專利名稱：哌嗪基－2(3h)－苯并噁唑酮化合物的透皮離子電滲轉(zhuǎn)運的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的藥物化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物的透皮離子電滲轉(zhuǎn)運 (I)其中R是甲基、乙基、被一個或多個氟原子取代的乙基或任選被一個或多個氟原子或芐基取代的環(huán)-(C3-7)-烷基甲基、任選被一個或多個選自由鹵素、羥基、氰基、氨基、一或二-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧基、CF3、OCF3、SCF3、C1-4-烷基、C1-3-烷基磺酰氨基、苯基、呋喃基和噻吩基組成的組的取代基取代的2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，且其中所述的取代基苯基、呋喃基和噻吩基任選進一步被1-3個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、氨基羰基、一或二-C1-4-烷氨基羰基的取代基取代。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的藥物化合物的透皮離子電滲轉(zhuǎn)運，在通式(I)的化合物中，R是甲基、乙基、被一個或多個氟原子取代的乙基或任選被一個或多個氟原子或芐基取代的環(huán)-(C3-7)-烷基甲基、任選被一個或多個選自由鹵素、羥基、氰基、氨基、一或二-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧基、CF3、OCF3、SCF3、C1-4-烷基、C1-3-烷基磺酰氨基組成的組的取代基取代的2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的藥物化合物的透皮離子電滲轉(zhuǎn)運，其中R是任選被1-3個選自由羥基和鹵素組成的組的取代基取代的甲基或芐基。本發(fā)明中最優(yōu)選的化合物是其中R為甲基或芐基的化合物。
再具體的地說，本發(fā)明涉及至少一種通式(I)的化合物或其混合物在制備用于治療疼痛病癥、尤其是多動腿綜合征和CNS疾病、尤其是帕金森病的離子電滲裝置中的用途。
本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物(a)在制備溶液中的用途，該溶液用于通過離子電滲法透皮給藥的裝置或含有藥筒的試劑盒，其中藥筒含有準備用于所述裝置的化合物，(b)在制備裝置中的用途，該裝置適于通過離子電滲透皮給藥，其中所述透皮裝置帶有儲蓄器，其中含有通式I的化合物或其組合物以及任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)，該裝置可以用于控制通式(I)的藥物化合物或其組合物轉(zhuǎn)運分布(delivery profile)的方法；且本發(fā)明涉及所述受控轉(zhuǎn)運分布在治療疼痛病癥、尤其是多動腿綜合征和CNS疾病、尤其是帕金森病中的用途。
背景技術(shù)：
WO00/29397和WO01/85725公開了如上述所定義的通式I的化合物。這些化合物作為部分激動劑或激動劑對多巴胺D2受體表現(xiàn)出變化的活性，而且這些化合物也是5HT1A受體的激動劑。這些活性的組合使所述化合物具有治療多巴胺能或含血清素的系統(tǒng)失調(diào)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和疾病的價值，例如具有治療帕金森病和多動腿綜合征的價值。
在某些情況下，例如，當口服轉(zhuǎn)運或注射特定的藥物活性化合物(也成為藥物)因為胃腸吸收能力差、擴大的首過效應(yīng)、患者疼痛和不適或其它副作用或缺陷而無效或不可接受時，透皮轉(zhuǎn)運可提供一種更具優(yōu)勢的轉(zhuǎn)運該化合物的方法。例如，在治療帕金森病的情況中，需要對正在睡眠、昏迷或被麻醉的患者進行給藥。此外，存在的逐步增加的證據(jù)表明持續(xù)的多巴胺刺激避免了與間歇給藥相關(guān)問題的發(fā)生，且其中已經(jīng)證實連續(xù)藥物轉(zhuǎn)運可以減少“不應(yīng)”期的發(fā)生率(P.Niall和W.H.Oertel，Congress Report of 7thInternationalCongress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders，Miami，F(xiàn)lorida，11月，10-14，2002)。一般來說，由于藥物并不總是易于透過皮膚，因而透皮給藥也存在問題。
離子電滲透皮轉(zhuǎn)運涉及將藥物活性化合物的離子或可溶性鹽在施加電場的影響下導(dǎo)入機體組織中。
與被動透皮系統(tǒng)以及其它將藥物化合物遞送到血流中的方式相比，離子電滲透皮給藥系統(tǒng)的特征與益處綜述在如下文獻中，例如在O.Wong，“離子電滲基礎(chǔ)”(″lontophoresisFundamentals，″)-Drugs Pharm.Sci.(1994)，62(Drug Permea tion Enhancement)，219-46(1994)；P.Singh等，“藥物轉(zhuǎn)運中的離子電滲基本原理和應(yīng)用”(″lontophoresis in Drug DeliveryBasic Principles andApplications”)-Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems，11 (2&3)161-213 (1994)；和Ajay K.Banga，Electrically Assisted Transdermal and Topical Drug Delivery，Taylor 和 Francis Group Ltd.，London UK，1998，ISBN0-7484-0687-5中所述。
在某些情況下，例如，當通過貼劑進行透皮轉(zhuǎn)運因通過皮膚的量較低而看起來無效或不可接受、導(dǎo)致需要非常大的貼劑時，離子電滲透皮轉(zhuǎn)運可提供一種轉(zhuǎn)運化合物的有利方法。另外，離子電滲透皮轉(zhuǎn)運的主要優(yōu)勢在于可以精確調(diào)節(jié)給藥量且易于在一段至幾周的時間期限滴定患者至確定的給藥水平。
