專利名稱：蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋微粒制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以生物體內(nèi)緩慢消失的多孔性磷灰石或其衍生物的微粒為基質(zhì)的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于蛋白質(zhì)類藥物的長(zhǎng)時(shí)間緩釋注射用制劑，目前為止大部分對(duì)聚乳酸·乙醇酸(PLGA)作為基質(zhì)的方法進(jìn)行了研究(例如，參照專利文獻(xiàn)1，2，非專利文獻(xiàn)1，2，3)。另外，含有人生長(zhǎng)激素(hGH)并以PLGA作為基質(zhì)的緩釋微囊在美國(guó)已用于實(shí)際的治療(例如，參照非專利文獻(xiàn)4)。PLGA是在生物體內(nèi)可以通過水解而緩慢消失的生物體內(nèi)消失性基質(zhì)，作為注射劑的基質(zhì)具有優(yōu)選的性質(zhì)。一般情況下，制造使用PLGA的緩釋制劑時(shí)，使用溶解其的有機(jī)溶劑。另外，大多數(shù)蛋白質(zhì)類藥物為水溶性，制造使用PLGA的緩釋微粒制劑時(shí)，要同時(shí)使用有機(jī)溶劑溶液與水溶液。
如果同時(shí)使用這兩種溶劑，蛋白質(zhì)類藥物的一部分會(huì)變性，失活。這樣的活性下降，不僅會(huì)使有效性受損，還有可能對(duì)生物體造成不良影響。另外，對(duì)于水溶性蛋白質(zhì)類藥物的緩釋微粒制劑，不能避免給藥初期(剛給藥后)一過性的過量釋放。另外，已有關(guān)于使用羥基磷灰石的人類生長(zhǎng)激素(蛋白質(zhì)類藥物)的緩釋微粒制劑的報(bào)道(例如，參照非專利文獻(xiàn)5，6)。但是，所有制劑都是2成分系統(tǒng)，磷灰石的粒徑為40到80μm或200μm，很難用細(xì)針進(jìn)行注射給藥。另外，其體內(nèi)緩釋效果不明。另外，磷灰石中含有的人生長(zhǎng)激素量在1％以下，藥量很小。
專利文獻(xiàn)1特開平10-231252專利文獻(xiàn)2美國(guó)專利5656297
非專利文獻(xiàn)1O.L.Johnson et alNature Medicine，2795-799，(1996)非專利文獻(xiàn)2M.Takenaga et alJ.Pharmacy Pharmacology，541189-1194，(2002)非專利文獻(xiàn)3S.Takada et alJ.Controlled Release，88229-242，(2003)非專利文獻(xiàn)4NDA 21-075非專利文獻(xiàn)5J.Guicheux et alJ.Biomedical MaterialsResearch，34165-170，(1997)非專利文獻(xiàn)6H.Gautier et alJ.Biomedical MaterialsResearch，40606-613，(1998)發(fā)明內(nèi)容對(duì)于蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋制劑，必須選擇給藥后、在藥物釋放結(jié)束后，具有從生物體內(nèi)消失的生物體內(nèi)消失性功能的材料。另外，關(guān)于其制造，應(yīng)避免同時(shí)使用與水不互溶的有機(jī)溶劑和水溶液，必須避免蛋白質(zhì)類藥物的變性。另外，還存在以下問題，微粒制劑中的藥物含量如不能達(dá)到5％以上，制劑的給藥量會(huì)過大，用較細(xì)的注射針給藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生困難，而且，多數(shù)情況要反復(fù)給藥，優(yōu)選能夠通過細(xì)針的制劑，另外，緩釋時(shí)間至少在3天以上，優(yōu)選1周以上，同時(shí)必須盡力減少作為引起副作用的原因的初期過量釋放。
