專(zhuān)利名稱(chēng)：使用雷洛昔芬和阿倫膦酸鹽的改善的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括了治療骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性的骨疾病或佩吉特氏病，該方法是通過(guò)給予雷洛昔芬和阿倫膦酸鹽的聯(lián)合而實(shí)現(xiàn)，可緩解有害的潰瘍的形成。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性的骨疾病或佩吉特氏病的治療可以通過(guò)治療形式的聯(lián)合得到改進(jìn)。這些疾病通常用二膦酸鹽加以治療，骨質(zhì)疏松癥通常還用激素替代療法治療，或者用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療。二膦酸鹽，例如阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、唑來(lái)膦酸和替魯膦酸鹽是常用的治療這些疾病的藥物。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，二膦酸鹽口服的生物利用度非常低。阿倫膦酸鹽有低于1％的生物利用度。參見(jiàn)Gert等人的“Studies of The Oral BioavailabilityofAlendronate”，Clinical Pharmacology&Therapeutics，1995，58，288-298。阿倫膦酸鹽的吸收受食物和除水之外的飲料所抑制。當(dāng)不按推薦的劑量要求服用時(shí)，服用阿倫膦酸鹽的患者會(huì)有上消化道粘膜的刺激反應(yīng)。參見(jiàn)Liberman等人的“Esophagitis and Alendronate”，N.Engt.J Med.，1996，335，1069-70。在一些少見(jiàn)的例子中，服用阿倫膦酸鹽的刺激反應(yīng)會(huì)比較嚴(yán)重。參見(jiàn)FOSAMAXWarnings，PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，pp.1996-2003(57u′Ed.，2003)。
雖然二膦酸鹽有相同的適應(yīng)癥，但阿倫膦酸鹽不引起潰瘍，一些文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)也有其它一些二膦酸鹽具有和阿倫膦酸鹽相同的特征，參見(jiàn)D.C.Bauer等人的“Upper gastrointestinal tract safety profile ofalendronatethe fracture intervention trial”，Arch.Intern.Med.，2000，160(4)，517-25；Marshall等人的“A randomized controlled trial toassess alendronate-associated injury of the upper gastrointestinaltract”，Alirrzent.Pharmacol.Ther.，2000，14(11)，1451-7；Graham等人的“Alendronate gastric ulcers”，Aliment.Pharmacol.Ther.，1999，13(4)，515-9；S.C。Abraham等人的“Alendronate-associated esophagealinjurypathologic and endoscopic features”，Mod.Pathol.，1999，12(12)，1152-7；Elliott等人的“Alendronate induces gastric injury and delaysulcer healing in rodents”，LifeSci.，1998，62(1)，77-91；D.Y.Graham的“Excess gastric ulcers are associated with alendronate therapy”，Am.J.gastroenterol.，1998，93(8)，1395-6；和Colina等人的“A new probableincreasing cause of esophageal ulcerationalendronate”，Am.J.Gastroenterol.，1997，92(4)，704-6。
產(chǎn)生食道炎和/或胃炎的原因理論上并不總是清楚的，有時(shí)候是特定藥物的化學(xué)內(nèi)在原因。然而，對(duì)于非甾體抗炎病，二膦酸鹽和其它藥物，有證據(jù)表明，治療潰瘍的固體藥物形式與之有接觸。參見(jiàn)D.Jasperson的“Drug induced esophageal disorderspathnogenesis，incidence，prevention andmanagement”，Drug Saf.，2000，22(3)，237-249；Smith等人的“Pill-induced esophagitis caused by oral rifampin”，Ann.Pharmocother.，1999，33(1)，27-31；J.W.Kikendall的“Pillesophagitis”，J.Clin.Gastroenterol.，1999，28(4)，298-305。所述的食道炎被稱(chēng)作藥丸誘導(dǎo)的食道炎或藥丸食道炎，接觸性胃炎是造成了胃襯層的損傷。這些粘膜損傷能夠通過(guò)阻止包含固體劑型的藥物與粘膜表面的物理性接觸得以緩解。
阿倫膦酸鹽在上消化道(GI)(十二指腸和空腸)吸收最好。參見(jiàn)Lin，J.H的“BisphosphonatesA Review of TheirPharmacokineticProperties”，Bone，1996，18，75-85；Porras等人的“Pharmacokineticsof Alendronate”，Clin.Pharmacokinet.，1999，36，315-328。阿倫膦酸鹽在pH值約為6時(shí)吸收最好。參見(jiàn)Gert等人的“Studies of The OralBioavailability of Alendronate”，Clinical Pharmacology & Therapeutics，1995，58，288-298。
除了二膦酸鹽的治療，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療的選擇還包括激素替代療法和鈣補(bǔ)充療法。參見(jiàn)Kleerekoper等人的“Comparative Safety ofBone Remodeling Agents with A Focus on Osteoporosis Therapies”，J.Clin.Pharsnacol.，2001，41，239。鈣水平的增加可能能夠改善骨質(zhì)疏松患者骨礦化的狀況。在最近的三十年中，鈣補(bǔ)充給藥，并同時(shí)給予維生素D或維生素D衍生物例如骨化三醇，已成為治療骨質(zhì)疏松癥的一種選擇。參見(jiàn)Cannigia等人的“Effects of 1，25-Dihydroxycholecalciferolon Calcium Absorption in Postmenopausal Osteoporosis”，Clin.Endocrinol.，1979，ll，99；Riggs等人的“Effect of Long TermTreatment with Calcitriol on Calcium Absorption and MineralMetabolism in Postmenopausal Osteoporosis”，Clin.Endocrinol.Metab.，1985，61，457；Reid等人的“Long Term Effects of CalciumSupplementation on Bone Loss and Fracture in Post-menopausalWomen，a Randomized Controlled Trial”，Am.J.Med.，1995，98，331。骨化三醇(1，25-二羥基維生素D3)是一種維生素D的衍生物，具有調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)鈣吸收的活性。參見(jiàn)Rocaltrol Oral Solution，Description，PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，pp.2914-2916(57th Ed.，2003)。骨化三醇是維生素D3生物學(xué)上的活性形式，能夠激活腸道內(nèi)鈣的運(yùn)輸。參見(jiàn)MERCK INDEX，pp.1681-1682(12th Ed.1997)。骨化三醇可用于治療鈣缺乏癥。
在最近的幾年里，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了骨化三醇和二膦酸鹽的聯(lián)合治療具有協(xié)同效果。參見(jiàn)Frediani等人的“Effects of Combined Treatmentwith Calcitriol Plus Alendronate on Bone Mass and Bone Turnover inPostmenopausal Osteoporosis-Two Years of Continuous Treatment”，Clin.Drug Invest.，1998，15，223；Masud等人的“Effects of CyclicalEtidronate Combined with Calcitriol Versus Cyclical Etidronate Aloneon Spine and Femoral Neck Bone Mineral Density in PostmenopausalWomen”，Ann.Rheum.Dis.，1998，57，346；Malvolta等人的“Calcitrioland Alendronate Combination Treatment in Menopausal Women withLow BoneMass”，Int.J.Tissue React.，1999，21，51；Nuti等人的“Effectof Treatment with Calcitriol Combined with Low-dosage Alendronate inInvolutional Osteoporosis”，Clin.Drug Invest.，2000，19，56。聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)的目的是改善治療效果，降低藥物的劑量。在這些實(shí)驗(yàn)中，藥物均是分別給予。WO 2001/028564披露了一種含有以特定比例范圍聯(lián)合的骨化三醇和阿倫膦酸鹽的片劑。
