一種鹽酸文拉法辛長(zhǎng)效緩釋微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，屬于緩釋制劑技術(shù)，具體涉及一種鹽酸文拉 法辛長(zhǎng)效緩釋微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸文拉法辛（VenlafaxineHydrochloride)，化學(xué)名為（R/S)-1-[2_ (二甲 胺）-1-(4-甲氧苯基）乙基]環(huán)己烷鹽酸鹽，分子式為C17H27N02 ?HC1，結(jié)構(gòu)式見式1，外觀 呈白色或類白色粉末，易溶于水，屬于5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等三種生物源性 胺類再攝取抑制劑，在藥劑中多以鹽酸鹽的形式存在，臨床上用于治療各種類型抑郁癥，包 括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛焦慮癥。
[0003]
[0004]式1鹽酸文拉法辛的結(jié)構(gòu)式
[0005] 目前已上市的鹽酸文拉法辛，原研企業(yè)為愛爾蘭的惠氏公司，商品名為怡諾思，規(guī) 格為75mg和150mg，屬于硬膠囊劑，其內(nèi)容物為白色至類白色球形微丸。專利97109594. 9 中提到，該緩釋膠囊采用的緩釋成膜材料為乙基纖維素，致孔劑為羥丙甲纖維素，包衣溶劑 為二氯甲烷和無(wú)水甲醇，為24小時(shí)的長(zhǎng)效緩釋制劑。
[0006] 國(guó)產(chǎn)的鹽酸文拉法辛，多為緩釋片，根據(jù)CFDA提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)釋放限度，發(fā) 現(xiàn)給藥后至多在12小時(shí)已釋放完全，不能滿足一日僅給藥一次的需求。研究表明，由于鹽 酸文拉法辛的水溶性強(qiáng)，加之成人的用藥量大，因此成人在服用治療量的鹽酸文拉法辛片 劑后，藥物迅速溶解，導(dǎo)致給藥后不久活性成分的血藥濃度就迅速升高，幾個(gè)小時(shí)后活性化 合物被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降，當(dāng)給藥后約8-12小時(shí)，血藥濃度已逐漸下降 到不足以起治療作用的水平，因此需要再次給藥。此外，每天多次用藥時(shí)，最常見的副作用 就是惡心，實(shí)驗(yàn)證明，服藥后的病人中，45%出現(xiàn)惡心，17%還伴隨嘔吐等（Pharmacist's DeskReference, 62th, 2008)〇
[0007] 綜上所述，國(guó)產(chǎn)的鹽酸文拉法辛，存在半衰期短（約5±2小時(shí)釋放）、病人需要頻 繁給藥（約2-3次/天）、副作用大、釋放曲線與原研不一致的技術(shù)缺陷。因此，如何延長(zhǎng)藥 物釋放時(shí)間，降低病人的用藥次數(shù)以及不良反應(yīng)，是本領(lǐng)域急需解決的技術(shù)難題。
[0008] 緩釋微丸制劑，相比于緩釋片，更能恒定釋放藥物，平穩(wěn)維持血藥濃度，降低給藥 次數(shù)，這也是筆者考慮改進(jìn)現(xiàn)有的鹽酸文拉法辛劑型，選擇采用緩釋微丸制劑的原因。眾所 周知，由于藥物本身的理化性質(zhì)、不同的輔料、甚至制備工藝等影響因素，使得改劑型的藥 物研發(fā)也具有未知風(fēng)險(xiǎn)性，需要不斷探索、篩選處分與工藝，方能滿足藥物臨床使用時(shí)候的 安全性和有效性；作為仿制藥，更需要經(jīng)過一致性評(píng)價(jià)（參照國(guó)務(wù)院發(fā)布的《國(guó)家藥品安全 "十二五"規(guī)劃》及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng) 價(jià)方法研究任務(wù)的通知》），做到與原研制劑的生物等效等要求，方可成功上市，在這個(gè)過程 中尚需解決諸多技術(shù)難題。