因此，本發(fā)明的目的是提供在制造時(shí)，極力回避有機(jī)溶劑的使用，避免同時(shí)使用非水混合性的有機(jī)溶劑和水溶液，所得的制劑，兼有生物體內(nèi)消失性及緩釋性機(jī)能，在3天以上時(shí)間中，以基本一定速度緩慢釋放所含蛋白質(zhì)類藥物，而且其藥物含量在5％以上，分散性，通針性良好的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑及其制造方法。
本發(fā)明人為解決這些課題，通過利用多孔性磷灰石或其衍生物的微粒，發(fā)現(xiàn)不用同時(shí)使用水和有機(jī)溶劑，即可得到兼有生物體內(nèi)消失性及緩釋性機(jī)能的制劑。另外，發(fā)現(xiàn)在蛋白質(zhì)類藥物中并用水溶性2價(jià)金屬化合物可以抑制蛋白質(zhì)類藥物的初期過剩釋放。而且，發(fā)現(xiàn)用蛋白質(zhì)類藥物充分浸潤(rùn)多孔性磷灰石中后，使生物體內(nèi)消失性高分子化合物覆蓋或附著，可以有更長(zhǎng)時(shí)間的緩慢釋放，同時(shí)初期的過剩釋放更少。
這里記載的構(gòu)成蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑的多孔性磷灰石及其衍生物，可以是羥基磷灰石，也可以是將其構(gòu)成成分鈣的一部分置換為鋅的化合物。此時(shí)鋅的置換率優(yōu)選1～20％。多孔性磷灰石及其衍生物的微?？梢酝ㄟ^已知方法獲得。例如，可以列舉出“山口喬、柳田博明編，牧島亮南、青木秀希著陶瓷科學(xué)叢書7生物陶瓷，技報(bào)堂出版(株)，7-9頁(yè)，1984”中記載的方法等。根據(jù)構(gòu)成羥基磷灰石的鈣(Ca)和磷(P)的比例不同，在生物體內(nèi)的消失速度也不同，如果(Ca+Zn)/P的值小于1.67則易溶于水而在生物體內(nèi)的消失速度變快。(Ca+Zn)/P的值優(yōu)選1.67～1.51范圍。另外，制造磷灰石時(shí)的處理溫度較低時(shí)，易溶于水，消失速度也變快。采用室溫～800℃的處理溫度，優(yōu)選150～600℃。進(jìn)而更優(yōu)選150～400℃。如果在800℃以上燒制則不能在生物體內(nèi)消失。另外，如在100℃以下處理，粒子之間易于凝集，會(huì)引起難以進(jìn)行通常的注射給藥。對(duì)于粒徑優(yōu)選使用平均值50μm以下的粒子。但是，如果粒徑過小，蛋白質(zhì)類藥物的封入率有可能降低，優(yōu)選使用0.1～50μm，更優(yōu)選0.5～30μm，進(jìn)一步優(yōu)選0.5～10μm。
覆蓋該多孔性磷灰石的生物體內(nèi)消失性高分子化合物，包括聚乳酸(PLA)或聚乳酸·乙醇酸(PLGA)，在聚乙二醇(PEG)中結(jié)合了PLA及/或PLGA的嵌段共聚物，膠原，聚氰基丙烯酸，聚氨基酸衍生物等，但是使用高濃度的PLA或PLGA，覆蓋了生物體內(nèi)消失性高分子的磷灰石之間會(huì)發(fā)生凝集。另外，由于此時(shí)使用不與水混合的有機(jī)溶劑，如不完全除去，在最終工藝中的冷凍干燥時(shí)，由于加水，蛋白質(zhì)類藥物有可能發(fā)生變性。因此，經(jīng)過各種研究，結(jié)果確定在PEG中結(jié)合PLA或PLGA的嵌段共聚物是優(yōu)選的。這一結(jié)合樣式中，可以是PEG的兩個(gè)末端的羥基與PLA或PLGA形成酯鍵結(jié)合的化合物，也可以是PEG的單末端形成酯鍵結(jié)合的化合物。單末端酯的情況，優(yōu)選用OCH3，烷氧基等保護(hù)其他末端，但也可以結(jié)合氨基，羧基等官能基。PEG和PLA或PLGA的比例，優(yōu)選PEG以重量比為20～90％，特別優(yōu)選25～65％。嵌段共聚物的分子量?jī)?yōu)選全部為3,000～20,000，特別優(yōu)選5,000～12,000。生物體內(nèi)消失性高分子的用量，在磷灰石衍生物的3～100重量％的范圍使用，優(yōu)選在5～30％的范圍使用。
作為水溶性2價(jià)金屬化合物，可以列舉出氯化鋅，醋酸鋅，碳酸鋅，氯化鈣，氫氧化鈣，氯化鐵，氫氧化鐵，氯化鈷等。其中優(yōu)選使用氯化鋅。除了氯化鋅也可以并用碳酸鈉或碳酸氫鈉等。其用量根據(jù)內(nèi)封的蛋白質(zhì)類藥物的不同而不同，一般來說，優(yōu)選使用多孔性磷灰石的2～100重量％的范圍。進(jìn)一步的優(yōu)選范圍為2～30％。
