專利名稱：銀杏復(fù)合物在增強(qiáng)認(rèn)知功能及緩解精神疲勞中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及銀杏復(fù)合物在增強(qiáng)認(rèn)知功能緩解精神疲勞功能中的新用途。
背景技術(shù)：
R.T.Major(Science 157(1967)，第1270-1273頁)于1967年首次提及分離自銀杏(Ginkgo bioba)葉的酮化合物C15H18O8，并稱之為白果內(nèi)酯。已于1971年提出所述白果內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)式(J.Amer.Chem.Soc.93(1971)，第3544-3546頁)如下 銀杏的主要活性成分為烷化酚，如銀杏酚和3-(8-十五烷基)苯酚，以及苯酚羧酸如2-羥基-6-(8-十五烷基)苯甲酸、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯。白果內(nèi)酯為倍半萜烯，而銀杏內(nèi)酯為六環(huán)二萜，二者是僅知的天然存在含叔丁基的化合物。所述物質(zhì)可以分離自銀杏樹的葉和其他器官，例如白果內(nèi)酯以低于0.01％的濃度見于銀杏葉中。
所知提取物已經(jīng)被用于治療腦和外周動脈的血流紊亂。已知其中所含的銀杏黃酮糖苷和類萜有調(diào)節(jié)血管和降低血液黏稠度的特性。在西方國家(如法國和德國)，銀杏針對的主要適應(yīng)癥是腦供血不足。此外，銀杏在中醫(yī)中廣泛用于多種適應(yīng)癥，其描述可見于傳統(tǒng)的中藥藥劑學(xué)。
近年來，天然或合成磷脂與白果內(nèi)酯的復(fù)合物及其制劑也已得到研究。例如，美國專利US 5,043,323公開了生物類黃酮與磷脂的復(fù)合化合物，包括與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏。
此外，美國專利US 5,202,313提示其治療用途，即用如抗炎劑和治療炎癥性及創(chuàng)傷性神經(jīng)炎過程相關(guān)的疾患的試劑。
此外，已知銀杏提取物對認(rèn)知功能有作用。例如V.D.Petkov等，PlantaMed.59(1993)，第106-114頁中所公開的，人參(Panax ginseng)、銀杏的標(biāo)準(zhǔn)化提取物及其混合物能夠改善年輕和年老鼠類的習(xí)得行為。
根據(jù)WO 01/43753 A2的教導(dǎo)，認(rèn)知測試表明，對人類施用人參根和銀杏葉提取物的混合物能夠有利影響其認(rèn)知技能，如正常健康個體的記憶速度和質(zhì)量。
此外，關(guān)于銀杏提取物對認(rèn)知成績的影響已有一系列的研究。有人認(rèn)為(Moss和Scholey 1996，Scholey等1999，Kennedy和Scholey 2000)，單純增加向腦的代謝底物輸送，就有助于完成某些高要求的認(rèn)知任務(wù)。例如，該實(shí)驗(yàn)室曾經(jīng)進(jìn)行過一項(xiàng)研究(Kennedy和Scholey 2000)，研究了在“高要求”智力算術(shù)任務(wù)(從800至1000中的給定數(shù)字中口頭連續(xù)減去7)、“較低要求”智力算術(shù)任務(wù)(數(shù)字3的連續(xù)減法)以及長期非文字記憶任務(wù)中，心率、血糖水平和成績的關(guān)系。結(jié)果顯示，不僅兩項(xiàng)連續(xù)減法的任務(wù)都會導(dǎo)致心率顯著高于單一計(jì)數(shù)任務(wù)下的心率，而且二者的成績均與任務(wù)完成過程中血糖水平的下降幅度有關(guān)。最高要求的任務(wù)(連續(xù)減7)的成績也不僅可以通過含糖飲料改善，還與靜息時心率有關(guān)。
然而，本發(fā)明復(fù)合物的效果是出眾并新型的。
發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明者們無意中發(fā)現(xiàn)與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏提取物可以用于增強(qiáng)認(rèn)知功能、緩解精神疲勞，包括以復(fù)合的形式施用含有銀杏內(nèi)酯的藥物和/或食品添加劑，且其效果顯著優(yōu)于非復(fù)合提取物的作用水平。該銀杏復(fù)合物可用于在健康人中增強(qiáng)認(rèn)知功能、緩解精神疲勞，特別是用于兒童或年輕人。
本發(fā)明另一方面提供了在認(rèn)知功能減退人群中防止記憶速度下降的可能性，以及對抗認(rèn)知疲勞。
本發(fā)明還可在中年和/或老年人群中維持健康認(rèn)知功能、延緩年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，尤其是在健康中年人和/或健康老年人中。
本發(fā)明還提供了藥物或食品添加劑的可能，用于治療和預(yù)防與認(rèn)知功能減退、精神疲勞增加相關(guān)的疾病，如癡呆(如阿爾茨海默病)。
因此，本發(fā)明的首要目的是提供增強(qiáng)認(rèn)知功能、緩解精神疲勞的活性組合物的用途，即改善其相關(guān)因素，如改善記憶速度和記憶質(zhì)量、提高正常健康個體活動的準(zhǔn)確性和注意力、防止認(rèn)知功能減退人群記憶速度和質(zhì)量的下降，并對抗認(rèn)知疲勞，同時還可影響情緒，特別是健康兒童、青年人、中年人和/或老年人的情緒。
本發(fā)明的另一目的是通過服用含有天然來源成分的制劑來提供活性組合物在改善認(rèn)知技能和/或智力能力中的用途，其中制劑成分是依據(jù)規(guī)定方法生產(chǎn)而成，從而保留了成分的治療特性。
本發(fā)明的另一目的在于提供包含天然來源組分的活性組合物的用途，其具有很少或沒有副作用，因而可安全內(nèi)服使用。
本發(fā)明的目的還在于提供活性組合物在治療和預(yù)防與認(rèn)知功能減退、精神疲勞增加相關(guān)的疾病中的用途，所述疾病如癡呆(如阿爾茨海默病)。
此外，本發(fā)明涉及藥物或食品組合物，其包含與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏提取物、至少一種維生素、任選的一種或多種礦物質(zhì)及微量元素，以及可藥用或食用的載體。
