劑和對比組分別為95%和83%，二次治愈率分別為97%和85%。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑在臨床療效上優(yōu)于國內(nèi)單方鹽酸多西環(huán)素注射液，同時本發(fā)明制劑相對用量少。
[0030]試驗例5-2江西廣豐周金鳳農(nóng)戶飼養(yǎng)當(dāng)?shù)貜V豐黑山羊120余頭，其體重15_35kg不等，為放牧飼養(yǎng)。2012年9月初，有羊開始發(fā)病，病羊很快死亡，且病死羊多為個體大膘好羊。病羊表現(xiàn)高熱，精神沉郁、食欲減退、臥地不起、皮毛粗亂，臨死前表現(xiàn)呼吸困難、抽搐；剖檢主要有腹股溝、頜下淋巴結(jié)充血，皮下脂肪、腸系膜、肝臟、心臟有出血點，心包積水并有纖維菌性滲出，后經(jīng)實驗室診斷為羊肺疫。確診后迅速使用本發(fā)明制劑(規(guī)格為IOml:鹽酸多西環(huán)素Ig)進行肌肉注射治療，用量按0.2ml/kg體重計算，一天I次，連用2-3次，用藥I次后，食欲恢復(fù)，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，采食量增加，癥狀基本消失，只有2頭重癥病例死亡，治愈率達到98%，并無繼發(fā)癥或并發(fā)癥，后對癥狀沒有徹底消除的繼續(xù)用藥1-2次加以鞏固。結(jié)果表明，采用本發(fā)明制劑治療由羊巴氏桿菌引起的羊出敗有明顯療效。
[0031]試驗例5-3江西峽江福民肥牛場從湖北購得一批肉牛90余頭進行育肥，其大小80公斤右。引進后不到半個月，牛群相繼發(fā)病，有癥狀牛20余頭，并有3頭很快死亡，病牛表現(xiàn)高熱，精神沉郁、食欲減退、臥地、瘤胃鼓脹；死亡牛剖檢，病理變化主要為肺病變，血液凝固不良，結(jié)合臨床癥狀與實驗室診斷為牛染性胸膜肺炎。發(fā)病后用本發(fā)明制劑(規(guī)格為IOml:鹽酸多西環(huán)素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉Ig)進行全群注射治療，用量為0.15ml/kg體重，一天I次，連用3次。用藥后只有I頭危重牛死亡，其它均癥狀消除，采食量增加，恢復(fù)健康，治 愈率達到98%，且無繼發(fā)癥或并發(fā)癥。
【權(quán)利要求】
1.一種獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素素注射液，其特征是每1000ml獸用復(fù)方長效鹽酸多西環(huán)素注射液中含鹽酸多西環(huán)素50-200g，磺胺間甲氧嘧啶鈉50-200g，復(fù)合有機溶媒200-700g,乙醇胺25-100g，絡(luò)合劑20_80g，抗氧劑lg_10g，余量為注射用水。
2.—種權(quán)利要求1所述的獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，其特征在于按以下步驟進行:取適量水，加入絡(luò)合劑，使溶解或混懸，再加入抗氧劑，使溶解，后加入鹽酸多西環(huán)素，攪拌均勻，使溶解，升溫至60-80°C，螯合2-3小時，備用，另取處方量的復(fù)合有機溶媒，加熱至80°C -1OO0C，加入磺胺間甲氧嘧啶，使溶解，混合上述二液，用乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至5.0-7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用復(fù)方長效鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征是所述的復(fù)合有機溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物；絡(luò)合劑可以是氧化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、氧化鎂等或其混合物；抗氧劑可以是亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、乙二胺等或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用長效復(fù)方鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征是其適用對象是各種家畜、家禽、其它經(jīng)濟動物或?qū)櫸锏?；用藥途徑可以是肌肉注射、皮下注射、口服或其它給藥途徑，本發(fā)明的優(yōu)點是:(1)螯合溫度為60-80°C，制劑螯合度高、質(zhì)量穩(wěn)定，二年的貯藏期內(nèi)，產(chǎn)品顏色、藥物成份含量符合規(guī)定要求；(2)選擇合適分子量的延效劑，延效劑即可助溶，又可延效，使按正常劑量一次給藥后，藥效時間能達72小時，一般家畜疾病防治一次用藥即可，這樣很大程度解決獸醫(yī)反復(fù)多次用藥帶來諸多不便；(3)制劑配伍使用了磺胺間甲氧嘧啶鈉，使制劑抗菌譜增廣，抗菌效力增強，臨床療效顯著優(yōu)于單方鹽酸多西環(huán)素注射液，其可廣泛用于動物的各種細菌、支原體、衣原體及弓形體等引發(fā)的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或混合感 染，(4)制劑生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，可工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低。
【文檔編號】A61P33/02GK103622976SQ201310547736
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日
【發(fā)明者】李龍瑞, 周奀忠, 張吉鹍, 羅靈, 陳金興, 王新斌, 廖海兵, 楊志明, 邵智軍, 郭春玉 申請人:江西新天地藥業(yè)有限公司