作為蛋白質(zhì)類藥物，適用分子量5,000以上的化合物。例如，可以列舉出人類生長(zhǎng)激素，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，IGF-1，EGF，NK4，VEGF，NGF，BDNF，BMP，脂聯(lián)素(adiponectin)，干擾素(INF-α)，白介素(IL-2，IL-4，IL-5等)，EPO，G-CSF，胰島素，ANP，TNF-α，抗體等。其用量根據(jù)蛋白質(zhì)類藥物及緩釋時(shí)間而異，向多孔性磷灰石內(nèi)的封入量?jī)?yōu)選盡可能多。向多孔性磷灰石內(nèi)穩(wěn)定地封入的量一般為磷灰石的5～50％。
本發(fā)明的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑的制造方法，一般按下面操作進(jìn)行。將多孔性磷灰石或其衍生物的微粒分散于蛋白質(zhì)類藥物水溶液中，攪拌使水溶液充分浸潤(rùn)到該磷灰石中。然后，通過離心分離等操作除去未浸潤(rùn)的水溶液，如有必要，加入水溶性2價(jià)金屬化合物水溶液，攪拌，使水溶液浸潤(rùn)。然后，過濾，真空干燥或冷凍干燥，得到含有蛋白質(zhì)類藥物的粉末。將該粉末分散于生物體內(nèi)消失性高分子的水溶液或混懸液，或含有水混合性溶劑(如丙酮，乙醇等)的生物體內(nèi)消失性高分子水溶液中或混懸液中，攪拌后，按需要加入穩(wěn)定劑等，通過冷凍干燥或真空干燥制造粉末。實(shí)際給藥時(shí)，將該粉末分散到適當(dāng)?shù)姆稚⑷軇┲?，皮下或肌肉?nèi)等注射給藥。最終得到的緩釋性微粒制劑的粒徑，能通過通常給藥時(shí)所用的注射針就可以。實(shí)際上，注射針的直徑越小給患者造成的恐慌越小。更優(yōu)選能通過已有的表示注射針的粗度的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為25G以下的注射針。滿足這一要求的緩釋性微粒制劑的粒徑為0.5～50μm。另外，蛋白質(zhì)類藥物的緩釋時(shí)間根據(jù)藥物的活性各異，一般優(yōu)選一周以上的緩釋時(shí)間。
本發(fā)明得到的微粒制劑，蛋白質(zhì)類藥物至少可以持續(xù)緩慢釋放3天以上時(shí)間，初期的過剩釋放非常小，蛋白質(zhì)類藥物的含量最大可達(dá)30％。另外，所得制劑可以通過25G注射針。另外，最終通過冷凍干燥可以調(diào)制粉末化微粒制劑，使內(nèi)封的蛋白質(zhì)類藥物非常穩(wěn)定。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例說明其緩釋性及生物體內(nèi)消失性，但不僅限于以下實(shí)施例。
(實(shí)施例1)使用不同燒成溫度的2種鋅置換羥基磷灰石(平均粒徑8μm)進(jìn)行生物體內(nèi)消失的確認(rèn)試驗(yàn)。使用SD系雄性大鼠(6周)每組5只。將180℃處理品和400℃處理品分別分散于混懸液(0.1％吐溫80，0.5％CMC-Na，5％甘露糖醇水溶液)，每種羥基磷灰石5mg以1只0.2ml的容量在背部中央皮下的左右部給藥。給藥后(3小時(shí)，1，5，10，15，20天)經(jīng)時(shí)地摘出給藥部位的殘存物，測(cè)定其濕重量和鈣量(表-1，2)。給藥后1到5天由于膨潤(rùn)等使?jié)裰亓吭黾咏?倍，而鈣量?jī)H有一些增加。其后，濕重量、鈣量都迅速消失，180℃處理品約15天，400℃處理品約20天后基本消失。
表-1摘出羥基磷灰石濕重量(mg)

表-2摘出羥基磷灰石殘存鈣量(mg)