另外一種骨質(zhì)疏松癥的治療方式是激素替代療法的應(yīng)用。雷洛昔芬(Evista，Eli Lilly)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，相對(duì)于他莫昔芬而言，屬于苯并噻吩類(lèi)非甾體雌激素拮抗劑，能夠用于預(yù)防和治療絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)疏松癥。參見(jiàn)PHYSICIAN′S DESKREFERENCE，pp.1717-1721(55thEd.，2001)。
雌激素水平在絕經(jīng)后的下降導(dǎo)致了骨吸收的增加和骨流失的加速。雷洛昔芬的活性正是通過(guò)其選擇性結(jié)合特定雌激素受體而體現(xiàn)的，活化或阻礙不同的雌激素途徑，抵消了雌激素誘導(dǎo)的骨流失。結(jié)果是，雷洛昔芬顯示出了脊骨和髖骨的骨密度的增加，減少了骨代謝，因而顯著地降低了患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)婦女的椎骨骨折的發(fā)病率，大約降低了30-50％。雷洛昔芬口服后可快速吸收。大約有口服劑量的60％被吸收，但由于廣泛的presystemic葡萄糖醛酸苷結(jié)合作用的存在(變成其代謝產(chǎn)物，雷洛昔芬-4-葡萄糖醛酸苷，雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸苷和雷洛昔芬-6，4-二葡萄糖醛酸苷)，雷洛昔芬的口服生物利用度僅為2％。
激素替代療半與二膦酸鹽的聯(lián)合已經(jīng)開(kāi)始研究。單用阿倫膦酸鹽，單用雷洛昔芬，以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療一年后，對(duì)骨礦物質(zhì)密度的研究表明，藥物的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)治療有更好的治療作用。對(duì)331名骨質(zhì)疏松癥患者在一年中給予60mg/日的雷洛昔芬，10mg/日的阿倫膦酸鹽的治療，觀察到群體全部的股骨質(zhì)量密度的改善，聯(lián)合治療的改善為3.7％，單用阿倫膦酸鹽為2.7％(P＝0.02)，單用雷洛昔芬為1.7％(P＝0.001)。其它標(biāo)記也證實(shí)了聯(lián)合治療比單獨(dú)應(yīng)用有改善，但與單獨(dú)應(yīng)用阿倫膦酸鹽相比，沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性。參見(jiàn)O.Johnell等人的“Additive Effects of Raloxifene and Alendronate onBone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling inPostmenopausal women with Osteoporosis”，J.Clin.Endocritaol.Metab.，2002，87(3)，985-992。
雖然雷洛昔芬和阿倫膦酸鹽的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥有改善，但仍需要在聯(lián)合治療中增加二膦酸鹽的劑量。本發(fā)明意欲提供一種減緩與二膦酸鹽粘膜接觸有關(guān)的潰瘍損傷的制劑來(lái)完成這種需要。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種藥物組合物，該組合物包含至少一種二膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其含量為至少高出推薦的二膦酸鹽日劑量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，所述組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。優(yōu)選的是，該組合物以劑型的形式存在。優(yōu)選的是，該組合物是至少一種粉末、顆粒、小丸、微球或微囊形成的膠囊或片劑。
在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，雷洛昔芬的含量為大約30mg-150mg，更優(yōu)選是大約60mg-120mg。優(yōu)選的是，雷洛昔芬是顆粒形式。
二膦酸鹽可以是包衣或包囊形式。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，二膦酸鹽和雷洛昔芬是相互分開(kāi)的。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，二膦酸鹽和雷洛昔芬被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞。在另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，二膦酸鹽被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞，雷洛昔芬優(yōu)選被配制在環(huán)狀體內(nèi)。優(yōu)選的是，二膦酸鹽配制在由非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的內(nèi)心小片之中。環(huán)狀體優(yōu)選包含開(kāi)放軸面。
優(yōu)選的是，二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽、利塞膦酸、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、亞甲基二磷酸、neridronate、羥亞甲基二膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉或替魯膦酸鹽。更為優(yōu)選的是，二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，阿倫膦酸鹽的含量為大約至少15mg，雷洛昔芬的含量為大約至少30mg。優(yōu)選的是，阿倫膦酸鹽的含量為大約15mg-70mg，雷洛昔芬的含量為大約30mg-150mg。更為優(yōu)選的是，阿倫膦酸鹽的含量為大約25mg，雷洛昔芬的含量為大約60mg-120mg。
本發(fā)明的另一方面是提供了一種治療至少包括骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通過(guò)給予哺乳動(dòng)物所需要的治療有效量的藥物組合物實(shí)現(xiàn)的，所述藥物組合物包含至少一種二膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其含量至少高出推薦的二膦酸鹽日劑量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，所述組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。組合物可以是以劑型形式給予，優(yōu)選是日劑量的劑型形式。
在更為優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，治療至少包括骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法包括給予哺乳動(dòng)物所需要的治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括大約25mg的阿倫膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其配制在帶有開(kāi)放軸面的非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的內(nèi)心小片中；并大約60-120mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，其配制在環(huán)狀體內(nèi)，其中組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比標(biāo)準(zhǔn)日劑量10mg更高劑量的阿倫膦酸鹽，在與日劑量的雷洛昔芬聯(lián)用時(shí)，較之單用日劑量為10mg的阿倫膦酸鹽或周劑量為70mg的阿倫膦酸鹽對(duì)骨髓有更好的改善。
本發(fā)明包括了一種給予更高日劑量的二膦酸鹽而避免與所述給藥引起的相關(guān)潰瘍副作用的方法。特別是，本發(fā)明的藥物組合物包含由非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的二膦酸鹽，例如那些在美國(guó)專(zhuān)利出版物US 2003/0206954中公開(kāi)的具體例子，該文獻(xiàn)全文引用于此作為參考。在這里，術(shù)語(yǔ)“潰瘍”意思是與粘膜層接觸引起的侵蝕性損傷。實(shí)施例1和2例證了通過(guò)使用包含由非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的二膦酸鹽的組合物的緩解潰瘍的效果。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種藥物組合物，該組合物包含至少一種二膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其含量為至少高出推薦的二膦酸鹽日劑量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，所述組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。該組合物可以是劑型形式。優(yōu)選的是，組合物是按日劑量給藥的。
二膦酸鹽包括但不限于阿倫膦酸鹽、利塞膦酸、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、亞甲基二磷酸、neridronate、羥亞甲基二膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉或替魯膦酸鹽。優(yōu)選的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
本發(fā)明的另一方面包括治療骨疾病的方法，包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病或佩吉特氏病，該方法通過(guò)給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的組合物。二膦酸鹽如阿倫膦酸鹽、利塞膦酸、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、亞甲基二磷酸、neridronate、羥亞甲基二膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉或替魯膦酸鹽是處方類(lèi)藥物，均用于治療上述疾病。骨質(zhì)疏松癥通常還可以用激素替代療法、激素受體調(diào)節(jié)劑、鈣補(bǔ)充劑和維生素D衍生物治療。