[0009]與此同時(shí)，筆者在研制本發(fā)明所針對(duì)的制劑產(chǎn)品時(shí)，也詳細(xì)檢索了現(xiàn)有文獻(xiàn)及專 利，發(fā)現(xiàn)關(guān)于緩釋微丸制劑主要包括如下幾篇專利，并分析其利弊，各有各的不足之處，詳 述見下。
[0010] 申請(qǐng)?zhí)枮?00480033032. 6的中國(guó)發(fā)明專利，涉及一種鹽酸文拉法辛小丸，包含最 多80%重量的主藥，以及10-60%重量的氯化鈉和/或氯化鉀、10-60%重量的微晶纖維素， 和任選其它藥學(xué)可接受的賦形劑和/或制粒促進(jìn)添加劑。該技術(shù)方案的不足之處在于：① 丸芯內(nèi)含有活性成分（主藥）、氯化鈉/或氯化鉀、微晶纖維素以及賦形劑，原料成本高，制 備工藝復(fù)雜；②主藥、氯化鈉、氯化鉀的水溶性都很高，因此包衣過程中活性成分易迀移，必 須對(duì)嚴(yán)格控制藥丸的水分，工藝質(zhì)控難度大，影響規(guī)模化生產(chǎn)；③采用擠出滾圓、集結(jié)制粒 的方式制備藥丸，得到的藥丸圓整度差，影響包衣質(zhì)量，并且藥丸和緩釋丸的制備需要兩套 設(shè)備切換使用，操作不便，耗時(shí)耗能。
[0011] 申請(qǐng)?zhí)枮?00910162006. 8的中國(guó)發(fā)明專利，采用擠出滾圓法工藝制備鹽酸文拉 法辛緩釋微丸膠囊，其膠囊殼采用普通明膠，緩釋衣膜采用聚丙烯酸樹脂作為膜材，丸芯采 用聚丙烯酸樹脂NE30D同時(shí)擔(dān)當(dāng)骨架緩釋材料/粘合劑/潤(rùn)濕劑。該技術(shù)方案的不足之處 在于：①該制劑先用擠出滾圓法制備含骨架材料的藥丸，再轉(zhuǎn)移到流化床內(nèi)包衣，涉及的生 產(chǎn)設(shè)備有擠出滾圓機(jī)、流化床，使得勞動(dòng)力成本增加（屬密集型勞動(dòng)）、工時(shí)效率偏低，且不 符合GMP中"要盡量減少中間過程轉(zhuǎn)移"的規(guī)定；②鹽酸文拉法辛為高水溶性的物料，而緩 釋膜采用水溶性的聚丙烯酸樹脂NE30D，會(huì)造成鹽酸文拉法辛在包衣過程中發(fā)生迀移，若包 衣膜厚度不符，則會(huì)導(dǎo)致藥物的釋放不穩(wěn)定，生物利用度偏低。
[0012] 申請(qǐng)?zhí)枮?01210496984. 8的中國(guó)發(fā)明專利，采用流化床底噴上藥方式制備鹽酸 文拉法辛緩釋微丸，制得的緩釋微丸包括空白丸芯、含藥層和緩釋膜，其含藥層包括主藥和 滑石粉，丸芯優(yōu)選粒徑為710~850ym的蔗糖丸，溶劑優(yōu)選75%乙醇。該技術(shù)方案的不足 之處在于：①緩釋膜中包含有增塑劑和致孔劑型，增塑劑為毒性化學(xué)物質(zhì)易致癌，致孔劑會(huì) 導(dǎo)致藥物釋放加快；②緩釋膜中僅用一種緩釋材料包衣，不利于藥物在2h，4h，8h，12h，24h 各個(gè)釋放控制點(diǎn)的完美釋放，尤其在藥物釋放的后期，可能會(huì)因釋藥速度過快而影響其維 持有效的血藥濃度。
