專利名稱：具有改進(jìn)的分離性能的高通量滲析膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及親水的、水可濕的、半滲透中空纖維膜，其基于合成的第一聚合物，特別用于血液透析、血液透析濾過、和血液濾過，該膜具有貫穿其壁的開孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，在其朝向內(nèi)腔的內(nèi)表面上具有厚度為0.1至2微米的多孔分離層，并具有鄰接該分離層的開孔支承層，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這種膜的制造方法。
本發(fā)明特別涉及適用于高通量血液透析、血液透析濾過和血液濾過的中空纖維膜。在這種血液處理應(yīng)用中，必需去除大量的水。此外，除了低分子尿毒癥毒素的擴(kuò)散去除，還會(huì)發(fā)生被稱作中分子的物質(zhì)(特別是低分子蛋白質(zhì))的對(duì)流去除。
最近幾年，聚酰胺和聚乙烯醇之類的合成聚合物，以及，特別地，芳族砜聚合物、聚苯硫醚、聚醚酰亞胺和聚醚酮之類的工程塑料，由于它們出色的物理化學(xué)性能，越來越成為研究對(duì)象，特別是對(duì)于血液處理，例如血液透析、血液透析濾過和血液濾過，并且現(xiàn)在被用作中空纖維膜的膜材料。然而，由于最后提到的聚合物的疏水性能，由這些聚合物制成的膜不能被水介質(zhì)潤(rùn)濕。因此，不可以將它們完全干燥，或者必須填充用于孔穩(wěn)定化的孔穩(wěn)定液體，例如甘油或聚乙二醇。在不存在這種穩(wěn)定化的情況下，膜滲透性隨著每次干燥操作逐次降低，且膜的分離特性改變。即使是基于親水性合成聚合物的膜，或除了成膜的疏水聚合物外還含有親水聚合物組分以確保膜的足夠水可濕性的膜，都通常提供有孔填料以實(shí)現(xiàn)干燥過程中膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定化，和在中分子范圍中的至少一定的分離效力。
血液透析以及血液透析濾過和血液濾過的目的在于，從被處理的血液中不僅去除低分子腎靶向物質(zhì)，例如尿毒癥毒素和/或尿毒癥標(biāo)記物，如脲、肌酸酐和磷酸鹽，還特別地去除低分子蛋白質(zhì)，例如β2-微球蛋白(β2M)。大量調(diào)查研究已經(jīng)表明，低分子蛋白質(zhì)在透析過程中造成并發(fā)癥。β2M在血液中的聚集被認(rèn)為是淀粉樣變性和腕管綜合征的誘因。因此，正試圖提高膜對(duì)低分子蛋白質(zhì)的滲透性。然而，這常常同時(shí)增大了需要在處理過程中留在血液中的有價(jià)值血液組分(例如清蛋白)的損耗。
DE 4230077描述了尤其用于血液透析的親水膜，其包含聚砜與磺化聚砜的混合物。在干燥之前用甘油-水混合物后處理該膜以使孔穩(wěn)定化。按照DE 4230077的實(shí)施例，盡管實(shí)現(xiàn)了非常低的清蛋白滲透性，其中清蛋白的篩分系數(shù)為0.001或更低，但這與中分子范圍中相對(duì)較低的滲透性相關(guān)聯(lián)，其中細(xì)胞色素c(分子量12500道爾頓，其用作β2M的標(biāo)記物)的最大篩分系數(shù)為0.43。只有在允許獲得相對(duì)較高的清蛋白滲透性時(shí)，也就是在清蛋白篩分系數(shù)處于最高0.04的范圍內(nèi)時(shí)，才能獲得最高0.87范圍內(nèi)的細(xì)胞色素c高篩選系數(shù)。然而，如此高的清蛋白滲透性與透析過程中的清蛋白高損耗相關(guān)聯(lián)，并因此不能被透析患者容忍。
EP 305787涉及例如由合成的第一聚合物(優(yōu)選聚酰胺)和親水性第二聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)構(gòu)成的用于血液透析的不對(duì)稱膜。這些膜具有三層構(gòu)造，包括作為致密和相對(duì)較薄的表層的分離層，具有海綿狀結(jié)構(gòu)的下層，和與其鄰接的在結(jié)構(gòu)中含有大的指形孔的第三層。然而，這種含有指形孔的結(jié)構(gòu)對(duì)于實(shí)際應(yīng)用是不優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儠?huì)造成相對(duì)較低的機(jī)械強(qiáng)度，并需要相對(duì)較厚的膜壁以實(shí)現(xiàn)足夠的膜穩(wěn)定性。EP305787的實(shí)施例揭示了，也用甘油后處理這些膜以使孔結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化。對(duì)于EP 305787的膜，獲得大約0.001的清蛋白篩分系數(shù)和0.6至0.8的β2M篩分系數(shù)。
EP 344581的發(fā)明目的是提供不含指形孔并不具有不對(duì)稱孔徑大小的用于血液透析的膜，其可以高效去除β2M之類的毒素并保留清蛋白之類的有效組分。EP 344581的膜包括多芳基化物與聚砜的混合物，并在整個(gè)膜橫截面上具有均勻和一致的原纖化結(jié)構(gòu)。EP 344581中公開的膜由于它們的聚合物組成而是疏水性的，并按照EP 344581，必須在干燥之前用甘油處理，或首先用例如醇漂洗，然后用水代替。
EP 168783描述了一種用于血液透析的親水性不對(duì)稱的微孔聚砜中空纖維膜，其具有開孔的泡沫狀支承結(jié)構(gòu)。親水性是通過1至10重量％的親水聚合物(其優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮)實(shí)現(xiàn)的。按照EP 168783，目的是使膜的分離性能盡可能接近天生的腎。為此，EP 168783的膜含有內(nèi)部多孔分離層，其對(duì)于分子量為30000至40000道爾頓的分子具有排阻限。在優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，EP 168783的膜對(duì)于分子量為65000道爾頓的人類清蛋白具有0.005的篩分系數(shù)。
EP 828553公開了用于血液透析、血液透析濾過和血液濾過的由可溶于ε-己內(nèi)酰胺的聚合物制成的整體多層不對(duì)稱膜。EP 828553的膜具有三層結(jié)構(gòu)，包括薄分離層、緊鄰的不含指形孔的海綿狀大孔支承層，和鄰接支承層的第三層，其孔徑大小小于支承層并決定了膜的水力滲透性。在其實(shí)施例中，EP 828553公開了細(xì)胞色素c篩分系數(shù)為0.75且清蛋白篩分系數(shù)為0.05的膜。
EP 716859公開了具有均勻膜結(jié)構(gòu)(也就是在壁的橫截面上沒有不對(duì)稱性的膜結(jié)構(gòu))的膜。這些膜基于例如聚砜、聚醚砜或聚芳基砜，加入親水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)以提高膜的親水性。在凝固之后和干燥之前，用甘油浸漬EP 716859的膜以保持膜結(jié)構(gòu)。對(duì)于按照實(shí)施例制成的膜，顯示出低于0.01的清蛋白篩分系數(shù)，而沒有進(jìn)一步的規(guī)格。對(duì)于10毫升/分鐘的低濾液流速，用穩(wěn)定化的膜可以獲得最多0.88的β2M篩分系數(shù)；對(duì)于更高的濾液流速，也就是50毫升/分鐘的濾液流速，β2M的篩分系數(shù)達(dá)到0.75的最大值。然而，對(duì)于這些膜，由于均勻的膜結(jié)構(gòu)，對(duì)水和對(duì)血液實(shí)現(xiàn)的超濾速率(它們與清蛋白溶液中相應(yīng)的超濾速率相當(dāng))相對(duì)較低，并低于血液透析和血液濾過中常用的速率。
本發(fā)明的目的是提供適用于血液透析、血液透析濾過和血液濾過的中空纖維膜，其與現(xiàn)有技術(shù)的膜相比具有高水力滲透性和改進(jìn)的分離性能，從而特別可以從被處理的血液中有效去除低分子蛋白質(zhì)，同時(shí)高度保留有價(jià)值的血液組分。這些膜應(yīng)該具有高機(jī)械穩(wěn)定性，即使在干燥后也具有穩(wěn)定的性能，并且可以不成問題地制造含有這些中空纖維膜的滲析器。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供制造這種中空纖維膜的方法。
首先通過特別用于血液透析、血液透析濾過或血液濾過的、基于合成的第一聚合物的、親水的、水可濕的、半滲透中空纖維膜實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的，該膜具有貫穿其壁的開孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，在其朝向內(nèi)腔的內(nèi)表面上具有厚度為0.1至2微米的多孔分離層，并具有鄰接該分離層的開孔支承層，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率，該中空纖維膜的特征在于，在預(yù)先干燥之后，其細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)為0.8，清蛋白最大篩分系數(shù)為0.005，由此該中空纖維膜在干燥狀態(tài)下在膜壁中不含孔穩(wěn)定化添加劑。