最后，本發(fā)明涉及與某一磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏提取物，所述磷脂酰絲氨酸含有確定比例的不同脂肪酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏在生產(chǎn)用于增強(qiáng)認(rèn)知功能、緩解精神疲勞的藥物或食品添加劑中的用途。所用的“銀杏(Ginkgo)”來源于銀杏(Ginkgo biloba)植物，代表其提取物和/或其主要的活性物質(zhì)。
術(shù)語“銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物”或其簡寫“銀杏-PS”，是指通過銀杏提取物的活性成分與磷脂反應(yīng)所得的復(fù)合物，所述磷脂中含有10-50％、優(yōu)選20-40％、更優(yōu)選20％的磷脂酰絲氨酸。
術(shù)語“提取”是指通過合適的溶劑如水、乙醇、其混合物、油或植物提取領(lǐng)域目前已知的其它任何合適的溶劑來提取植物或植物成分。如藥理學(xué)上允許，這些提取物可直接使用；或除去所得溶液的溶劑后直接使用其殘余物；或在進(jìn)一步處理(例如溶解或重懸浮于藥理學(xué)合適的溶劑中)后使用。
術(shù)語“主要活性物質(zhì)”，是指在藥理學(xué)中起主要作用的活性成分。優(yōu)選制劑含有目的植物中占藥理學(xué)作用至少約75％、更優(yōu)選至少約90％的所有這些成分。這些活性成分可獲自植物或化學(xué)合成。
此處所用的術(shù)語“可藥用”的成分，是指適于在人類中使用而不發(fā)生中毒、刺激和過敏反應(yīng)等非預(yù)期不良副作用的成分，也即具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
本領(lǐng)域已知天然或合成磷脂與白果內(nèi)酯的復(fù)合物(如US 5,043,323和US 5,202,313)，及其制備和其作為抗炎劑和治療炎癥性及創(chuàng)傷性神經(jīng)炎過程相關(guān)疾患的試劑的治療性用途。白果內(nèi)酯與磷脂形成新化合物，其表現(xiàn)不同于游離白果內(nèi)酯的生物有效度，并適于摻入藥物制劑。
類似US 5,043,323中實(shí)施例6所述者，可制備銀杏來源的類黃酮和磷脂酰絲氨酸的復(fù)合物。
銀杏提取物大豆磷脂酰絲氨酸復(fù)合物的制備室溫下將1.87kg 20％的磷脂酰絲氨酸懸浮于17.5L乙酸乙酯中。加入銀杏干提取物(0.65kg)并攪拌。懸浮液在回流攪拌中保持1小時。
將懸浮液于70-75℃下過濾，并于環(huán)境壓力下濃縮母液直至得到軟殘留物。
40℃下干燥殘留物48小時。產(chǎn)量2.23kg銀杏提取物磷脂酰絲氨酸復(fù)合物。
因此，銀杏磷脂復(fù)合物的形成使能夠制備新的生物學(xué)活性組合物。實(shí)際上它們具有與原始組分截然不同的物理化學(xué)和分光光度特性，因而可以作為活性成分摻入藥物制劑。銀杏對磷脂具有強(qiáng)親和力，生成的鍵顯著改變了新分子的物理化學(xué)和分光光度特性。通過如核磁共振分析可以確定復(fù)合物的形成，該法能夠鑒定反應(yīng)的分子種類之間的相互作用以及反應(yīng)涉及的分子部分。
具體而言，本發(fā)明的復(fù)合物含有草藥成分，例如來源于銀杏葉提取物的成分。銀杏提取物中含有銀杏黃酮糖苷和萜內(nèi)酯。另一種可能性是該制劑中含有任選粉末化的干銀杏葉或其他植物成分。術(shù)語“植物”應(yīng)理解為植物本身以及含有活性成分的植物部分。例如前述的葉、莖、果實(shí)或根。優(yōu)選干燥的植物或植物成分。它們可任選地被粉末化。
盡管已知銀杏中存在的所有物質(zhì)均具有藥理學(xué)活性，它們的藥理學(xué)作用范圍尚未完全揭示；然而體外研究顯示其中某些成分具有抗氧化作用并能抑制血小板的聚集，而另一些則影響細(xì)胞對氧的攝取，還有一些則可能具有免疫調(diào)節(jié)的功能。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所用的銀杏提取物含有銀杏黃酮糖苷和萜內(nèi)酯，優(yōu)選含有至少約20％、優(yōu)選約21.0％至約30％、特別優(yōu)選約22.0％至約27.0％的銀杏黃酮糖苷，以及約2-10％、優(yōu)選約4.0-8.0％、特別優(yōu)選約5.0-7.0％、最優(yōu)選約6％的萜內(nèi)酯。優(yōu)選的藥物和/或食品添加劑中包含銀杏提取物，所述提取物中含有至少約24％銀杏黃酮糖苷和約6％的萜內(nèi)酯。具體而言，使用EP 0360556中公開的銀杏提取物作為生產(chǎn)復(fù)合物的基礎(chǔ)。
可以使用天然或合成的磷脂制備復(fù)合物。天然磷脂一般是從大豆或動物器官中提取而來，而合成磷脂則具有均一的酰基鏈，并且是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)所述的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，選擇用于制備該復(fù)合物的磷脂為含有10-50％磷脂酰絲氨酸的磷脂。優(yōu)選該磷脂含有20-40％、尤其優(yōu)選約20％下式的磷脂酰絲氨酸 其中R和R1分別代表一個C6-20的?；鶊F(tuán)，優(yōu)選選自棕櫚酰、油酰、亞油酰、亞麻酰，特別是包含平均含有基于總酸中15-25％飽和脂肪酸、5-15％單不飽和脂肪酸以及60-80％多不飽和脂肪酸的?；糠?；且
R2表示絲氨酸殘基。
銀杏與磷脂酰絲氨酸在合適條件下反應(yīng)，生成與單個成分物理化學(xué)特性完全不同的產(chǎn)物。
生成的復(fù)合物具有親脂性特征并可溶于非極性和非質(zhì)子溶劑；而復(fù)合物的單個成分一般不溶于其中。
生成的復(fù)合物與游離形式的銀杏相比具有更大的活性并適于摻入最常見的藥物制劑中。
可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)制備本發(fā)明所述的復(fù)合物，所述溶劑如熱的環(huán)醚、芳香烴、鹵素衍生物或甲醇-二氯甲烷混合物。因此優(yōu)選銀杏與用于制備復(fù)合物的磷脂間的比例為約0.5-1∶2-5，優(yōu)選1∶3w/w。此后通過蒸發(fā)反應(yīng)溶劑或用適當(dāng)溶劑沉淀復(fù)合物的方法分離終產(chǎn)物。也可以凍干成分在二惡烷中反應(yīng)所得的產(chǎn)物，而制備復(fù)合物。