盡管存在這些優(yōu)勢，但是由于特定方法的藥物轉(zhuǎn)運特性(deliveryprofile)嚴重依賴于所給予的特定藥物，所以離子電滲看起來還是有其局限性。盡管通過對各種不同活性物質(zhì)的離子電滲轉(zhuǎn)運進行了大量實驗，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員仍不總是能獲得適合于具體藥物的轉(zhuǎn)運特性的具體信息。
由于顯然難以針對具有通式(I)化合物開發(fā)出具有可接受大小的透皮貼劑，所以仍然存在使得針對具體療法的所述化合物進行可變速率轉(zhuǎn)運的離子電滲轉(zhuǎn)運方法的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及離子電滲透皮技術(shù)，該項技術(shù)提供了通式(I)化合物及其組合物通過人皮膚的轉(zhuǎn)運。
更具體地說，本發(fā)明的目的是提供通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物在制備適用于通過離子電滲透皮給藥的裝置中的組合物中的用途，其中所述組合物包括通式I的化合物和任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。制備的組合物適用于通過離子電滲透皮給藥治療帕金森病和多動腿綜合征的裝置。
更加具體地說，本發(fā)明的主題的目的是在于提供通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物在制備適用于通過離子電滲透皮給藥治療帕金森病和多動腿綜合征的裝置中的用途，其中所述的透皮裝置帶有儲蓄器，其中含有通式I的化合物或其組合物及任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。當將該裝置施用在活體皮膚上并使電流通過皮膚時，通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物以離子電滲方式透過皮膚轉(zhuǎn)運。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于透過皮膚轉(zhuǎn)運通式(I)化合物及其組合物的離子電滲系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)包括與皮膚相連的透皮轉(zhuǎn)運裝置，該裝置包括第一電極和第二電極以及以電路與第一和第二電極之間連接的含有藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)和通式(I)化合物及其組合物的儲蓄器；以及與第一和第二電極連接的電源，其中儲蓄器含有通式(I)的化合物及其組合物和任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。
本發(fā)明的再一個目的在于提供試劑盒，包括與一個和多個藥筒聯(lián)用的離子電滲系統(tǒng)，其中所述的藥筒含有通式(I)的化合物；或含有一個或多個藥筒的試劑盒，其中藥筒含有用于再填充離子電滲系統(tǒng)儲蓄器的通式(I)的化合物。試劑盒中藥筒的數(shù)量優(yōu)選為2-91個、更優(yōu)選7-28個、最優(yōu)選14-28個。
需通過皮膚進行給藥的是動物皮膚，例如人的皮膚。
附圖簡述

圖1繪制的是以活性化合物濃度對時間的函數(shù)，表示通過人角質(zhì)層的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的流量。
圖2繪制的是電解質(zhì)濃度對時間的函數(shù)，表示通過人角質(zhì)層的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的流量。
圖3繪制的是在4g/lNaCl存在下活性化合物濃度對時間的函數(shù)，表示通過人角質(zhì)層的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的流量。
圖4繪制的是在30毫摩爾(mM)NaCl存在下活性化合物濃度對時間的函數(shù)，表示7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸鹽通過去毛大鼠皮膚的流量。
圖5繪制的是在30mMNaCl存在下電流密度的函數(shù)，表示7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸鹽通過脫毛大鼠皮膚的流量。
圖6描繪了用于7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮進行試驗的離子電滲裝置的示意圖。
發(fā)明詳述離子電滲透皮轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可以包括第一(供體)電極、對電極和電源，其中第一電極含有在可溶性媒介物或載體中的可電解活性化合物和任選的滲透促進劑，第一和第二電極各自與電源之間以導(dǎo)電方式連接。第一和第二電極可以適合于與皮膚間隔物理接觸，由此作為對電源通過電極提供的電流的反應(yīng)，治療量的活性化合物通過皮膚被施用于患者。
令人意外的是，已發(fā)現(xiàn)通過在離子電滲系統(tǒng)中對藥物和電解質(zhì)的起始濃度和施加的電流(恒定的/可變的)進行適當組合可以很好地控制將特定的通式(I)的活性化合物對患者給藥的離子電滲轉(zhuǎn)運(劑量和給藥分布)。更具體地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了電流密度(恒定的/可變的)和初始量的電解質(zhì)的組合可以獲得具有非常合理的尺寸的離子電滲裝置，它可以使藥物轉(zhuǎn)運分布得到調(diào)整。離子電滲中調(diào)整藥物轉(zhuǎn)運分布的能力可以增加對使用者的藥物作用的控制。此外，離子電滲中調(diào)整藥物轉(zhuǎn)運分布的能力使得通式(I)化合物的離子電滲轉(zhuǎn)運成為更實際有效的給藥方式。
本文所用的術(shù)語″透過分布″指的是活性化合物流量對給定的轉(zhuǎn)運時間的圖。
本文所用的術(shù)語“藥筒”指的是含有活性化合物的容器，用于在通過該裝置遞送藥物之前儲存活性化合物。在本發(fā)明的至少一種實施方案中，可以選擇用戶友好的藥筒。任何用于將所述活性化合物獨立于離子電滲裝置進行包裝的手段都可以視為“藥筒”。例如，可以使用可拆開的或可替換的儲器來將活性化合物轉(zhuǎn)運到該裝置。