進(jìn)一步通過制造這些中空纖維膜的方法實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的，該方法包括下列步驟a.制備在溶劑體系中包含12至30重量％合成的第一聚合物和如果適合還包含其它添加劑的均勻紡絲溶液，b.通過中空纖維模頭的環(huán)形縫隙擠出所述紡絲溶液以產(chǎn)生中空纖維，c.通過中空纖維模頭的中心開口擠出內(nèi)部填料，該內(nèi)部填料是合成的第一聚合物的凝固介質(zhì)，并含有用于合成的第一聚合物的溶劑和非溶劑，d.使內(nèi)部填料與中空纖維的內(nèi)表面接觸，以便在中空纖維內(nèi)部引發(fā)凝固，并用于在中空纖維的內(nèi)表面上形成分離層并形成膜結(jié)構(gòu)，e.如果需要，使中空纖維通過凝固浴以完成膜結(jié)構(gòu)的形成，并固定膜結(jié)構(gòu)，f.萃取由此形成的中空纖維膜，以去除溶劑體系和可溶物質(zhì)，和g.將中空纖維膜干燥，該膜的特征在于，內(nèi)部填料含有帶有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)，由此獲得具有0.80的細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)以及0.005的清蛋白最大篩分系數(shù)的中空纖維膜。
本發(fā)明的膜具有優(yōu)異的分離性能以及高選擇性的分離(sharpseparation)特性。不需要通過用甘油或聚乙二醇之類的液體孔穩(wěn)定劑后處理膜以使孔穩(wěn)定化，它們就可以很好地去除低分子蛋白質(zhì)，并很好地保留清蛋白。由于高選擇性的分離特性和優(yōu)異的清蛋白保留，可以使本發(fā)明的膜的結(jié)構(gòu)和分離層更為開放，并且不會(huì)使清蛋白篩分系數(shù)超過本發(fā)明要求的限度。這可以進(jìn)一步提高細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，并同時(shí)進(jìn)一步改進(jìn)低分子蛋白質(zhì)(例如β2-微球蛋白)的去除。
本發(fā)明的膜通常還表現(xiàn)出改進(jìn)的熱原保留。對(duì)于透析應(yīng)用，用于血液處理的膜對(duì)內(nèi)毒素和熱原透過膜壁轉(zhuǎn)移的抑制程度具有關(guān)聯(lián)性。按照前述研究，在許多透析中心，特別在透析液中檢測(cè)出了熱原。這產(chǎn)生了熱原或生物活性內(nèi)毒素片段透過膜壁的危險(xiǎn)，特別是在使用高通量膜的情況下。本發(fā)明的膜對(duì)于熱原是基本不透的，由此為透析病人提供更高的安全性。
在本發(fā)明中，整體不對(duì)稱膜被認(rèn)為是下述膜——其中分離層和支承層由相同的材料構(gòu)成，并且可以在制造膜時(shí)直接成形在一起，由此使這些層作為整體單元結(jié)合在一起。在從分離層通到支承層時(shí)觀察到的唯一差別是與膜結(jié)構(gòu)有關(guān)的變化。在整體不對(duì)稱膜中，支承結(jié)構(gòu)中的孔徑大小從分離層開始在整個(gè)壁厚方向上改變。這一方面與具有如下獲得的多層結(jié)構(gòu)的復(fù)合膜不同——在單獨(dú)的加工步驟中，在多孔的(通常是微孔的)支承層或支承膜的頂部施用作為分離層的致密層。因此，構(gòu)成復(fù)合膜中的支承層和分離層的材料也具有不同的性質(zhì)。另一方面，在對(duì)稱膜或均勻膜中，膜孔隙的大小在貫穿膜壁的方向上基本均一，即不會(huì)明顯改變。由于分離層的厚度低，整體不對(duì)稱膜通常提供了優(yōu)于對(duì)稱的均勻膜(也就是在壁厚度方向上孔徑大小均勻的膜)的優(yōu)點(diǎn)，即具有明顯降低的水力阻力，并因此即使對(duì)中分子范圍的物質(zhì)也具有改進(jìn)的對(duì)流輸送。此外，它們還可以獨(dú)立地控制膜的水力滲透性和分離特性。
一般而言，用例如甘油處理或加載現(xiàn)有技術(shù)的膜，這促進(jìn)了孔結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定化，而且通常對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的膜進(jìn)行這種穩(wěn)定化，從而確保甚至在膜加工中必須的干燥步驟之后膜中也具有一定的分離效力。在加工中空纖維膜以制造滲析器時(shí)，例如在將中空纖維膜末端包埋在包埋樹脂中時(shí)，含甘油的膜會(huì)產(chǎn)生缺陷。含甘油的膜通?；ハ嗾澈?，這樣，包埋材料，例如聚氨酯，不能滲入中空纖維膜之間的中間空間。這造成包埋中的不完整密封。此外，含有載有甘油的膜的滲析器要求在使用之前(也就是用于血液純化之前)進(jìn)行大量沖洗以去除膜中的甘油。此外，這些現(xiàn)有技術(shù)的膜不能在去除甘油之后干燥，因?yàn)楦稍飼?huì)明顯損害分離特性，特別是明顯降低在中分子范圍內(nèi)(也就是對(duì)于低分子蛋白質(zhì))的分離效力，以及有時(shí)損害潤(rùn)濕性能。
相反，本發(fā)明的中空纖維膜由于它們的親水性，即使在干燥之后也保持可被水或水介質(zhì)潤(rùn)濕的能力。此外，它們?cè)诟稍镏?也就是在干燥狀態(tài)下)保持特有的分離性能，即使它們沒有在萃取之后和干燥之前用甘油溶液進(jìn)行后處理。即使中空纖維膜在干燥狀態(tài)(也就是在干燥后)不含使膜壁中的孔穩(wěn)定化的添加劑，并且即使在本發(fā)明的中空纖維膜的干燥狀態(tài)下，膜壁中的孔不含任何使它們穩(wěn)定的添加劑，例如甘油，它們也能保持特有的分離性能。與現(xiàn)有技術(shù)的膜不同，本發(fā)明的膜具有穩(wěn)定和優(yōu)異的分離特性，并因此具有改進(jìn)的分離性能。
如果適當(dāng)，當(dāng)然本發(fā)明的膜也可以在干燥后加載甘油。與已知的中空纖維膜不同，本發(fā)明的中空纖維膜即使在去除甘油和隨后干燥之后，也保持其性能，包括高選擇性的分離特性。如上所述，即使在干燥之前沒有用孔穩(wěn)定化添加劑進(jìn)行處理，本發(fā)明的中空纖維膜也能在萃取和干燥之后保持其性能。關(guān)于高選擇性的分離特性，無論膜是否已經(jīng)經(jīng)過隨后的殺菌處理(其在滲析器制造過程中是常用的)，都是無關(guān)緊要的。本發(fā)明因此還包括已殺菌的膜。
本發(fā)明的中空纖維膜優(yōu)選具有0.85、尤其優(yōu)選0.9的細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，清蛋白的最大篩分系數(shù)為0.003。在有利的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的中空纖維膜具有0.85的細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)以及0.003的清蛋白最大篩分系數(shù)。尤為優(yōu)選的是細(xì)胞色素c的最小篩分系數(shù)為0.9且清蛋白的最大篩分系數(shù)為0.003的本發(fā)明的中空纖維膜。
按照本發(fā)明，中空纖維膜具有在清蛋白溶液中25至60ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率。在清蛋白溶液中低于25ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率不足以在血液處理中去除大量的水，并且這類具有低的超濾速率的膜不足以有效用于高通量血液透析、血液透析濾過或血液濾過領(lǐng)域。另一方面，對(duì)于在清蛋白溶液中高于60ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率，在透析處理過程中存在在透析機(jī)中表現(xiàn)出過低或甚至負(fù)的透膜壓的風(fēng)險(xiǎn)，這可能產(chǎn)生警報(bào)信號(hào)并可能甚至必須在透析處理中進(jìn)行校正干預(yù)。本發(fā)明的膜在清蛋白溶液中的超濾速率優(yōu)選在30至55ml/(h·m2·mmHg)的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，構(gòu)成親水性中空纖維膜的膜結(jié)構(gòu)的第一聚合物是合成聚合物，其在本發(fā)明的方法中以12至30重量％的濃度包含在紡絲溶液中。這種合成的第一聚合物可以是一種親水性合成聚合物或是不同親水性合成聚合物的混合物。因此，例如，可以使用親水聚酰胺、聚乙烯醇、乙烯乙烯醇共聚物、聚醚聚酰胺嵌段共聚物、聚環(huán)氧乙烷聚碳酸酯共聚物、或改性的原本為疏水的聚合物，例如用磺酸基進(jìn)行親水性改性的聚醚砜或聚砜。
在使用親水性第一聚合物制造本發(fā)明的膜時(shí)，紡絲溶液可以含有親水性第二聚合物作為附加組分，其具有增大紡絲溶液粘度的作用和/或還在膜結(jié)構(gòu)形成中充當(dāng)成核劑和成孔劑。
在優(yōu)選
具體實(shí)施例方式
中，構(gòu)成本發(fā)明的中空纖維膜的合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，其與親水性第二聚合物結(jié)合。如果使用疏水性第一聚合物，親水性第二聚合物除了在本發(fā)明的方法中增大紡絲溶液粘度和/或充當(dāng)成核劑和成孔劑外，還具有確保本發(fā)明的中空纖維膜的親水性的作用。這種優(yōu)選的中空纖維膜因此包含疏水性第一聚合物和親水性第二聚合物。
如果使用親水性第二聚合物，其在紡絲溶液中的濃度為紡絲溶液重量的0.1至30重量％。親水性第二聚合物在紡絲溶液中的濃度優(yōu)選為紡絲溶液重量的1至25重量％，并尤其優(yōu)選為5至17重量％。
對(duì)于本發(fā)明的方法，可用作合成的第一聚合物的聚合物是在極性非質(zhì)子溶劑中具有良好的溶度、并可以從這些溶劑中沉淀出來而形成不對(duì)稱膜的那些聚合物。在本發(fā)明中，使用選自芳族砜聚合物(例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜)、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚醚酮、聚苯硫醚、這些聚合物的共聚物或改性物、或它們的混合物的工程塑料作為成膜(也就是構(gòu)成本發(fā)明的中空纖維膜的結(jié)構(gòu))的優(yōu)選疏水性第一聚合物。在特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，疏水性第一聚合物是含有式(I)和(II)所示的重復(fù)分子單元的聚砜或聚醚砜 本發(fā)明的中空纖維膜可以基本通過本領(lǐng)域已知的用于由合成聚合物制造親水的、水潤(rùn)濕的半滲透中空纖維膜(其具有整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)并在內(nèi)表面上含有分離層)的方法制成。在例如EP 168783、EP 568045、EP 750938和EP 828553中描述了這種以非溶劑誘發(fā)的凝固為基礎(chǔ)的現(xiàn)有技術(shù)的方法，在此明確地引用相關(guān)的公開內(nèi)容。以此處所述的方法為基礎(chǔ)，按照本發(fā)明的方法使用內(nèi)部填料(其含有具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì))形成細(xì)胞色素c的最小篩分系數(shù)為0.80且清蛋白的最大篩分系數(shù)為0.005的中空纖維膜。