根據(jù)本發(fā)明使用的復(fù)合物的產(chǎn)生提供了施用銀杏、其主要活性物質(zhì)或其提取物的有效模式。利用銀杏提取物產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的可能性代表了新用途事先所不能預(yù)測的顯著優(yōu)勢，所述新結(jié)構(gòu)保留了基本化合物的結(jié)構(gòu)不變，但其比活性增加數(shù)倍。由于所用的比活性增強(qiáng)，有可能減少具有已知效果的劑量。
無意中發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明使用的復(fù)合物對于認(rèn)知功能和精神疲勞具有直接影響。術(shù)語“認(rèn)知性能”包括但不僅限于改善與此相關(guān)因素，如正常健康個體中記憶速度和記憶質(zhì)量的提高、反應(yīng)時間和工作記憶的改善、活動中準(zhǔn)確性和注意力的增加；防止認(rèn)知功能減退人群中記憶速度和質(zhì)量下降；并對抗可影響情緒和身體健康的認(rèn)知疲勞，特別是在健康兒童、青年人、中年人和/或老年人中。可以證明根據(jù)本發(fā)明施用的銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物對認(rèn)知功能和精神疲勞及其相關(guān)因素(如記憶質(zhì)量、記憶速度，以及有關(guān)注意力和準(zhǔn)確性的大部分活動)具有顯著的影響和功效。主要內(nèi)容可從試驗(yàn)部分闡述的研究中明確。
該復(fù)合物的施用劑量可為約20至約240mg/天，優(yōu)選約60至約120mg/天，特別優(yōu)選約80至約100mg/天，作為藥物或作為食品添加劑每日單次或分次施用。
藥物或食品添加劑的形式可為片劑、包衣片劑、顆粒、粉末劑、膠囊粉末劑、糖漿劑、溶液或懸液劑(例如以水、乙醇或其混合物為基質(zhì))、糖錠劑、凝膠劑、注射液或技術(shù)人員已知的其他任何合適方式。這些產(chǎn)品也可以如局部制劑施用，所用的劑量取決于應(yīng)用所需(如治療的病理情況的嚴(yán)重性)而不同。優(yōu)選的藥物和/或食品添加劑以適于口服的形式施用，如顆粒、片劑、膠囊、滴劑、糖漿劑或其他。
前文及下文所用的術(shù)語“食品添加劑”，包括可以在無第三方(如醫(yī)生)藥方時使用的組合物。其成分可在進(jìn)餐時一同服用，或與之分開，可每日服用或只是偶爾服用。食品添加劑對于那些進(jìn)食不足的人、利用或吸收食物中基本物質(zhì)的能力降低的個體(尤其是老年人)最為重要。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物可以與合適的或藥物接受量的添加劑一起使用。此類添加劑可為但不僅限于礦物質(zhì)、維生素、甜味劑、香料、可藥用載體、輔助和粘合劑、賦形劑及它們的混合物。
所用的礦物質(zhì)可選自如鈣、銅、鎂、鐵、鋅、碘、硒、錳、氟化物、鉻、鉬、鈉、鉀、氯化物的鹽及其混合物。不太優(yōu)選的其它礦物質(zhì)為砷、鎳、硅、硼、鎘、鉛、鋰、錫、釩和鈷鹽及其混合物。通常礦物質(zhì)的量為營養(yǎng)學(xué)的相應(yīng)含量。礦物鹽可以來源于任何已知鹽，如陽離子礦物質(zhì)可來源于碳酸鹽、氧化物、氫氧化物、氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、氨基酸鹽等；而陰離子礦物質(zhì)來源于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉嬰兒或成人的優(yōu)選范圍，所述范圍在一定程度上取決于年齡和生理狀態(tài)。很顯然礦物質(zhì)的日攝入量因使用者而異，因此不會提及具體的劑量。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選藥物或食品添加劑中含有選自以下的礦物質(zhì)，即鈣、氟化物、磷、銅、鉀、錳、鎂、硒、鋅和鐵。
根據(jù)本發(fā)明可任選使用的維生素可以為(但不僅限于)水溶性維生素，如維生素C(如L-(+)-抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鉀、6-棕櫚酰-L-抗壞血酸)、維生素B1(如鹽酸硫胺、硝酸硫胺)、維生素B2(如核黃素、核黃素5’-磷酸鈉)、維生素B6(如鹽酸吡哆醇)、維生素B12(如氰鈷胺素)、維生素H(如D-生物素)、葉酸、維生素PP(Niacin)(如煙酰胺、煙酸)、前維生素B5(如d及dl型泛酰醇、乙基泛酰醇和D-泛酸鈣)；以及脂溶性維生素，例如維生素A(如棕櫚酸維生A、醋酸維生素A、丙酸維生素A、所有反式視黃醇)、維生素D(如鈣化醇、膽鈣化醇、膽鈣化醇-膽固醇)、維生素E(如α-生育酚、醋酸α-生育酚、d及dl型琥珀酸α-生育酚)、維生素K如維生素K1(如葉綠醌)和胡蘿卜素(前維生素)(如番茄紅素、玉米黃質(zhì)、葉黃素、α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、apocarotinal、γ-胡蘿卜素和β-玉米黃質(zhì))及它們的衍生物和混合物。維生素可以營養(yǎng)學(xué)相關(guān)劑量存在，如前所述取決于年齡和生理狀態(tài)。優(yōu)選的維生素為維生素A、維生素B1、B2和B12、維生素C、維生素D2、煙酰胺、泛酸鈣、蕓香苷和維生素E。
藥物或食品添加劑中的其它添加劑可基于技術(shù)人員的基本知識任選地存在，不詳細(xì)討論。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選礦物質(zhì)和/或維生素以添加劑的形式存在。此種銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物與選擇的多種維生素和/或礦物質(zhì)的組合特別適用于在如老年人或病人中維持和/或恢復(fù)認(rèn)知功能并促進(jìn)身體健康。因此，可以修飾與多種維生素/礦物質(zhì)組合的銀杏復(fù)合物制劑，以使其特別適合面臨或希望避免年齡相關(guān)性認(rèn)知功能及身體健康減退的老年人的需求。銀杏與磷脂酰絲氨酸以復(fù)合物的形式組合很有意義，試驗(yàn)部分已經(jīng)證實(shí)其對認(rèn)知功能具有巨大益處。尤其是對于老年人而言，添加如礦物質(zhì)和/或維生素可以提高性能，所述礦物質(zhì)和/或維生素的選擇和劑量是依據(jù)其維持和恢復(fù)認(rèn)知功能以及促進(jìn)身體健康的能力而定。最優(yōu)選的組合物基本上由以下組成·銀杏提取物和磷脂酰絲氨酸的復(fù)合物·維生素A·維生素B1
