專利名稱：一種穩(wěn)定性好的棓丙酯注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定性好的棓丙酯注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
棓丙酯，又名通脈酯、赤芍801，是由中藥赤芍原成份經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造而成的單體藥物，化學(xué)名稱為沒食子酸丙酯(C10H12O5)。棓丙酯對心腦血管系統(tǒng)有多方面的藥理活性抗血小板凝集、改善血液流變學(xué)、改善微循環(huán)等作用，有利于栓塞的疏通；能松弛血管平滑肌，擴(kuò)張冠脈并增加其流量，對心肌缺血損傷有明顯保護(hù)作用，對腦缺血再灌注所致脂質(zhì)過氧化損傷具有保護(hù)作用，有增強(qiáng)組織細(xì)胞抗缺氧能力，臨床適用于預(yù)防與治療腦血栓、冠心病，以及外科手術(shù)后的并發(fā)癥、血栓性深靜脈炎等。
但是，由于棓丙酯為酯類化合物，在水中不易溶解，將其制備成注射液要解決溶解性、主藥含量、穩(wěn)定性等多種因素，難度較大。因此，以前市場上僅有粉針劑一種劑型，應(yīng)用時(shí)需用丙二醇溶解，加入輸液中靜脈滴注使用，臨床使用很不方便，而且有較大的副作用，如局部刺激作用等。2004年9月起，國家食品藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)批準(zhǔn)棓丙酯注射液這一新劑型上市，但是這一新制劑在制劑穩(wěn)定性等方面還有諸多不足，有待改進(jìn)和提高。
本發(fā)明提供了提高棓丙酯穩(wěn)定性的方法，由此制得的棓丙酯注射液的制劑穩(wěn)定性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性好的棓丙酯注射液及其制備方法，。
本發(fā)明棓丙酯注射液，包括水針和輸液。
本發(fā)明棓丙酯注射液，含有有效量的棓丙酯、助溶劑、抗氧化劑、注射用水，如果是制備輸液劑，還要加入適量的等滲調(diào)節(jié)劑。
作為水針，每1000ml，由以下處方的原料制成棓丙酯 6～24g助溶劑 50～500g抗氧化劑0.1～1g
注射用水 加至1000ml作為輸液，每1000ml，由以下處方的原料制成棓丙酯0.6～12g助溶劑100～300g抗氧化劑 0.1～1g等滲調(diào)節(jié)劑適量注射用水 加至1000ml在制備水針、輸液是所使用的助溶劑，選自乙醇、丙二醇、甘油、三甘醇、1，3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中，可以是其中的任一種，也可以是任幾種組成的混合物，優(yōu)選甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-400、甘油和丙二醇的混合物或丙二醇和聚乙二醇-400的混合物。
在制備水針、輸液是所使用的抗氧化劑，選自依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C和L-半胱氨酸鹽酸鹽，可以是其中的任一種，也可以是任幾種組成的混合物，優(yōu)選依地酸鈣鈉、焦亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽，更優(yōu)選依地酸鈣鈉。
在制備輸液劑時(shí)，需要調(diào)節(jié)溶液至等滲，所使用的等滲調(diào)節(jié)劑，可選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的任一種，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。
本發(fā)明所提供的具有穩(wěn)定性好的棓丙酯注射液，是通過使用適當(dāng)?shù)闹軇?、抗氧化劑的方法來?shí)現(xiàn)的。本發(fā)明制備方法通過使用助溶劑，優(yōu)選使用優(yōu)選甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-400、甘油和丙二醇的混合物或丙二醇和聚乙二醇-400的混合物，對棓丙酯進(jìn)行助溶，完全解決了棓丙酯的水溶性問題，再使用抗氧化劑，優(yōu)選依地酸鈣鈉、焦亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽，進(jìn)一步提高了制劑穩(wěn)定性。使用此制備方法，制得的成品更安全、更穩(wěn)定，使臨床大量用藥也成為可能，并有助于提高療效。
具體到制備本發(fā)明棓丙酯水針劑，其制備方法包括以下步驟(1)按所述配比稱取棓丙酯原料藥、助溶劑、抗氧化劑；(2)將棓丙酯原料藥加入至助溶劑中，加熱至70～80℃，攪拌至完全溶解；(3)加入注射用水至總體積80％，然后加入抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值在3.0～5.0；(4)過濾后加入注射用水或等滲溶液至1000毫升，精濾后灌裝，滅菌，得棓丙酯水針劑成品。
具體到制備本發(fā)明棓丙酯輸液，其制備方法包括以下步驟(1)按所述配比稱取棓丙酯原料藥、助溶劑、抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑；(2)將棓丙酯原料藥加入至助溶劑中，加熱至70～80℃，攪拌至完全溶解；(3)加入注射用水至總體積80％，然后加入抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑，并調(diào)節(jié)pH值在3.0～5.0；(4)過濾后加入注射用水至1000毫升；(5)精濾后灌裝，滅菌，得棓丙酯輸液劑成品。
本發(fā)明優(yōu)選的處方是對于水針，每1000ml，由以下處方的原料制成棓丙酯 12g甘油320g依地酸鈣鈉 0.2g注射用水加至1000ml對于輸液，每1000ml，由以下處方的原料制成棓丙酯 0.6g甘油100g依地酸鈣鈉 1g氯化鈉 9g注射用水加至1000ml本發(fā)明棓丙酯輸液，每1000ml，由以下處方的原料制成棓丙酯 0.6g甘油100g依地酸鈣鈉 1g葡萄糖 50g注射用水加至1000ml下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述。