(實(shí)施例2)向?qū)?00℃處理的羥基磷灰石(HAp)中的鈣的5％置換為鋅的衍生物(HAp-Zn-0.5；相對(duì)于鈣9.5mol，鋅0.5mol)100mg中添加700μl用PD-10柱(amersham pharmacia)進(jìn)行脫鹽處理的hGH溶液(50mg/ml)，然后加水使最終體積為5ml。攪拌3分鐘后，進(jìn)行3,000rpm、3分鐘的離心處理。向所得沉淀中添加10ml水，攪拌1分鐘。再次進(jìn)行3,000rpm、3分鐘的離心處理，向所得沉淀中加入20.4mg/ml氯化鋅(和光純藥，大阪)水溶液2.0ml(氯化鋅300μmol)，用接觸混合器攪拌后，進(jìn)行冷凍干燥。將PLA-PEG-PLA-Y004(PEG比例32％，分子量8,200)溶于丙酮使其濃度達(dá)到20％，將丙酮溶液與水按1∶4的比例混合，制成含聚合物的丙酮、水混合液。向所得冷凍干燥粉末中，添加這一含聚合物的丙酮、水混合液500μl，用接觸混合器充分?jǐn)嚢韬?，進(jìn)行冷凍干燥。還制成不對(duì)聚合物溶液進(jìn)行處理的制劑作為對(duì)照。所得制劑中的hGH含量通過微BCA蛋白分析試劑盒(microBCA protein assay kit(Pierce))進(jìn)行定量。
比較所得hGH微粒制劑樣品的體外釋放性。精確稱量hGH微粒制劑樣品2.5mg，向其中添加PBS(生理食鹽磷酸緩沖液)0.250ml，在37℃攪拌。3,000rpm離心處理3分鐘，經(jīng)時(shí)回收上清液，通過凝膠過濾HPLC分析(TOSO G2000SW-x1)定量上清液中釋放的hGH量。結(jié)果如表3所示。與作為對(duì)照制成的未進(jìn)行聚合物溶液處理的制劑相對(duì)比，進(jìn)行聚合物溶液處理的制劑，其向PBS中的hGH釋放受到抑制。
表3聚合物溶液處理對(duì)hGH微粒制劑的體外釋放性的影響

(實(shí)施例3)向100mg 400℃處理的HAp-Zn-0.5中添加700μl用PD-10柱(amersham pharmacia)進(jìn)行脫鹽處理的hGH溶液(50mg/ml)，然后用接觸混合器攪拌1分鐘。然后，分別添加水，使最終液量達(dá)到5ml，再用接觸混合器攪拌1分鐘。靜置3分鐘后，3,000rpm離心處理3分鐘，向所得沉淀中加水5ml，再次攪拌1分鐘。再以3,000rpm離心處理3分鐘，所得沉淀中加入20.4mg/ml氯化鋅(和光純藥，大阪)水溶液2.7ml(氯化鋅400μmol)，用接觸混合器攪拌后，進(jìn)行冷凍干燥。
將PLA-PEG-PLA-Y001(PEG比例65.4％，分子量14,600)溶于丙酮以使其濃度達(dá)到20％。將丙酮溶液與水按1∶4的比例混合，制成含聚合物的丙酮、水混合液。向所得冷凍干燥粉末中，添加這一含聚合物的丙酮、水混合液500μl，用接觸混合器充分?jǐn)嚢韬螅M(jìn)行冷凍干燥。再制成不對(duì)聚合物溶液進(jìn)行處理的制劑作為對(duì)照。所得hGH微粒制劑中的hGH含量通過微BCA蛋白分析試劑盒進(jìn)行定量。
制成的hGH微粒制劑用0.5％CMC-Na、5％甘露糖醇、0.1％吐溫80混懸，在雄性SD系大鼠的背部皮下按10IU/kg(1IU∶0.35mg)給藥。
給藥后的1，2，4，8小時(shí)及以后每天進(jìn)行尾靜脈取血，用全自動(dòng)EIA裝置AIA-6000(東ソ-株式會(huì)社)及ETEST“TOSOH”II(HGH)測(cè)定血中hGH濃度。結(jié)果如表4所示。進(jìn)行了聚合物溶液處理的制劑與未進(jìn)行聚合物溶液處理的制劑相比長(zhǎng)時(shí)間維持更高的血藥濃度。
表4 hGH微粒制劑的體內(nèi)緩釋效果

(實(shí)施例4)向100mg在400℃處理的HAp-Zn-0.5中添加700μl用PD-10柱(amersham pharmacia)進(jìn)行脫鹽處理的hGH溶液(50mg/ml)，然后加水使最終量為5ml。攪拌3分鐘后3,000rpm離心處理3分鐘。向所得沉淀中添加10ml水，攪拌1分鐘。再以3,000rpm離心處理3分鐘，所得沉淀中加入20.4mg/ml氯化鋅(和光純藥，大阪)水溶液2.0ml(氯化鋅300μmol)，用接觸混合器攪拌后，進(jìn)行冷凍干燥。
將PLA-PEG-PLA-Y004(PEG比例32％，分子量8,200)溶于丙酮以使其濃度達(dá)到20％，將丙酮溶液與水按1∶4的比例混合，制成含聚合物的丙酮、水混合液。所得冷凍干燥粉末中，添加這一含聚合物的丙酮、水混合液500μl，用接觸混合器充分?jǐn)嚢韬?，進(jìn)行冷凍干燥。所得hGH微粒制劑中的hGH含量用微BCA蛋白質(zhì)分析試劑盒進(jìn)行定量。