按照本發(fā)明，在紡絲溶液中合成的第一聚合物的濃度為12至30重量％。低于12重量％的濃度在進(jìn)行紡絲過程時(shí)并在所得中空纖維膜的機(jī)械穩(wěn)定性方面產(chǎn)生缺陷。另一方面，由含有30重量％以上合成的第一聚合物的紡絲溶液獲得的膜具有太致密的結(jié)構(gòu)和太低的滲透性。紡絲溶液優(yōu)選含有15至25重量％合成的第一聚合物。合成的第一聚合物還可以含有抗氧化劑、成核劑、紫外線吸收劑之類的添加劑，以便以所需方式改進(jìn)膜的性能。
所用親水性第二聚合物有利地為與合成的第一聚合物相容的長(zhǎng)鏈聚合物，并且含有本身親水的重復(fù)聚合物單元。親水性第二聚合物優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇單酯、聚山梨酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)、羧甲基纖維素、或這些聚合物的改性物或共聚物。聚乙烯吡咯烷酮尤為優(yōu)選。在進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，還可以使用不同親水聚合物的混合物，特別是具有不同分子量的親水聚合物的混合物，例如分子量相差5或更多倍的聚合物的混合物。
在本發(fā)明的中空纖維膜的制造過程中從膜結(jié)構(gòu)中洗除相當(dāng)大比例的親水性第二聚合物。然而，考慮到本發(fā)明的中空纖維膜的親水性及其可潤(rùn)濕性，在優(yōu)選地使用疏水性第一聚合物作為合成的第一聚合物時(shí)，必須在膜中保留一定比例的親水性第二聚合物。因此，在優(yōu)選地使用疏水性第一聚合物作為合成的第一聚合物時(shí)，最終中空纖維膜優(yōu)選含有濃度為最終中空纖維膜重量的1至15重量％、尤為優(yōu)選3至10重量％的親水性第二聚合物。此外，親水性第二聚合物甚至可以在最終膜中進(jìn)行化學(xué)或物理改性。例如，可以隨后通過交聯(lián)使聚乙烯吡咯烷酮不溶于水。
所用溶劑體系必須與所用合成的第一聚合物相配，并且如果需要，還與親水性第二聚合物相配。按照本發(fā)明，用于制備紡絲溶液的溶劑體系包含極性非質(zhì)子溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮或ε-己內(nèi)酰胺，或這些溶劑互相混合而得的混合物。溶劑體系可以含有附加的助溶劑；其中在使用ε-己內(nèi)酰胺時(shí)，丁內(nèi)酯、碳酸亞丙酯或聚亞烷基二醇已經(jīng)證實(shí)可用于此。此外，該溶劑體系還可以含有用于該聚合物的非溶劑，例如水、甘油、聚乙二醇、或醇(例如乙醇或異丙醇)。
在脫氣和過濾去除未溶粒子后，將均勻的紡絲溶液通過傳統(tǒng)中空纖維模頭的環(huán)形縫隙擠出成中空纖維。通過在中空纖維模頭中與環(huán)形縫隙同軸的中心模頭開口擠出內(nèi)部填料，該內(nèi)部填料是疏水性第一聚合物的凝固介質(zhì)并同時(shí)使中空纖維的內(nèi)腔穩(wěn)定化。
內(nèi)部填料，也就是內(nèi)部凝固介質(zhì)，包含上述溶劑之一，優(yōu)選也用于紡絲溶液的溶劑體系中的溶劑，或者用于制備紡絲溶液的溶劑體系，以及，必要地，非溶劑。這種非溶劑應(yīng)該引發(fā)合成的第一聚合物的凝固，但是應(yīng)該優(yōu)選溶解可能存在的親水性第二聚合物。如果在溶劑體系中含有非溶劑，則內(nèi)部填料中所含的非溶劑可以是相同的，由此為了獲得足夠的沉淀效果。內(nèi)部填料中的非溶劑濃度當(dāng)然高于溶劑體系。然而，用于內(nèi)部填料的非溶劑可以與用于溶劑體系的不同。所用非溶劑也可以包含許多不同的非溶劑組分。
按照本發(fā)明，內(nèi)部填料含有具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)，內(nèi)部填料中的聚合電解質(zhì)是溶解形式的。在本發(fā)明中，具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)被認(rèn)為是含有具有負(fù)電荷的官能團(tuán)的聚合物，或可以在足夠堿性的介質(zhì)中形成這樣的基團(tuán)的聚合物，這些官能團(tuán)共價(jià)連接到聚合物上。因此，負(fù)電荷也必然共價(jià)地并因此緊密地連接到聚合物上。
重要的是，本發(fā)明中使用的具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)實(shí)際上是具有上述性能的聚合物，也就是下述分子——其中大數(shù)量的、優(yōu)選至少數(shù)百和尤其優(yōu)選至少數(shù)千個(gè)單體單元共價(jià)連接，從而使分子量?jī)?yōu)選大于7000道爾頓，尤其優(yōu)選大于70000道爾頓。在內(nèi)部填料中使用具有負(fù)固定電荷的低分子電解質(zhì)，例如檸檬酸(其中的三個(gè)酸基可以形成三個(gè)負(fù)離子)產(chǎn)生沒有提高的分離效力的膜。重要的還在于，本發(fā)明中使用的聚合電解質(zhì)具有負(fù)固定電荷。如果在內(nèi)部填料中加入具有正固定電荷的聚合電解質(zhì)，例如乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化銨，所得膜也沒有表現(xiàn)出提高的分離效力。
在本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)選自多磷酸、聚磺酸或聚羧酸，并特別地，在最后一種情況下，選自丙烯酸的均聚物和共聚物。部分交聯(lián)的丙烯酸、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸與乙烯基吡咯烷酮的共聚物、和丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮與甲基丙烯酸月桂酯的共聚物，已經(jīng)證實(shí)在改進(jìn)中空纖維膜的分離性能方面特別有效。
當(dāng)對(duì)具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)進(jìn)行選擇以完全可溶于內(nèi)部填料(其起到沉淀劑作用)但不溶于內(nèi)部填料的單獨(dú)組分時(shí)，觀察到特別明顯提高的分離效力。此外，當(dāng)對(duì)用于本發(fā)明的具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)進(jìn)行選擇以使其在與紡絲溶液接觸時(shí)沉淀時(shí)，觀察到特別明顯提高的分離效力。
具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)在內(nèi)部填料中的濃度優(yōu)選為內(nèi)部填料重量的0.01至5重量％。對(duì)于低于0.01重量％的濃度，不再獲得本發(fā)明的高選擇性的分離特性。另一方面，如果用于本發(fā)明的聚合電解質(zhì)的濃度高于5重量％，就不再能確保添加劑在內(nèi)部填料中的可溶性，并因此不能確保足夠的紡絲穩(wěn)定性。此外，高于5重量％的濃度通常造成膜可滲透性的降低。具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)的特別優(yōu)選的濃度為0.05至1重量％。
必須調(diào)節(jié)內(nèi)部填料的沉淀作用以使在中空纖維膜的內(nèi)表面(也就是朝向空腔的表面)上形成分離層，并形成朝向中空纖維膜外部的鄰接的支承層。由于在內(nèi)部填料中添加了具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)，本發(fā)明的方法首次可以制造下述中空纖維膜即使在干燥后并且在之前沒有用使膜壁中的孔穩(wěn)定化的添加劑(例如甘油)進(jìn)行處理的情況下，其仍具有本發(fā)明所要求的高選擇性的分離特性。具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)被認(rèn)為影響了分離層的形成，并特別影響了分離層中的孔隙的形成，使其具有較窄的孔徑分布，還影響了膜的表面極性。當(dāng)使用本發(fā)明的膜時(shí)，后者具有改變次級(jí)膜的作用。分離層方面的改變還被認(rèn)為是本發(fā)明的膜更好地防止熱原通過的原因。
具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)是物理結(jié)合到分離層上的。這意味著，所述聚合電解質(zhì)不是化學(xué)結(jié)合在本發(fā)明的膜的分離層中。分離層中聚合電解質(zhì)的物理結(jié)合如此穩(wěn)定，以致于本發(fā)明的膜的洗滌和萃取(它們?cè)谀さ臐穹ɑ瘜W(xué)制造過程中不可避免)以及殺菌和使用都不會(huì)造成聚合電解質(zhì)從膜中明顯流失，或者不會(huì)造成不含聚合電解質(zhì)的膜。假設(shè)的解釋是，在例如本發(fā)明的方法中，通過使步驟b)中形成的含溶劑的中空纖維的內(nèi)表面與含聚合電解質(zhì)的內(nèi)部填料相接觸，聚合電解質(zhì)的聚合物鏈與成膜聚合物的聚合物鏈之間互鎖和纏結(jié)，這使聚合電解質(zhì)牢固地固著在本發(fā)明的膜的分離層上。
