專利名稱：一種鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，確切地說涉及一種新型抗抑郁藥鹽酸文拉法辛的滲透泵控釋片制劑，并涉及該滲透泵控釋片制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
文拉法辛是一種新型抗抑郁藥，具有見效快(4天-1周)、耐受性好、短期與長期治療效果均佳的顯著特點。目前，國內(nèi)外已上市或已有報導(dǎo)的文拉法辛制劑有不同規(guī)格的普通制劑和緩釋制劑，如普通膠囊劑、緩釋片劑、緩釋膠囊劑及緩釋小丸等。但普通制劑的文拉法辛存在半衰期短(約5±2小時)、病人需要頻繁給藥(每日2-3次)、而且副作用較大等問題。緩釋制劑雖然解決了上述普通制劑需要頻繁給藥的問題(每日僅需服藥一次)，在一定程度上還可減少胃腸道副作用；但是，由于緩釋制劑是緩慢地非恒速釋放，藥物的釋放和吸收速度還受到病人體內(nèi)胃液或腸液等因素的影響，難以控制和預(yù)料，故其血藥濃度仍可能有較大的波動，具有一定的不穩(wěn)定性，其有效持續(xù)時間和胃腸道副作用的大小也因人而異，個體差異的影響較大，具有不可控性。病人也往往因為需頻繁服藥或副作用大而依從性差。
1974年，Theeuwes提出了初級單室滲透泵的概念及構(gòu)造，使?jié)B透泵制劑走向了工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實際應(yīng)用。滲透泵制劑的原理是利用藥物自身的滲透性及某些滲透壓促進劑的作用來為釋藥提供動力，在使用時，水分從半透膜吸入片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的小孔釋出；由于半透膜無延展性，膜內(nèi)的容積始終保持恒定，故只要片內(nèi)固體藥物尚未完全溶解，其飽和溶液將持續(xù)不斷地被釋放出來，從而達(dá)到恒速釋藥的效果。但是，如果要將不同的具體藥物制成控釋效果較佳的滲透泵制劑，仍有許多需要解決和克服的問題，如輔料包括滲透壓促進劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑等的種類選擇和用量選擇，以及具體的藥物與各種輔料之間的配比等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，該制劑組成合理、能達(dá)到較好的控釋效果，有效持續(xù)時間長、每日僅需服藥一次、胃腸道副作用更小、個體差異的影響較小、安全性好、病人依從性好。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是提供一種鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，由包含鹽酸文拉法辛的藥物片芯和帶有小孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、30-250份填充劑、1-50份滲透壓促進劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑組成；半透性薄膜包衣由5-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑組成。
其中，滲透壓促進劑是指氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂等的任意一種或一種以上的混合物，優(yōu)選氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂中的任意一種或一種以上；填充劑是指微晶纖維素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等的任意一種或一種以上的混合物，優(yōu)選微晶纖維素；粘合劑是指聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液等的任意一種或一種以上的混合物；潤滑劑是指硬脂酸鎂等。
半透膜包衣材料是指醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯等的任意一種或一種以上的混合物；增塑劑是指鄰苯二甲酸酯類、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類等的任意一種或一種以上的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇1500或聚乙二醇4000等的任意一種或一種以上的混合物。
藥物片芯可以由下述重量配比的組分組成75份鹽酸文拉法辛、30-250份微晶纖維素、1-50份氯化鈉、1-20份聚維酮K30、0.1-20份硬脂酸鎂。
藥物片芯的組成優(yōu)選配比為75份鹽酸文拉法辛、100-120份微晶纖維素、1-30份氯化鈉、1-15份聚維酮K30、0.1-10份硬脂酸鎂。更優(yōu)選配比為75份鹽酸文拉法辛、112-116份微晶纖維素、3-5份氯化鈉、5-7份聚維酮K30、0.5-2份硬脂酸鎂。
藥物片芯的組成最佳配比為75份鹽酸文拉法辛、114份微晶纖維素、4份氯化鈉、6份聚維酮K30、1份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣可以由下述重量配比的組分組成5-15份醋酸纖維素、0.6-0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500；優(yōu)選配比為6-12份醋酸纖維素、0.6-0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500；更優(yōu)選配比為8-10份醋酸纖維素、0.75-0.80份鄰苯二甲酸二乙酯和0.20-0.25份聚乙二醇1500；最佳配比為9份醋酸纖維素、0.78份鄰苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500。
其中，藥物片芯和半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.02-0.05；優(yōu)選配比為1∶0.03-0.04。
在上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋制劑的半透性薄膜包衣上，可以用激光或其他方法制備有一個或多個釋藥小孔，小孔數(shù)量優(yōu)選一個；其直徑為0.2-1.0mm，優(yōu)選0.4-0.8mm。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑可通過包括以下步驟的方法制備(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、填充劑、滲透壓促進劑和粘合劑，混合均勻，按常規(guī)方法制粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑劑，混合均勻，加入適量包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣，制得包衣片，將包衣片在30-60℃條件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個或多個直徑為0.2-1.0mm的小孔，即制得鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
