專利名稱：異喹啉衍生物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及異喹啉衍生物，含有有效量異喹啉衍生物的組合物以及用于治療或預防炎性疾病、再灌注損傷、局部缺血病癥局部缺血病癥、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管疾病以及心血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的復氧損傷、Parkinson’s疾病或癌癥的方法，包括將有效量的異喹啉衍生物施用于需要使用的動物。
背景技術：
炎性疾病，諸如關節(jié)炎、結腸炎和自身免疫性糖尿病，一般表現(xiàn)為失調(diào)，它與再灌注損傷如中風和心臟病發(fā)作不同，并且在臨床上表現(xiàn)為不同的癥狀。但是，這兩類失調(diào)之間有共同的潛在機理。尤其是，炎性疾病和再灌注損傷可誘導促炎細胞因子和趨化因子的合成，其反過來可導致產(chǎn)生細胞毒自由基如氧化氮和過氧化物。NO與過氧化物可反應形成過氧亞硝酸鹽(ONOO-)(Szabó等，Shock 679-88，1996)。
在炎性疾病和再灌注損傷中可觀察到由ONOO-引發(fā)的細胞壞死，其包括將核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)活化。PARS的活化被認為是炎性疾病和再灌注損傷中觀察到的細胞介導死亡的一個重要步驟(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19287-98，1998)。
在現(xiàn)有技術中已經(jīng)描述了許多PARS抑制劑。參見，例如Banasik等，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992，以及Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffin等，.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999以及Soriano等，Nature Medicine，7108-113，2001。Milan等在Science，223589-591，1984中討論了與施用PARS抑制劑有關的副作用。
現(xiàn)有技術中已經(jīng)討論了異喹啉化合物。例如，Cushman等在J.Med.Chem.，433688-3698，2300中和Cushman等在J.Med.Chem.42446-57，1999中報道的細胞毒非喜樹堿拓撲異構酶I抑制劑；Cushman等在WO00/21537中報道用茚并[1，2-c]異喹啉作抗腫瘤藥劑以及Hrbata等在WO93/05023報道中用茚并[1，2-c]異喹啉作腫瘤抑制劑。
人們已經(jīng)報道了異喹啉化合物的合成。例如，參見Wawzonek等，Org.Prep.Proc.Int.14163-8，1982；Wawzonek等，Can，J.Chem.592833，1981；Andoi等Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemund等，Arch.Pharm(Weinheim，Ger)，317381-2，1984以及Lal等，Indian，J.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。
但是，現(xiàn)在依然存在對用于治療或預防炎性疾病、再灌注損傷、局部缺血病癥、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管疾病以及心血管疾病或癌癥的化合物的需求。
在本申請的第2部分中引用的任何參考文獻并不是承認該參考文獻為現(xiàn)有技術。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個方面包括如下所述的通式I、通式II、通式III、通式IV的化合物或其藥用鹽(“異喹啉衍生物”)。異喹啉衍生物可用于治療或預防炎性疾病、再灌注損傷、局部缺血病癥、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管疾病以及心血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的復氧損傷、Parkinson’s疾病或癌癥(分別為“病癥”)。
本發(fā)明還提供了包括有效量的異喹啉衍生物和藥用載體或介質(zhì)的組合物。
本發(fā)明還提供用于治療或預防病癥的方法，包括施用需要所述治療或預防的動物有效量的異喹啉衍生物。

下面通過說明書對本發(fā)明進行了具體的描述。
盡管現(xiàn)在描述了本發(fā)明的示例性方法和材料，但任何與此處所述的相似或等同的方法和材料都可用于實踐或檢驗本發(fā)明。從說明書和權利要求書中可明顯地看出本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點。本說明書引用的所有參考文獻都通過引用結合到本文中。
附圖簡述

圖1為顯示化合物8l(甲磺酸鹽)和替莫唑胺對腫瘤體積作用的圖表。圖1中，-■-＝對照；-▲-＝化合物8l(甲磺酸鹽)；-x-＝替莫唑胺；以及-*-＝化合物8l(甲磺酸鹽)和替莫唑胺。
發(fā)明詳述本發(fā)明以下提供按照通式I、通式II、通式III以及通式IV的異喹啉衍生物
(I)和其藥用鹽，其中R5為O、NH或S；R6為-H或-C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
在一個實施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)-(CH2)n、-CH(OH)、-CH(-芳基)-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數(shù)。
在一個實施方案中，R5為O。
在另一個實施方案中，R5為S。
在進一步的實施方案中，R5為NH。
在另一個實施方案中，X為-N(SO2Y)-。
在一個實施方案中，A為-SO2-或-SO2NH-。