合適的檢測(cè)方法(例如ESCA/XPS、由傅里葉變換紅外光譜(FTIR-ATR)獲得的IR-光譜證據(jù)、以及酸性聚合電解質(zhì)與堿性染料的反應(yīng))證實(shí)，在由本發(fā)明的方法制成的中空纖維膜中，分離層中含有具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)。另一方面，大部分支承層基本不含具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)。
根據(jù)鄰接分離層并處于中空纖維膜外表面區(qū)域中的支承層所需的結(jié)構(gòu)，在本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，中空纖維在離開中空纖維模頭后，首先橫穿空氣間隙，然后浸在外部凝固浴中并通過該浴。尤其優(yōu)選用水蒸氣調(diào)節(jié)空氣間隙并控制其溫度，以便例如通過從調(diào)節(jié)過的氣氛中定量吸取非溶劑，在中空纖維外部開始凝固之前設(shè)定指定條件，由此產(chǎn)生延遲的預(yù)凝固。然后可在外部凝固浴中完成由擴(kuò)散引發(fā)的凝固，該凝固浴優(yōu)選受到溫度控制并優(yōu)選是水浴，并且膜結(jié)構(gòu)可以固定。然而，如果由于內(nèi)部液體的沉淀作用，中空纖維在浸在外部凝固浴中之前完全從內(nèi)到外沉淀，那么外部凝固浴的唯一作用就是固定膜結(jié)構(gòu)并確保中空纖維膜的萃取。也可以直接擠出到沉淀作用弱于內(nèi)部填料的外部凝固浴中，而不使用延緩中空纖維外部凝固的調(diào)節(jié)過的空氣間隙。
在凝固和膜結(jié)構(gòu)固定之后，萃取由此獲得的中空纖維膜以去除溶劑體系和其它可溶有機(jī)物質(zhì)的殘余物。如果使用親水性第二聚合物，通常在萃取過程中還去除了相當(dāng)大比例的親水性第二聚合物。然而，如果使用疏水性第一聚合物，則部分親水性第二聚合物保留在本發(fā)明的膜中以確保足夠的親水性和潤(rùn)濕性。親水性第二聚合物的濃度優(yōu)選為本發(fā)明的膜重量的1至15重量％，尤其優(yōu)選為3至10重量％。
在萃取之后，將中空纖維膜干燥，如果需要，將其紋理化，以改進(jìn)中空纖維膜在隨后的纖維束中的交換性能，并最后，例如通過常用方法卷繞在線軸上或加工成具有合適的纖維支數(shù)和長(zhǎng)度的束。也可以在制造纖維束之前，為中空纖維膜配備例如復(fù)絲形式的補(bǔ)充線材，以確保中空纖維膜互相分離并在每一中空纖維膜周圍獲得更好的流動(dòng)性。
還可以通過例如輻射和/或施熱來使本發(fā)明的中空纖維膜中的殘余親水性第二聚合物交聯(lián)，以使其不溶并防止其在隨后的應(yīng)用中被洗除。為此可以使用通常已知的現(xiàn)有技術(shù)的方法。
在本發(fā)明的中空纖維膜的優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，支承層從分離層延伸至基本貫穿中空纖維膜的整個(gè)壁，并具有不含指形孔的海綿狀結(jié)構(gòu)。與含有大的洞穴狀孔(也就是具有含有指形孔的結(jié)構(gòu))的膜相比，這種膜具有更高的機(jī)械強(qiáng)度。這可以使用更低的壁厚，并且本發(fā)明的膜的水力滲透性因而范圍更大。
本發(fā)明的膜的內(nèi)徑優(yōu)選為100至500微米，尤其優(yōu)選為150至300微米。壁厚優(yōu)選為10至60微米，并尤其優(yōu)選為25至45微米。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方式
中，海綿狀支承層在背向分離層的表面上鄰接孔尺寸小于支承層、且孔徑大小向外減小的層，或者海綿狀支承層在膜壁的外側(cè)區(qū)域向著外表面變得更加致密。具有這種孔結(jié)構(gòu)的膜在EP828553中有所描述，如上所述，在此明確地引用其公開的內(nèi)容。
現(xiàn)在借助于下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
在實(shí)施例中使用下列方法以表征所得膜在清蛋白溶液中的超濾速率、細(xì)胞色素c和清蛋白的篩分系數(shù)按照DIN 58353第2部分測(cè)定下文用UFRalb表示的在清蛋白溶液(BSA溶液)中的超濾速率，和細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCC，和清蛋白篩分系數(shù)，SCalb。
使用含有50克/升牛血清清蛋白(BSA)和100毫克/升細(xì)胞色素c的磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(PBS)作為測(cè)試溶液。PBS溶液的配方來自GermanPharmacopoeia(DAB 10.1，Supplement VII.1.3，1992，Phosphate BufferSolution，pH 7.4，Containg Sodium Chloride R，[“PhosphatpufferlsungpH 7.4，natriumchloridhaltige R”])。在具有大約250平方厘米的有效膜表面積和180毫米的有效中空膜長(zhǎng)度的中空纖維膜組件上進(jìn)行測(cè)量。在37℃進(jìn)行測(cè)量。依靠在膜組件入口側(cè)上的第一個(gè)泵形成200毫升/(分鐘·平方米)的通過中空纖維膜的流速Q(mào)B，并相對(duì)于入口側(cè)的第一個(gè)泵，依靠在膜組件出口側(cè)上的第二個(gè)泵的調(diào)節(jié)設(shè)定QF＝30毫升/(分鐘·平方米)的通過膜壁的濾液流速。在測(cè)量過程中記錄由于濾液流速Q(mào)F而形成的透膜壓(TMP)。
由下式計(jì)算UFRAlbUFRAlb=QF·60TMP·0.75[ml/(h·m2·mmHg)],]]>其中QF＝相對(duì)于1平方米的有效膜面積，單位為[毫升/(分鐘·平方米)]的濾液流速TMP＝單位為[hPa]的透膜壓使用下式測(cè)定篩分系數(shù)SCSK=2·CFCST+CR,]]>其中CF＝濾液中清蛋白或細(xì)胞色素c的濃度CST＝清蛋白或細(xì)胞色素c的原始(原料)濃度CR＝滲余物中清蛋白或細(xì)胞色素c的濃度通過Boehringer Mannheim測(cè)定BSA濃度，該方法使用用于臨床化學(xué)的自動(dòng)分析器，例如Hitachi 704 Automatic Analyzer。根據(jù)溴甲酚綠法進(jìn)行測(cè)定。還通過Hitachi 704測(cè)定細(xì)胞色素c。在以波長(zhǎng)λ＝415納米測(cè)定細(xì)胞色素c的消光時(shí)，為了消除來自BSA的干擾，必須首先測(cè)量BSA在PBS中的一系列稀釋物(0至大約80克/升的BSA)，并確定通過繪制λ＝415納米時(shí)的消光與BSA濃度的關(guān)系圖獲得的直線的斜度。校正系數(shù)是由斜度和樣品中BSA的確切濃度CST獲得的。
對(duì)比例1通過在大約100℃劇烈混合，由19.5重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)和13.65重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)在31.75重量％的ε-己內(nèi)酰胺、31.75重量％的γ-丁內(nèi)酯和3.35重量％的甘油中制備均勻紡絲溶液。將所得溶液冷卻至大約60℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?7℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由ε-己內(nèi)酰胺、甘油和水以61∶4∶35的重量比構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(大約55℃，相對(duì)濕度80％)，并借助于內(nèi)部填料并通過使中空纖維通過大約75℃的含水的浴來使該中空纖維沉淀并固定。然后將由此獲得的中空纖維膜用大約90℃的水洗滌并干燥。這產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為大約0.2毫米且壁厚為大約0.03毫米的中空纖維膜。表1顯示了該膜在清蛋白溶液中獲得的超濾速率，UFRAlb，以及細(xì)胞色素c的篩分系數(shù)，SCCC，和清蛋白的篩分系數(shù)，SCAlb。
實(shí)施例1a如對(duì)比例1中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.25重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。Acrylidone ACP 1005是75％丙烯酸與25％乙烯基吡咯烷酮的共聚物。為了制造內(nèi)部填料，首先制備ε-己內(nèi)酰胺和水的混合物，將AcrylidoneACP 1005溶于該混合物，最后加入甘油。結(jié)果顯示在表1中。
實(shí)施例1b如對(duì)比例1中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.25重量％的聚合電解質(zhì)Rohagit S hv(來自Degussa/Rhm)。Rohagit S hv是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。為了制造內(nèi)部填料，首先制備ε-己內(nèi)酰胺和水的混合物，將Rohagit S hv溶于該混合物，最后加入甘油。
表1顯示UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表1