雖然每種治療都有不同的生物學(xué)機(jī)制或生物體的途徑，這些藥物的效果是累加的。特別地，本發(fā)明的組合物包括二膦酸鹽或其酸形式，和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬，它們的聯(lián)合將改善藥物的治療效果。
在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，二膦酸鹽存在的劑量形式可防止機(jī)體產(chǎn)生與二膦酸鹽施用有關(guān)的潰瘍損傷。二膦酸鹽可以是包衣或包囊形式。例如，劑型通過(guò)對(duì)二膦酸鹽包衣而制備，或?qū)⒍⑺猁}配制成膠囊、微囊或微球形式。包衣可以通過(guò)例如對(duì)含有二膦酸鹽的片劑或小丸。當(dāng)制成膠囊、微囊或微球時(shí)，二膦酸鹽可以是液體形式。
包含二膦酸鹽和雷洛昔芬的組合物可以是劑型形式。劑型形式包括但不限于膠囊、片劑、熔融片劑、囊劑或錠劑。優(yōu)選的劑型是片劑和膠囊。更為優(yōu)選的劑型是片劑。優(yōu)選的是，組合物是包括兩種藥物的膠囊或片劑，即二膦酸鹽和雷洛昔芬，配制成粉末、顆粒、小丸、微球、微囊或它們的組合。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，兩種藥是物質(zhì)上相互隔離的。術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)上相互隔離”在這里指的是分別將藥物置于一劑型當(dāng)中。例如，兩種藥物可以各自配制成片劑的小丸，片劑的藥層，膠囊中的微囊，或片劑、膠囊中的包衣的顆粒。
雷洛昔芬可以與二膦酸鹽一起配制，并被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞，或可以配制在環(huán)繞二膦酸鹽的環(huán)狀體內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，二膦酸鹽和雷洛昔芬均被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞。
在另一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施方式
中，二膦酸鹽被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞，雷洛昔芬被配制在環(huán)狀體內(nèi)。優(yōu)選的是，二膦酸鹽配制在被環(huán)狀體所環(huán)繞的內(nèi)心小片中。優(yōu)選的還有，環(huán)狀體包含開(kāi)放的軸面。帶有開(kāi)放的軸面的環(huán)狀體，其軸面凹陷或凸出，在美國(guó)專(zhuān)利US2003/0206954中有例舉。
二膦酸鹽的給藥是高于推薦的日劑量水平的，以便能夠獲得最大的治療效果，包衣層則防止與給予二膦酸鹽有關(guān)的副作用的發(fā)生。在這里，術(shù)語(yǔ)“推薦日劑量”指的是在PHYSICIAN′S DESKREFERENCE(57&Ed.2003)中描述的劑量水平。
在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。阿倫膦酸鹽可以是自由酸形式、鈉鹽或任何其它藥學(xué)可接受的鹽，和/或水合物。阿倫膦酸鹽通常的日劑量為10mg，更為常規(guī)的是每周劑量70mg。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，組合物包含至少15mg的阿倫膦酸鹽，優(yōu)選的是大約15mg-70mg阿倫膦酸鹽，更為優(yōu)選的是大約15mg-50mg阿倫膦酸鹽。最優(yōu)選的是，組合物含有大約25mg的阿倫膦酸鹽。
組合物含有的雷洛昔芬的量為至少30mg，優(yōu)選的是大約30mg-150mg，更為優(yōu)選的是大約60mg-120mg。雷洛昔芬可以與二膦酸鹽混和，并以相同的方式包衣。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，雷洛昔芬是顆粒形式，如顆粒狀粉末，與二膦酸鹽混和。
本發(fā)明一個(gè)更為優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是提供藥物組合物，該組合物包含大約25mg的配制在被帶有開(kāi)放軸面的非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞內(nèi)心小片當(dāng)中的阿倫膦酸鹽，和大約60mg-120mg的配制在環(huán)狀體內(nèi)的雷洛昔芬，其中組合物可以緩解與給予阿倫膦酸鹽相關(guān)的潰瘍副作用。
在最優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明包括治療至少包括骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通過(guò)給予哺乳動(dòng)物所需要的治療有效量的藥物組合物實(shí)現(xiàn)的，所述藥物組合物包含大約15mg-70mg，最優(yōu)選為大約25mg的阿倫膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，配制在帶有開(kāi)放軸面的由非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的內(nèi)心小片之中；大約30mg-150mg，最優(yōu)選為大約60mg-120mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，配制在環(huán)狀體中，所述組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。用于制備本發(fā)明優(yōu)選的組合物劑型的賦形劑以及所需要的設(shè)備都在美國(guó)專(zhuān)利US 2003/0206954和US 2004/0052843中描述，這些文獻(xiàn)都引用于此作為參考。
通過(guò)用一定優(yōu)選的具體實(shí)施方式
描述本發(fā)明，其它的具體實(shí)施方式
，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在閱讀了本說(shuō)明書(shū)后，也將是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明將進(jìn)一步通過(guò)以下的實(shí)施例詳細(xì)描述組合物的制備，以及應(yīng)用方法。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明的材料和方法的修飾和調(diào)整，都將不背離本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1受保護(hù)的阿倫膦酸鹽片劑的生物利用度實(shí)施例1和2簡(jiǎn)述了對(duì)阿倫膦酸鹽吸收率和吸收程度的研究，對(duì)人類(lèi)主體給予固體藥物劑型的胃腸道效果在US 2003/0206954中有描述。
制備受保護(hù)的阿倫膦酸鹽片劑的方法阿倫膦酸鹽三水合物(85.4g)(TEVA Assia Ltd.)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在Diosna(model P1/6)制粒機(jī)上制粒3分鐘。顆粒在40℃下在流化床干燥器上干燥1小時(shí)，并粉碎通過(guò)0.8mm濾網(wǎng)。顆粒與11g的交聚維酮NF(BASF Pharma)混合5分鐘。加入1g的硬脂酸鎂NF/EP(Mallinkrodt Inc.)，顆粒進(jìn)一步混合半分鐘?；旌衔镉肕anesty F3單沖頭壓片機(jī)用5mm扁平斜面沖頭進(jìn)行壓片。片重為94.9mg±1.0％RSD。片芯硬度為3-6kP。
94g可壓縮蔗糖(NutabTM，DMV International)與5g微晶纖維素(AvicelTMpH 10.2，F(xiàn)MC International)的混合物混合5分鐘。加入1g的硬脂酸鎂NF/EP(Mallinkrodt Inc.)，混合物繼續(xù)混合半分鐘。
A Manesty f3單沖頭壓片機(jī)配備彈簧-偏柱沖頭，沖頭安裝根據(jù)US2003/0206954所述進(jìn)行。核心桿設(shè)計(jì)為5mm的片劑核芯，片劑外層的模具和沖頭則設(shè)計(jì)為圓形9mm直徑，扁平斜面的固體藥物劑型。上部的沖頭有一個(gè)直徑4.5mm高1.2mm的凸起。這樣可生產(chǎn)出受保護(hù)的片劑。片重為474mg±0.62％RSD，片劑硬度為12-15kP。阿倫膦酸鹽三水合物內(nèi)容物按阿侖磷酸計(jì)為66.8mg±1.38％RSD(82.4mg阿倫膦酸鹽三水合物等價(jià)于70mg阿侖磷酸)。
片劑含藥內(nèi)心相對(duì)于環(huán)狀體表面約凹陷1mm。
藥代動(dòng)力學(xué)研究包括12名志愿者的臨床試驗(yàn)用于證明US 2003/0206954所述的固體活性藥物劑型的藥代動(dòng)力學(xué)，該劑型含有70mg的阿倫膦酸鹽。其藥代動(dòng)力學(xué)與已知的可商購(gòu)的70mg福善美片劑進(jìn)行比較(Merck &Co，Inc.)。
方法在禁食條件下，研究是隨機(jī)的，標(biāo)簽公開(kāi)的，2-處理的，2周期的，2序列的交叉設(shè)計(jì)。用于研究的12名健康成年男性志愿者，年齡在18-55歲之間。
研究分成第一和第二兩個(gè)階段，每個(gè)階段36小時(shí)，以及14天的在兩階段之間的“洗胃”階段。所有完成兩階段研究的志愿者都包括在分析過(guò)程中。志愿者隨機(jī)分成兩組。一組在第一階段給予制成受保護(hù)片劑的阿倫膦酸鹽而在第二階段給予對(duì)照劑FosamaxTM。第二組的給藥順序正好相反。
在這兩個(gè)階段，阿倫膦酸鹽都是在禁食狀態(tài)下給藥。給藥后4小時(shí)供給標(biāo)準(zhǔn)飲食。在兩個(gè)研究階段對(duì)所有供試者給予的供餐方案都相同。飲水的供給沒(méi)有限制。另外，希望供試者在每個(gè)研究階段在有規(guī)律的間隔內(nèi)飲水至少200ml。
阿倫膦酸鹽的生物利用度通過(guò)測(cè)定口服給藥測(cè)試和對(duì)照片劑(下稱(chēng)“Ae0-36”)后36小時(shí)的尿液中分泌的阿倫膦酸鹽的累積水平而得到。初始尿液樣本(t＝0)在給藥后迅速取得。在36小時(shí)的測(cè)試階段有規(guī)律地取得11個(gè)尿樣。所有尿樣用HPLC-FLR檢測(cè)方法分析阿倫膦酸鹽。
結(jié)果通過(guò)尿樣分析獲得的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。
表1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

