專利名稱：復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸組成的腸溶制劑，并公開了其制備方法。
背景技術(shù)：
甘草酸又稱甘草皂苷，屬三萜皂苷，是甘草的主要活性成分，主要有α和β兩種構(gòu)型。具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等活性，臨床上用于治療慢性肝炎、皮疹等多種疾病，收到了良好療效。目前國(guó)內(nèi)外已有一些甘草酸及其鹽的制劑上市，有單方制劑，也有與氨基酸組成的復(fù)方制劑。復(fù)方制劑中的氨基酸本身也具有解毒、抗變態(tài)反應(yīng)作用，同時(shí)可抵消甘草酸水鈉潴留的副作用。然而，甘草酸是高極性、親水性大分子，在酸性條件下易形成不溶性的分子聚集體，影響甘草酸及其鹽在胃腸道內(nèi)吸收。普通口服甘草酸及其鹽的制劑在胃酸環(huán)境下容易結(jié)團(tuán)，造成生物利用度低的缺點(diǎn)。為解決上述問題，目前已有甘草酸及其鹽的單方腸溶制劑報(bào)道，見專利CN 1569005A，然而復(fù)方的甘草酸及其鹽的腸溶制劑還未見報(bào)道。
磷脂是含磷酸根的脂類物質(zhì)的總稱，包括有卵磷脂(PC)、腦磷脂(PE)、肌醇磷脂(PI)和磷脂酸(PA)等。它們是生物膜的基本成分，廣泛存在于自然界的動(dòng)、植物的種子中，具有來源廣、無毒等優(yōu)點(diǎn)。藥物制劑中常用的磷脂主要是屬于天然磷脂類的大豆磷脂和蛋黃磷脂。磷脂具有乳化、分散、助滲、潤(rùn)濕等特性，并與細(xì)胞表面有較強(qiáng)的親和性，在藥劑中用作分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、前提藥物載體等，可作為藥物輔料來增強(qiáng)藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性，使藥物靶向釋放到病灶區(qū)，延長(zhǎng)藥效，利于藥物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂與很多類型的天然成分和天然提取物有特殊的親和力，二者可結(jié)合形成主要以氫鍵相結(jié)合的脂質(zhì)配位體(或稱藥物磷脂絡(luò)合物或磷脂復(fù)合物)。茹仁萍等(中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2000，17(3)241～242)在隋性溶劑中將甘草酸與磷脂酰膽堿形成配位體，配位體的顏色為黃色粉末，其脂溶性增強(qiáng)，抗肝損作用明顯增強(qiáng)，優(yōu)于甘草酸。因此，將甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體與氨基酸組成復(fù)方制劑，可提高療效，降低副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑及其制備方法。
本發(fā)明的特征是主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸組成。甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體與氨基酸的重量比為0.1∶10～10∶0.1。
所述的甘草酸或其鹽包括α構(gòu)型和β構(gòu)型；甘草酸鹽為甘草酸的銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽。優(yōu)選甘草酸銨鹽，包括甘草酸單銨和甘草酸二銨。
所述的氨基酸包括甘氨酸、DL-蛋氨酸、L-半胱氨酸等，可以是一種，也可以是兩種及兩種以上按不同比例混合使用。
甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體可以按文獻(xiàn)方法制備。
所述的腸溶制劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶顆粒劑。
本發(fā)明的制備方法為將甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸按比例混合，加入輔料，按藥劑學(xué)中通用的制備腸溶制劑的方法制備而成。
輔料為藥劑學(xué)中通用的藥用輔料，按作用可以分為稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等，包括淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、磷脂、十二烷基硫酸鈉、亞硫酸鈉、低取代-羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、微粉硅膠、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明制備方法的另一特征是輔料中可以使用磷脂，磷脂包括大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和氫化卵磷脂等；磷脂的加入方式有多種，①可以將磷脂粉碎后直接加入到粉碎后的原輔料中，再混合；②也可以將磷脂與甘草酸及其鹽、氨基酸、可溶性輔料等混合后再一同粉碎，③也可以將磷脂溶解于有機(jī)溶劑中加入到原輔料中混合；④也可以將磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，加入適量的水，再加入水溶性的原輔料，溶解后再除去有機(jī)溶劑，干燥粉碎后在與其他原輔料混合；⑤也可以將磷脂與甘草酸及其鹽溶解于有機(jī)溶劑中，干燥粉碎后在與其他原輔料混合；有機(jī)溶劑包括乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等，也可以是兩種或兩種以上的有機(jī)溶劑的混合溶劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、腸溶制劑可以避免甘草酸及其鹽在胃酸環(huán)境對(duì)其的影響。