如表1所示，向內(nèi)部填料中加入聚合電解質(zhì)，可以產(chǎn)生在幾乎相同的超濾速率下對(duì)清蛋白和細(xì)胞色素c的分離具有明顯提高的選擇性的中空纖維膜。
對(duì)比例2通過在大約100℃劇烈混合，由19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.68重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、31.98重量％的ε-己內(nèi)酰胺、31.98重量％的γ-丁內(nèi)酯和3.36重量％的甘油制備均勻紡絲溶液。通過對(duì)比例1所述方法，由所得溶液制成內(nèi)腔直徑為大約0.2毫米且壁厚為大約0.035毫米的中空纖維膜。模頭溫度為62℃。為了形成內(nèi)腔和分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由ε-己內(nèi)酰胺和水以55∶45的重量比構(gòu)成的內(nèi)部填料。表2顯示了由該膜獲得的結(jié)果。
實(shí)施例2如對(duì)比例2中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。為了制造內(nèi)部填料，首先制備ε-己內(nèi)酰胺和水的混合物，并將Acrylidone ACP 1005溶于該混合物。
表2顯示了制得的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表2

如表2所示，向內(nèi)部填料中加入聚合電解質(zhì)，可以獲得對(duì)清蛋白和細(xì)胞色素c的分離具有明顯提高的選擇性的中空纖維膜。
對(duì)比例3通過將19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)和13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)與63.64重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和4.06重量％的水在大約70℃劇烈混合來制備紡絲溶液。將所得均勻溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?0℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由62重量份的DMAC和38重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(大約50℃，相對(duì)濕度90％)，然后在保持大約50℃的含水凝固浴中沉淀。然后將由此獲得的中空纖維膜用大約90℃的水洗滌，并在大約90℃干燥。這產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為大約0.2毫米且壁厚為大約0.035毫米的中空纖維膜。表3顯示了由此制得的膜的性能。
實(shí)施例3如對(duì)比例3中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。為了制造內(nèi)部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在溶劑中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將該溶液冷卻到30℃。
表3顯示該實(shí)施例的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表3