受保護(hù)片劑與FosamaxTM的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)照參見(jiàn)表2。
表2受保護(hù)片劑與FosamaxTM的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)照

表1和表2說(shuō)明了以受保護(hù)的片劑方式給予的阿倫膦酸鹽產(chǎn)生基本上與FosamaxTM相同的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。36小時(shí)在尿液中分泌的阿倫膦酸鹽的總量基本上與最大分泌速率的處理(類(lèi)似于藥代動(dòng)力學(xué)研究的藥物血漿水平的Cmax)結(jié)果相同。
尿液分泌的特點(diǎn)在用兩種處理方式的所有供試者中都類(lèi)似。大多數(shù)的供試者的最大分泌率(Rmax)都出現(xiàn)在1到2小時(shí)之間。有5名供試者在給予了FosamaxTM后，他們的Rmax早于給藥后1小時(shí)出現(xiàn)。4名供試者在給予了受保護(hù)片劑后，他們的Rmax早于給藥后1小時(shí)出現(xiàn)。一名服用了FosamaxTM的Rmax出現(xiàn)在3小時(shí)后，而有兩名服用了受保護(hù)片劑者的Rmax也出現(xiàn)在3小時(shí)后。
在服用FosamaxTM后，總的阿倫膦酸鹽分泌量的范圍是36.9μg-158.6μg，而服用了受保護(hù)片劑后，總的阿倫膦酸鹽分泌量的范圍是30.1μg-284.4μg。只有兩名供試者的阿倫膦酸鹽總分泌量超過(guò)了他人的兩倍。一名供試者的阿倫膦酸鹽分泌量非常低，以至沒(méi)有意識(shí)到給予了阿倫膦酸鹽。
以受保護(hù)片劑形式給予的阿倫膦酸鹽的生物利用度等價(jià)于以FosamaxTM形式給予的阿倫膦酸鹽。然而，F(xiàn)osamaxTM劑型并不象受保護(hù)片劑那樣，提供阿倫膦酸鹽接觸食道和胃粘膜時(shí)的保護(hù)。
實(shí)施例2潰瘍緩解效果顆粒將26g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)溶解于264g純凈水中攪拌得到顆粒溶液?；旌衔锱c500g阿倫膦酸鈉一水合物在Diosna P-1/6制粒機(jī)中混合55秒鐘，無(wú)振動(dòng)轉(zhuǎn)速為380rpm。顆粒在760rpm轉(zhuǎn)速下1分鐘聚積。濕顆粒移至Diosna Mini Lab FBD(流化床干燥器)干燥40分鐘，保持進(jìn)氣口溫度70℃，風(fēng)量為55％。在90℃顆粒干燥失水至＜3％。得到516.6g，或產(chǎn)率99.7％。顆粒移至Quadro Comil研磨機(jī)中研磨過(guò)篩1143μ，轉(zhuǎn)速為1300rpm。研磨好的顆粒為487.2g，或產(chǎn)率99.1％。
上述顆粒(434.5g)與110g交聚維酮NF在適當(dāng)大小的聚乙烯包中混合5分鐘。加入硬脂酸鎂NF/EP(5.5g)(Mallindrodt Inc.)至混合物粉末中，進(jìn)一步混合半分鐘。所得混合物壓片，用5mm直徑的扁平斜面沖頭進(jìn)行壓片。片重為106.4mg±1.5mg，片芯硬度為4.79±0.5Kp。所得片劑等價(jià)于70mg阿侖磷酸的一水合鈉鹽形式。
受保護(hù)的阿倫膦酸鹽片劑的制備在一個(gè)141V-混合器中，加入510g NutabTM、可壓縮蔗糖(DMVInternational)、1.44kg Microcelac 100TMUSP(75份乳糖一水合物和25份微晶纖維素的噴霧干燥混合物)(Meggle Pharma)、510g聚乙烯吡咯酮TMUSP/BP PVP K-30或聚乙烯吡咯酮(formulate)、450g EudragitRLTM(聚甲基丙烯酸酯)(Degussa)，和60g AerosilR 972或膠體二氧化硅(Degussa)，混合5分鐘，再加入30g硬脂酸鎂NF/EP，再混合30秒。
為制備受保護(hù)的片劑，粉末混合物用Manesty LP 39壓片機(jī)在上下面均用特定的9mm直徑扁平斜面沖頭進(jìn)行壓片。下面沖頭包括一個(gè)0.5mm的中心孔，可安置一個(gè)滑動(dòng)的中心柱。上面的沖頭包括一個(gè)5.5mm直徑，1.2mm高的中心凸起。每個(gè)片劑的片重為385.6mg±6.5mg，片劑強(qiáng)度為8.27±1.0Kp。片的內(nèi)芯相對(duì)于外部片的表面有1.2mm的凹陷?？偣矇浩亓?20g。
阿倫膦酸鹽從受保護(hù)片劑中的溶出溶出的測(cè)定是通過(guò)在37℃下每分鐘10滴加入250ml 0.1N的HCl，在USP裝置中測(cè)量而得到的。結(jié)果參見(jiàn)表3。
表3阿倫膦酸鹽從受保護(hù)片劑中的溶出