2、處方中加入磷脂，由于磷脂具有乳化、分散、助滲、潤(rùn)濕等特性，并與細(xì)胞表面有較強(qiáng)的親和性，有利于藥物吸收，提高生物利用度的作用。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但絕不是對(duì)其范圍的限制。
實(shí)施例1處方組分 1000粒用量甘草酸單銨35g甘氨酸25gDL-蛋氨酸 25g大豆卵磷脂70g預(yù)膠化淀粉95g微粉硅膠 3g制備方法將處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、DL-蛋氨酸、預(yù)膠化淀粉混合均勻；稱取處方量的大豆卵磷脂加到適量的乙醇中，溶解后加入上述已混勻的原輔料，混合均勻后，回收乙醇，干燥，粉碎，過60目篩后，加入處方量的微粉硅膠，混勻，經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后，灌裝于腸溶膠囊，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸單銨腸溶膠囊。
實(shí)施例2處方組分 1000片用量甘草酸單銨 35g甘氨酸 25gDL-蛋氨酸25g大豆卵磷脂 70g預(yù)膠化淀粉 95g低取代羥丙基纖維素 適量硬脂酸鎂 2g制備方法將處方量的甘草酸單銨、豆卵磷脂加入到適量的乙醇中，溶解后回收乙醇，干燥，粉碎，過80目篩后，再加入處方量的甘氨酸、DL-蛋氨酸、預(yù)膠化淀粉混合均勻；加入適量的10％低取代羥丙基纖維素，制軟材，過20目篩制粒，濕粒干燥后加入處方量的硬脂酸鎂，整粒，經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后壓制成素片；素片置于包衣鍋中，用腸溶衣衣料包衣，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸單銨腸溶片。
實(shí)施例3處方甘草酸鉀 50g甘氨酸 150gL-鹽酸半胱氨酸 25g大豆卵磷脂 75g聚乙二醇6000 適量制備方法將處方量的甘草酸鉀、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、豆卵磷脂混合均勻后一同粉碎，過100目篩；以上原輔料加入快速攪拌制粒機(jī)中，加入100g熔融聚乙二醇6000適量，攪拌制粒；將顆粒置于流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，然后將腸溶衣溶液通過流化床頂部的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，持續(xù)進(jìn)行熱風(fēng)干燥，溶液噴完后停止加熱，冷卻出料，得本發(fā)明的腸溶顆粒(或稱腸溶微丸)。將上述腸溶顆粒，灌裝于膠囊，得本發(fā)明的含有腸溶顆粒的膠囊劑。
實(shí)施例4處方組分 1000粒用量甘草酸二銨 30g甘氨酸 200g預(yù)膠化淀粉 適量制備方法將處方量的甘草酸二銨、甘氨酸及適量的預(yù)膠化淀粉混合均勻；經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后，灌裝于腸溶膠囊，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸二銨腸溶膠囊。
實(shí)施例5處方組分1000片用量甘草酸鎂50gL-鹽酸半胱氨酸 25g蛋黃卵磷脂 150g乳糖120g亞硫酸鈉5g十二烷基硫酸鈉 1g20％淀粉漿 適量硬脂酸鎂2g制備方法將處方量的蛋黃卵磷脂溶解于600ml乙酸乙酯中，回收溶劑，加入1000ml水，攪拌，加入處方量乳糖、亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉，攪拌使溶解；濃縮、干燥，粉碎，過80目篩后，再加入處方量的L-鹽酸半胱氨酸、甘草酸鎂混合均勻；加入適量的20％淀粉漿，制軟材，過20目篩，過20目篩制粒，濕粒干燥后加入處方量的硬脂酸鎂，整粒，經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后壓制成素片；素片置于包衣鍋中，用腸溶衣衣料包衣，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸鎂腸溶片。
實(shí)施例6處方組分 1000粒用量甘草酸二銨 30g甘氨酸 300gL-鹽酸半胱氨酸 15g氫化卵磷脂 55g微粉硅膠 2g制備方法原輔料分別粉碎，過100目篩，將處方量的甘草酸二銨、氫化卵磷脂先進(jìn)行混合，均勻后再加入處方量的甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、微粉硅膠混合均勻；經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后，灌裝于腸溶膠囊，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸二銨腸溶膠囊。
實(shí)施例7處方組分1000片用量甘草酸脂質(zhì)配位體105g甘氨酸 25gDL-蛋氨酸 25g亞硫酸鈉5g