本發(fā)明方法中所用的電解質(zhì)例如可以包括一價或二價離子。我們方法中所用的電解質(zhì)實例包括所有能給出Cl-的水溶性化合物，如NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、氯化三乙銨和氯化三丁銨。在優(yōu)選的實施方案中，所述電解質(zhì)包括NaCl。電解質(zhì)的需要量可以取決于多種因素，例如裝置的轉(zhuǎn)運面積、媒介物或載體的體積、活性化合物的濃度、電流密度、離子電滲的持續(xù)時間和轉(zhuǎn)運的效率。電解質(zhì)存在的量可以是，例如至少約0.005mmole，至少約0.01mmole，或至少約0.05mmole。電解質(zhì)存在的量可以是，例如不超過約2mmole，不超過約1.0mmole，或不超過約0.3mmole。電解質(zhì)的起始量可以濃度表示，例如至少約約0.005M，至少約0.01M，或至少約0.03M。電解質(zhì)的起始量可以濃度表示，例如不超過約2M，不超過約0.2M，或不超過約0.2M。
可給予的化合物如上述所定義。上述化合物的前體藥物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前體藥物是本身沒有活性、但可以轉(zhuǎn)化成一種或多種活性代謝物的治療劑。前體藥物是用于克服使用母體藥物分子時的障礙的藥物分子的生物可逆衍生物。這些障礙包括、但不限于溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J. Stella，“作為治療劑的前體藥物”(“Prodrugsas therapeutics”)-Expert Opin.The r.Patents，14(3)，277-280，2004；P. Ettmayer等，“從市售和研究的前體藥物中學(xué)到的教導(dǎo)”(“Lessons learned from marketed and investigationalprodrugs”)-J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前體藥物、即通過任意已知途經(jīng)對人給藥時代謝為通式(I)化合物的化合物屬于本發(fā)明。特別涉及含伯氨基或仲氨基或羥基的化合物。這類化合物可以與有機酸反應(yīng)而生生成具有通式(I)的化合物，其中存在在給藥后易于除去另一種基團，例如、但不限于脒、烯胺、曼尼希堿、羥基-亞甲基衍生物、O-(氨基甲酸酰氧基亞甲酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
如上所述，式I化合物可以衍生自無機酸或有機酸的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。前體藥物的鹽也落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”含義是指在合理的藥學(xué)實踐范圍內(nèi)那些適合于與人和低級動物的組織接觸而不會產(chǎn)生過大的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等并具有合理的益處/風(fēng)險比的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的，例如S.M. Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661 etseq中詳細描述了藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可以在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過程中就地制備或者也可以通過使游離的堿性官能團與合適的有機酸反應(yīng)來單獨制備。代表性的酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽?？梢杂糜谛纬伤帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
可以通過本文所述的方法給藥的活性藥物，包括、但不限于化合物如 7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一鹽酸鹽(SLV308，參見Drugs of the Future 2001，26，128-32)和7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸鹽(SLV318)。
7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一鹽酸鹽和7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸鹽尤其適于治療多動腿綜合征或帕金森病。
根據(jù)本發(fā)明可以給藥式(I)化合物、其前藥、前述的藥學(xué)上可接受的鹽和前述的兩種或多種的混合物。
在藥物儲蓄器中的溶液pH在一些實施方案中可以至少為約3.0。在另一些實施方案中，所述pH可以少于或等于約7.5。再一些實施方案中，pH范圍可以為從大約4.0到大約6.5。可以用緩沖液，如檸檬酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖液將pH值維持在恒定的水平。就7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一鹽酸鹽而言，有用的pH范圍從大約5.0到大約6.0。所述化合物的另外可能的pH是大約5.5。就7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸鹽而言，pH范圍可以為，例如從大約3.5到大約6.0。所述化合物另外可能的pH為大約4.0。
在轉(zhuǎn)運過程中，可以通過施加恒定、脈沖或交替電壓/電流使電流通過?？晒┻x擇地，在轉(zhuǎn)運過程中可以使電流增加以便滴定增加通式(I)化合物的濃度。
在施加電流的步驟中負載的電壓選自不傷害活體皮膚的和無損于活性化合物透皮吸收速率的電壓范圍。電壓可以為例如至少約0.1V，或至少約0.5V，或至少約1V。所述電壓還可以為例如不超過約40V，或不超過約20V，或不超過約10V。