在另一個實施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-NZ1Z2、-含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基。
在另一個實施方案中，R1-R4為氫。
在進一步的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，R7-R10中的一個為-NHC(O)-(CH2)n-OAc或-NHC(O)-(CH2)n-OH。
在另一個示例性的實施方案中，通式(I)的化合物中的R5和X如下
在另一個實施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Ia)
其中R8和R9如以上通式(I)所定義的。
在一個實施方案中，通式(Ia)的化合物為那些，其中R8為-H，R9為-A-B，A為-SO2-以及B為-NZ1Z2或-(C1-C5亞烷基)NZ1Z2。
通式(Ia)化合物示例性的實例如下
和其藥用鹽。
在另一個實施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Ib)
其中R7、R8、R9和R10如以上通式(I)所定義的。
通式(Ib)化合物示例性的實例如下
和其藥用鹽。
在另一個實施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Ic)
其中X和R9如以上通式(I)所定義的。
通式(Ic)化合物示例性的實例如下
和其藥用鹽。
在另一個實施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Id)
其中B如以上通式(I)化合物所定義的。
在一個實施方案中，B為-NZ1Z2或-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2，或由-NH2或-OH取代的-(C1-C5亞烷基)。
本發(fā)明還涉及通式II的化合物
和其藥用鹽，其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
在一個實施方案中，B為含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)。
在另一個實施方案中，R1為-H、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；以及B’為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C1-C5烷基-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2。
在進一步的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一個不是氫。
在另一個實施方案中，R2、R4和R10的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，A不是-CONH-。
本發(fā)明還涉及通式III的化合物
和其藥用鹽，其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
在一個實施方案中，X為-CH2-。
在另一個實施方案中，X為-O-。
在一個實施方案中，R8為氫并且R9為-A-B。
在另一個實施方案中，R8為-A-B并且R9為氫。
在一個實施方案中，R8為氫并且R9為-A-B或者R8為-A-B并且R9為氫。
在另一個實施方案中，R2、R3和R8為氫并且R9為-A-B，其中A為-SO2-或-SO2NH-。
在另外的實施方案中，R2、R3、R8和R9的至少一個不是氫。
本發(fā)明進一步涉及通式13的化合物 和其藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；并且Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
在一個實施方案中，R9為-A-B，其中A-為-SO2-或-SO2NH-。
在另一個實施方案中，R1-R4均為氫。
在另一個實施方案中，R1-R4均為氫。
在進一步的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一個不是氫。
在一個實施方案中，A不是-CONH-。
本發(fā)明還進一步涉及通式22的化合物
和其藥用鹽，其中R1-R4和R7-R10如以上通式13所定義的。
在一個實施方案中，R9為-A-B，其中A-為-SO2-或-SO2NH-。
在另一個實施方案中，R1-R4均為氫。
在進一步的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一個不是氫。
本發(fā)明還進一步涉及通式37的化合物 和其藥用鹽，其中R1-R4和R7-R10如以上通式13所定義的。
在一個實施方案中，R1-R4均為氫。
在另一個實施方案中，R9為-A-B，其中A-為-SO2-或-SO2NH-。
在進一步的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一個不是氫。
本發(fā)明還涉及通式40化合物 和其藥用鹽，其中R1-R4和R7-R10如以上通式13所定義的。
在一個實施方案中，R1-R4均為氫。
在一個實施方案中，R9為-A-B，其中-A-為-SO2-或-SO2NH-。
在進一步的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一個不是氫。
本發(fā)明進一步涉及通式(IV)的化合物
和其藥用鹽，其中R13和R16為氫；R14和R15基團中的一個為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
在一個實施方案中，R14為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R15和R16均為氫。
在一個實施方案中，R15為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R14和R16均為氫。
在一個實施方案中，n為1。
在另一個實施方案中，n為2。
在另一個實施方案中，n為3。
在一個實施方案中，n為4。
在另一個實施方案中，n為5。
通式(IV)化合物的說明性的例子包括通式(IVa)的化合物