制成的hGH微粒制劑用0.5％CMC-Na、5％甘露糖醇、0.1％吐溫80混懸，在用他克莫司(藤澤藥品工業(yè)，大阪)進(jìn)行了免疫抑制的雄性SD系大鼠的背部皮下按30IU/kg(1IU∶0.35mg)給藥。應(yīng)予說明，給予他克莫司(tacrolimus)應(yīng)預(yù)先在給制劑前3天以0.4mg/只的量，而開始給予制劑后每隔3天以0.2mg/只的量在背部皮下給予。
給藥后的1，2，4，8小時(shí)及以后每1天或2天進(jìn)行尾靜脈取血，用全自動(dòng)EIA裝置AIA-6000(東ソ-株式會(huì)社)及ETEST“TOSOH”II(HGH)測(cè)定血中hGH濃度。結(jié)果如表5所示。確認(rèn)進(jìn)行了聚合物溶液處理的hGH微粒制劑在約2周的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放。
表5hGH微粒制劑(hGH含量14.3％)的體內(nèi)緩釋效果


(實(shí)施例5)向?qū)?00℃燒成的HAp中的鈣的一部分置換為鋅的衍生物150mg(HAp-Zn-0.5；相對(duì)于鈣的9.5mol，鋅0.5mol)中添加525μl干擾素-α(INF-α)溶液(2.86mg/ml)，然后加水使最終體積為2ml。攪拌5分鐘后，以3,000rpm離心處理3分鐘。向所得沉淀中添加15ml水，攪拌1分鐘。再以3,000rpm離心處理3分鐘，所得沉淀中加入20.4mg/ml氯化鋅(和光純藥，大阪)水溶液2.0ml(氯化鋅300μmol)，用接觸混合器攪拌后，進(jìn)行冷凍干燥。將PLA-PEG-PLA(PEG比例32％，分子量8,200)溶于丙酮使其濃度達(dá)到20％，將丙酮溶液與水按1∶4的比例混合，制成含聚合物的丙酮、水混合液。向所得冷凍干燥粉末中，添加這一含聚合物的丙酮、水混合液750μl，用接觸混合器充分?jǐn)嚢韬?，進(jìn)行冷凍干燥。另外制成不對(duì)聚合物溶液進(jìn)行處理的制劑作為對(duì)照。所得HAp-IFN-α制劑中的IFN-α含量用人干擾素α(Hu IFN-α)ELISA Kit(PBL Biomedical Laboratories)進(jìn)行定量。
對(duì)所得HAp-IFN-α樣品的體外釋放性進(jìn)行比較。精確稱量所得HAp-IFN-α樣品2.5mg，向其中添加1/10稀釋的PBS(生理食鹽磷酸緩沖液)0.25ml，在37℃攪拌。經(jīng)時(shí)以3,000rpm離心處理3分鐘，回收上清液，用人干擾素α(Hu IFN-α)ELISA Kit(PBL BiomedicalLaboratories)對(duì)上清液中釋放的IFN-α進(jìn)行定量。結(jié)果如表6所示。與作為對(duì)照制成的未進(jìn)行聚合物溶液處理的制劑比較，進(jìn)行聚合物溶液處理的制劑向1/10稀釋的PBS中釋放IFN-α受到充分抑制。
表6聚合物溶液處理對(duì)HAp-IFN-α體外釋放性的影響

(實(shí)施例6)向100mg在400℃處理的HAp-Zn-0.5中添加用0.01N HCl溶解成10mg/ml濃度的重組人胰島素(和光純藥，大阪)溶液3.5ml，再加入0.01N HCl，使最終液體量為5ml。攪拌3分鐘后，以3,000rpm離心處理3分鐘。向所得沉淀中添加10ml水，攪拌1分鐘。再以3,000rpm離心處理3分鐘，將所得沉淀冷凍干燥。將PLA-PEG-PLA-Y004(PEG比例32％，分子量8,200)溶于丙酮以使其濃度達(dá)到20％，將丙酮溶液與水按1∶4的比例混合，制成含聚合物的丙酮、水混合液。所得冷凍干燥粉末中，添加這一含聚合物的丙酮、水混合液500μl，用接觸混合器充分?jǐn)嚢韬螅M(jìn)行冷凍干燥。還制成不對(duì)聚合物溶液進(jìn)行處理的制劑作為對(duì)照。所得制劑中的hGH含量用微BCA蛋白質(zhì)分析試劑盒(Pierce)進(jìn)行定量。
比較所得胰島素微粒制劑樣品的體外釋放性。精確稱量胰島素微粒制劑樣品2.5mg，向其中添加PBS(生理食鹽磷酸緩沖液)0.25ml，在37℃攪拌。經(jīng)時(shí)地以3,000rpm離心處理3分鐘，回收上清液，用微BCA蛋白質(zhì)分析試劑盒(Pierce)對(duì)上清液中釋放的胰島素進(jìn)行定量，算出相對(duì)于樣品中所含胰島素總量的比例。結(jié)果如表7所示。與作為對(duì)照制成的未進(jìn)行聚合物溶液處理的制劑比較，進(jìn)行了聚合物溶液處理的制劑向PBS中釋放胰島素受到抑制。