其中，(2)步中所述的包衣溶劑可以是體積比為4-20∶1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液，也可以是一定比例的二氯甲烷-甲醇溶液等其他常用的包衣溶劑；(3)步中所述的小孔數(shù)量優(yōu)選一個，其直徑優(yōu)選0.4-0.8mm。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是采用先進的控釋技術(shù)，將鹽酸文拉法辛制成單室滲透泵片劑，包裹在藥物片芯表面的半透膜性薄膜包衣，因其材料性質(zhì)的特殊性，只對水等小分子物質(zhì)具有通透性，即使在胃腸道中，也只有水分才能通過半透膜進入藥物片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而滲透壓促進劑則使膜內(nèi)溶液成為高滲溶液，從而促使藥物從釋藥小孔泵出，其釋藥速度不受胃腸道PH值的影響，因而個體差異的影響較小。而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級釋放過程，即以恒速或接近恒速釋放，血藥濃度能長時間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)。有效持續(xù)時間長，可減少給藥次數(shù)，每日僅需服藥一次，藥效可達(dá)24小時，服用方便；血藥濃度平穩(wěn)，波動較小，可避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，胃腸道副作用更小，安全性好。因服用方便、副作用小，又可保證藥物療效，還可提高病人的依從性。


圖1是本發(fā)明藥物三批樣品釋放曲線圖，三批樣品釋放曲線幾乎完全重合。
圖2是鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片(本發(fā)明藥物實施例一所得樣品)與鹽酸文拉法辛緩釋膠囊平均血藥濃度曲線圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)描述。
實施例一藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.035的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、114份微晶纖維素、4份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為9份醋酸纖維素、0.78份鄰苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為19∶1的丙酮-水溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥24小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.6mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.035，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、114份微晶纖維素、4份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由9份醋酸纖維素、0.78份鄰苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例二藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.05的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、120份微晶纖維素、1份氯化鈉、15份聚維酮K30和0.1份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為6份醋酸纖維素、0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入90％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，40℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；
(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入體積比為20∶1的丙酮-乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的5％，即制得包衣片，將包衣片在60℃條件下干燥12小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.8mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.05，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、120份微晶纖維素、1份氯化鈉、15份聚維酮K30和0.1份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由6份醋酸纖維素、0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例三藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.02的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、100份微晶纖維素、30份氯化鈉、1份聚維酮K30和10份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為12份醋酸纖維素、0.6份鄰苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，60℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入適量體積比為4∶1的丙酮-水溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的2％，即制得包衣片，將包衣片在50℃條件下干燥18小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為1.0mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.02，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、100份微晶纖維素、30份氯化鈉、1份聚維酮K30和10份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由12份醋酸纖維素、0.6份鄰苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例四藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.045的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、250份微晶纖維素、1份氯化鈉、1份聚維酮K30和20份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為15份醋酸纖維素、0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入適量體積比為19∶1的丙酮-水溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的4.5％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥36小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