和其藥用鹽。
在一個實施方案中，通式(IVa)的化合物為
或其藥用鹽。
通式(IV)化合物的說明性的例子還包括通式(IVb)的化合物
和其藥用鹽。
在一個實施方案中，通式(IVb)的化合物為
或其藥用鹽。
通式(IV)的其它示例性化合物包括上述的化合物43、45和97-109，和其藥用鹽。
定義下列定義與異喹啉衍生物有關“C1-C5烷基”是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C5烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基。
“C1-C8烷基”是指含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C8烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、仲丁基-叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基和異辛基。
“C1-C10烷基”是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C10烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基、異丁基、仲丁基-叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基、異壬基和異癸基。
“C2-C10烯基”是指含有2-10個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10烯基的例子包括但不限于，乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、異己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基和5-癸烯基。
“C2-C10炔基”是指含有2-10個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10炔基的例子包括但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、異己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、3-壬炔基、4-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、3-癸炔基、4-癸炔基和5-癸炔基。
“C1-C5亞烷基”指C1-C5中的一個氫原子已由鍵取代的C1-C5烷基。C1-C5亞烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
“鹵代C1-C5烷基”指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一個或多個氫原子被-F、-Cl、-Br或-I取代。烷基鹵的示例性例子包括但不限于，-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“氨基-取代的C1-C5烷基”指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一個或多個氫原子被-NH2取代。氨基-取代的C1-C5烷基的示例性例子包括但不限于，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2NH2)。
“芳基”是指苯基或吡啶基。芳基的例子包括但不限于，苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可為非取代的或被以下一個或多個基團取代-C1-C5烷基、鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中每個Ra獨立為-H或C1-C10烷基。
“NH2C(O)-取代的芳基”指定義如上的芳基，其中芳基的一個氫原子被一個或多個-C(O)NH2基團取代。-NH2C(O)-取代的芳基的代表性例子包括但不限于2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“-(C1-C5烷基)-(3-至7-員單環(huán)雜環(huán))”指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一個氫原子被-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)取代。-(C1-C5烷基)-(3-至7-員單環(huán)雜環(huán))基團的代表性例子包括但不限于，-CH2CH2-嗎啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-嗎啉和-CH2CH2CH2-咪唑。
“羥基-取代的C1-C5烷基”指定義如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一個氫原子被羥基取代。烷醇基的代表性例子包括但不限于，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。
“亞芳基”是指苯基，其中所述苯基的氫原子被鍵取代。亞芳基可為鄰位、間位或對位結構并且可為非取代的或被一個或多個下述基團獨立取代-C1-C5烷基、鹵素、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-鹵代C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中每個Ra獨立為-H或C1-C10烷基。
“C3-C8單環(huán)環(huán)烷”是指包含3-8個碳原子的非芳族的飽和烴環(huán)。C3-C8單環(huán)環(huán)烷的代表性例子包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。C3-C8單環(huán)環(huán)烷基可為非取代的或被一個或多個以下基團獨立取代-C1-C5烷基、鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中每個Ra獨立為-H或C1-C10烷基。
