專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病心絞痛是中老年人的常見病、多發(fā)病。系指冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時(shí)的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。本病常反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，嚴(yán)重危害著人們的身體健康。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，中西藥產(chǎn)品大量面市；盡管它們用于治療心腦血管方面的疾病有一定的療效；但在長期臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，西藥副作用較大，不適宜長期服用，大量中藥生物利用度低，同時(shí)由于大多以中藥材入藥，影響因素較多，致使療效波動較大，本發(fā)明人在長期的研究中發(fā)現(xiàn)，采用中藥有效部位入藥，不僅易于制劑成型，能極大地提高制劑的療效，而且質(zhì)量容易控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法；針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，采用雙嘧達(dá)莫和葛根總黃酮配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，不僅能抑止血小板聚集，同時(shí)活血化瘀、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用，標(biāo)本兼治，協(xié)同增效，例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。同時(shí)本發(fā)明制劑具有明顯的增效減毒作用，其安全范圍大，不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和葛根總黃酮0.01～100份制作而成。具體講，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和葛根總黃酮0.1～50份制作而成。優(yōu)選的是，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和葛根總黃酮0.5～25份制作而成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將葛根總黃酮和雙嘧達(dá)莫中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
葛根總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取葛根藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得葛根粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得葛根總黃酮有效部位。
以重量百分比計(jì)算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取葛根總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述藥物組合物主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦血栓、老年性癡呆、糖尿病及其并發(fā)癥、肝腎綜合癥等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以葛根黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；
(2)葛根藥材、葛根素、黃豆苷、黃豆苷元雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測試方法；(3)葛根素、黃豆苷、黃豆苷元、總黃酮、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測試方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人進(jìn)行過大量實(shí)驗(yàn)研究，篩選出雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮的最佳配伍范圍為雙嘧達(dá)莫1份與葛根總黃酮0.5～25。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致心肌缺血模型試驗(yàn)健康SD大鼠90只，體重200～250g，雌雄兼用，分為9組，分組見下表，每組10只，雌雄各半，按下表所示給予相應(yīng)藥物，連續(xù)7天，末次給藥后1小時(shí)，經(jīng)用戊巴比妥納30mg/kg靜脈麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物機(jī)能信號系統(tǒng)記錄一段正常II導(dǎo)聯(lián)ECG，然后iv垂體后葉素1ug/kg，在給藥后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分別記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG，并以其中任何一時(shí)間的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作為心肌缺血陽性動物數(shù)，結(jié)果見表1。
表1 對大鼠垂體后葉素誘發(fā)急性心肌缺血的影響

由表1可知，葛根總黃酮和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物均能明顯對抗垂體后葉素所致的心肌缺血，其中以葛根總黃酮∶雙嘧達(dá)莫＝0.5～25∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時(shí)后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2 對血小板聚集性的影響

由表2可知，葛根總黃酮和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明葛根總黃酮配伍雙嘧達(dá)莫能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量雙嘧達(dá)莫或葛根總黃酮均有明顯提高，雙嘧達(dá)莫和葛根總黃酮不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，葛根總黃酮和雙嘧達(dá)莫的最佳范圍為雙嘧達(dá)莫1份，葛根總黃酮0.5～25份。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1活性炭用量考察注射劑在生產(chǎn)的過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。目前除熱原的方法主要有高溫法、酸堿法、超濾法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附熱原性成分，還具有助濾和脫色的作用，在清除熱原的同時(shí)可以改善制劑的外觀性狀，因此我們選用活性炭吸附法除熱原，并對其用量進(jìn)行考察，結(jié)果見下表活性炭用量考察表

從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；但從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點(diǎn)，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但是綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為最佳。
脫色時(shí)間考察表

從上面的試驗(yàn)可以看出，隨著時(shí)間的延長藥液的顏色變淡，但是有效成分的轉(zhuǎn)移率也相應(yīng)減少，綜合考慮上述因素，選用煮沸30分鐘為最佳。
2.2溶液pH考察為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。選擇總黃酮轉(zhuǎn)移率作為評價(jià)指標(biāo)。
試驗(yàn)方法及結(jié)果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調(diào)pH值，當(dāng)達(dá)到下表所示的不同pH值時(shí)，煮沸后靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。
配液pH值的考察(以外觀為考察指標(biāo))序號123456789配液pH 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5煮沸pH 3.8 4.3 5.2 5.7 6.4 6.8 7.3 7.5 8.1外觀 出現(xiàn)沉淀無明顯變化 顏色加深結(jié)果表明，藥液煮沸后pH值在5.5以下的樣品出現(xiàn)沉淀，pH值在7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為5.5～7.5的藥液相對比較穩(wěn)定，外觀沒有明顯變化。下面對其葛根總黃酮轉(zhuǎn)移率進(jìn)行測定，結(jié)果見表。
配液pH值的考察(以總黃酮轉(zhuǎn)移率為指標(biāo))