阿倫膦酸鈉對(duì)食道、胃、十二指腸粘膜的影響80名健康志愿者隨機(jī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)以評(píng)估上述的阿倫膦酸鈉制劑注射至上消化道后保護(hù)性影響。受保護(hù)的片劑對(duì)食道、胃和十二指腸粘膜的影響與可商購(gòu)的產(chǎn)品70mg的FosamaxTM片劑(Merck & Co.，Inc.)進(jìn)行比較，同時(shí)平行進(jìn)行安慰劑對(duì)照組。評(píng)估由不知情的內(nèi)鏡術(shù)者完成，安全的內(nèi)鏡檢查術(shù)在Marshall J.K.等人的A RandomizedControlledTrial to Assess Alendronate-associated Injury of the UpperGastrointestiraal Tract.14 Aliment Pharmacol.Ther.1451-7(2000)；Lanza F.L.等人的EndoscopicComparison of Esophageal and GastricEffects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women.Gastroenterology 119 631-8(2000)以及Thomson A.B.等人的14-dayEndoscopy Study Comparing Risedronate and Alendronate in Post-menopausal Women Stratified by Helicobacter pylori Status.J.Rheumatol.29 1965-74(2002)等著作中有描述。
研究計(jì)劃健康男女志愿者的資格通過(guò)對(duì)其歷史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)評(píng)估和食道、胃、十二指腸鏡檢查(EGD)篩選確定。合格標(biāo)準(zhǔn)包括(1)沒(méi)有對(duì)本研究的藥物產(chǎn)生禁忌的疾病；(2)內(nèi)鏡檢查沒(méi)有食道、胃和十二指腸潰瘍；(3)對(duì)阿倫膦酸鹽及其它檢測(cè)或?qū)φ赵噭┚鶡o(wú)過(guò)敏反應(yīng)；(4)沒(méi)有對(duì)乳糖不耐受現(xiàn)象；(5)最近6個(gè)月內(nèi)無(wú)吸煙史；(6)沒(méi)有藥物或酒精濫用歷史；以及(7)在體檢、血檢(包括血清鈣檢查)、尿檢或ECG中無(wú)顯著異常情況發(fā)生。
如供試者承認(rèn)有以下情況的，也將被排除(1)任何食道異常造成排空延遲，例如狹窄或弛緩；(2)消化性潰瘍病史，研究?jī)?nèi)容以外的腐蝕性食管炎或糜爛性胃炎；(3)13C-尿素呼吸檢測(cè)確定的活性H幽門(mén)感染(PyloritekTM)；(4)除膽囊切除術(shù)以外的上消化道外科手術(shù)史；(5)無(wú)能力站立或坐直至少30分鐘的；(6)在過(guò)去三個(gè)月沒(méi)有使用過(guò)二膦酸鹽治療的；(7)用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、gastroprotectiveagent、促運(yùn)動(dòng)劑、全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗凝血?jiǎng)┗蛉硇钥股剡M(jìn)行過(guò)活性治療的；(8)30天內(nèi)使用過(guò)阿司匹林或非甾體類(lèi)抗炎藥的；(9)使用其它會(huì)干擾本研究的處方藥物；(10)在7天之內(nèi)使用過(guò)除對(duì)乙酰氨基酚之外的任何非處方藥物的，包括維生素、緩瀉藥和食品添加劑；或(11)30天之內(nèi)獻(xiàn)過(guò)血或14天之內(nèi)獻(xiàn)過(guò)血漿的。
合格的供試者隨機(jī)分成三個(gè)平行的處理組(1)受保護(hù)的阿倫膦酸鈉70mg(N＝30)；(2)FosamaxTM70mg(Merck & Co.，Inc.)(N＝30)；或(3)乳糖安慰片劑(N＝20)。供試者按指定的藥劑服用14天。每天早晨在攝取食物前首先用240ml水送服片劑，并保持直立的姿態(tài)至少30分鐘。受保護(hù)的阿倫膦酸鹽和安慰片劑在外觀上不能區(qū)別，供試者和研究人員均不清楚用藥情況。
評(píng)估方法在第8天進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，并在第15天由相同的人員重復(fù)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，檢查人員同樣不清楚用藥情況。胃和十二指腸的損傷順序用Lanza標(biāo)尺標(biāo)記(參見(jiàn)Lanza F.L.等人的Etodolac Compared withAspirhan Endoscopic Study of the Gastrointestinal Eracts of NormalVolunteers.13 J.Rheumatol.299-303(1986))，和用改良的Lanza標(biāo)尺標(biāo)記[參見(jiàn)Lanza F.L.等人的Placebo-controlled RandomizedEvaluator-blinded Endoscopy Studyof Risedronate vs.Aspirin inHealthy Post-menopausal Women.14 Aliment Pharmacol.Ther.1663-70(2000)](參見(jiàn)表4)。胃和十二指腸潰瘍以粘膜損壞3mm或更多，深度明顯而確定。
表4測(cè)量胃十二指腸損傷用Lanza和改良的Lanza標(biāo)尺