·維生素B2·維生素B6·維生素B12·維生素C·維生素D2·維生素E·煙酰胺·泛酸鈣·蕓香苷·葉酸·氟·鈣·磷·銅·鉀·錳·鎂·鋅·鐵·卵磷脂因此，本發(fā)明的復(fù)合物可用于提高健康青年人的認(rèn)知功能、維持健康中年人和/或老年人的健康認(rèn)知功能并延緩年齡相關(guān)的認(rèn)知減退。然而，根據(jù)其他實(shí)施方案，該復(fù)合物可用于生產(chǎn)治療和預(yù)防與認(rèn)知功能減退和精神疲勞相關(guān)疾病的藥物或食品添加劑。
本發(fā)明的另一個方面涉及與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏在生產(chǎn)藥物或食品添加劑中的用途，所述藥物或食品添加劑用于治療和預(yù)防癡呆，如阿爾茨海默病。
優(yōu)選藥物或食品添加劑中額外含有藥物接受量的至少一種添加劑，所述添加劑如前所述可選自維生素、礦物質(zhì)、甜味劑、香料、可藥用載體、輔助及粘合劑、賦形劑及其的混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的復(fù)合物也可以與其他活性化合物組合使用，即銀杏復(fù)合物也可以在癡呆的組合治療中發(fā)揮作用，如年齡相關(guān)性癡呆(如阿爾茨海默病)。此處的活性化合物可以為藥物化合物或其他可用于治療和預(yù)防所治療疾病的活性物質(zhì)，例如可以協(xié)助阿爾茨海默病的治療和治愈的化合物。
所述本發(fā)明實(shí)施方案的一個實(shí)例可以是以本發(fā)明的復(fù)合磷脂酰絲氨酸的銀杏作為癡呆治療尤其是阿爾茨海默病的輔助療法，與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合使用。癡呆治療中主要的乙酰膽堿酯酶抑制劑為多奈哌齊(可得自Pfizer的Aricept)、雷司替明(可得自Novartis的Exelon)和加蘭他敏(可得自Johnson&Johnson的Reminyl)。因此，本發(fā)明的復(fù)合物可以與此類已知的乙酰膽堿酯酶抑制劑組合施用。此處的術(shù)語“組合施用”是指兩種化合物(復(fù)合物和其他活性化合物)均在同時施用，或在緊密時間間隔內(nèi)分開施用。
有關(guān)本發(fā)明復(fù)合物和另一活性化合物的組合治療的另一個實(shí)施方案，是通過組合施用本發(fā)明的復(fù)合物和作為另一活性化合物復(fù)合葡萄籽提取物來組合治療年齡相關(guān)性癡呆(如阿爾茨海默病)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組合使用本發(fā)明復(fù)合物和另一種活性化合物，在預(yù)防或治愈此類疾病、支持緩解癥狀和延長疾病進(jìn)程上能獲得更好的結(jié)果。
發(fā)明詳述一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平衡交換(balanced crossover)的預(yù)試驗(yàn)研究了若干種制劑對于認(rèn)知技能的影響。該研究比較和評價了銀杏磷脂酰膽堿復(fù)合物、銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物、非復(fù)合銀杏以及無作用安慰劑的作用和影響。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，可以在不背離本發(fā)明精神的前提下對某一明顯性質(zhì)進(jìn)行多種改變和修飾，而正如權(quán)利要求書所聲明，所有這些改變和修飾均在本發(fā)明范圍內(nèi)。已經(jīng)在所謂優(yōu)選實(shí)施方案中展示了本發(fā)明復(fù)合物的用途，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到可以在下文權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行改動，因此其用途并不僅限于等同物的定義。
附圖簡述

圖1顯示對關(guān)于注意力的單個任務(wù)的影響；圖2顯示對于記憶速度的影響；圖3顯示對于定時記憶任務(wù)的影響；圖4顯示對于記憶質(zhì)量的影響；圖5顯示對圖像識別準(zhǔn)確性的影響；而圖6顯示在情緒“平靜”上的影響。
方法認(rèn)知評估試驗(yàn)對象本研究經(jīng)Newcastle聯(lián)合倫理委員會和North Tyneside HealthAuthority的批準(zhǔn)，遵循Helsinki宣言進(jìn)行，入選了19名女性和9名男性大學(xué)生志愿者(平均年齡21.4歲、標(biāo)準(zhǔn)差4.1歲)。每一志愿者在加入研究前均簽署了知情同意書并完成了醫(yī)學(xué)健康調(diào)查問卷。所有志愿者均報(bào)告其健康狀況良好，不使用成癮性藥物。此外，除了有些女性使用避孕藥外，他們不使用任何非處方或處方藥物。該研究排除了規(guī)律吸煙者。所有參與者在早晨的第一次測試期前均禁酒12小時以上。
認(rèn)知藥物研究(CDR)計(jì)算機(jī)化評估序列已有數(shù)以百計(jì)的歐洲和北美藥物試驗(yàn)使用了認(rèn)知藥物研究(CDR)計(jì)算機(jī)化評估序列，已知它對于短期的認(rèn)知改善(如Moss等1998；Scholey等1999)以及由多種物質(zhì)造成的認(rèn)知損失(如Ebert等1998；O’Neill等1995)敏感。
此處采用改良的CDR系列。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其對于由短期服用香蜂草(Melissa officinalis)(Kennedy等，2002b)、銀杏(Kennedy等2000；2002a)和人參(Kennedy等2001a；2002a)以及短期和長期施用銀杏/人參組合物(Kennedy等2001b；2002a；Wesnes等1997；Wesnes等2000)所致的認(rèn)知功能改變敏感?，F(xiàn)研究向系列內(nèi)納入了額外的快速視覺信息處理(RVIP)任務(wù)。從系統(tǒng)中選擇計(jì)算機(jī)控制的任務(wù)，同時在每一測試段內(nèi)顯示隨機(jī)抽取的測試的相似形式。通過帶高分辨率VGA色彩監(jiān)控的臺式計(jì)算機(jī)顯示測試，除了寫詞回憶測試外，所有的反應(yīng)都由雙鍵(YES/NO)反應(yīng)盒記錄。整個任務(wù)的選擇占時約20分鐘。
測試按如下順序進(jìn)行單詞顯示經(jīng)頻率和具體性匹配的15個詞，以隨機(jī)順序顯示于監(jiān)控器上供參與者記憶。刺激持續(xù)1秒，與刺激間隔時間相同。
