專利名稱：輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法，該制劑對(duì)心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用，可以注射，也可以口服，屬藥品、保健品技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
輔酶Q10又名泛醌，也稱為葵烯醌、泛醌醇、維生素Q、維生素輔酶Q，英文名稱為Coenzyme Q10，Ubiquinone，分子式為C59H90O4。該物質(zhì)是人體自體物質(zhì)，也廣泛存在于動(dòng)物心臟等器官，可從動(dòng)物心臟中提取得到，也可以通過化學(xué)合成，生物合成得到。輔酶Q10是人體中不可缺少的重要生理物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了它在人體中具有許多重要生理功能，它是生命活動(dòng)中重要的傳遞物質(zhì)，是線粒體呼吸鏈限速反應(yīng)的關(guān)鍵性物質(zhì)，在細(xì)胞能量生成，增強(qiáng)生物活力方面發(fā)揮重要作用。人體中含Q10總量為500-1500mg，20歲左右達(dá)到高峰，然后迅速減少，70歲以后比20歲年輕人減少57％。研究發(fā)現(xiàn)，在很多患病病人中，輔酶Q10生理水平下降明顯，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中輔酶Q10含量明顯降低，從外源補(bǔ)充輔酶Q10后，明顯改善病人癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，很多免疫力低下的病人，其輔酶Q10生理水平較低，補(bǔ)充輔酶Q10后，癥狀得到改善。因此，人體從外源補(bǔ)充輔酶Q10，治療各種輔酶Q10生理水平低下成為一種公認(rèn)的臨床治療方法。
目前，輔酶Q10給藥方法包括口服與注射兩種方法，由于輔酶Q10是脂溶性物質(zhì)，難溶于水，口服給藥生物利用度較低，近年已經(jīng)開發(fā)出多種提高口服給藥生物利用度的方法，如包合技術(shù)、固體分散、微囊、自乳化技術(shù)等。在注射給藥方面也開發(fā)了一些方法，如采用表面活性劑助溶，微乳技術(shù)等。但存在很多問題，如中國(guó)藥典登載的輔酶Q10注射液，是采用大劑量的吐溫80進(jìn)行助溶，臨床上產(chǎn)生很多過敏，溶血現(xiàn)象。同時(shí)，由于輔酶Q10對(duì)光、熱、水不穩(wěn)定，所以Q10注射液非常不穩(wěn)定，很易分解。并且只能采用肌注方式，微乳技術(shù)雖然改善了上述技術(shù)，但由于也要添加一些表面活性劑作為助乳脂劑，加之很多輔料注射安全性沒有確定，目前應(yīng)用尚存困難。
輔酶Q10由于其重要的生理作用，已成為了醫(yī)學(xué)界，藥學(xué)界研究熱點(diǎn)，已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，專利數(shù)量較多，其中近年有關(guān)輔酶Q10用途專利很多，經(jīng)檢索與本專利關(guān)聯(lián)專利有如下專利①世界專利WO20041080208，該專利采用乳化技術(shù)，但屬于食品領(lǐng)域，主要公開了制備一種可口服的乳粉及有機(jī)共同組成的配方及工藝，沒有涉及到輔酶Q10亞微乳注射劑技術(shù)。②中國(guó)專利CN200410022007中描述了一種穩(wěn)定的輔酶Q10注射液制備方法，主要采用表面活性劑吐溫80助溶，同時(shí)加了Ve等抗化劑手段，但不能徹底隔離水，穩(wěn)定性將受影響表面活性劑也會(huì)加大副作用的發(fā)生。③中國(guó)專利CN02808179描述了一種含有輔酶Q10的微乳劑預(yù)濃縮物和微乳劑，主要采用表面活性劑吐溫80及甘油三酯等制備而成適于口服，不適于注射。在文獻(xiàn)Int.J.Pharm 2004 Apr 1273(1-2)63-73中作者PalamkuluA描述了一種輔酶Q10自乳化給藥系統(tǒng)，主要采用油相與多種表面活性劑混合制成口服制劑，口服后與胃液混合后，形成微乳，以促進(jìn)輔酶Q10吸收，與本專利有較大區(qū)別，以上專利及內(nèi)容均未涉及輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問題，提供了一種輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法，該制劑是一種水包油型(o/w)亞微乳劑，可將主藥輔酶Q10包裹在水包油微球油相中，從而提高了制劑主藥輔酶Q10穩(wěn)定性，減少溶血，過敏劑反應(yīng)，減輕注射刺激性反應(yīng)，并使藥效更為持久，同時(shí)增加了新的給藥途徑。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法。
本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液，是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～300.8～3∶2～2.5∶0～1∶65～89。
本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液由下述原料按優(yōu)選值重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶蛋黃卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15～0.4∶8～15∶1.5～2.5∶2.5∶0～0.5∶75～88。
所述的植物油為大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液的制備方法為按上述重量比分別取輔酶Q10、大豆油、油酸放入高速勻漿機(jī)中混溶，形成油相；按上述重量比分別取卵磷脂、甘油和注射用水，將卵磷脂分散到適量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均質(zhì)2～5分鐘，再加入剩余的注射用水，以5000～20000rpm均質(zhì)3～5分鐘形成初乳；然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在20～100MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過1～10次循環(huán)，形成均一的乳劑，制備好的乳劑首先使用0.45μm的微孔濾膜加壓過濾，分裝后采用熱壓或流通蒸汽進(jìn)行滅菌，流通蒸汽滅菌條件是100℃，30分鐘，濕熱滅菌為121℃，15分鐘。也可以采用微波滅菌，滅菌方法是分裝密封后，微波2450MHz頻率，滅菌10-300秒以上。