對(duì)比例4通過將19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水在大約70℃劇烈混合來制備均勻紡絲溶液。將該溶液冷卻至大約60℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?0℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由50重量份的NMP和50重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，然后在保持大約70℃的水中沉淀并固定，然后洗滌并干燥。這產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例4
如對(duì)比例4中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。為了制造內(nèi)部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將該溶液冷卻到30℃。
表4顯示了對(duì)比例4和實(shí)施例4的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表4

對(duì)比例5在大約70℃，由19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、4.75重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K90)、68.62重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和7.63重量％的甘油制備均勻紡絲溶液。將該溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由47.5重量份的DMAC、47.5重量份的水和5重量份的甘油構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀并固定。然后將由此獲得的中空纖維膜用大約90℃的水洗滌，并在大約90℃干燥。這產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例5如對(duì)比例5中那樣制造聚醚砜中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。為了制造內(nèi)部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在二甲基乙酰胺中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將該溶液冷卻到30℃。
表5顯示了對(duì)比例5和實(shí)施例5的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表5

如表5所示，向內(nèi)部填料中加入聚合電解質(zhì)ACP，可以產(chǎn)生具有明顯提高的分離特性的聚醚砜中空纖維膜。
對(duì)比例6由19.0重量％的聚砜(來自BASF的Ultrason S 6010)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、65.87重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1.83重量％的水制備均勻紡絲溶液。為此，首先在70℃將聚砜攪拌加入較大部分的NMP中，然后在90℃均勻溶解。然后攪拌加入PVP K30并也使其溶解。將所得溶液冷卻至50℃，然后加入水和剩余NMP。將所得溶液脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?0℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。通過中空纖維模頭的針擠出由60重量份的NMP和40重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，在保持70℃的含水凝固浴中沉淀并固定。然后洗滌并干燥。這產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例6
如對(duì)比例6中那樣制造聚砜中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。為了制造內(nèi)部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將該溶液冷卻到30℃。
表6顯示了對(duì)比例6和實(shí)施例6的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表6