即刻單詞回憶參與者在60秒內(nèi)寫下盡可能多的顯示單詞。該任務(wù)根據(jù)正確單詞的數(shù)目計(jì)分，并將得分轉(zhuǎn)換為百分比的形式。
圖像顯示以每3秒鐘一幅的速度在監(jiān)控器上顯示一組20幅日常物品和場景的照片，刺激持續(xù)1秒，供參與者記憶。
簡單反應(yīng)時間要求參與者在每次監(jiān)控器上顯示單詞“YES”時盡可能快地按下“YES”反應(yīng)鍵。共50個刺激，刺激間隔為1至3.5秒隨機(jī)不等。反應(yīng)時間以毫秒計(jì)算。
數(shù)字警覺任務(wù)隨機(jī)選擇目的數(shù)字并持續(xù)顯示于監(jiān)控器屏幕的右側(cè)。以每分鐘80個的速度在監(jiān)控器中央顯示一系列數(shù)字，要求參與者在每次系列中的數(shù)字與目的數(shù)字相匹配時盡可能快的按下“YES”鍵。該任務(wù)時長1分鐘，包括15個刺激-目的匹配。任務(wù)測量為準(zhǔn)確率(％)、反應(yīng)時間(ms)和錯誤反應(yīng)的數(shù)目。
選擇反應(yīng)時間在監(jiān)控器上顯示單詞“NO”或單詞“YES”，要求參與者盡可能快地按下相應(yīng)按鍵。共有50輪試驗(yàn)，其中刺激單詞為相同幾率隨機(jī)選擇，而刺激間隔時間為1至3.5妙隨機(jī)不等。記錄反應(yīng)時間(ms)和準(zhǔn)確率(％)。
空間工作記憶熒幕上顯示一座房子的圖像，其9個窗戶中有4個亮著燈。要求參與者記住亮燈窗戶的位置。在接下來的36張有一個窗戶亮燈的房子圖片中，參與者判斷該亮燈窗戶是否與原始圖片中的亮燈窗戶相匹配。參與者盡可能快的按下“YES”或“NO”應(yīng)鍵而做出反應(yīng)。平均反應(yīng)時間以毫秒記，對原始和新(干擾)刺激的反應(yīng)準(zhǔn)確性以百分比記，利用該百分比得出“高于隨機(jī)成績％”得分(原始目的百分比+正確識別新目的百分比-100)。
數(shù)字工作記憶順序顯示5個數(shù)字供參與者記憶。隨后為一組30個探測數(shù)字，參與者需判斷其中每一個數(shù)字是否在原始序列中，并盡可能準(zhǔn)而快地按下“YES”或“NO”反應(yīng)鍵。使用不同的刺激和探測數(shù)字再重復(fù)兩次。平均反應(yīng)時間以毫秒記，對原始和新(干擾)刺激的反應(yīng)準(zhǔn)確性以百分比記，如上得出“高于隨機(jī)成績％”得分。
延遲的單詞回憶再次令參與者在60秒內(nèi)寫下盡可能多的單詞。該任務(wù)按正確單詞的個數(shù)計(jì)分，并將得分轉(zhuǎn)換為百分比。
延遲的單詞識別原始單詞加上15個干擾單詞以隨機(jī)順序每次顯示一個。對于每一個詞，參與者通過盡可能準(zhǔn)而快地按下“YES”或“NO”反應(yīng)鍵，來表示該詞是否在原始詞列中。平均反應(yīng)時間毫秒記，對原始和新(干擾)刺激的反應(yīng)準(zhǔn)確性以百分比記，如上得出“高于隨機(jī)成績％”得分。
延遲的圖像識別原始圖像加上20幅干擾圖像以隨機(jī)順序每次顯示一幅。對于每一圖像，參與者通過盡可能準(zhǔn)而快地按下“YES”或“NO”反應(yīng)鍵，來表示該圖是否在原始圖像序列中。平均反應(yīng)時間毫秒記，對原始和新(干擾)刺激的反應(yīng)準(zhǔn)確性以百分比記，如上得出“高于隨機(jī)成績％”得分。
初步認(rèn)知結(jié)果測量通過由Wesnes等進(jìn)行的因素分析(2000)，將上述測量分解為“記憶質(zhì)量”測量和來自序列的5個認(rèn)知結(jié)果因素。這些測量已被用于若干試驗(yàn)中，包括一系列評價草藥對認(rèn)知作用的研究(Kennedy等，2000；2001a；2001b；2002a；2002b；Wesnes等，1997；2000)。組內(nèi)數(shù)據(jù)的原始因素分析見Wesnes等(2000)詳述。
注意力“注意速度”因素通過綜合3項(xiàng)注意力任務(wù)的反應(yīng)時間-簡單反應(yīng)時間、選擇反應(yīng)時間和數(shù)字警覺任務(wù)而得(單位為3項(xiàng)任務(wù)合計(jì)的毫秒)。
“注意準(zhǔn)確性”因素計(jì)算選擇反應(yīng)時間和數(shù)字警覺任務(wù)的綜合準(zhǔn)確性百分比而得(校正后一測試的錯誤反應(yīng))。兩項(xiàng)任務(wù)準(zhǔn)確性100％，則得分最高為100。
記憶“記憶速度”因素綜合四項(xiàng)計(jì)算機(jī)記憶任務(wù)-數(shù)字工作記憶、空間記憶、延遲單詞識別和延遲圖像識別的反應(yīng)時間而得(單位為四項(xiàng)任務(wù)合計(jì)的毫秒)。
“記憶質(zhì)量”測量綜合“二級記憶”和“工作記憶”因素得分(見下)而來。
“二級記憶”因素綜合所有二級記憶測試的準(zhǔn)確性百分比得分(必要時校正新刺激和原始刺激的比例)而得，即延遲單詞識別、延遲圖像識別、即刻單詞回憶和延遲單詞回憶(校正為后兩項(xiàng)任務(wù)對錯誤和后加入者的識別總正確％)。四項(xiàng)任務(wù)完全準(zhǔn)確，則該項(xiàng)指標(biāo)得分最高為400分。
“工作記憶”因素綜合兩項(xiàng)工作記憶測試-空間工作記憶和數(shù)字工作記憶的準(zhǔn)確性百分比得分而得。兩項(xiàng)任務(wù)完全準(zhǔn)確，則該項(xiàng)指標(biāo)得分最高為200分。
連續(xù)3和7減法任務(wù)使用經(jīng)過改良的連續(xù)減7測試的計(jì)算機(jī)版本。已有若干種初始口頭連續(xù)減7測試(Hayman，1942)的形式，包括其作為簡易智力狀態(tài)檢查的一個部分(Folstein等，1975)。該測試被用于評價低血糖時的認(rèn)知損害(如Hale等，1982；Taylor和Rachman，1988)，也曾用于研究血糖水平升高和認(rèn)知成績之間的關(guān)系(Kennedy和Scholey，2000；Scholey等，2001；Scholey，2001)。本研究應(yīng)用了連續(xù)減法的計(jì)算機(jī)版本(詳見Scholey等，2001)，此處使用的是時長2分鐘的測試。在連續(xù)減7任務(wù)中，標(biāo)準(zhǔn)指示屏告知參與者盡可能快和準(zhǔn)確地從給定數(shù)字中連續(xù)減去7，并利用數(shù)字鍵盤輸入各個答案。同時口頭告知參與者即使發(fā)生錯誤，仍須繼續(xù)從錯誤的新數(shù)字中減去7。800至999間的隨機(jī)起始數(shù)字顯示于計(jì)算機(jī)屏幕上，一旦輸入第一個答案后該數(shù)字即消失。每個三位數(shù)均通過數(shù)字鍵盤輸入，屏幕上的每一數(shù)位均顯示為星號。按下回車鍵表示答案完成，同時清除屏幕上的三個星號。該項(xiàng)任務(wù)以完成減法的總次數(shù)和發(fā)生錯誤的次數(shù)計(jì)分。如果在出現(xiàn)錯誤答案后，接下來的答案對于新數(shù)字而言是正確的，這些答案仍將計(jì)分。