表7聚合物溶液處理對(duì)胰島素微粒制劑體外釋放性的影響

權(quán)利要求
1.一種蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是使生物體內(nèi)消失性高分子覆蓋或附著含有蛋白質(zhì)類藥物的多孔性磷灰石或其衍生物。
2.權(quán)利要求1中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述生物體內(nèi)消失性高分子為由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸構(gòu)成的嵌段共聚物。
3.權(quán)利要求2中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸構(gòu)成的嵌段共聚物為由聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸構(gòu)成的嵌段共聚物。
4.權(quán)利要求2中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸構(gòu)成的嵌段共聚物的重均分子量為3,000到20,000。
5.權(quán)利要求2或3中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸構(gòu)成的嵌段共聚物中，聚乙二醇的重量比例為20％到90％。
6.權(quán)利要求1中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述多孔性磷灰石或其衍生物中含有蛋白質(zhì)類藥物及2價(jià)金屬鹽。
7.權(quán)利要求1中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述多孔性磷灰石或其衍生物中蛋白質(zhì)類藥物含量為5％到30％。
8.權(quán)利要求1中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述多孔性磷灰石或其衍生物的平均粒徑為0.5～30μm。
9.權(quán)利要求1中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述多孔性磷灰石或其衍生物在100～600℃被處理。
10.權(quán)利要求1中記載的蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑，其特征是前述多孔性磷灰石的一部分鈣被鋅置換的磷灰石衍生物。
11.一種蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋性微粒制劑的制造方法，其特征是將多孔性磷灰石或其衍生物的微粒分散于蛋白質(zhì)類藥物水溶液中，攪拌，將所得粉末分散于生物體內(nèi)消失性高分子水溶液中或混懸液中，攪拌后，通過冷凍干燥或真空干燥得到粉末。
全文摘要
提供蛋白質(zhì)類藥物的注射用緩釋微粒制劑及其制造方法，其特點(diǎn)是在制造時(shí)，盡量避免使用有機(jī)溶劑，避免同時(shí)使用與水不互溶的有機(jī)溶劑和水溶液，所得制劑兼有生物體內(nèi)的消失性和緩釋性，在3天以上時(shí)間內(nèi)，以基本一定的速度緩慢釋放所含蛋白質(zhì)類藥物，而且其藥物含量在5％以上，分散性，通針性良好。使生物體內(nèi)消失性高分子覆蓋或附著含有蛋白質(zhì)類藥物的多孔性磷灰石或其衍生物而制成該制劑。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1921880SQ20058000529
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月26日
發(fā)明者小川泰亮, 宮本陽(yáng)子, 新美純, 藤井隆雄 申請(qǐng)人:獨(dú)立行政法人科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu), 格蘭尼探索研究所