所述的制備初乳的方法可以采用超聲波振蕩方法。
本發(fā)明得到的制劑特征是含有輔酶Q10的水包油型亞微乳劑，水包油微球粒徑通常在1μm以下，含輔酶Q101～20mg/ml。
本發(fā)明輔酶Q10亞微乳劑的含量測(cè)定方法主要采用高效液相色譜法，方法是取輔酶Q10乳注射液適量，真空減壓干燥，甲醇定容至規(guī)定濃度后，低溫冷凍30分鐘，過濾。取續(xù)濾液作為供試品溶液，進(jìn)樣1μl，色譜條件C18柱，流動(dòng)相甲醇∶無水乙醇＝50∶50(重量比)，檢測(cè)波長(zhǎng)275nm。本發(fā)明輔酶Q乳劑粒徑測(cè)定方法，取本品0.1ml，加純化水(預(yù)先用孔徑為0.22μml濾膜過濾)稀釋成3000-5000倍，混勻，作為供試液，采用動(dòng)態(tài)激光光散射粒徑測(cè)定儀測(cè)定。
本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)取市售輔酶Q10注射液與本制劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。
1、光影響試驗(yàn)取售輔酶Q10注射液與本發(fā)明制劑(2.5mg/ml)在4000LX光下放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測(cè)定，結(jié)果見表1。
表1光線對(duì)Q10注射液影響 2、高溫影響試驗(yàn)取市售輔酶Q10注射液與本發(fā)明制劑(2.5mg/ml)在60℃，放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測(cè)定，結(jié)果見表2。
表2高溫對(duì)Q10注射液影響(60℃)

3、室溫長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性考察取市售輔酶Q10注射液與本發(fā)明制劑(2.5mg/ml)，在低溫2-10℃，避光條件下，放置一年，分別于0月、3月、6月、12月取樣測(cè)定，結(jié)果見表3。
表3室溫(25℃)長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性考察

穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液與市售輔酶Q10注射液比，穩(wěn)定性有較大提高。
本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液刺激性試驗(yàn)1、選成年健康家兔24只，雌雄兼用，體重2.0～2.5kg，隨機(jī)分組，第一組給生理鹽水，第二組為輔酶Q注射液，第三組為輔酶Q亞微乳注射液。經(jīng)耳緣靜脈給藥，20ml/只，1ml/分恒速推入，藥后兩小時(shí)處死動(dòng)物，取注射部位，10％福爾多林液固定，石蠟包埋，H.E.染色，普通顯微鏡下觀察注射部位血管，毛細(xì)血管對(duì)藥物的反應(yīng)。
2、選成年家兔24只，雌雄兼用，體重2.0～2.5kg，隨機(jī)分組，第一組為生理鹽水，第二組為輔酶Q注射液，第三組為輔酶Q亞微乳注射液。每日經(jīng)耳緣靜脈給藥一次，20ml/只，1ml/分恒速推入，連續(xù)給藥一周，第七天藥后2小時(shí)處死動(dòng)物，取注射部位，10％福爾馬林液固定，石蠟包埋，H.E.染色，普通顯微鏡觀察注射部位血管，毛細(xì)血管對(duì)藥物的反應(yīng)。
3、試驗(yàn)結(jié)果肉眼觀察結(jié)果輔酶Q10亞微乳注射液組8例中有1例嗜中性白細(xì)胞向血管壁附著及浸潤(rùn)，而輔酶Q10注射液組8例中有6例嗜中性白細(xì)胞向血管壁附著及浸潤(rùn)，兩者均有不同程度的間質(zhì)浮腫。輔酶Q10注射液組8例中有6例都存在混合血栓。輔酶Q10乳注射液8例中只有1例較輕微透明血栓。二者均有不同程度的靜脈內(nèi)皮腫脹、毛細(xì)管周圍炎性反應(yīng)，但輔酶Q10乳注射液顯著輕于注射液。
本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液釋放度試驗(yàn)以220ml PH7.4的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100rpm/分，溫度為37℃，將內(nèi)含20ml釋放介質(zhì)的透析袋完全浸入釋放介質(zhì)中，平衡12小時(shí)，取10ml輔酶Q10亞微乳注射液(相當(dāng)于輔酶Q1025mg)，置釋放介質(zhì)中，分別于30、60、120、180、240分鐘取出透析袋，定量取出袋內(nèi)溶液15ml按照釋放介質(zhì)中藥物含量的測(cè)定方法測(cè)定，計(jì)算出不同時(shí)間的釋放量，其中一個(gè)袋在釋放介質(zhì)中停留8小時(shí)后測(cè)定其袋中藥物濃度亦即藥物完全釋放后溶液中的總濃度。結(jié)果見表4及附圖
。
表4.輔酶Q10亞微乳注射液三批樣品釋放度(％)


由表結(jié)果可見，輔酶Q10亞微乳注射液具有緩釋長(zhǎng)效作用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)效果如下輔酶Q10是大豆油其中一個(gè)成分，具有較強(qiáng)脂溶性，與大豆油完全互溶，形成乳劑后，與水和空氣完全隔離，增加了輔酶Q10的穩(wěn)定性。輔酶Q10藥物處于水包油脂微球的油相中，水相中不含有輔酶Q10成分，制劑中不含有機(jī)助溶成分，如吐溫-80、PEG400等，對(duì)血管刺激性將大大減輕，避免溶血、過敏現(xiàn)象發(fā)生；同時(shí)，由于外水相中不含輔酶Q10成分，將有效降低由于藥物引起的靜脈炎，過敏的可能性，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性。由于輔酶Q10可自油相中緩慢釋放，可較長(zhǎng)時(shí)間維持血藥濃度，而市售輔酶注射液將很快從血液中清除掉。