連續(xù)減3任務(wù)與連續(xù)減7一樣，只是連續(xù)所減的數(shù)字為3。
主觀情緒測量Bond-Lader視覺模擬量表(Bond和Lader 1974)，包括將16個100mm反義詞固定的視覺模擬量表(如Alert-Drowsy、Lethargic-Energetic等)按照作者推薦的方式結(jié)合起來，以形成三種情緒因子警覺、平靜和滿足。
處理參與者們在每個研究日中會一次收到兩粒外觀上完全一樣的膠囊。這些膠囊中分別含有無作用的安慰劑、60mg銀杏提取物、180mg與磷脂酰膽堿復(fù)合的銀杏提取物(等效于60mg銀杏提取物，下文以“PC”指代)，或240mg與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏提取物(磷脂中含有20％磷脂酰絲氨酸。該復(fù)合物等效于60mg銀杏提取物，下文以“PS”指代)。根據(jù)參與者在具體某天分配到的處理組不同，膠囊之間的組合對應(yīng)于0mg(安慰劑)、120mg銀杏、360mg與磷脂酰膽堿復(fù)合的銀杏、或480mg與含有20％磷脂酰絲氨酸的磷脂復(fù)合的銀杏。為保證雙盲，由生產(chǎn)者提供相同的硬凝膠膠囊編碼處理。中立第三方負(fù)責(zé)根據(jù)研究的Latin方預(yù)備處理。直至完成初步數(shù)據(jù)分析后再解密編碼。所有處理在外觀和氣味上都完全一致。
方法每一參與者必須參與共計(jì)5個研究日的試驗(yàn)，每兩個研究日間相隔7天以保證完全消除前一處理的影響。每天同一時間，在一套實(shí)驗(yàn)室中開始測試，參與者彼此之間視覺隔離。
在第一天的第一段，利用拉丁方設(shè)計(jì)將參與者們隨機(jī)分配到處理方案中，所述設(shè)計(jì)平衡了四個實(shí)際研究日中處理間的順序。
除了不進(jìn)行任何處理(活性或安慰劑)外，第一天與后面的4天完全相同，以幫助參與者熟悉測試組和方法。該日4個測試段得到的數(shù)據(jù)不參加任何數(shù)據(jù)分析。每一實(shí)際研究日由4個相同的測試段組成。第1個為用藥前測試段，以確定該日的基線成績；在第2至5天中緊接第1測試段即給予該日處理。在接受該日處理后1小時、3小時和6小時時進(jìn)行下一步的測試段。
每一測試段包括完成Bond-Lader視覺模擬量表和CDR測試組。
統(tǒng)計(jì)學(xué)使用Minitab數(shù)據(jù)包，以作為“相對于基線的改變”分析單個任務(wù)結(jié)果、4個基本因素和2個記憶亞因素的得分。
在進(jìn)行預(yù)設(shè)的比較之前，實(shí)施ANOVA(一般線性模型)以確定每一測量相對于基線數(shù)據(jù)改變的主效應(yīng)和交互作用效應(yīng)，在所述ANOVA中設(shè)定模型的劑量、訪問(visit)、劑量×訪問和個體等項(xiàng)。以綜合性ANOVA中的“劑量×?xí)r間×個體”的均方為誤差項(xiàng)(Keppel 1991)，利用t檢驗(yàn)，通過預(yù)設(shè)比較對各參數(shù)“相對于基線的改變”數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在每一時間點(diǎn)(用藥后1、2.5、4和6小時)，將安慰劑組數(shù)據(jù)與3個處理組(銀杏、銀杏+PC(磷脂酰膽堿)、銀杏+PS(磷脂酰絲氨酸))的對應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。為確?？侷類錯誤的保護(hù)水平，僅報(bào)告那些與對原始ANOVA有顯著主效應(yīng)或交互效應(yīng)的測量有關(guān)的預(yù)設(shè)比較。此外，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)進(jìn)行，比較在研究開始前已嚴(yán)格設(shè)計(jì)，僅限于每一時間點(diǎn)處理數(shù)減1，且僅計(jì)算與這些預(yù)設(shè)比較相關(guān)的概率。
結(jié)果認(rèn)知評估基線得分在分析相對于基線數(shù)據(jù)的改變之前，對全部4種條件下(安慰劑、銀杏、銀杏+PC、銀杏+PS)的每一結(jié)果(單項(xiàng)任務(wù)結(jié)果、認(rèn)知因素得分和情緒量表得分)在平均用藥前初始基線得分，進(jìn)行單因子重復(fù)變量的ANOVA分析；對于那些能夠產(chǎn)生顯著結(jié)果的變量繼續(xù)根據(jù)認(rèn)知結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)設(shè)的比較。在預(yù)設(shè)的比較中，若干單項(xiàng)任務(wù)結(jié)果產(chǎn)生了顯著的用藥前基線差異。在服藥日處理之前，銀杏+PS條件下的參與者與安慰劑組相比，在數(shù)字警覺任務(wù)中的準(zhǔn)確性顯著降低[t(81)＝2.32，p＝0.022]，且明顯更慢[t(81)＝2.75，p＝0.007]。同一組在單詞識別任務(wù)中也明顯更慢[t(81)＝2.11，p＝0.036]。其他任何測量的預(yù)設(shè)比較都沒有出現(xiàn)顯著差異。
單項(xiàng)任務(wù)結(jié)果測量CDR系列中的單項(xiàng)任務(wù)結(jié)果測量的效果和成績數(shù)據(jù)如圖1、3和5所示。對于初始ANOVA產(chǎn)生顯著影響的單項(xiàng)任務(wù)結(jié)果的預(yù)設(shè)比較結(jié)果(未報(bào)告數(shù)據(jù))，與下文它們影響的所有因素一起描述。所示為平均基線和相對于基線改變的得分(具有標(biāo)準(zhǔn)差)。任務(wù)按完成的順序顯示，圖解表示對初始ANOVA和此后預(yù)設(shè)比較產(chǎn)生顯著差異的測量(相對于安慰劑，*，p＝0.05；**，p＝0.01；***，p＝0.005；****，p＝0.005)。