具體實(shí)施例方式
小容量注射液實(shí)施例1處方棓丙酯6g甘油 50g依地酸鈣鈉0.1g注射用水加至 1000ml取6g棓丙酯加入至50g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例2處方棓丙酯24g甘油 500g依地酸鈣鈉1g注射用水加至 1000ml取24g棓丙酯加入至500g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例3處方棓丙酯12g甘油 320g依地酸鈣鈉0.1g注射用水加至 1000ml取12g棓丙酯加入至320g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000m]，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例4處方棓丙酯12g丙二醇100g依地酸鈣鈉0.2g注射用水加至 1000ml取12g棓丙酯加入至100g丙二醇中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例5處方棓丙酯12g甘油 300gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.2g注射用水加至 1000ml取12g棓丙酯加入至300g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入L-半胱氨酸鹽酸鹽，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例6處方棓丙酯12g乙醇 50gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.2g注射用水加至 1000ml取12g棓丙酯加入至50g 乙醇中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入L-半胱氨酸鹽酸鹽，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、50ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例7處方棓丙酯24g甘油 100g丙二醇100g依地酸鈣鈉0.2g注射用水加至 1000ml取將24g棓丙酯加入至100g甘油和100g丙二醇的混合物中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例8處方棓丙酯12g丙二醇100g聚乙二醇-400 100g焦亞硫酸鈉0.2g注射用水加至 1000ml取將12g棓丙酯加入至100g丙二醇和100g聚乙二醇的混合物中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入焦亞硫酸鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。輸液實(shí)施例9處方棓丙酯0.6g甘油 100g依地酸鈣鈉0.2g
氯化鈉9g注射用水加至 1000ml取12g棓丙酯加入至320g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉、氯化鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例10處方棓丙酯0.6g甘油 100g依地酸鈣鈉0.2g葡萄糖50g注射用水加至 1000ml取將12g棓丙酯加入至320g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉、葡萄糖，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例11處方棓丙酯12g甘油 300g依地酸鈣鈉0.2g葡萄糖50g注射用水加至 1000ml取將24g棓丙酯加入至320g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉、葡萄糖，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
實(shí)施例12處方
棓丙酯12g甘油 300g依地酸鈣鈉0.2g氯化鈉9g注射用水加至 1000ml取24g棓丙酯加入至320g甘油中加熱至80攝氏度攪拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸鈣鈉、氯化鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，攪拌，精濾，檢驗(yàn)中間產(chǎn)品，灌裝(規(guī)格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分鐘滅菌，澄明度檢查，包裝，即得。
以下試驗(yàn)用以說明本發(fā)明藥物具有穩(wěn)定性好的特點(diǎn)上述制備的棓丙酯注射液進(jìn)行如下穩(wěn)定性試驗(yàn)(一)影響因素試驗(yàn)樣品來源自制(5ml60mg 批號040102)1.1光照試驗(yàn)取本品，置照度為4500±500LX燈下照射，按0、5、10天取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表1。
表1 光照試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，本品光照5、10天，各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較，有關(guān)物質(zhì)增加，含量降低。
1.2高溫試驗(yàn)取本品，置60℃溫度下，按0、5、10天取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表2。
表2 高溫試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，60℃放置5、10天，各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較，有關(guān)物質(zhì)增加，含量降低。
(二)加速試驗(yàn)儀器303-1型電熱培養(yǎng)箱條件溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％。