低取代-羥丙基纖維素20g預(yù)膠化淀粉 70g20％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 2g制備方法按文獻(xiàn)方法(甘草酸及其脂質(zhì)配位體的理化性質(zhì)與抗肝損害作用的比較，中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2000，17(3)241～242)制備甘草酸脂質(zhì)配位體，甘草酸與磷脂的比例為1∶2；粉碎，過100目篩后，再加入處方量的甘氨酸、DL-蛋氨酸、低取代羥丙基甲基纖維素、亞硫酸鈉、預(yù)膠化淀粉混合均勻；加入適量的20％淀粉漿，制軟材，過20目篩制粒，濕粒干燥后加入處方量的硬脂酸鎂，整粒，經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后壓制成素片；素片置于包衣鍋中，用腸溶衣衣料包衣，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸脂質(zhì)配位體腸溶片。
實(shí)施例8處方組分1000粒用量甘草酸二銨脂質(zhì)配位體75gL-鹽酸半胱氨酸 12.5g甘氨酸 250g亞硫酸鈉5g十二烷基硫酸鈉 0.5g預(yù)膠化淀粉 適量微粉硅膠2g制備方法按文獻(xiàn)方法(甘草酸及其脂質(zhì)配位體的理化性質(zhì)與抗肝損害作用的比較，中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2000，17(3)241～242)制備甘草酸二銨脂質(zhì)配位體，甘草酸二銨與磷脂的比例為1∶2；粉碎，過100目篩后，再加入處方量的甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠混合均勻；經(jīng)中間體含量檢測(cè)合格后，灌裝于腸溶膠囊，得本發(fā)明的復(fù)方甘草酸二銨脂質(zhì)配位體腸溶膠囊。
權(quán)利要求
1.復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑及其制備方法，其特征在于主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑，其特征在于甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體與氨基酸的重量比為0.1∶10～10∶0.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑，其特征在于甘草酸或其鹽包括α構(gòu)型和β構(gòu)型；甘草酸鹽為甘草酸的銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑，其特征在于甘草酸鹽優(yōu)選甘草酸銨鹽，包括甘草酸單銨和甘草酸二銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑，其特征在于氨基酸包括甘氨酸、DL-蛋氨酸、L-半胱氨酸等，可以是一種，也可以是兩種及兩種以上按不同比例混合使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑的制備方法，其特征在于將甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸按比例混合，加入磷脂等藥用輔料，按藥劑學(xué)中通用的制備腸溶制劑的方法制備而成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑的制備方法，其特征在于磷脂包括大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和氫化卵磷脂；磷脂的加入方式有多種，①可以將磷脂粉碎后直接加入到粉碎后的原輔料中，再混合；②也可以將磷脂與甘草酸及其鹽、氨基酸、可溶性輔料等混合后再一同粉碎，③也可以將磷脂溶解于有機(jī)溶劑中加入到原輔料中混合；④也可以將磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，加入適量的水，再加入水溶性的原輔料，溶解后再除去有機(jī)溶劑，干燥粉碎后在與其他原輔料混合；⑤也可以將磷脂與甘草酸及其鹽溶解于有機(jī)溶劑中，干燥粉碎后在與其他原輔料混合；有機(jī)溶劑包括乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等，也可以是兩種或兩種以上的有機(jī)溶劑的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，6所述的腸溶制劑，其特征在于腸溶制劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方甘草酸及其鹽的腸溶制劑及其制備方法，它主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸組成。甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體與氨基酸的重量比為0.1∶10～10∶0.1。腸溶制劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶顆粒劑。制備方法是將甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質(zhì)配位體和氨基酸按比例混合，加入磷脂等藥用輔料，按藥劑學(xué)中通用的制備腸溶制劑的方法制備而成。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1686151SQ200510065349
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月4日
發(fā)明者張紅軍 申請(qǐng)人:張紅軍