脈沖或交互式電壓的頻率可以為例如至少約0.01Hz，或至少約100Hz，或至少約5kHz。所述脈沖或交互式電壓的頻率可以為例如不超過約200 kHz，或不超過約100 kHz，或不超過約80 kHz。所述脈沖或交互式電壓可以基本上使用任何類型的波形，包括，例如正弦、正方形、三角形、鋸齒形、矩形等。此外，可基于小于100％的負載循環(huán)施加脈沖或交互式電壓。
電流密度可以為例如至少約0.001 mA/cm2，或至少約0.005mA/cm2，或至少約0.025 mA/cm2。所述電流密度還可以為例如至多約1.0 mA/cm2，或至多約0.8 mA/cm2，或至多約0.5 mA/cm2。
藥物儲蓄器含有藥物和可選的電解質(zhì)以及作為水溶液或(水)凝膠的媒介物或載體。儲蓄器凝膠可以由水溶性聚合物或水凝膠組成。一般可以使用任意凝膠?？梢赃x擇凝膠使得其對皮膚沒有不利影響(腐蝕和刺激)。凝膠可以表現(xiàn)出合適的特性，例如良好的皮膚接觸性(粘著性)和導(dǎo)電性。非限制性的實例包括瓊脂、瓊脂糖、聚乙烯醇或交聯(lián)的水凝膠，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)，羧甲基纖維素(CMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯乙酸苯二甲酸酯(PVAP)。
合適的的皮膚滲透劑包括本領(lǐng)域眾所周知的那些皮膚滲透促進劑，例如，包括C2-C4醇類，如乙醇和異丙醇；表面活性劑，例如陰離子表面活性劑，如5到30個碳原子的脂肪酸的鹽，如十二烷基硫酸鈉和其它脂肪酸的硫酸酯鹽，陽離子表面活性劑，如8-22個碳原子的烷基胺類，如油胺；和非離子表面活性劑，如聚山梨醇酯類和伯洛沙姆類、8-22個碳原子的脂肪族一元醇類，如癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、亞麻仁醇和油醇，5到30個碳原子的脂肪酸，如油酸、硬脂酸、亞油酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸和癸酸及其酯類，如辛酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、棕櫚酸亞己酯、甘油單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯和聚乙二醇單月桂酸酯；水楊酸及其衍生物；烷基甲基亞砜類，如癸基甲基亞砜和二甲亞砜；1-取代的氮雜環(huán)烷-2-酮類，如1-十二烷基氮雜環(huán)-庚-2-酮(AZONE)，酰胺類，如辛酰胺、油酰胺、環(huán)己月桂酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、聚乙二醇3-月桂酰胺、N，N-二甲基-間-甲苯甲酰胺和克羅他米通，以及任何其它與通式(I)化合物和所述裝置相容且具有增強透皮滲透活性的化合物。
在可選的實施方案中，載體或媒介物通過膜與皮膚分離。例如可以選擇這種膜使得其對電流有較低電阻，和/或基本上避免增加對活性化合物轉(zhuǎn)運的障礙，和/或在儲存和轉(zhuǎn)運過程中將載體包含在裝置中。在一種實施方案中，可以將對電流的低電阻定為皮膚電阻的20％。當含有膜的裝置中的活性化合物流量高于不含膜的裝置例如75％時，對轉(zhuǎn)運化合物的障礙主要不是因膜而增加?？捎玫哪さ膶嵗秊槔缇哂械碗娮璧哪?，公開在D.F. Stamiatialis等，J. Controlled Release2002，81，335-345中；如Sartorius的膜CT-10 kDA、CT-20 kDA、PES-30 kDA和PSf-100 kDA；Diachema的Dialysis-5 kDA；Amika的CA-10 kDa、CA-25 kDa、CA-50 kD和CA-100 kDa；以及NadirFiltration A的NF-PES-10和NF-CA-30。
用于實施本發(fā)明的離子電滲系統(tǒng)可以包括裝置和/或元件，它們廣泛選自各種市售裝置或元件和/或各種方法和材料，例如涉及此類離子電滲系統(tǒng)的專利和公開文獻中教導(dǎo)的那些。特別地，離子透皮轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可以包括離子電滲裝置，如下列公司所銷售的裝置Mountain View，California，U.S.A.的Alza corporation(E-transTransdermalTechnology)；St. Paul，Minnesota U.S.A的Birch Point MedicalInc.(例如按照Wearable Electronic Disposable Delivery(WEDDTM)技術(shù)操作的IontoPatchTM)，Salt Lake City，Utah，U.S.A.的Iomed(例如使用IOGEL、TransQFlex、TransQE、TransQ1&2或Numby Stuff電極和GelSponge包含介質(zhì)的IOMEDTMPhoresor裝置)；或諸如Fair Lawn，New Jersey，U.S.A.的Vyteris生產(chǎn)的裝置(活性透皮系統(tǒng))；或諸如St. Paul，Minnesotad的Empi生產(chǎn)的裝置(例如Empi DUPELTM)；或由Los Angeles，California的GeneralMedical Device Corp.生產(chǎn)的稱作LECTROTMPatch的裝置。
電極可以包括反應(yīng)性或非反應(yīng)性電極。反應(yīng)性電極的實例是那些由金屬鹽制成的電極，例如氯化銀或US 4,752,285中所述的材料。氯化銀電極可以基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識進行制備或從lomed處購得?？蛇x擇的反應(yīng)性電極可以由復(fù)合離子交換樹脂制成，例如Empi所售的電極。非反應(yīng)性電極的實例是由金屬、如金或鉑或如用于LECTROTMPatch中的分散于聚合基質(zhì)中的碳顆粒制成的電極。用于將離子電滲裝置固定在皮膚上的粘合劑可以包括用于被動透皮轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的壓敏粘合劑，如來源于硅氧烷或丙烯酸聚合物的那些物質(zhì)；或來源于橡膠的那些物質(zhì)，如聚異丁烯。也可以使用壓敏和導(dǎo)電粘合劑的組合，例如EPA 0542294公開的那些物質(zhì)。