“3-至7-員單環(huán)雜環(huán)”指單環(huán)的3-至7-員芳族的或非芳族的單環(huán)環(huán)烷基，其中環(huán)上的1-4個碳原子獨立地被N、O或S原子取代。3-至7-員單環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫或碳原子連接。3-至7-員單環(huán)雜環(huán)基團的代表性例子包括但不限于，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯硫基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。
“7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)”指雙環(huán)7-至10-員芳族的或非芳族的雙環(huán)環(huán)烷基，其中環(huán)上的1-4個碳原子獨立地被N、O或S原子取代。7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫或碳原子附著。7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)基團的代表性例子包括但不限于，苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異吲哚基和吲唑基。
“含氮3-至7-員單環(huán)雜環(huán)”指定義如上的3-至7-員單環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個環(huán)氮原子。含氮3-至7-員單環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫或碳原子連接。含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、異吲哚基和嗎啉基。
“鹵素”為-F、-Cl、-Br或-I。
“動物”為哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類的靈長類，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一個實施方案中，動物為人。
代表性的“藥用鹽”包括，例如水溶性和非水溶性鹽，如醋酸鹽、安索酸鹽(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基3-萘甲酸鹽，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(saliculate)、suramate、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。水合物為藥用鹽的另一個實例。
異喹啉衍生物使用的“有效量”是指對(a)治療或預防病癥；或(b)在體內(nèi)或體外細胞中抑制PARS有效的量。
與其他的抗癌劑一起使用時的“有效量”是指對單獨或與異喹啉衍生物聯(lián)合治療或預防癌癥時有效的量?！耙黄稹卑ㄔ谙嗤M合物內(nèi)和分開的組合物內(nèi)的給藥。在后一情況中，在當異喹啉衍生物發(fā)揮其預防或治療作用期間施用抗癌劑，或反之亦然。
本文使用了以下縮寫并且具有指明的定義AcOH為乙酸，AIBN為偶氮二異丁腈，CCl4為四氯化碳，CEP為盲腸打結和穿孔，DMEM為Dulbecco修飾的Eagle培養(yǎng)基，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，DMSO為二甲基亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，EtOH為乙醇，HEPES為4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，HPLC是高壓液相色譜，LPS為脂多糖，Me為甲基，MeCN為乙腈，MeOH為甲醇，MS為質(zhì)譜，Ms為甲磺酰(甲基磺?；?，NBS為N-溴代琥珀酰亞胺，NEt3為三乙胺，NMR為核磁共振，PBS為磷酸鹽-緩沖鹽水(pH7.4)，PARS為聚(ADP-核糖)合成酶，Py為吡啶，SDS為十二烷基硫酸鹽(鈉鹽)，STZ為鏈脲菌素，TCA為三氯乙酸，Tf為三氟甲磺?；?trifluoromethanesulfonyl)，TFA為三氟乙酸，THF為四氫呋喃，TLC為薄層色譜，TMZ為替莫唑胺，TNF為腫瘤壞死因子，TRIS為三(羥甲基)氨基甲烷以及Ts為甲苯磺酰(p-甲苯磺酰)。
使用異喹啉衍生物的方法本發(fā)明還包括抑制細胞中PARS的方法。PARS，其亦稱為聚(ADP-核糖)合成酶，PARP((聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP-1，EC2.4.99)和ADP-核糖轉移酶(ADPRT，EC2.4.2.30)，為催化NAD+的ADP核糖部分轉移至受體蛋白的核酶。
在一個實施方案中，所述方法包括將細胞與抑制細胞中PARS的有效量的異喹啉衍生物接觸。通常，可以使用任何具有或能夠具有PARS活性或者能夠表達PARS的細胞?？商峁┤魏涡问降募毎?。例如可提供體外、離體或體內(nèi)的細胞?？捎萌魏伪绢I域熟知的方法來測定PARS的活性，例如Banasik等J.Biol.Chem.2671569-75(1991)中描述的方法。能夠表達PARS的細胞的示例性例子包括但不限于，肌肉、骨骼、齒齦、神經(jīng)、大腦、肝臟、腎、胰腺、肺、心臟、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉、子宮、卵巢、前列腺、腱、骨髓、血液、淋巴、睪丸、陰道和腫瘤細胞。
根據(jù)本發(fā)明，異喹啉衍生物被施用于需治療或預防病癥的動物。