.9mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.045，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、250份微晶纖維素、1份氯化鈉、1份聚維酮K30和20份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由15份醋酸纖維素、0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例五藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.04的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、30份微晶纖維素、50份氯化鈉、20份聚維酮K30和0.1份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為5份醋酸纖維素、0.6份鄰苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟
(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，55℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入適量體積比為10∶1的丙酮-乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的4％，即制得包衣片，將包衣片在30℃條件下干燥36小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.4mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.04，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、30份微晶纖維素、50份氯化鈉、20份聚維酮K30和0.1份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由5份醋酸纖維素、0.6份鄰苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例六藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.03的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、112份微晶纖維素、5份氯化鈉、5份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為8份醋酸纖維素、0.8份鄰苯二甲酸二乙酯和0.2份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入適量體積比為4∶1的丙酮-乙醇溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥36小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.2mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.03，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、112份微晶纖維素、5份氯化鈉、5份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由8份醋酸纖維素、0.8份鄰苯二甲酸二乙酯和0.2份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例七藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.025的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、116份微晶纖維素、3份氯化鈉、7份聚維酮K30和0.5份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為10份醋酸纖維素、0.75份鄰苯二甲酸二乙酯和0.25份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入適量體積比為20∶1的丙酮-水溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的2.5％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥36小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.5mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.025，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、116份微晶纖維素、3份氯化鈉、7份聚維酮K30和0.5份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由8份醋酸纖維素、0.75份鄰苯二甲酸二乙酯和0.25份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例八藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.035的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、114份微晶纖維素、4份氯化鈉、6.5份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為9份醋酸纖維素、0.77份鄰苯二甲酸二乙酯和0.23份聚乙二醇1500。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、氯化鈉和聚維酮K30，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均勻，加入適量體積比為15∶1的丙酮-水溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5％，即制得包衣片，將包衣片在45℃條件下干燥20小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.7mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.035，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、114份微晶纖維素、4份氯化鈉、6.5份聚維酮K30和2份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由9份醋酸纖維素、0.77份鄰苯二甲酸二乙酯和0.23份聚乙二醇1500組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例九藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.035的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、250份糊精、1份氯化鉀、20份甲基纖維素和20份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為12份乙基纖維素、1份聚乙二醇4000。