在藥物儲蓄器中，所述藥物濃度可以為例如至少約0.1mg/ml。在藥物儲蓄器中，所述藥物濃度可以為例如至多約90mg/ml。在一些實施方案中，7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一鹽酸鹽的濃度為例如約10到約75mg/ml。在另一些實施方案中，所述濃度范圍為從約20到約55mg/ml。在再一些實施方案中，7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸鹽的濃度為例如從約1到約30mg/ml，在另一些實施方案中，所述濃度范圍為從約5到約10mg/ml。
此外，所述離子電滲系統(tǒng)的藥物儲蓄器還可以包括其他的添加劑。這類添加劑可以選自離子電滲領(lǐng)域眾所周知和常用的那些添加劑。這些添加劑例如包括抗菌劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透促進劑和緩沖劑。
典型地，可以在一個轉(zhuǎn)運期間轉(zhuǎn)運的代表性單位劑量可以在約0.05mg到約100mg之間變化。7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一鹽酸鹽的優(yōu)選單位劑量約0.05到約60mg，更優(yōu)選約0.05到約30mg。
基于廣泛因素決定轉(zhuǎn)運的單位劑量，例如包括所述化合物、狀況、年齡、體重、清除率等。
通式I化合物的透皮轉(zhuǎn)運流速可以為例如至少每小時50μg。在另一些實施方案中，透皮轉(zhuǎn)運流速可以為例如至多每小時4000μg。
在本發(fā)明的一些實施方案中，藥物化合物的離子電滲轉(zhuǎn)運方法包括藥物轉(zhuǎn)運治療方案，包括以一定間隔定期施用透皮離子電滲裝置，通?？梢悦刻靸纱?，或者是不經(jīng)常的如一周一次或一月一次。在本文所謂的一個治療步驟的過程中、即施用裝置，使藥物通過離子電滲轉(zhuǎn)運且然后移去裝置。盡管所轉(zhuǎn)運的藥物絕對量可以顯著改變，但是不論大小，本文將單位劑量定義為在單個部位通過單一裝置施用在一個治療步驟中轉(zhuǎn)運的藥物的量。
在一個治療步驟中，可以恒定轉(zhuǎn)運藥物或在確定的間隔轉(zhuǎn)運。典型的時間間隔范圍從約10分鐘到24小時。在某些情況下，在部分白天和黑夜周期過程中、例如夜晚中6、7或8個小時不進行轉(zhuǎn)運可能有利。
在開始轉(zhuǎn)運藥物時，通常需要藥物在一定時間內(nèi)成線性或逐步增加，從低劑量藥物到正常維持劑量，該時間也稱作滴定時間。滴定期限可以為例如至少3天或至多42天。在一些實施方案中，所述滴定期限可以為7到21天，在另一些實施方案中約14天。本發(fā)明的離子電滲轉(zhuǎn)運方法可用于這類成線性或逐步增加的給藥，因為可以通過電流密度的線性或逐步增加精確調(diào)節(jié)給藥量。
在一些實施方案中，所述離子電滲系統(tǒng)包括(a)可與皮膚連接的透皮轉(zhuǎn)運裝置，該裝置包括第一電極和第二電極以及與所述第一和第二電極之間電路連接的可以容納上文所述通式I化合物和任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)的儲蓄器，和(b)連接電源與所述第一和第二電極的裝置。
所述電源可以式任何合適的電源，例如電池、充電電池、或通過插座供電的電源。用來連接電源的裝置可以包括任何合適的導(dǎo)體、導(dǎo)線管、或電能載體。所述裝置可以包括例如導(dǎo)線、電源適配器、功率調(diào)節(jié)器、功率監(jiān)視器、或兩種或多種上述的組合。
所述離子電滲系統(tǒng)還可以包括其它方法和材料組成，例如WO92/17239、EPA 0547482和US 4,764,164所公開的內(nèi)容，其全文在此引入作為參考。
在一些實施方案中，裝置的轉(zhuǎn)運面積可以至少約1.0cm2。在另一些實施方案中，轉(zhuǎn)運面積可以至多約30cm2。在又一些實施方案中，轉(zhuǎn)運面積可以為從約2到約15cm2，且在再一些實施方案中為從約5到約10cm2。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，將離子電滲系統(tǒng)藥物儲蓄器對使用者轉(zhuǎn)運至空并在系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚之前或之后填充儲蓄器。當使用該實施方案時，將離子電滲系統(tǒng)與一個或多個藥筒聯(lián)用，所述藥筒含有如上述所定義的通式I的化合物、括其鹽或前體藥物或其兩種或多種的組合物及任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。這種離子電滲系統(tǒng)與一個或多個藥筒組合也可定義為啟動試劑盒。一個試劑盒中藥筒的數(shù)量例如可以為7到91個，在另一些實施方案中為14到28個?；衔锖涂蛇x的電解質(zhì)可以是固體結(jié)晶、無定形或凍干物質(zhì)形式，這些物質(zhì)在填入離子電滲裝置的儲蓄器之前必須溶于水中，或以溶液形式備用。例如可以每3-48個小時，或例如每24小時給離子電滲系統(tǒng)重新填充新鮮的溶液。在另一個實施方案中，試劑盒打算用于多于一次的治療步驟，只要離子電滲系統(tǒng)適當?shù)毓ぷ鳎敲纯梢詢H存在一個或多個藥筒，這些藥筒中包括如上述所定義的通式I的化合物、包括其鹽或前體藥物或其組合物及可選的藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。
在本申請中，術(shù)語“大約”在修飾數(shù)值時表示所述數(shù)值的內(nèi)在的可變性，這種可變性是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的。例如，“大約”表示有意義的數(shù)字、舍入的誤差等，提供了一個有關(guān)所述數(shù)字的數(shù)值范圍，該范圍內(nèi)的數(shù)值落入所述數(shù)字公開的范圍。