5.2.1.炎性疾病的治療或預防異喹啉衍生物可用于治療炎性疾病。炎性疾病可由身體組織發(fā)炎引起。這些包括局部炎性反應和全身發(fā)炎。利用異喹啉衍生物能治療的或可預防的炎性疾病的例子包括但不限于，器官移植排斥；關節(jié)的慢性炎癥，包括關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和與增生性骨再吸收有關的骨??；腸炎例如回腸炎、潰瘍性結腸炎、Barrett氏綜合癥和Crohn氏??；肺炎例如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性呼吸道疾病；眼炎包括角膜營養(yǎng)失調(diào)、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感神經(jīng)眼炎和眼內(nèi)炎；慢性齒齦炎癥包括齒齦炎和齒根骨膜炎；肺結核；麻風病；炎性腎病包括尿毒癥并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎變??；炎性皮膚病包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘病、多發(fā)性硬化、與AIDS有關的神經(jīng)變性和早老性癡呆癥、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森癥、亨廷頓癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、病毒性或自身免疫性腦脊髓炎；糖尿病并發(fā)癥，包括但不限于，免疫綜合性脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；炎性心臟病如心肌炎、局部缺血性心臟病、高膽固醇血癥和動脈硬化癥；以及各種具有明顯炎性成分的其它疾病，包括驚厥前期；慢性肝功能衰竭、腦和脊髓損傷。所述炎性疾病也可為全身發(fā)炎，以革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克或由癌癥化療相應促炎細胞因子誘發(fā)的休克(也就是與促炎細胞因子有關的休克)為例。所述休克可由例如施用治療癌癥的化療劑誘發(fā)。
在一個實施方案中，所述炎性疾病為關節(jié)的炎性疾病、牙齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、出血性休克、過敏性休克、外傷性休克或化療休克。
5.2.2.再灌注損傷的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療再灌注損傷。再灌注指局部缺血后如在血管受壓或阻塞之后，血液重新在血管中流動的過程。在一個自然發(fā)生的事件(例如心臟梗塞、中風)之后，或在有意或無意阻止血液在血管中流動的手術過程中，都可導致再灌注疾病。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的再灌注損傷的例子包括但不限于，腸再灌注損傷、心肌再灌注損傷和由心肺分流手術、主動脈瘤修復手術、頸動脈內(nèi)膜切除術或出血性休克引起的再灌注損傷。
在一個實施方案中，再灌注損傷由心肺分流手術、主動脈瘤修復手術、頸動脈內(nèi)膜切除術手術或出血性休克引起。
5.2.3.由器官移植引起的復氧損傷的治療或預防在另一個實施方案中，所述再灌注損傷為由器官移植引起的復氧損傷。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的復氧損傷的例子包括但不限于，以下器官的移植心臟、肝、腎、胰腺、腸角膜。
在一個實施方案中，由器官移植引起的復氧損傷在器官移植期間發(fā)生。
5.2.4.局部缺血病癥的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療局部缺血病癥。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的局部缺血病癥的例子包括但不限于，穩(wěn)定的心絞痛、不穩(wěn)定的心絞痛、心肌缺血、肝缺血、腸系膜動脈局部缺血、腸局部缺血、嚴重的四肢局部缺血、慢性的嚴重四肢局部缺血、大腦局部缺血、急性心臟局部缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血病癥，如中風或大腦局部缺血。
在一個實施方案中，所述局部缺血的病癥為心肌缺血、穩(wěn)定的心絞痛、不穩(wěn)定的心絞痛、中風、缺血性心臟病或大腦局部缺血。
5.2.5.腎衰竭的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療或預防腎衰竭。
在一個實施方案中，所述腎衰竭為慢性腎衰竭。
在另一個實施方案中，所述腎衰竭為急性腎衰竭。
5.2.6.血管病的治療或預防所述異喹啉衍生物可用于治療或預防心血管疾病外的血管病。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的血管病的例子包括但不限于，外周動脈阻塞、血管閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和病征、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
5.2.7.心血管疾病的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療或預防心血管疾病。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的心血管疾病的例子包括但不限于，慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、循環(huán)休克、心肌病、心臟移植、心肌梗塞和心臟心律失常，諸如心房纖維性顫動、室上性心動過速、心房撲動和陣發(fā)性房性心動過速。
在一個實施方案中，所述心血管疾病為慢性心力衰竭。
在另一個實施方案中，所述心血管疾病為心臟心律失常。
仍然在另一個實施方案中，所述心臟心律失常為心房纖維性顫動、室上性心動過速、心房撲動或陣發(fā)性房性心動過速。