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、糊精、氯化鉀和甲基纖維素，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，45℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的乙基纖維素和聚乙二醇4000，混合均勻，加入適量體積比為20∶1的丙酮-水溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3.5％，即制得包衣片，將包衣片在35℃條件下干燥30小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.4mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.035，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、250份糊精、1份氯化鉀、20份甲基纖維素和20份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由12份乙基纖維素和1份聚乙二醇4000組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例十藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.03的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、30份玉米淀粉、20份氯化鎂、15份羧甲基纖維素鈉和15份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為9份丙酸纖維素和1份酒石酸酯。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、玉米淀粉、氯化鎂和羧甲基纖維素鈉，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的丙酸纖維素和酒石酸酯，混合均勻，加入適量體積比為10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的3％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥24小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.8mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.03，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、30份玉米淀粉、20份氯化鎂、15份羧甲基纖維素鈉和15份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由9份丙酸纖維素和1份酒石酸酯組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例十一藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.05的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、100份甘露醇、50份硫酸鉀、10份羧丙基纖維素鈉和1份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為；6份聚碳酸酯和1份己二酸酯。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟
(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、甘露醇、硫酸鉀和羧丙基纖維素鈉，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的聚碳酸酯和己二酸酯，混合均勻，加入適量體積比為10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的5％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥24小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打兩個直徑為0.2mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.05，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、100份甘露醇、50份硫酸鉀、10份羧丙基纖維素鈉和1份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由6份聚碳酸酯和1份己二酸酯組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例十二藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.02的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、100份山梨醇、100份乳糖、4份硫酸鎂、1份水和0.1份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為5份聚乙烯醇、0.5份磷酸酯和0.5份琥珀酸酯。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、山梨醇、乳糖、硫酸鎂和水，混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的聚乙烯醇、磷酸酯和琥珀酸酯，混合均勻，加入適量體積比為10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的2％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥24小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為1.0mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.02，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、100份山梨醇、100份乳糖、4份硫酸鎂、1份水和0.1份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由5份聚乙烯醇、0.5份磷酸酯和0.5份琥珀酸酯組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
實施例十三藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.04的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其中藥物片芯的組成為75份鹽酸文拉法辛、114份蔗糖、30份硫酸鈉、6份95％乙醇溶液和10份硬脂酸鎂。
半透性薄膜包衣的組成為15份乙烯基乙酸酯和1份甘油酯。