認(rèn)知因素結(jié)果測量處理對CDR系列結(jié)果中認(rèn)知因素的初步結(jié)果的影響如圖2和4所示。所示為平均基線和相對于基線改變的得分(具有標(biāo)準(zhǔn)差)。任務(wù)按完成的順序顯示，圖解表示對初始ANOVA和此后預(yù)設(shè)比較產(chǎn)生顯著差異的測量(相對于安慰劑，*，p＝0.05；**，p＝0.01；***，p＝0.005；****，p＝0.005)。
注意力速度因素(圖1)盡管初步結(jié)果因素中沒有顯著差異，單項(xiàng)能力任務(wù)的結(jié)果(數(shù)字警覺反應(yīng)時間)卻在初始ANOVA和其后的預(yù)設(shè)比較中產(chǎn)生了顯著性差異。用藥后2.5小時，銀杏組[t(243)＝2.45，p＝0.015]和銀杏+PS組[t(243)＝2.25，p＝0.026]顯著快于安慰劑組，而銀杏+PS組在6小時點(diǎn)的成績也更快[t(243)＝2.5，p＝0.013]。
注意力準(zhǔn)確性因素(圖1)盡管初步結(jié)果因素中沒有顯著差異，有2項(xiàng)能力任務(wù)的結(jié)果(數(shù)字警覺反應(yīng)時間)在初始ANOVA和其后的預(yù)設(shè)比較中產(chǎn)生了顯著性差異。銀杏+PS條件下數(shù)字警覺任務(wù)成績的準(zhǔn)確性在用藥后1小時[t(243)＝2.58，p＝0.011]和4小時[t(243)＝2.14，p＝0.034]均有顯著提高。與之相反，所有3個用藥組在選擇反應(yīng)時間任務(wù)中的準(zhǔn)確性均有下降，這一效應(yīng)可明顯見于銀杏組用藥后2.5小時[t(243)＝2.46，p＝0.015]、4小時[t(243)＝2.66，p＝0.009]及6小時[t(243)＝2.56，p＝0.011]；銀杏+PC組用藥后4小時[t(243)＝2.86，p＝0.005]；以及銀杏+PS用藥后4小時[t(243)＝3.45，p＝0.001]和6小時[t(243)＝2.46，p＝0.015]。
記憶速度因素(圖2和3)初步ANOVA表明處理對記憶速度因素有顯著的主效應(yīng)[F(3，405)＝15.76，p＜0.001]。預(yù)設(shè)的比較表明，銀杏+PS處理后所有時間點(diǎn)的成績都有提高(用藥后1小時點(diǎn)[t(243)＝2.58，p＝0.011]、2.5小時點(diǎn)[t(243)＝3.19，p＝0.002]、4小時點(diǎn)[t(243)＝3，p＝0.003]及6小時點(diǎn)[t(243)＝4，p＜0.001])。與之相反，用藥后4小時銀杏+PC條件組的成績顯著變慢[t(243)＝3，p＜0.003]。
參考ANOVAS中影響該因素的單項(xiàng)結(jié)果表明，所有4項(xiàng)任務(wù)的成績均有顯著改變。預(yù)設(shè)的比較顯示在接受銀杏+PS處理后速度有所提高其中空間記憶任務(wù)在處理6小時后速度提高[t(243)＝2.23，p＜0.027]，2.5小時[t(243)＝1.8，p＝0.071]和4小時[t(243)＝1.92，p＝0.056]時即出現(xiàn)相同趨勢；數(shù)字工作記憶任務(wù)在4小時[t(243)＝3.29，p＝0.001]和6小時[t(243)＝2.944，p＝0.004]速度提高；單詞識別任務(wù)在用藥后1小時[t(243)＝2.2，p＝0.028]、2.5小時[t(243)＝2.75，p＝0.006]和4小時[t(243)＝2.77，p＝0.006]速度提高，6小時有相同趨勢[t(243)＝1.91，p＝0.057]；而圖像識別任務(wù)在6小時[t(243)＝3.12，p＝0.002]速度提高，1小時[t(243)＝1.75，p＝0.082]和2.5小時[t(243)＝1.82，p＝0.071]有相同趨勢。
與這些顯著改善相反的是，其他兩種處理?xiàng)l件下均出現(xiàn)偶爾的減退，其中銀杏組在空間記憶任務(wù)的6小時點(diǎn)[t(243)＝2.56，p＝0.011]和圖像識別任務(wù)的4小時點(diǎn)[t(243)＝2.25，p＝0.026]速度降低；而銀杏+PC組則在數(shù)字工作記憶任務(wù)的4小時點(diǎn)[t(243)＝2.15，p＝0.033]和圖像識別任務(wù)用藥后4小時[t(243)＝3.8，p＜0.001]表現(xiàn)減慢。
記憶質(zhì)量測量(圖4和5)初步ANOVA表明處理對于記憶質(zhì)量測量整體具有顯著的主效應(yīng)[F(3，405)＝3.33，p＝0.02]。預(yù)設(shè)的比較顯示銀杏+PS提高2.5小時點(diǎn)[t(243)＝2.35，p＝0.02]和4小時點(diǎn)[t(243)＝2.46，p＝0.015]的相對于基線改變的成績，而用藥1小時后已有改善的趨勢[t(243)＝1.78，p＝0.077]。銀杏+PC在2.5小時點(diǎn)的成績也有提高[t(243)＝2.67，p＝0.008]。
參考影響該因素的單項(xiàng)結(jié)果表明，僅有1項(xiàng)任務(wù)結(jié)果的成績顯著提高，即在圖像識別任務(wù)中銀杏+PS處理在1小時點(diǎn)[t(243)＝2.39，p＝0.018]、2.5小時點(diǎn)[t(243)＝2.24，p＝0.027]和4小時點(diǎn)[t(243)＝2.43，p＝0.016]的成績勝出安慰劑組。
二級記憶因素初步ANOVA提示，該因素不受處理的顯著影響。
工作記憶因素初步ANOVA提示，該因素不受處理的顯著影響。
連續(xù)減7和連續(xù)減3任務(wù)初步ANOVA提示，這些任務(wù)不受處理的顯著影響。
情緒評價評估了3種情緒因素(警覺、滿足、平靜)的相對于基線改變的得分。圖5說明了處理對Bond-Lader情緒量表中的情緒因素“平靜”的作用。所示為平均基線和相對于基線改變的得分(具有標(biāo)準(zhǔn)差)，圖解表示對初步ANOVA和隨后預(yù)設(shè)的比較產(chǎn)生顯著差異的因素(相對于安慰劑組，*，p＝0.05；**，p＝0.01；***，p＝0.005；****，p＝0.001；*****，p＝0.0005)。
Bond-Lader情緒量表(參閱圖5)初步ANOVA提示處理對于視覺模擬量表中的“平靜”因素僅有一種主效應(yīng)[F(3，405)＝2.95，p＜0.032]。預(yù)設(shè)的比較顯示，相對于安慰劑所有3種處理都會增強(qiáng)“平靜”。這一效應(yīng)可明顯見于用藥后銀杏組的1小時點(diǎn)[t(243)＝3.05，p＝0.003]和4小時點(diǎn)[t(243)＝3.02，p＝0.003]；銀杏+PC組的1小時點(diǎn)[t(243)＝2.87，p＝0.005]；以及銀杏+PS組的1小時點(diǎn)[t(243)＝2.1，p＝0.036]和6小時點(diǎn)[t(243)＝1.99，p＝0.048]。