樣品批號為040109，040111，040113取樣品，按上市包裝，包裝后放入調(diào)溫調(diào)濕箱內(nèi)，于0，1，2，3，6個(gè)月取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表3表3 40℃加速的試驗(yàn)結(jié)果

40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下放置1個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)明顯加大，將樣品放在30℃±2℃，相對濕度60％±5％的條件下同時(shí)考察，40℃加速3個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，加速3月的有關(guān)物質(zhì)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，含量明顯下降，不在進(jìn)行40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件考察，30℃±2℃，相對濕度60％±5％的條件下放置繼續(xù)考察，于0，1，2，3，6個(gè)月取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表4表4 30℃加速試驗(yàn)結(jié)果

(三)長期試驗(yàn)考察條件溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％。
包裝上市包裝。
批號040109，040111，040113結(jié)果見表5。
表5 長期試驗(yàn)結(jié)果

三、結(jié)論1.加速試驗(yàn)表明本品在30℃±2℃、RH60％±5％條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有下降。
2.長期試驗(yàn)6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)稍有增加，含量稍有下降。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定性好的桔丙酯注射液，其特征在于，含有有效量的桔丙酯、助溶劑、抗氧化劑、注射用水、和/或適量的等滲調(diào)節(jié)劑。
2.權(quán)利要求1所述的桔丙酯注射液，其特征在于，是水針或輸液。
3.權(quán)利要求2所述的桔丙酯水針劑，其特征在于，每1000ml，由以下處方的原料制成桔丙酯6～24g助溶劑50～500g抗氧化劑 0.1～1g注射用水 加至1000ml
4.權(quán)利要求2所述的桔丙酯輸液，其特征在于，每1000ml，由以下處方的原料制成桔丙酯 0.6～12g助溶劑 100～300g抗氧化劑0.1～1g等滲調(diào)節(jié)劑 適量注射用水加至1000ml
5.權(quán)利要求1、3、4所述的助溶劑，其特征在于，可選自乙醇、丙二醇、甘油、三甘醇、1，3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的任一種或幾種，優(yōu)選甘油、乙醇、丙二醇、甘油和丙二醇的混合物或丙二醇和聚乙二醇-400的混合物。
6.權(quán)利要求1、3、4所述的抗氧化劑，其特征在于，可選自依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C和L-半胱氨酸鹽酸鹽中的任一種或幾種，優(yōu)選依地酸鈣鈉、焦亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求1、4所述的等滲調(diào)節(jié)劑，其特征在于，可選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的任一種，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。
8.權(quán)利要求3所述的桔丙酯水針劑的制備方法，其特征在于，其制備方法包括以下步驟(1)按所述配比稱取桔丙酯原料藥、助溶劑、抗氧化劑；(2)將桔丙酯原料藥加入至助溶劑中，加熱至70～80℃，攪拌至完全溶解；(3)加入注射用水至總體積80％，然后加入抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值在3.0～5.0；(4)過濾后加入注射用水或等滲溶液至1000毫升，精濾后灌裝，滅菌，得桔丙酯水針劑成品。
9.權(quán)利要求3所述的桔丙酯輸液的制備方法，其特征在于，其制備方法包括以下步驟(1)按所述配比稱取桔丙酯原料藥、助溶劑、抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑；(2)將桔丙酯原料藥加入至助溶劑中，加熱至70～80℃，攪拌至完全溶解；(3)加入注射用水至總體積80％，然后加入抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑，并調(diào)節(jié)pH值在3.0～5.0；(4)過濾后加入注射用水至1000毫升；(5)精濾后灌裝，滅菌，得桔丙酯輸液劑成品。
10.一種桔丙酯水針，其特征在于，每1000ml，由以下處方的原料制成桔丙酯12g甘油 320g依地酸鈣鈉0.2g注射用水 加至1000ml
11.一種桔丙酯輸液，其特征在于，每1000ml，由以下處方的原料制成桔丙酯0.6g甘油 320g依地酸鈣鈉1g氯化鈉9g注射用水 加至1000ml
12.一種桔丙酯輸液，其特征在于，每1000ml，由以下處方的原料制成桔丙酯 0.6g甘油 320g依地酸鈣鈉 1g葡萄糖 50g注射用水 加至1000ml
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定性好的用于治療心腦血管疾病的棓丙酯注射液及其制備方法。具有此優(yōu)點(diǎn)的棓丙酯注射液是通過使用適當(dāng)?shù)闹軇⒓尤肟寡趸瘎┑姆椒▉韺?shí)現(xiàn)的。這不僅完全解決了棓丙酯的水溶性問題，而且提高了制劑穩(wěn)定性。
文檔編號A61P7/02GK1732913SQ200510097969
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者史建平 申請人:史建平