由表可知，藥液在調(diào)整pH值前后，指標(biāo)成分總黃酮轉(zhuǎn)移率沒有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和總黃酮轉(zhuǎn)移率，確定配液時(shí)藥液的pH值調(diào)在5.5～7.5之間。
2.3凍干粉針支架劑種類的篩選支架劑種類影響凍干粉針的成型，故首先對此進(jìn)行了篩選。取藥液，分別與支架劑甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液進(jìn)行混合，0.22μm濾膜過濾后冷凍干燥，每支西林瓶裝溶液3ml。凍干機(jī)Edwards SNL-3200冷凍干燥機(jī)(美國熱電Thermo)。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h，結(jié)果如表。
支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過多輔料。
實(shí)驗(yàn)例3微丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高，本申請人在研制本發(fā)明產(chǎn)品微丸時(shí)，最大的困難就是吸濕性強(qiáng)而流動性差，可塑性差。故本申請人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，得到的微丸易于崩解，生物利用度高，性質(zhì)良好。
3.1輔料種類與用量選擇吸濕性試驗(yàn)取雙嘧達(dá)莫和葛根總黃酮混和藥粉兩份，一份加入淀粉，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為65％條件下測定其吸濕量，結(jié)果見表。
吸濕性試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，加入淀粉有利于制劑的穩(wěn)定性。
3.2制軟材取雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮藥粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達(dá)到手握成團(tuán)，捏之能散，備用。重點(diǎn)研究乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。
乙醇濃度考察

大豆油用量考察

結(jié)果可見，采用70％乙醇、1.5％大豆油為黏合劑制粒較理想，否則成型困難。
實(shí)施例4分散片崩解劑選擇分散片常用的崩解劑有低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。它們作為崩解劑具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，性能優(yōu)良，且有堆密度小、比表面積大、流動性好、在處方中易于分散等特點(diǎn)。故初步選擇此二物質(zhì)作為本品的崩解劑，并進(jìn)一步考察其在本制劑中的用法用量，試驗(yàn)結(jié)果見下表。
崩解劑選擇

由表可知，崩解劑選擇低取代羥丙基纖維素45g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g，效果好。
實(shí)驗(yàn)例5滴丸基質(zhì)篩選選擇常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進(jìn)行比較試驗(yàn)。將不同型號的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入浸膏粉，考察浸膏粉與基質(zhì)的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫70℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)，結(jié)果見下表。
基質(zhì)與主藥的融合情況比較

上述結(jié)果表明，處方3溶融藥液的流動性好，載藥量較大，滴丸成型性好光滑、圓潤，丸重差異小，溶散較快，故選3號處方。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1雙嘧達(dá)莫1g葛根總黃酮25g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加4％酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取葛根總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有25份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實(shí)施例2雙嘧達(dá)莫10g葛根總黃酮5g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加5％枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取葛根總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附30min，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得含有0.5份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3雙嘧達(dá)莫1g葛根總黃酮50g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加2％枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取葛根總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值至6.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌，即得含有50份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例4雙嘧達(dá)莫10g葛根總黃酮1g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加2％枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取葛根總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為1.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為12小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為14～16小時(shí)，保持35℃以上干燥1.5小時(shí)，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有0.1份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例5雙嘧達(dá)莫1g葛根總黃酮100g
取雙嘧達(dá)莫、葛根總黃酮，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，pH值至5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為165℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為28m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得含有100份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6雙嘧達(dá)莫100g葛根總黃酮1g將雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、香芋香精適量，壓制成片，即得含有0.01份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例7雙嘧達(dá)莫5g葛根總黃酮50g將雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮混合均勻，將與主藥比例是2.0∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入藥粉，混合均勻，加熱至80～90℃，待全部熔融后，70～80℃保溫，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入30～40℃的二甲基硅油或液體石蠟中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有10份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8雙嘧達(dá)莫5g葛根總黃酮40g將雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶2的比例加入磷酸氫鈣，按主藥∶輔料＝1∶3的比例加入低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(1∶1)的混合輔料，混和均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有8份葛根總黃酮和1份雙嘧達(dá)莫的分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例9雙嘧達(dá)莫1g葛根總黃酮60g將雙嘧達(dá)莫、葛根總黃酮混勻，干燥，加入適量淀粉，用70％的乙醇和1.5％大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，選丸，干燥，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和60份葛根總黃酮的微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10雙嘧達(dá)莫1g葛根總黃酮99g將雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮混合均勻，加入2倍量淀粉，0.8％的甜菊甙，2％的微晶纖維素，用適量聚乙烯吡咯烷酮k30的醇溶液制軟材，制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，制粒，整粒，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和99份葛根總黃酮顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11雙嘧達(dá)莫10g葛根總黃酮40g將雙嘧達(dá)莫與葛根總黃酮混合均勻，加入等量的淀粉，等量的糊精，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和4份葛根總黃酮膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例12雙嘧達(dá)莫1g葛根總黃酮25g
將葛根總黃酮、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例13雙嘧達(dá)莫10g葛根總黃酮5g將葛根總黃酮、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的雙嘧達(dá)莫是可直接購買的市售商品，葛根總黃酮可以用市售的或是本發(fā)明提供的葛根醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的葛根總黃酮中黃酮類成分的含量不低于50％，供注射用的葛根總黃酮中黃酮類成分的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和葛根總黃酮0.01～100份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和葛根總黃酮0.1～50份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份和葛根總黃酮0.5～25份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將葛根總黃酮和雙嘧達(dá)莫中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于葛根總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取葛根藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得葛根粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得葛根總黃酮有效部位。
8.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取葛根總黃酮加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于制備治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦血栓、老年性癡呆、糖尿病及其并發(fā)癥、肝腎綜合癥等疾病藥物。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以葛根黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)葛根藥材、葛根素、黃豆苷、黃豆苷元雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測試方法；(3)葛根素、黃豆苷、黃豆苷元、總黃酮、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由雙嘧達(dá)莫和葛根總黃酮組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑；本發(fā)明組合物制劑主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦血栓、老年性癡呆、糖尿病及其并發(fā)癥、肝腎綜合癥等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效明顯提高，同時(shí)安全范圍大，療效波動小。
文檔編號A61K9/08GK1969947SQ20051011502
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所