對(duì)比例7由19.0重量％的聚醚酰亞胺(來自GE的Ultem 1010/1000)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)和67.7重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)制備均勻紡絲溶液。為此，首先在70℃將聚醚酰亞胺攪拌加入NMP中，然后在90℃均勻溶解。然后攪拌加入PVP K30并也使其溶解。將所得溶液冷卻至50℃、脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?0℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由75重量份的NMP和25重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持70℃的水浴中沉淀并固定。在洗滌并干燥之后，獲得內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例7如對(duì)比例7中那樣制造聚醚酰亞胺中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP1005(來自ISP)。為了制備內(nèi)部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將該溶液冷卻到30℃。
表7顯示了對(duì)比例7和實(shí)施例7的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表7

對(duì)比例8由19.0重量％的聚苯砜(來自Solvay的Radel R 5000NT)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、64.32重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和3.38重量％的水制備均勻紡絲溶液。為此，首先在70℃將聚苯砜攪拌加入較大部分的NMP中，然后在90℃均勻溶解。然后攪拌加入PVP K30并也使其溶解。將所得溶液冷卻至50℃，然后加入水和剩余NMP。將由此獲得的均勻溶液脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。通過中空纖維模頭的針擠出由63重量份的NMP和37重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗滌并干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。表8顯示了由此獲得的中空纖維膜的性能。
實(shí)施例8如對(duì)比例8中那樣制造聚苯砜中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.5重量％的聚合電解質(zhì)Acrylidone ACP 1005(來自ISP)。為了制備內(nèi)部填料，首先使Acrylidone ACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將該溶液冷卻到30℃。
表8顯示了這些中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表8

對(duì)比例9在攪拌容器中在大約70℃，由19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水制備均勻紡絲溶液。然后將該紡絲溶液冷卻至大約55℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由54重量份的NMP和46重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持70℃的含水凝固浴中沉淀。在用大約85℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例9a-e研究膜特性對(duì)內(nèi)部填料中所含的聚合電解質(zhì)濃度的依賴性。為此，如對(duì)比例9中那樣制造中空纖維膜，不同的是在每個(gè)例子中在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合電解質(zhì)Rohagit S hv(來自Degussa/Rhm)。為了制備每個(gè)例子中的內(nèi)部填料，首先使RohagitS hv分散在NMP中，并在添加大約70℃的水后溶解，然后將該溶液冷卻到30℃。
表9顯示了對(duì)比例9和實(shí)施例9a-e的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表9

從該實(shí)施例中看出，對(duì)于在內(nèi)部填料中高于大約0.10重量％的Rohagits hv濃度，沒有獲得膜性能的進(jìn)一步改進(jìn)。
對(duì)比例10a通過在攪拌容器中在大約70℃劇烈混合19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來制備均勻紡絲溶液。將所得均勻溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。通過中空纖維模頭的針擠出由54重量份的NMP和46重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持大約63℃的含水凝固浴中沉淀和固定。在用85℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.03毫米的中空纖維膜。表10顯示了由此獲得的中空纖維膜的性能。
實(shí)施例10a-d，對(duì)比例10b為了研究聚合電解質(zhì)濃度的影響，如對(duì)比例10a中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合電解質(zhì)Rohagit S ENV(來自Degussa/Rhm)。Rohagit S ENV是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。為了制備每個(gè)例子中的內(nèi)部填料，首先使Rohagit S ENV分散在NMP中，在添加大約70℃的水后溶解，然后冷卻到30℃。
表10顯示了對(duì)比例10a和10b和實(shí)施例10a-d的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表10

對(duì)比例11a通過在攪拌容器中在大約70℃劇烈混合19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來制備均勻紡絲溶液。然后將所得溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由54重量份的NMP和46重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持大約67℃的含水凝固浴中沉淀和固定。在用85℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例11a-d，對(duì)比例11b如對(duì)比例11a中那樣制造多種中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.01至0.25重量％的聚合電解質(zhì)AcrylidoneACP 1005(來自ISP)。為了制備每個(gè)例子中的內(nèi)部填料，首先使AcrylidoneACP 1005分散在NMP中，然后加入水，并在大約70℃制備均勻溶液。最后將溶液冷卻到30℃。
表11顯示了對(duì)比例11a和b和實(shí)施例11a-d的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表11

對(duì)比例12a-f通過在攪拌容器中在大約70℃劇烈混合19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來制備均勻紡絲溶液。將該溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和內(nèi)部分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由NMP和水構(gòu)成的內(nèi)部填料。制造六個(gè)不同的膜，以48∶52至58∶42重量％之間的NMP∶水比率逐步改變內(nèi)部填料的組成。在每個(gè)例子中，將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持大約70℃的水浴中沉淀。在用80℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例12a-f如對(duì)比例12a-f中那樣制造中空纖維膜，不同的是在每個(gè)例子中在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.1重量％的聚合電解質(zhì)Rohagit Shv(來自Degussa/Rhm)。為了制備每種例子中的內(nèi)部填料，首先使RohagitS hv分散在NMP中，并在添加大約70℃的水后溶解，然后將該溶液冷卻到30℃。
表12顯示了對(duì)比例12a-f和實(shí)施例12a-f的中空纖維膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
表12


表12表明，對(duì)于相同的NMP∶水比率，如果在膜制造過程中僅在內(nèi)部填料中加入0.1重量％的聚合電解質(zhì)Rohagit S hv，膜對(duì)于清蛋白和細(xì)胞色素c的分離具有明顯更高的選擇性。如果不加入聚合電解質(zhì)Rohagit S hv，只有在可以容許高的清蛋白篩分系數(shù)時(shí)，才可以獲得對(duì)細(xì)胞色素c的高篩分系數(shù)。
對(duì)比例13通過在攪拌容器中在大約70℃劇烈混合19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來制備均勻紡絲溶液。然后將該溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。通過中空纖維模頭的針擠出由52重量份的NMP和48重量份的水構(gòu)成的內(nèi)部填料。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(50℃，相對(duì)濕度90％)，并在保持大約75℃的含水凝固浴中沉淀。在用80℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.035毫米的中空纖維膜。
實(shí)施例13如對(duì)比例13中那樣制造中空纖維膜，不同的是在內(nèi)部填料中還溶解了占內(nèi)部填料重量的0.25重量％的聚合電解質(zhì)Rohagit S ENV(來自Degussa/Rhm)。為了制備每種例子中的內(nèi)部填料，首先使Rohagit S ENV分散在NMP中，并在添加大約70℃的水后溶解，然后冷卻到30℃。
表13顯示了對(duì)比例13和實(shí)施例13的中空纖維膜的性能。
表13

實(shí)施例14通過在大約60℃劇烈混合19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來制備均勻紡絲溶液。然后將所得均勻溶液冷卻至大約50℃，脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。通過中空纖維模頭的針擠出由52重量份的NMP和48重量份的水構(gòu)成并添加了占內(nèi)部填料重量的0.1重量％的聚合電解質(zhì)Carbopol 1382(來自Noveon)的內(nèi)部填料。為了制造這種內(nèi)部填料，首先使Carbopol 1382分散在NMP中，并在添加大約70℃的水后溶解。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(55℃，相對(duì)濕度80％)，并在保持大約71℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.03毫米的中空纖維膜。表14顯示了這種中空纖維膜的性能。
表14