[0013] 申請(qǐng)?zhí)枮?01310620744. 9的中國(guó)發(fā)明專利，先用擠出滾圓法制備鹽酸文拉法辛 緩釋微丸的丸芯，再用包衣機(jī)底噴法包衣隔離層和緩釋衣膜層；制得的緩釋微丸包括含藥 丸芯、隔離層和緩釋衣膜層，其緩釋成膜材料選自由乙基纖維素和多聚糖組成的混合包衣 材料。該技術(shù)方案的不足之處在于：①緩釋膜中使用致孔劑和增塑劑，增塑劑屬于毒性化學(xué) 物質(zhì)，長(zhǎng)期使用會(huì)引發(fā)生殖系統(tǒng)異常、甚至造成畸胎、癌癥的危險(xiǎn)，例如臺(tái)灣"增塑劑鄰苯二 甲酸二乙酯事件"后，國(guó)家已開始嚴(yán)格控制增塑劑的使用；②該緩釋微丸由含藥丸芯、隔離 衣層、緩釋衣層組成，涉及丸芯上藥、隔離層包衣、緩釋膜包衣等多道工序，工藝復(fù)雜，耗時(shí) 耗能。
[0014] 申請(qǐng)?zhí)枮?01310082453. 9的中國(guó)發(fā)明專利，公開了一種鹽酸文拉法辛緩釋微丸 的制備方法，通過MCC離心造粒制備空白丸芯；通過粉末層積法對(duì)空白丸芯噴液、上藥，制 成微丸；最后，進(jìn)行緩釋包衣。該技術(shù)方案的不足在于：①采用粉末層積法制備藥丸時(shí)，使 得藥丸的干燥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，相當(dāng)耗時(shí)，并且制備中會(huì)產(chǎn)生一定的粉塵，影響產(chǎn)物的得 率；②該工藝當(dāng)完成緩釋包衣后還須烘箱內(nèi)老化4h，工藝周期長(zhǎng)，耗時(shí)耗能。
[0015] 綜上所述，如何提供一種與原研制劑溶出一致、且持續(xù)、穩(wěn)定、長(zhǎng)效釋放藥物的緩 釋制劑，是目前國(guó)內(nèi)仿制藥商都尚未攻克的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明改進(jìn)現(xiàn)有的緩釋微丸制劑，提供了一種由兩個(gè)緩釋小丸總混而成的鹽酸文 拉法辛長(zhǎng)效緩釋微丸制劑，經(jīng)處方優(yōu)化篩選出特定的輔料，并改進(jìn)現(xiàn)有的制備工藝，經(jīng)分步 包衣、總混制得，使得藥物在2h，4h，8h，12h，24h各個(gè)釋放控制點(diǎn)完美釋放，解決了現(xiàn)有技 術(shù)存在的上述缺陷。
[0017] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案具體如下：
[0018] -種鹽酸文拉法辛長(zhǎng)效緩釋微丸，包括：
[0019] (1)第一緩釋丸，由第一藥丸和包衣于第一藥丸表面的第一緩釋層組成，其中：
[0020] 第一藥丸中含有：丸芯微晶纖維素，丸芯的粒徑為500~700ym;活性成分鹽酸文 拉法辛，投料量為丸芯的80~100%;抗粘劑滑石粉，投料量為活性成分的0~10%;粘合 劑羥丙甲纖維素，投料量為活性成分的1~5%;余量為85%乙醇；
[0021] 第一緩釋層中含有：緩釋材料乙基纖維素，黏度為10~20CP，增重為第一藥丸的 10~20%;抗粘劑滑石粉，增重為緩釋材料的0~20%，余量為85 %乙醇；
[0022] (2)第二緩釋丸，由第二藥丸和包衣于第二藥丸表面的第二緩釋層組成，其中：
[0023] 第二藥丸中含有：丸芯微晶纖維素，丸芯的粒徑為500~700ym;活性成分鹽酸文 拉法辛，投料量為丸芯的80~100% ;抗粘劑滑石粉，投料量為活性成分的0~10% ;粘合 劑羥丙甲纖維素，投料量為活性成分的1~5% ;余量為85%乙醇；
[0024] 第二緩釋層中含有：緩釋