下述實施例僅用于進一步具體地解釋本發(fā)明且由此認為這些實施例并不用來限定本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1.一般方法人角質(zhì)層的分離由用植皮刀取下的健康人皮膚制備人角質(zhì)層(HSC)。手術(shù)取下人皮膚(腹部或乳腺)后24小時內(nèi)，除去殘留的皮下脂肪。為了防止污染的皮下脂肪的干擾，用70％的乙醇浸潤的薄紙小心地擦拭皮膚表面。使用植皮刀Padgett Electro Dermatome Model B(Kansas City，USA)將皮膚切成厚度約300μm。然后將其與在4℃下和0.1％胰蛋白酶PBS溶液浸潤的Whatman紙上的皮面一起保溫過夜且隨后在37℃下保溫1小時。然后將HSC從表皮和真皮下面剝離出來。通過將HSC在pH值7.4的0.1％胰蛋白酶抑制劑的PBS溶液中浸泡阻斷殘留的胰蛋白酶活性。將HSC在水中洗滌幾次并儲存在N2氣環(huán)境中的含有干燥劑的硅膠中以抑制脂類氧化。
脫毛大鼠皮膚的分離在試驗開始前半小時通過使用為這類應(yīng)用設(shè)計的接觸室吸入二氧化碳對脫毛大鼠實施安樂死。小心取下腹部的皮膚，確保皮膚上不粘有肌肉或脂肪。將皮膚切成小方塊以適合Franz擴散裝置(MembraneTransport System，PermeGear，U.S.A)并置于0.1M磷酸鉀緩沖液中直至固定。
活性化合物合成如WO00/29397和Drugs of the Future 2001，26，128-32中所述合成7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮鹽酸鹽。如WO01/85725和WO02/066449中所述制備7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸鹽。
離子電滲試驗中的溶液將7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮鹽酸鹽溶于10mM檸檬酸鈉溶液。用10mM檸檬酸調(diào)pH至5.5。
將7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸鹽溶于0.1M磷酸鉀緩沖液。用o-磷酸調(diào)pH至4.0。
使用7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮進行離子電滲試驗用9-通道電腦控制電源供給恒定電流進行7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的離子電滲試驗(Electronics Department，Gorlaeus Laboratories，Leiden University，The Nether lands。作為選擇，可使用市售UK，Moor Instruments的PowerSupplyPCT-MK1。銀板電極用作陽極(例如銀箔純度＞99.99％，厚度1.0mm(Aldrich articlenr.36，943-8)，長5cm，寬3mm)和銀/氯化銀電極作為陰極(通過反復(fù)(2或3次)浸漬銀導(dǎo)線(＞99.99％純度，1.0mm(Aldrich art. Nr. 26，559-4)制備，在其頂端彎曲以便在融化的氯化銀粉末中(＞99.999％純度，Aldrich art. Nr. 20，438-2)產(chǎn)生與垂直的電極軸成直角的小突出(接近3mm))。(作為選擇，可以按照如下文獻制備銀板和銀/氯化銀電極Ajay K.Banga的ElectricallyAssisted Transdermal and Topical Drug Dilivery的3.4.3章，Taylor 和 Francis Group Ltd.，London UK，1998，ISBN0-7484-0687-5；或可以從市售供應(yīng)商如lomed處購得)所有擴散試驗均在0.5 mA/cm2的恒定電流密度件下和在室溫下使用三室持續(xù)流動通過擴散池來進行。擴散設(shè)置由蠕動泵、級分采集器和8個擴散池組成(擴散池見圖4)。角質(zhì)層用于所有的擴散研究。將人角質(zhì)層在pH7.4的PBS中水合兩個小時，此后在所述池中固定。將兩片角質(zhì)層置于陽極和受體一側(cè)之間和受體和陰極一側(cè)之間，端點一側(cè)朝向陰極和陽極的間隔室。透析膜(截留5,000D)用作角質(zhì)層的支撐膜。加入副膜環(huán)(Parafilm rings)使間隔室連接更緊密。受體室的溫度為37℃。對每個細胞而言實驗期間PBS通過受體室的流量幾乎保持恒定6-8ml每小時。六小時的被動擴散結(jié)束后通電。在t＝15h時關(guān)閉電流。在另一段5個小時的時間里(后離子電滲期)，進行離子電滲后的被動擴散。在離子電滲期間，電流密度為0.5 mA/cm2。角質(zhì)層片的總的電阻在試驗中用兩根附加的銀電極進行監(jiān)視。非常低的電阻表示池中角質(zhì)層細胞有滲漏。當觀察到這一現(xiàn)象時，所獲得的擴散數(shù)據(jù)就應(yīng)棄去。各條件重復(fù)至少三次。每種條件下皮膚供體的數(shù)量至少是3個。
使用7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮進行的離子電滲試驗使用連接于Keithley 2400 source meter的垂直Franz分散池進行7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的離子電滲試驗(Membrane Transport System，PermeGear，U.S.A)并使用萬用表監(jiān)測電流。使供體這一半的池暴露在室溫下(25℃)，而將受體這一半的維持在37℃。將受體隔室持續(xù)攪拌。當將受體隔室用可以維持沉降條件的適當?shù)氖荏w介質(zhì)填充后，將新切下的脫毛大鼠皮膚固定在垂直擴散池上。受體介質(zhì)與不含藥物的供體溶液具有相同的組成，使得可以維持沉降條件。將制品置于供體隔室內(nèi)。將銀導(dǎo)線用作供體中的陽極并將銀/氯化銀用作受體中的陰極。用恒定的電源維持電流3個小時。然而，持續(xù)采樣直至24小時為止，以觀察在電流終止時增強的轉(zhuǎn)運是否會停止。在預(yù)訂的時間間隔從受體上采樣并如下所述用HPLC分析。將樣品用新鮮受體介質(zhì)替換并在計算時要考慮進去。
HPLC分析用帶有UV監(jiān)測器的HPLC分析7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮(Waters Chromatography，Etten Leur，The Netherlands)。使用Chromsep SS柱(250*3mm L*i.d.)，在30℃下恒溫。流動相由乙腈/甲醇/0.7g/lpH5.6的乙酸銨緩沖液(12/6/82v/v)組成，流速0.5ml/min。檢測波長215nm.