食道損傷用Hetzel-Dent順序標(biāo)尺(Hetzel D.J.等人的Healing afadRelapse of Severe Peptic Esophagitis after Treatment with Onaeprazole.95 Gastroenterology 903-12(1988)標(biāo)記。4或5級(jí)食道損傷的供試者在第8天按計(jì)劃進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。(參見(jiàn)表5)。
表5對(duì)食道損傷的Hetzel-Dent標(biāo)記

對(duì)每名供試者的初期研究結(jié)止于在第8天和第15天上的最大胃損傷形成(參見(jiàn)下表10)。第二階段研究包括在第8天和第15天上的十二指腸和食道的最大損傷，供試者胃十二指腸潰瘍的比例，副作用的發(fā)生率。
處理組通過(guò)分析連續(xù)變量的平均值(帶標(biāo)準(zhǔn)偏差)，分類(lèi)變量的計(jì)數(shù)或比率來(lái)加以表明其特征。各處理組的損傷標(biāo)記，潰瘍發(fā)生率和副作用可交叉列表。處理組損傷標(biāo)記的差異可通過(guò)應(yīng)用Bonferroni檢測(cè)方法分析變量(方差分析)加以評(píng)估。如果2-側(cè)的p值低于0.05就表明結(jié)果具有顯著性。組間的潰瘍發(fā)生率的差異可通過(guò)應(yīng)用配對(duì)比較的Z檢測(cè)的卡方檢測(cè)加以評(píng)估。P值通過(guò)對(duì)照數(shù)(Bonferroni校正)分割α(0.05)用于多重比較。
樣本大小的生物統(tǒng)計(jì)的確定計(jì)劃的80名供試者樣本大小(30名用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽，30名用FosamaxTM，以及20名用安慰劑)提供了80％的能量(β0.20)以檢測(cè)組間順序的粘膜損傷標(biāo)記的一級(jí)差異(α0.05，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.0)。而且，樣本提供了80％的能量(β0.20)以檢測(cè)胃粘潰瘍形成率19％的差異(α0.05)，假定高劑量的FosamaxTM的形成率是20％。
結(jié)果研究參與者總數(shù)110名志愿者中的78名研究供試者的基線(xiàn)特征見(jiàn)表6。這78名合格的供試者隨機(jī)給予受保護(hù)的阿倫膦酸鹽(N＝30)，F(xiàn)osamaxTM(N＝28)或安慰劑(N＝20)。處理組都非常相似，雖然在安慰劑組男性略少(10.0％，vs.20.0％在受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組以及25.0％在FosamaxTM組)，相對(duì)較多的曾吸煙的供試者在FosamaxTM組(35.7％，vs.15.0％在安慰劑組和13.3％在受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組)。
表6研究參與者的基線(xiàn)特征

另外兩個(gè)合格的志愿者登記后按計(jì)劃用FosamaxTM處理。其中一名為女性(絕經(jīng)后期)，二人以前均吸煙。二人均未發(fā)生食管和十二指腸損傷。一名發(fā)展成糜爛性胃炎(Lanza score 2，modified Lanza score3)。第二級(jí)分析研究的結(jié)果同初期分析并無(wú)差別，詳見(jiàn)下文。
胃損傷標(biāo)記內(nèi)鏡檢查后，標(biāo)準(zhǔn)的胃Lanza標(biāo)記顯示在FosamaxTM和受保護(hù)的阿倫膦酸鹽在第8天(表7)或第15天(表8)，或在第8天或第15天的最大標(biāo)記值(表9)沒(méi)有顯著性差異。FosamaxTM和受保護(hù)的阿倫膦酸鹽處理組相對(duì)于安慰劑組則都顯示出顯著高的胃Lanza標(biāo)記值。
表7第8天內(nèi)鏡檢查的胃粘膜損傷標(biāo)記表7.1第8天胃Lanza標(biāo)記的分布

方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保護(hù)的阿倫膦酸鹽vs.安慰劑組；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰劑組；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組；p＝1.000)表7.2第8天胃改良的Lanza標(biāo)記的分布

方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保護(hù)的阿倫膦酸鹽vs.安慰劑組；p＜0.001)，(FosamaxTMvs.安慰劑組；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組；p＝0.376)
表8第15天內(nèi)鏡檢查的胃粘膜損傷標(biāo)記表8.1第15天胃Lanza標(biāo)記的分布

方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(受保護(hù)的阿倫膦酸鹽vs.安慰劑組；p＝0.012)，(FosamaxTMvs.安慰劑組；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組；p＝0.134)表8.2第15天胃改良的Lanza標(biāo)記的分布

方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組；p＝0.034)，(受保護(hù)的阿倫膦酸鹽vs.安慰劑組；p＝0.168)，(FosamaxTMvs.安慰劑組；p＜0.0001)表9第8或15天內(nèi)鏡檢查的胃粘膜損傷標(biāo)記最大值表9.1第8或15天胃Lanza最大標(biāo)記的分布

方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組；p＝0.879)，(受保護(hù)的阿倫膦酸鹽vs.安慰劑組；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰劑組；p＜0.0001)表9.2第8或15天胃改良的Lanza最大標(biāo)記的分布

方差分析P＜0.0001，因此Bonferroni(FosamaxTMvs.受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組；p＝0.111)，(受保護(hù)的阿倫膦酸鹽vs.安慰劑組；p＜0.0001)，(FosamaxTMvs.安慰劑組；p＜0.0001)第15天改良的胃Lanza標(biāo)記平均值顯示用FosamaxTM比受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組顯著高的胃損傷(平均差0.83，95％CI 0.05-1.62；p＝0.034)(參見(jiàn)表8.2)。受保護(hù)阿倫膦酸鹽組與安慰劑組之間沒(méi)有顯著差異，F(xiàn)osamaxTM會(huì)比安慰劑組導(dǎo)致較高的損傷(平均差1.51，95％CI 0.64-2.39；p＜0.001)。改良的Lanza平均標(biāo)記值在第8天內(nèi)鏡檢查中對(duì)FosamaxTM和受保護(hù)的阿倫膦酸鹽組均無(wú)顯著差異(參見(jiàn)表7.2)。類(lèi)似地，在第8或15天的最大標(biāo)記值也沒(méi)有顯著差異(參見(jiàn)表9)。在第8天的改良Lanza平均標(biāo)記值以及在第8或15天最大標(biāo)記值，F(xiàn)osamaxTM和受保護(hù)的阿倫膦酸鹽都比安慰劑組顯著地高。
探查分析表明，中度至嚴(yán)重胃損傷(Lanza標(biāo)記3或4的)的供試者之間進(jìn)行受保護(hù)阿倫膦酸鹽組和FosamaxTM組的比例逐一比較，并對(duì)在8或15天的最大標(biāo)記進(jìn)行比較(表10)。
表10輕度(Lanza標(biāo)記值0-2)的供試者vs.中重度胃損傷(Lanza標(biāo)記值3-4)供試者的比例。對(duì)服用受保護(hù)阿倫膦酸鹽的P值vs.服用FosamaxTM的P值的比較表10.1第8天胃Lanza標(biāo)記的分布