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1∶7∶0.5∶2∶89；按上述重量比稱量輔酶Q101g，加入到70g注射級(jí)大豆油中(鐵嶺市北亞藥用油公司)，使溶解；將5g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以10000rpm，混合均質(zhì)2-5分鐘，加入790g注射用水，20g甘油，以10000rpm，均質(zhì)3-5分鐘，形成初乳，將初乳加入到高壓乳均機(jī)(意大利ATS公司)中，通N2保護(hù)，初壓力為20～30MPa，循環(huán)2分鐘，然后升至80～100Mpa，循環(huán)6次，放出均質(zhì)乳。在百級(jí)凈化車間中，采用微孔濾膜設(shè)備，過0.45μm濾膜，分裝，流通蒸汽滅菌，滅菌條件是100℃，30分鐘。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q100.9mg/ml，粒徑1000nm以下乳粒大于90％。
實(shí)施例2本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝2∶30∶3∶2.5∶1∶65；按上述重量比取輔酶Q1020g，加入到300g注射級(jí)大豆油中，使溶解，加油酸10g；將30g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到150g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)2-5分鐘，加入500g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均質(zhì)3-5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在20MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過1次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實(shí)施例1。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q1018mg/ml，粒徑1000nm以下乳粒大于85％。
實(shí)施例3本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶17∶2∶2.2∶0.5∶75；按上述重量比稱量輔酶Q1010g，加入到170g注射級(jí)大豆油中，使溶解，加油酸5g；將20g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到200g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以20000rpm，混合均質(zhì)2-5分鐘，加入550g注射用水，22g甘油，以20000rpm，均質(zhì)3-5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在60MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過5次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實(shí)施例1。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q1011mg/ml，1000nm乳粒大于93％。
實(shí)施例4本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.25∶10∶1.8∶2.5∶85；按上述重量比稱量輔酶Q102.5g，加入到100g注射級(jí)大豆油中使溶解；將18g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以5000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入750g注射用水，25g甘油，以5000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在100MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過6次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實(shí)施例1。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q2.4mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于95％。
實(shí)施例5本發(fā)明輔酶Q10亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶20∶1.5∶2.5∶1∶76；按上述重量比稱量輔酶Q1010g，加入到200g注射級(jí)大豆油中，使溶解，加油酸10g；將15g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以18000rpm，混合均質(zhì)5分鐘，加入660g注射用水，25g甘油，以18000rpm，均質(zhì)5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在100MP的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過3次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實(shí)施例1。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q109mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于95％。