上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、蔗糖、硫酸鈉和95％乙醇溶液，混合均勻，制成軟材，過20目篩制粒，50℃條件下烘干，用18目篩整粒，再加入所述配比的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的乙烯基乙酸酯和甘油酯，混合均勻，加入適量體積比為10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液適量作為包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣至包衣增重部分約為藥物片芯的4％，即制得包衣片，將包衣片在40℃條件下干燥24小時，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個直徑為0.6mm的小孔，即制得藥物片芯與半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.04，藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、114份蔗糖、30份硫酸鈉、6份95％乙醇溶液和10份硬脂酸鎂組成，半透性薄膜包衣由15份乙烯基乙酸酯和1份甘油酯組成的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
本發(fā)明中所提到的藥物片芯中的填充劑甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等主要是作為填充劑，但同時也兼有滲透壓促進劑的作用；半透性薄膜包衣中聚乙二醇1500主要是作為增塑劑，但同時也兼有致孔劑的作用，它可改善包衣膜的通透性，促進藥物溶液的釋放。
小量試生產(chǎn)以上各實施例鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，所得產(chǎn)品經(jīng)釋放度考察、含量測定、有關(guān)物質(zhì)檢查以及溶劑殘留量試驗等研究，均符合國家有關(guān)規(guī)定。
為了達(dá)到理想的控釋效果，實現(xiàn)發(fā)明目的，發(fā)明人對輔料中對藥物制劑釋放度影響較大的填充劑、包衣膜中的增塑劑等的種類和用量，鹽酸文拉法辛與各種輔料之間的配比，以及藥物片芯與包衣膜的比例等進行了詳細(xì)的考察，取得了較為理想的結(jié)果。
1、滲透壓促進劑種類和用量的選擇據(jù)報道，常用的滲透壓促進劑有無機鹽類如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂等，低分子糖類如葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、果糖等。但是，經(jīng)過考察，低分子糖類在作為滲透壓促進劑時用量很大，不適合用于本發(fā)明中；硫酸鹽類雖可選用，但其滲透性也比較差，故在本發(fā)明中最好是選用氯化鈉、氯化鉀或氯化鎂等鹽酸鹽，可達(dá)到較為理想的控釋效果。
通過對不同用量鹽酸鹽的實驗考察結(jié)果表明選擇1-4％的氯化鈉，所得制劑的釋放量和釋放線性關(guān)系均較好。
2、填充劑的選擇在各種輔料中，填充劑的用量相對較大，其種類及用量對所制成片劑的釋放度影響較大，故其選擇非常重要。
通過對淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等填充劑的考察研究，實驗結(jié)果表明以崩解度較小的微晶纖維素等較為理想，用量以40-70％為最好。如果填充劑的崩解度過大，藥物在體內(nèi)迅速崩解，則達(dá)不到控釋的目的。
3、包衣膜中增塑劑的選擇增塑劑對制劑成品的包衣外觀和釋放度等均有影響，選擇適宜的增塑劑，可達(dá)到理想的外觀、溶解性、滲透性和釋放度。通過實驗結(jié)果表明選擇分子量為1500或4000的聚乙二醇，其用量為18-25％時，藥物外觀均勻平整，釋放較好，尤其以聚乙二醇1500最為理想，它同時兼有致孔劑的作用，使包衣膜在吸水后可形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，改善膜的通透性，促進藥物溶液的釋放。
4、鹽酸文拉法辛與各種輔料之間的配比發(fā)明人通過正交試驗設(shè)計與研究，反復(fù)篩選，確定了如技術(shù)方案部分所述的鹽酸文拉法辛與各種輔料之間的優(yōu)選配比和最佳配比，以確保最終產(chǎn)品安全有效，同時可達(dá)到控釋要求。
5、藥物片芯與包衣膜比例的選擇通過對不同衣膜重量的藥物制劑釋放度的考察，結(jié)果表明控制衣膜增重為3-4％時，藥物釋放曲線較為理想，且都能保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，所以確定制備工藝中衣膜增重的優(yōu)選范圍為3-4％。
為了說明本發(fā)明藥物的釋放情況，發(fā)明人還進行了釋放度檢查，其方法如下取本發(fā)明實施例一所制得的樣品藥物制劑三批，按照中國藥典2000版二部附錄XD釋放度測定法第一法，采用溶出度測定法的裝置，以蒸餾水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在第2小時、4小時、6小時、8小時和12小時分別取溶液6ml，0.8μm微孔濾膜過濾，并即時在操作容器中補充蒸餾水6ml，取續(xù)濾液，按照中國藥典2000版二部附錄IVA分光光度法，在274nm的波長處分別測定吸收度；另精密稱取鹽酸文拉法辛對照品適量，用蒸餾水制成每1ml中約含100μg的溶液，同法測定。分別計算出每片在不同時間的釋放量。結(jié)果見表1，三批樣品釋放曲線見說明書附圖1表1三批樣品釋放度檢查結(jié)果

結(jié)論本發(fā)明藥物在2小時、4小時、6小時、8小時和12小時的釋放量限度均符合規(guī)定。本發(fā)明藥物在2-8小時的平均釋放速率為標(biāo)示量的5~12％，符合規(guī)定。其釋放基本符合零級釋放過程，使血藥濃度能長時間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)，有效持續(xù)時間長。
為了解藥物在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點，給臨床合理用藥提供參考，發(fā)明人還對本發(fā)明藥物鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片進行了臨床前動物藥代動力學(xué)研究，方法和結(jié)果如下本試驗用beagle犬為試驗對象，以鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(75mg)為參比制劑研究了相同劑量的本發(fā)明藥物(75mg)的血藥濃度隨時間變化的規(guī)律并計算其藥代動力學(xué)參數(shù)。
實驗前，選擇6只體重在12～16kg范圍的beagle犬，隨機分成兩組，在其前肢小影靜脈處安置一滯留針，然后由有經(jīng)驗的飼養(yǎng)員將自制鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片和市售緩釋膠囊(75mg)以完整片劑(膠囊)分別置入beagle犬的口腔會厭部，使beagle犬自動吞咽并注入20ml清水送下，給藥后0，1，2，4，6，8，10，12，14，16，20，24，30h共13個時間點取前肢靜脈血4ml，并立即移入涂有肝素的試管中，4000rpm離心10分鐘，分離血漿，然后置-20℃冰箱保存待用。間隔一周后交叉服藥，同樣方法采血。血漿藥物濃度測定結(jié)果見表3和表3，平均血藥濃度曲線見說明書附圖2。
表2鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片血漿藥物濃度(ng.ml-1)


表3鹽酸文拉法辛緩釋膠囊血漿藥物濃度(ng.ml-1)