實(shí)施例15a-b通過在大約60℃劇烈混合19.0重量％的聚醚砜(來自BASF的Ultrason E 6020)、13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(來自ISP的PVP K30)、62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水來制備均勻紡絲溶液。將該溶液脫氣、過濾、并傳輸?shù)奖３衷?5℃的中空纖維模頭的環(huán)形縫隙中。為了形成內(nèi)腔和分離層，通過中空纖維模頭的針擠出由55.95重量份的NMP、43.95重量份的水和0.1重量份的聚合電解質(zhì)Styleze 2000(來自ISP)構(gòu)成的內(nèi)部填料(實(shí)施例19a)，和由55.88重量份的NMP、43.87重量份的水和0.25重量份的Styleze 2000構(gòu)成的內(nèi)部填料(實(shí)施例19b)。為了制造這種內(nèi)部填料，首先使Styleze 2000分散在NMP中，然后在添加大約70℃的水后溶解。Styleze 2000是丙烯酸、乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸月桂酯的共聚物。將生成的中空纖維傳送通過調(diào)節(jié)管道(55℃，相對(duì)濕度70％)，并在保持大約65℃的含水凝固浴中沉淀。在用90℃的水洗滌并在熱空氣中干燥后，產(chǎn)生內(nèi)腔直徑為0.2毫米且壁厚為0.03毫米的中空纖維膜，其UFRAlb、SCCC和SCAlb顯示在表15中。
表15

權(quán)利要求
1.一種親水的、水可濕的、半滲透中空纖維膜，其基于合成的第一聚合物，特別用于血液透析、血液透析濾過和血液濾過，該膜具有貫穿其壁的開孔的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，在其朝向內(nèi)腔的內(nèi)表面上具有厚度為0.1至2微米的多孔分離層，并具有鄰接該分離層的開孔支承層，并且在清蛋白溶液中具有25至60ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率，其特征在于，在預(yù)先干燥之后，該中空纖維膜的細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)為0.8，清蛋白最大篩分系數(shù)為0.005，該中空纖維膜從而在干燥狀態(tài)下在膜壁中不含孔穩(wěn)定化添加劑。
2.按照權(quán)利要求1的中空纖維膜，其特征在于其還含有親水性第二聚合物。
3.按照權(quán)利要求1的中空纖維膜，其特征在于所述合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，且所述中空纖維膜還含有親水性第二聚合物。
4.按照權(quán)利要求3的中空纖維膜，其特征在于所述疏水性第一聚合物是芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜，聚碳酸酯，聚酰亞胺，聚醚酰亞胺，聚醚酮，聚苯硫醚，或這些聚合物的共聚物或改性物，或這些聚合物的混合物。
5.按照權(quán)利要求4的中空纖維膜，其特征在于所述疏水性第一聚合物是聚砜或聚醚砜。
6.按照權(quán)利要求2至5一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于，所述親水性第二聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇單酯、聚山梨酸酯、羧甲基纖維素、或這些聚合物的改性物或共聚物。
7.按照權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于所述支承層從分離層延伸至基本貫穿中空纖維膜的整個(gè)壁，具有海綿狀結(jié)構(gòu)并不含指形孔。
8.按照權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于其細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)為0.85。
9.按照權(quán)利要求1至8一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于其清蛋白最大篩分系數(shù)為0.003。
10.按照權(quán)利要求1至9一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其特征在于使具有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)物理結(jié)合到分離層中。
11.按照權(quán)利要求1至10一項(xiàng)或多項(xiàng)的中空纖維膜，其在清蛋白溶液中具有30至55ml/(h·m2·mmHg)的超濾速率。
12.制造按照權(quán)利要求1的親水的、水可濕的、半滲透中空纖維膜的方法，該方法包括下列步驟a.制備在溶劑體系中包含12至30重量％合成的第一聚合物和如果適合還包含其它添加劑的均勻紡絲溶液，b.通過中空纖維模頭的環(huán)形縫隙擠出所述紡絲溶液以產(chǎn)生中空纖維，c.通過中空纖維模頭的中心開口擠出內(nèi)部填料，該內(nèi)部填料是合成的第一聚合物的凝固介質(zhì)，并含有用于合成的第一聚合物的溶劑和非溶劑，d.使內(nèi)部填料與中空纖維的內(nèi)表面接觸，以便在中空纖維內(nèi)部引發(fā)凝固，并用于在中空纖維的內(nèi)表面上形成分離層并形成膜結(jié)構(gòu)，e.如果需要，使中空纖維通過凝固浴以完成膜結(jié)構(gòu)的形成，并固定膜結(jié)構(gòu)，f.萃取由此形成的中空纖維膜，以去除溶劑體系和可溶物質(zhì)，和g.將中空纖維膜干燥，其特征在于，內(nèi)部填料含有帶有負(fù)固定電荷的聚合電解質(zhì)，由此獲得具有0.80的細(xì)胞色素c最小篩分系數(shù)以及0.005的清蛋白最大篩分系數(shù)的中空纖維膜。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其特征在于紡絲溶液還含有0.1至30重量％的第二親水聚合物。
14.按照權(quán)利要求12的方法，其特征在于合成的第一聚合物是疏水性第一聚合物，且紡絲溶液還含有0.1至30重量％的親水性第二聚合物。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其特征在于使用芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳基醚砜，聚碳酸酯，聚酰亞胺，聚醚酰亞胺，聚醚酮，聚苯硫醚，或這些聚合物的共聚物或改性物，或這些聚合物的混合物，作為疏水性第一聚合物。
16.按照權(quán)利要求13至15一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇單酯、聚山梨酸酯、羧甲基纖維素、或這些聚合物的改性物或共聚物作為親水性第二聚合物。
17.按照權(quán)利要求12至16一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于所述溶劑體系包含極性非質(zhì)子溶劑。
18.按照權(quán)利要求12至17一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于所述聚合電解質(zhì)選自多磷酸、聚磺酸或聚羧酸。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其特征在于所述聚羧酸是丙烯酸的均聚物或共聚物。
20.按照權(quán)利要求12至19一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于相對(duì)于內(nèi)部填料的重量，聚合電解質(zhì)的重量比例為0.01至1重量％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于血液處理的親水的半滲透中空纖維膜，所述膜具有基于合成聚合物的整體不對(duì)稱結(jié)構(gòu)。該中空纖維膜在其內(nèi)表面上具有多孔分離層，并具有鄰接所述分離層的開孔支承層，并在清蛋白溶液中具有25至60毫升/(h·m
文檔編號(hào)A61M1/16GK1921929SQ200580005459
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者F·韋克斯, A·格倫, B·V·哈爾滕, R·克魯格, O·舒斯特 申請(qǐng)人:門布拉內(nèi)有限公司