效果小結(jié)根據(jù)本發(fā)明使用的銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物，在記憶質(zhì)量、圖像識別準(zhǔn)確性、記憶速度、定時記憶任務(wù)和大部分任務(wù)相關(guān)的注意力方面與其他測試物(即非復(fù)合銀杏或銀杏磷脂酰膽堿復(fù)合物)相比，具有顯著更高效的作用。
權(quán)利要求
1.與含10-50％磷脂酰絲氨酸的磷脂復(fù)合的銀杏在制造藥物或食品添加劑中的用途，所述藥物或食品添加劑用于增強(qiáng)認(rèn)知功能、緩解精神疲勞，和/或治療及預(yù)防與認(rèn)知功能減退和精神疲勞相關(guān)的疾病。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中磷脂含有20至40％的磷脂酰絲氨酸。
3.如權(quán)利要求1或2的用途，其中磷脂含有20％的磷脂酰絲氨酸。
4.如權(quán)利要求1-3的用途，其中銀杏來源于植物銀杏、其提取物和/或一種或多種其主要活性成分。
5.如權(quán)利要求4的用途，其中主要活性物質(zhì)之一為白果內(nèi)酯。
6.如權(quán)利要求4的用途，其特征在于所用的銀杏提取物中含有至少約20％銀杏黃酮糖苷和約2至約10％萜內(nèi)酯。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，其中銀杏與用于制備復(fù)合物的磷脂酰絲氨酸間的比例為約0.3∶1.5。
8.如前述權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的用途，其中與磷脂的銀杏具有親脂性，可溶于非極性和非質(zhì)子溶劑，而該復(fù)合物的單個成分不溶于其中。
9.如前述權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中與含10-50％磷脂酰絲氨酸的磷脂復(fù)合的銀杏可經(jīng)以下方法得到，其步驟包括(a)在提高的溫度下(優(yōu)選30至100℃)、合適的溶劑中使銀杏提取物與含10-50％磷脂酰絲氨酸的磷脂發(fā)生反應(yīng)，所述溶劑選自熱的環(huán)醚、任選的鹵化芳烴、甲醇-二氯甲烷混合物或脂族酯，并(b)蒸發(fā)溶劑，并(c)在30至50℃的溫度下干燥步驟(b)所得的軟殘余物24-48小時。
10.如前述權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其中藥物或食品添加劑以片劑、顆粒、粉末劑、膠囊、糖漿劑、溶液劑、懸液劑、糖錠劑、凝膠劑、注射劑或滴劑的形式施用。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的用途，其中藥物或食品添加劑制以為口服施用配制。
12.如前述權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的用途，其中藥物或食品添加劑內(nèi)所含的銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物的施用劑量為每日約20至約240mg，特別是每日約60至約120mg。
13.如前述權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的用途，其中藥物或食品添加劑中還含有藥物接受量的至少一種添加劑，所述添加劑選自礦物質(zhì)、維生素、甜味劑、香料、可藥用載體、輔助和粘合劑、賦形劑及其混合物。
14.如權(quán)利要求13的用途，其中添加劑選自維生素、礦物質(zhì)及其混合物，特別選自鈣、氟化物、磷、銅、鉀、錳、鎂、硒、鋅和鐵、維生素A、維生素B1、B2和B12、維生素C、維生素D2、煙酰胺、泛酸鈣、蕓香苷和維生素E。
15.如前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，其中通過對抗正常健康人的認(rèn)知疲勞或防止認(rèn)知功能減退者的記憶速度下降，來提高記憶速度和記憶質(zhì)量。
16.如前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，其中的疾病為癡呆。
17.如前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，其中的疾病為阿爾茨海默病。
18.如前述權(quán)利要求16或17中任一項(xiàng)的用途與藥物化合物組合，所述藥物化合物用于治療和預(yù)防與認(rèn)知功能減退和精神疲勞相關(guān)的待治療疾病。
19.如權(quán)利要求18的用途，其中藥物化合物選自乙酰膽堿脂酶抑制劑和復(fù)合葡萄籽提取物。
20.藥物或食品組合物，其含有銀杏與磷脂復(fù)合的銀杏、至少一種維生素和可藥用或食用的載體，其中磷脂含有10-50％的磷脂酰絲氨酸。
21.銀杏提取物與磷脂酰絲氨酸的復(fù)合物，所述磷脂酰絲氨酸如下式其中 R和R1分別代表選自由棕櫚酸、油酸、亞油酸、硬脂酸組成的脂肪酸的?；糠郑鳵2為絲氨酸殘基。
22.如權(quán)利要求21的復(fù)合物，所述復(fù)合物包含占總酸15-25％的飽和脂肪酸、5-15％的單不飽和脂肪酸和60-80％的多不飽和脂肪酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及與磷脂酰絲氨酸復(fù)合的銀杏在制造藥物或食品添加劑中的用途，用于增強(qiáng)認(rèn)知功能并緩解精神疲勞，即改善其相關(guān)因素，如提高記憶的速度和質(zhì)量、增加正常健康個體活動的準(zhǔn)確性和注意力、防止認(rèn)知功能減退人群記憶速度和質(zhì)量的下降，并對抗認(rèn)知疲勞；同時還可影響情緒，特別是健康兒童、青年人、中年人和/或老年人的情緒。本發(fā)明還提供了銀杏磷脂酰絲氨酸復(fù)合物在治療和預(yù)防認(rèn)知功能減退及精神疲勞相關(guān)的疾病中的用途，例如癡呆，如Alzheimer病。
文檔編號A61K47/48GK1913907SQ200580003327
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月29日
發(fā)明者P·莫拉佐尼, O·彼得里尼, A·舍里, D·肯尼迪 申請人:因德納有限公司