在樣品溶液的色譜分析中沒有發(fā)現(xiàn)化合物的氧化或降解產(chǎn)物。
用帶有UV監(jiān)測器的HPLC分析7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮(Waters Alliance system)。使用Chromsep SS柱(150*3mmL*i.d.)，顆粒大小為5μm，在40℃下恒溫。流動相使用在460ml水中的1.54g乙酸銨(用乙酸將pH調(diào)至4.6)和540ml的甲醇并脫氣。流速為0.5ml/min。檢測波長243nm。進樣體積為10μl。
實施例2.不同活性物質(zhì)濃度下進行7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽的離子電滲制備75mg/ml的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽在檸檬酸鹽緩沖液中的溶液(這是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽在pH5.5的檸檬酸鹽緩沖液中最大溶解度的85％)。由該溶液制備在pH5.5的檸檬酸鹽緩沖液中的其它稀釋液。測試濃度為20mg/ml、35mg/ml、55mg/ml和75mg/ml。
從圖1中可看出，通電后7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量急劇上升。離子電滲期間，觀察到7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量非常高。對于供體濃度20、35、55、75mg/ml而言，離子電滲期間轉(zhuǎn)運的平均值分別為394±26、383±42、459±59、418±31μg/hr/cm2。通過單向ANOVA檢驗，這些值之間不存在顯著性差異(各組間p-值＞0.05)。
試驗期間供體溶液pH變化不超過0.2個pH單位。
實施例3.在可變活性電解質(zhì)濃度下進行的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽的離子電滲將(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽溶于10mM檸檬酸鈉溶液。用10mM檸檬酸將pH調(diào)節(jié)至5.5。加入氯化鈉，得到0、2或4mg/ml NaCl的溶液。保持(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽濃度恒定，即35mg/ml。在4mg/ml NaCl下，所選(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽濃度為其最大溶解度的80％。隨NaCl濃度的下降，(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽的溶解度增加。
圖2舉例說明了通電后，(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量急劇增加。在離子電滲期間，觀察到(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量非常高。就NaCl濃度為0、2、4mg/ml而言，離子電滲期間轉(zhuǎn)運的平均值分別為471±65、377±37和424±50μg/hr/cm2(平均數(shù)±s.e.m.)。通過單向ANOVA檢驗，這些值之間不存在顯著性差異(各組間p-值＞0.05)。試驗過程中供體溶液pH值變化不超過0.2個pH單位。
在電流開關(guān)期間有強烈的增加和下降表明了通過離子電滲可獲得巨大的轉(zhuǎn)運變化。
實施例4. 在4g/l NaCl下使用可變活性物質(zhì)濃度進行的(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽的離子電滲制備55mg/ml的(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽在檸檬酸鹽緩沖液中的溶液(這是在4g/l NaCl存在下(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-1苯并噁唑酮一鹽酸鹽在pH5.5檸檬酸鹽緩沖液中最大溶解度的85％)。由該溶液制備在pH5.5的檸檬酸鹽緩沖液中的其它稀釋液。測試濃度為20mg/ml、35mg/ml、55mg/ml且加入NaCl使其濃度為4g/l。
圖3顯示在NaCl存在下7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一鹽酸鹽的離子電滲流量略微依賴于其濃度流量。流量為409±47、467±74和580±87μg/hr/cm2(平均值±s.e.m.)，分別對應(yīng)于供體濃度20、35和55mg/ml。然而，通過單向ANOVA檢測，該趨勢表現(xiàn)出非統(tǒng)計學(xué)上的顯著性(各組間p-值＞0.05)。
試驗過程中供體溶液的pH變化不超過0.2個pH值單位。
實施例5.在30mM/l NaCl下使用可變活性物質(zhì)濃度進行7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的離子電滲制備10g/ml的(7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸鹽在磷酸鹽緩沖液的中溶液(這大約是在30mM/l NaCl存在條件下(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-1苯并噁唑酮一鹽酸鹽在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中的最大溶解度)。由該溶液制備在pH4.0的磷酸鹽緩沖液中其它稀釋液。測試濃度為1mg/ml，5mg/ml，和10mg/ml且加入NaCl使其濃度為30mM。
圖4顯示活性物質(zhì)濃度從1mg/ml增加到5mg/ml時離子電滲流量有增長，當活性物質(zhì)濃度進一步增加至10mg/ml時，離子電滲流量沒有增長。
實施例6.在30mM/l NaCl存在下使用可變電流密進行濃度為5mg/ml的7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的離子電滲。
將如實施例5中所述制備的5g/ml的(7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸鹽在磷酸鹽緩沖液中的溶液用于研究電流密度的影響。測定電流密度為0、0.1、0.3和0.5mA時的流量。圖5顯示與被動轉(zhuǎn)運相比離子電滲明顯增強了7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的滲透。而且，還顯示了流量與電流密度之間存在線性關(guān)系。
權(quán)利要求