實(shí)施例6本發(fā)明輔酶Q亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.4∶20∶2.5∶2.5∶88；按上述重量比稱量輔酶Q104g，加入到200g注射級(jí)大豆油中，使溶解；將25g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到100g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)2-5分鐘，加入780g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均質(zhì)3-5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在80MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過10次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實(shí)施例1。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q103.7mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于89％。
實(shí)施例7本發(fā)明輔酶Q亞微乳注射液是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15∶8∶1.5∶2.5∶1∶75；按上述重量比稱量輔酶Q101.5g，加入到80g注射級(jí)大豆油中，使溶解；加油酸10g，將15g精制蛋黃卵磷酯(德國(guó)lipoid公司)分散到200g水中；在高速勻漿機(jī)(浙江金壇儀器廠)中以15000rpm，混合均質(zhì)2-5分鐘，加入550g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均質(zhì)3-5分鐘，形成初乳，然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在80MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過3次循環(huán)，形成均一的乳劑。其余同實(shí)施例1。經(jīng)液相色譜測(cè)定，含輔酶Q101.5mg/ml，粒徑50～200nm乳粒大于89％。
實(shí)施例8其它同實(shí)施例1，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾得到亞微乳劑分裝，使用2450MHz頻率微波滅菌10秒，即得。液相色譜測(cè)定，粒徑小于1μm占99％以上。
實(shí)施例9其它同實(shí)施例1，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾得到亞微乳劑分裝，使用2450MHz頻率微波滅菌300秒，即得。液相色譜測(cè)定，粒徑小于1μm占99％以上。
實(shí)施例10其它同實(shí)施例1，蛋黃卵磷酯改為大豆卵磷酯，制備了輔酶Q10亞微乳劑，經(jīng)測(cè)定，為均一的白色乳劑，粒徑小于200nm(0.2μm)占93％。
實(shí)施例11其它同實(shí)施例1，將高速勻漿機(jī)改為超聲波振蕩5分鐘。
實(shí)施例12其它同實(shí)施例1，將大豆油換成菜子油。同樣能夠得到均一乳劑。經(jīng)測(cè)定，粒徑1μm以下占88％。
實(shí)施例13
其它同實(shí)施例1，將大豆油換成麻油。同樣能夠得到均一乳劑。經(jīng)測(cè)定，粒徑1μm以下占87％。
實(shí)施例14其它同實(shí)施例1，滅菌的方法采用過濾除菌方式，在百級(jí)凈化車間，即在采用0.45μm微孔濾膜過濾后，再采用0.22μm微孔濾膜過濾，充N2，灌裝。
實(shí)施例15其它同實(shí)施例1，滅菌的方法采用濕熱滅菌方式，條件是121℃，15分鐘。
實(shí)施例16其它同實(shí)施例1，制備初乳的方法采用超聲波振蕩方法。
權(quán)利要求
1.一種輔酶Q10亞微乳注射液，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶65～89。
2.按權(quán)利要求1所述的輔酶Q10亞微乳注射液，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶大豆油∶蛋黃卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.15～0.4∶8～20∶1.5～2.5∶2.5∶0～1∶75～88。
3.按權(quán)利要求1或2所述的輔酶Q10亞微乳注射液，其特征是所述的植物油為大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
4.一種輔酶Q10亞微乳注射液的制備方法，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶65～89；其制備方法按上述重量比分別取輔酶Q10、大豆油、油酸放入高速勻漿機(jī)中混溶，形成油相；按上述重量比分別取卵磷脂、甘油和注射用水，將卵磷脂分散到適量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均質(zhì)2～5分鐘，再加入剩余的注射用水，以5000～20000rpm均質(zhì)3～5分鐘形成初乳；然后，使用高壓均質(zhì)機(jī)，在20～100MPa的壓力下，通N2保護(hù)，經(jīng)過1～10次循環(huán)，形成均一的乳劑，制備好的乳劑首先使用0.45μm的微孔濾膜加壓過濾，分裝后采用熱壓或流通蒸汽進(jìn)行滅菌，流通蒸汽滅菌條件是100℃，30分鐘，濕熱滅菌為121℃，15分鐘。
5.按權(quán)利要求4所述的輔酶Q10亞微乳注射液的制備方法，其特征是所述的滅菌的方法采用過濾除菌方式，在百級(jí)凈化車間，即在采用0.45μm微孔濾膜過濾后，再采用0.22μm微孔濾膜過濾，充N2，灌裝。
6.按權(quán)利要求4所述的輔酶Q10亞微乳注射液的制備方法，其特征是所述的滅菌的方法采用微波滅菌的方法，即輔酶Q10亞微乳劑過濾后，充N2，灌裝，微波2450MHz頻率滅菌10-300秒，即得。
7.按權(quán)利要求4所述的輔酶Q10亞微乳注射液的制備方法，其特征是所述的制備初乳的方法采用超聲波振蕩方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種輔酶Q
文檔編號(hào)A61P3/02GK1965805SQ20051004771
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日
發(fā)明者董英杰, 艾莉 申請(qǐng)人:董英杰