結(jié)果表明鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片單劑量給藥其Ke為0.16±0.01h-1，t1/2為4.50±0.40h，AUC為1234.72±222.65(ng/ml)·h，Cmax為92.51±16.36ng/ml，Tmax為12.67±1.03h；鹽酸文拉法辛緩釋膠囊單劑量給藥其Ke為0.17±0.02h-1，t1/2為4.15±0.66h，AUC為1211.00±185.88(ng/ml)·h，Cmax為83.66±13.27ng/ml，Tmax為12.33±1.51h。與鹽酸文拉法辛緩釋膠囊相比，在相同劑量下鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片的藥代動力學(xué)參數(shù)未見明顯差異，達(dá)峰時間、消除半衰期、峰濃度和曲線下面積未見顯著性差異，其相對生物利用度為102.0％，生物等效。結(jié)合鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片的體外釋放曲線表明鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片有一定的控釋效果，血藥濃度較為平穩(wěn)，可更好的保證本發(fā)明藥物的持續(xù)有效性和安全性。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，由包含鹽酸文拉法辛的藥物片芯和帶有小孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，其特征在于藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、30-250份填充劑、1-50份滲透壓促進劑、1-20份粘合劑和0.1-20份潤滑劑組成；半透性薄膜包衣由5-15份半透膜包衣材料和1份增塑劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于所述的滲透壓促進劑是指氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂中的任意一種或一種以上的混合物；填充劑是指微晶纖維素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的任意一種或一種以上的混合物；粘合劑是指聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基甲基纖維素、水、水和醇的混合溶液中的任意一種或一種以上的混合物；潤滑劑是指硬脂酸鎂；半透膜包衣材料是指醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的任意一種或一種以上的混合物；增塑劑是指鄰苯二甲酸酯類、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類中的任意一種或一種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于所述的滲透壓促進劑是指氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂中的任意一種或一種以上的混合物；填充劑是指微晶纖維素；增塑劑是指鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇1500或聚乙二醇4000中的任意一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于所述的藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、30-250份微晶纖維素、1-50份氯化鈉、1-20份聚維酮K30和0.1-20份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由5-15份醋酸纖維素、0.6-0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于所述的藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、100-120份微晶纖維素、1-30份氯化鈉、1-15份聚維酮K30和0.1-10份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由6-12份醋酸纖維素、0.6-0.9份鄰苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于所述的藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、114份微晶纖維素、4份氯化鈉、6份聚維酮K30和1份硬脂酸鎂組成；半透性薄膜包衣由9份醋酸纖維素、0.78份鄰苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于所述的藥物片芯和半透性薄膜包衣的重量配比為1∶0.02-0.05。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，其特征在于在所述制劑的半透性薄膜包衣上用激光或其他方法制備有一個或多個釋藥小孔。
9.一種權(quán)利要求1-8中任一項所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的鹽酸文拉法辛、填充劑、滲透壓促進劑和粘合劑，混合均勻，按常規(guī)方法制粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片，即制得含有鹽酸文拉法辛的藥物片芯；(2)制備包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑劑，混合均勻，加入適量包衣溶劑，混勻，制得包衣液備用；(3)包衣將(1)步制得的藥物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣，制得包衣片，將包衣片在30-60℃條件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一個或多個直徑為0.2-1.0mm的小孔，即制得鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法，其特征在于(2)步中所述的包衣溶劑可以是體積比為4-20∶1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液；(3)步中所述的小孔為一個，其直徑為0.4-0.8mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑，它由包含鹽酸文拉法辛的藥物片芯和帶有小孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中藥物片芯由75份鹽酸文拉法辛、30－250份填充劑、1－50份滲透壓促進劑、1－20份粘合劑和0.1－20份潤滑劑組成；半透性薄膜包衣由5－15份半透膜包衣材料和1份增塑劑組成。該制劑組成合理、能達(dá)到較好的控釋效果，有效持續(xù)時間長、每日僅需服藥一次、胃腸道副作用小、個體差異的影響較小、安全性好、病人依從性好。本發(fā)明還公開了一種上述鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片制劑的制備方法。
文檔編號A61K9/22GK1846693SQ20051004623
公開日2006年10月18日 申請日期2005年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月12日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 李威, 歐陽德方 申請人:潘衛(wèi)三, 李威, 歐陽德方