表10.2第8天胃改良的Lanza標(biāo)記的分布

表10.3第15天胃Lanza標(biāo)記的分布

表10.4第15天胃改良的Lanza標(biāo)記的分布

表10.5第8或15天胃的Lanza最大標(biāo)記值的分布

表10.6第8或15天胃的改良Lanza最大標(biāo)記值的分布

在幾乎所有的比較中，總是傾向于支持受保護(hù)的阿倫膦酸鹽制劑的。受保護(hù)的阿倫膦酸鹽表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，如在第15天(標(biāo)準(zhǔn)，參見(jiàn)表10.3)，改良的Lanza標(biāo)記值(參見(jiàn)表10.4)，和第8或15天的最大改良Lanza標(biāo)記值(參見(jiàn)表10.6)。這些結(jié)果表明受保護(hù)的阿倫膦酸鹽不象FosamaxTM那樣(33.3％vs.67.9％；p＜0.01)容易引起中重度的胃損傷(Lanza標(biāo)記值3或4)。另外，服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽的供試者相對(duì)于服用FosamaxTM的供試者，也不會(huì)發(fā)展成胃潰瘍(3.3％vs.21.4％；p＝0.03)。隨機(jī)給予安慰劑的供試者沒(méi)有潰瘍的發(fā)生。
十二指腸損傷標(biāo)記十二指腸Lanza標(biāo)記值在任何時(shí)間點(diǎn)評(píng)估的處理組中沒(méi)有差異(表11、12和13)。
表11第8天內(nèi)鏡檢查的十二指腸粘膜損傷標(biāo)記表11.1第8天十二指腸Lanza標(biāo)記的分布

表11.2第8天十二指腸改良的Lanza標(biāo)記的分布

表12第15天內(nèi)鏡檢查的十二指腸粘膜損傷標(biāo)記表12.1第15天十二指腸Lanza標(biāo)記的分布

表12.2第15天十二指腸改良的Lanza標(biāo)記的分布

表13第8或15天內(nèi)鏡檢查的十二指腸粘膜損傷標(biāo)記最大值表13.1第8或15天十二指腸Lanza最大標(biāo)記的分布

表13.2第8或15天十二指腸改良的Lanza最大標(biāo)記的分布

食道損傷標(biāo)記食道Hetzel-Dent標(biāo)記值在任何時(shí)間點(diǎn)評(píng)估的處理組中沒(méi)有差異(參見(jiàn)表14、15和16)。
表14第8天內(nèi)鏡檢查的食道粘膜損傷標(biāo)記表14.1第8天食道Hetzel-Dent標(biāo)記的分布

表15第15天內(nèi)鏡檢查的食道粘膜損傷標(biāo)記表15.1第15天食道Hetzel-Dent標(biāo)記的分布

表16第8或15天內(nèi)鏡檢查的食道粘膜損傷標(biāo)記最大值表16.1第8或15天食道Hetzel-Dent最大標(biāo)記的分布

胃潰瘍?cè)陔S機(jī)服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽的一名供試者在第8天鑒定出胃潰瘍，而在第15天則沒(méi)有(表17)。在第8天則發(fā)現(xiàn)了服用FosamaxTM的供試者中有兩名胃潰瘍，而在第15天則發(fā)現(xiàn)了5名。由于在第8天和第15天發(fā)現(xiàn)的胃潰瘍患者中有一名是同一人，故服用FosamaxTM的胃潰瘍患者總數(shù)為6人。服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽的累積發(fā)病率顯著低于服用FosamaxTM的供試者(21.4％vs.3.3％，p＝0.015)。在安慰劑組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)潰瘍患者。在處理組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)十二指腸潰瘍患者。
表17內(nèi)鏡檢查在第8天和第15天胃潰瘍的發(fā)病率

*A.P.＝受保護(hù)的阿倫膦酸鹽副反應(yīng)在每一處理組中對(duì)患者副反應(yīng)的報(bào)告情況分布參見(jiàn)表18。沒(méi)有嚴(yán)重的副反應(yīng)的發(fā)生(SAE)。全部的報(bào)告是對(duì)25/30隨機(jī)服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽供試者(83.3％)，24/28的FosamaxTM供試者(85.7％)和16/20服用安慰劑的供試者(80.0％)(參見(jiàn)表18.1)。表18.3中表明有9例較嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生，4名在隨機(jī)的服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽的供試者中(13.3％)，4名在服用FosamaxTM的供試者中(14.3％)，1名在服用安慰劑的供試者中(5.0％)。
表18副反應(yīng)表18.1處理組副反應(yīng)分布情況

表18.2個(gè)體副反應(yīng)分布情況(總共199例報(bào)告)

一名患者的多次副反應(yīng)報(bào)告計(jì)為一次表18.3副反應(yīng)的嚴(yán)重性

表18.4所研究的藥物與副反應(yīng)的關(guān)系

表18.5因副反應(yīng)而采取的行動(dòng)