1.至少一種通式(I)的化合物、和其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物、或任意前述的混合物，以及任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)在制備用于治療帕金森病和多動腿綜合征的離子電滲裝置中的用途， 其中R是甲基、乙基、被一個或多個氟原子取代的乙基或任選被一個或多個氟原子或芐基取代的環(huán)-(C3-7)-烷基甲基、任選被一個或多個相同或不同的選自由鹵素、羥基、氰基、氨基、一或二-C1-3烷氨基、C1-3-烷氧基、CF3、OCF3、SCF3、C1-4-烷基、C1-3-烷基磺酰氨基、苯基、呋喃基和噻吩基組成的組的取代基取代的2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，且其中所述的取代基苯基、呋喃基和噻吩基任選被1-3個相同或不同的選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、氨基羰基、一或二-C1-4-烷氨基羰基的取代基取代。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中R是甲基、乙基、被一個或多個氟原子取代的乙基或任選被一個或多個氟原子或芐基取代的環(huán)-(C3-7)-烷基甲基、任選被一個或多個相同或不同的選自由鹵素、羥基、氰基、氨基、一或二-C1-3-烷氨基、C1-3烷氧基、CF3、OCF3、SCF3、C1-4-烷基、C1-3-烷基磺酰氨基組成的組的取代基取代的2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
3.權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述的離子電滲裝置帶有儲蓄器，儲蓄器中含有式I的化合物或其組合物和任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的用途，其中將通式I的化合物和任選的電解質(zhì)溶于由水溶液或凝膠組成的媒介物或載體。
5.權(quán)利要求3或4所述的用途，其中離子電滲裝置還含有在通過離子電滲用于透皮給藥時使媒介物或載體與皮膚分隔的膜。
6.權(quán)利要求1-5所述的用途，其特征在于在通過離子電滲透皮給藥過程中，所述離子電滲裝置能夠在施加電流步驟期間遞送出恒定的電流。
7.權(quán)利要求1-5所述的用途，其特征在于在通過離子電滲透皮給藥過程中，所述離子電滲裝置能夠在施加電流期間遞送出可變的電流。
8.權(quán)利6或7所述的用途，其特征在于在通過離子電滲透皮給藥過程中，所述離子電滲裝置能夠在施加電流期間遞送出增加的電流。
9.權(quán)利要求1-7所述的用途，其特征在于所述離子電滲裝置能夠遞送出的電流密度在約0.001到約1.0mA/cm2的水平。
10.權(quán)利要求1-7所述的用途，其特征在于通式I化合物的透過皮膚的遞送流速在每小時50μg至4000μg之間。
11.權(quán)利要求1-10所述的用途，其中在溶液中的所述化合物濃度為0.1到90mg/ml。
12.權(quán)利要求1-11所述的用途，其中所述溶液的pH值在3.0至7.5之間。
13.權(quán)利要求1-12所述的用途，其特征在于所述離子電滲裝置在轉(zhuǎn)運步驟中能夠透過皮膚遞送出單位劑量約0.05mg至約100mg的通式I化合物。
14.權(quán)利要求1-13所述的用途，其特征在于所述離子電滲裝置能夠在約10分鐘至約48小時的時間期限內(nèi)轉(zhuǎn)運所述的單位劑量。
15.權(quán)利要求1-14所述的用途，其中通式I的化合物為7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中通式I的化合物為7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮)一鹽酸鹽。
17.權(quán)利要求1-14所述的用途，其中通式I的化合物為7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求17所述的用途，其中通式的I化合物為7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一甲磺酸鹽。
19.一種通過皮膚轉(zhuǎn)運化合物的離子電滲系統(tǒng)，包括(a)可與皮膚連接的透皮轉(zhuǎn)運裝置，該裝置包括第一電極和第二電極以及與所述第一和第二電極之間電路連接的含有通式I化合物或其組合物和任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)的儲蓄器和(b)連接電源與所述第一和第二電極的裝置和(c)任選的封閉儲蓄器的膜。
20.權(quán)利要求19所述的離子電滲系統(tǒng)，其中所述化合物是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20所述的離子電滲系統(tǒng)，其中所述化合物是7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求19-21所述的離子電滲系統(tǒng)，其中儲蓄器含有在溶液中的藥學(xué)上可接受的電介質(zhì)和通式I化合物或其組合物，溶液的pH值范圍從約3.5至約7.5。
23.權(quán)利要求19-22所述的離子電滲系統(tǒng)，其中通式I的化合物或其組合物以溶液形式存在于儲蓄器中，溶液濃度約0.1至約90mg/ml。
24.一種藥筒，所述藥筒能夠填充或再填充離子電滲系統(tǒng)，所述離子電滲系統(tǒng)用于轉(zhuǎn)運如權(quán)利要求1或2中所述的通式I的化合物和任選藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)。
25.權(quán)利要求24所述的藥筒，包括在溶液中的藥學(xué)上可接受的電解質(zhì)和通式I的化合物或其組合物，溶液的pH范圍從約3.5到約7.5。
26.根據(jù)權(quán)利要求24-25所述的藥筒，包括在溶液中的通式I的化合物或組合物，濃度約0.1到約90mg/ml。
27.權(quán)利要求24-26所述的藥筒，其中所述化合物是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求24-26所述的藥筒，其中所述化合物是7-(4-芐基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種試劑盒，包括(1)通過皮膚轉(zhuǎn)運化合物的離子電滲系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(a)可與皮膚連接的透皮轉(zhuǎn)運裝置，該裝置包括第一電極和第二電極，以及能夠含有活性化合物的組合物的儲蓄器和(b)連接電源與所述第一和第二電極的裝置和(c)任選在轉(zhuǎn)運、儲存和/或應(yīng)用過程中封閉儲蓄器的膜(2)一個或多個如權(quán)利要求24-28所述的藥筒。
30.一種試劑盒，包括一個或多個如權(quán)利要求24-28所述的藥筒。
全文摘要
至少一種通式(I)的化合物、和其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物在制備用于治療帕金森病和多動腿綜合征的離子電滲裝置中的用途，其中R如本申請所定義。本發(fā)明進一步涉及離子電滲系統(tǒng)，涉及含有所述離子電滲系統(tǒng)以及一種或多種含有式I化合物的藥筒的藥筒和試劑盒，并且涉及含有式I化合物的藥筒。
文檔編號A61N1/30GK1938030SQ200580009878
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者J·A·鮑斯特拉, D-J·范登貝爾赫, F·J·韋爾班, R·V·康吉瓦拉姆, A·K·邦加, V·溫穆拉帕利, G·J·M·范沙倫伯格, H·特尼森 申請人:索爾瓦藥物有限公司