表18.6副反應(yīng)的結(jié)果

表18.7對(duì)副反應(yīng)關(guān)注程度

據(jù)報(bào)導(dǎo)，個(gè)體之間的副反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。消化不良在服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽的供試者中為8/30(26.7％)，F(xiàn)osamaxTM的供試者為3/28(10.7％)，安慰劑組為2/20(10.0％)。吞咽困難在服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽的供試者中為2/30(6.7％)，F(xiàn)osamaxTM的供試者為1/28(3.6％)，安慰劑組為0/20(參見(jiàn)18.2)。
內(nèi)鏡檢查沒(méi)有觀察到上消化道的副作用與潰瘍的關(guān)聯(lián)性。在7名潰瘍患者中(1名是服用受保護(hù)的阿倫膦酸鹽，6名是服用FosamaxTM的供試者)，報(bào)導(dǎo)有2名有消化不良(28.6％)，2名有腹痛(28.6％)，1名有吞咽困難(14.3％)，1名有胃灼熱(14.3％)。
實(shí)施例3雷洛昔芬作外鞘的阿倫膦酸鹽具鞘制劑片芯由阿倫膦酸三水合物(30.5g，TEVA Assia Ltd.)、木糖醇(2.6g，Danisco Sweeteners OY)和微晶纖維素(Avicel pH102，F(xiàn)MCInternational)制成，原料和水(20g)在Diosna(model PI/6)制粒機(jī)上制粒3分鐘。顆料在流化床干燥器上40℃下干燥1小時(shí)，研磨通過(guò)0.8mm濾網(wǎng)。所得顆粒與交聚維酮NF(11g，BASF Pharma)混合5分鐘，加入硬脂酸鎂NF/EP(1g，Mallinkrodt Inc.)，進(jìn)一步混合半分鐘。混合物用Manesty F3單沖頭壓片機(jī)用5mm扁平斜面沖頭進(jìn)行壓片。片重為94.9mg，片芯硬度為3-6kP。
環(huán)狀鞘片劑是可壓縮蔗糖(78.4g，Nutab，DMV International)、雷洛昔芬(15.6g，TEVA Assia Ltd.)和微晶纖維素(5g，Avicel pH102，F(xiàn)MC International)的混合物，混合用時(shí)5分鐘。而后加入硬脂酸鎂NF/EP(1g，MallinkrodtInc.)，再混合半分鐘。
A Manesty f3單沖頭壓片機(jī)配備彈簧-偏柱沖頭，沖頭安裝根據(jù)US2003/0206954所述進(jìn)行。核心桿設(shè)計(jì)為5mm的片劑核芯，片劑外層的模具和沖頭則設(shè)計(jì)為圓形9mm直徑，扁平斜面的固體藥物劑型。上部的沖頭有一個(gè)直徑4.5mm高1.2mm的凸起。這樣可生產(chǎn)出受保護(hù)的片劑。片重為474mg，片劑硬度為12-15kP。阿倫膦酸鹽三水合物內(nèi)容物在鞘內(nèi)，按阿侖磷酸計(jì)為25mg，外鞘的雷洛昔芬為60mg。片劑含藥內(nèi)心相對(duì)于環(huán)狀體表面約凹陷1mm。
實(shí)施例4阿倫膦酸鹽-雷洛昔芬組合物的給藥450名絕經(jīng)后期婦女在一年時(shí)間內(nèi)服用了周劑量70mg的阿倫膦酸鹽和每日服用“受保護(hù)的”環(huán)狀鞘劑型的安慰劑(稱(chēng)為處理A)；每周服用安慰劑和每日服用“受保護(hù)的”在心芯片中含有25mg阿倫膦酸鹽的環(huán)狀鞘劑型，在環(huán)狀鞘內(nèi)含有60mg的雷洛昔芬(稱(chēng)為處理B)；或每周服用安慰劑和每日服用安慰劑劑型(稱(chēng)為處理C-對(duì)照)?！笆鼙Ｗo(hù)的”劑型的實(shí)施例可以在US.2003/0206954中找到。
在基線(xiàn)水平上，在6和12個(gè)月，骨礦物質(zhì)密度(BMD)可通過(guò)雙重X-射線(xiàn)吸收光度法測(cè)定。骨循環(huán)標(biāo)記血清骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶和尿的N-和C-端肽折算為肌酐進(jìn)行測(cè)定。
所有在12月時(shí)的BMD和骨標(biāo)記的變化，在安慰劑和每個(gè)活性處理組，處理A和處理B中都不相同。平均來(lái)說(shuō)，腰椎BMD相對(duì)于基線(xiàn)水平，對(duì)于處理A組有4％的升高，對(duì)于處理B組有7％的升高，而對(duì)于安慰組則有2％的下降。對(duì)于股骨的BMD，處理A組有3％的升高，處理B組有5％的升高，而安慰組(處理組C)則有少量的下降。骨標(biāo)記在基線(xiàn)至12個(gè)月的變化范圍為處理組C(安慰組)為+10--15％，處理組A則為-40--60％，處理組B則為-50--85％。所有差異都達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性(P＝0.005)。處理B則顯示要優(yōu)于處理A。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含至少一種二膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其含量為至少高出推薦的二膦酸鹽日劑量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，所述組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中雷洛昔芬的含量約為30-150mg。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中雷洛昔芬的含量約為60-120mg。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中雷洛昔芬是顆粒形式的。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽是包衣或包囊形式的。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽和雷洛昔芬是相互分離的形式。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽和雷洛昔芬被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽被非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞，雷洛昔芬被配制在環(huán)狀體內(nèi)。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽配制在由非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的內(nèi)心小片之中。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽被帶有開(kāi)放軸面的非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽、利塞膦酸、1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸、zoledronate、氯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、亞甲基二磷酸、neridronate、羥亞甲基二膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉或替魯膦酸鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
14.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中阿倫膦酸鹽的含量為至少15mg。
15.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中阿倫膦酸鹽的含量約為15-70mg，并且雷洛昔芬的含量約為30-150mg。
16.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中阿倫膦酸鹽的含量約為25mg，并且雷洛昔芬的含量約為60-120mg。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物是以劑型形式給予的。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物是至少一種粉末、顆粒、小丸、微球或微囊形成的膠囊或片劑。
19.一種治療至少包括骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通過(guò)給予哺乳動(dòng)物所需要的治療有效量的藥物組合物實(shí)現(xiàn)的，所述藥物組合物包含至少一種二膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其含量至少高出推薦的二膦酸鹽日劑量的20％，和至少30mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，所述組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中組合物是以劑型形式存在的。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中組合物是每日給藥。
22.一種治療至少包括骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病或佩吉特氏病的疾病的方法，是通過(guò)給予哺乳動(dòng)物所需要的治療有效量的藥物組合物實(shí)現(xiàn)的，所述藥物組合物包括(a)大約25mg的阿倫膦酸鹽或其藥學(xué)可接受鹽，其配制在帶有開(kāi)放軸面的非潰瘍材料的環(huán)狀體所環(huán)繞的內(nèi)心小片中；并(b)約60-120mg的雷洛昔芬或其藥學(xué)可接受鹽，其配制在環(huán)狀體內(nèi)，其中組合物可緩解與給予二膦酸鹽有關(guān)的有害的潰瘍。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療骨疾病的方法，所述骨疾病包括但不限于，骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性的骨疾病或佩吉特氏病，所述治療是通過(guò)給予雷洛昔芬和阿倫膦酸鹽的聯(lián)合實(shí)現(xiàn)，可緩解有害的潰瘍的形成。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1921866SQ200580005395
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者I·E·萊爾納, M·弗拉什納-巴拉克 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司