5.2.8.糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療或預防糖尿病或其并發(fā)癥。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的糖尿病的例子包括但不限于，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期的糖尿病、自身免疫糖尿病、胰島素病(insulinopathies)、胰腺疾病引起的糖尿病、與其他的內(nèi)分泌疾病有關的糖尿病(如Cushing’s綜合癥、肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、胰升血糖素瘤、原發(fā)性醛甾酮增多癥或生長抑素瘤(somatostatinoma))、A型胰島素抗性綜合癥、B型胰島素抗性綜合癥、脂萎縮(lipatrophic)糖尿病和由β-細胞毒素誘發(fā)的糖尿病。該異喹啉衍生物可用于治療或預防糖尿病并發(fā)癥。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的糖尿病或其并發(fā)癥的例子包括但不限于，糖尿病內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(諸如microaluminuria和漸進式糖尿病腎病)、多發(fā)性神經(jīng)炎(polyneuropathy)、足壞疽、冠狀動脈粥樣硬化、外周動脈病、高滲性非酮癥昏迷、單神經(jīng)病、自發(fā)神經(jīng)病(autonomicNeuropathy)、足潰瘍、關節(jié)病和皮膚或粘膜并發(fā)癥(諸如傳染病、脛斑(a shin spot)、念珠菌感染或類脂質(zhì)漸進性壞死diabeticorumobesity)、高脂血癥、高血壓、胰島素抗性綜合癥、冠狀動脈病、視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、足潰瘍、關節(jié)病、真菌感染、細菌感染和心肌病。
5.2.9.帕金森氏病的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療或預防帕金森氏病。
5.2.10.癌癥的治療或預防該異喹啉衍生物可用于治療或預防癌癥。利用所述異喹啉衍生物能治療或可預防的癌癥的例子包括但不限于，下表1中公開的癌癥及其轉移瘤繼發(fā)性癌腫瘤。
表1固體瘤，包括但不限于纖維肉瘤粘液肉瘤脂肪肉瘤軟骨肉瘤骨肉瘤脊索瘤血管肉瘤內(nèi)皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴管內(nèi)皮肉瘤滑膜瘤間皮瘤Ewing’s腫瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤結腸癌結腸直腸癌腎癌胰腺癌骨癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌食道癌胃癌口腔癌鼻癌咽喉癌鱗狀細胞癌基底細胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳頭狀癌乳頭狀腺癌囊腺癌髓樣癌支氣管癌腎細胞癌肝細胞瘤膽管癌絨毛膜癌精原細胞瘤胚胎癌Wilms’腫瘤宮頸癌子宮癌睪丸癌小細胞肺癌膀胱癌肺癌上皮癌皮膚癌黑色素瘤成神經(jīng)細胞瘤成視網(wǎng)膜細胞瘤血源性癌，包括但不限于急性淋巴母細胞性白血病(“ALL”)急性成淋巴細胞B細胞白血病急性成淋巴細胞T細胞白血病急性髓母細胞性白血病(“AML”)急性早幼粒細胞白血病(“APL”)急性成單核細胞白血病急性紅白血病急性成巨核細胞白血病急性髓單核細胞白血病急性非淋巴細胞白血病急性未分化性白血病慢性粒細胞性白血病(“CML”)慢性淋巴細胞性白血病(“CLL”)毛細胞白血病多發(fā)性骨髓瘤急性和慢性白血病成淋巴細胞的骨髓性的淋巴細胞的髓細胞白血病淋巴瘤
何杰金氏病非-何杰金氏淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤Waldenstrom’s巨球蛋白血癥重鏈病脾大性紅細胞增多CNS和腦癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤毛細胞性星形細胞瘤星形細胞瘤間變的星形細胞瘤多形性膠質(zhì)母細胞瘤成神經(jīng)管細胞瘤顱咽管瘤室管膜瘤松果體瘤成血管細胞瘤聽神經(jīng)瘤少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤腦膜瘤前庭神經(jīng)鞘瘤腺瘤轉移性腦腫瘤腦膜瘤脊髓腫瘤成神經(jīng)管細胞瘤在一個實施方案中所述癌為肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、腎癌、肝癌或頭癌和頸癌。
在另一個實施方案中所述癌為轉移性癌。
仍然在另一個實施方案中，所述動物之前已經(jīng)歷或目前正經(jīng)歷癌癥治療。所述之前的治療包括但不限于，在先化療、放射治療、手術或免疫療法，如癌癥疫苗。
所述異喹啉衍生物還可用于由病毒引起的癌癥的治療或預防。所述病毒包括人乳頭狀瘤病毒，其可導致宮頸癌(參見，例如，Hernandez-Avila等.，Archives of Medical Research(1997)28265-271)；Epstein-Barr病毒(EBV)，其可導致淋巴瘤(參見，例如，Herrmann等.，J Pathol(2003)199(2)140-5)；乙型或丙型肝炎病毒，其可導致肝癌(參見，例如，El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)S72-8)；人T細胞白血病毒(HTLV)-I，其可導致T細胞白血病(參見例如，Mortreux等.，Leukemia(2003)17(1)26-38)；人皰疹病毒-8感染，其可引起Kaposi’s肉瘤(參見，例如，Kadow等.，Curr Opin InvestigDrugs(2002)3(11)1574-9)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染，其可導致免疫缺陷引起的癌癥(參見，例如，Dal Maso等.，Lancet Oncol(2003)4(2)110-9)。
所述異喹啉衍生物還可以被給藥以預防癌癥的發(fā)展，包括但不限于列于表1中的癌癥。所述預防用途包括其中出現(xiàn)由增生、組織變形或最顯著的發(fā)育異常組成的非-腫瘤細胞生長。
可選擇地或除了存在以增生、組織變形或發(fā)育異常表征的異常的細胞生長之外，來自動物的細胞樣品體內(nèi)或體外呈現(xiàn)的轉化表型或惡性表型的一種或多種特征的存在可指示所述異喹啉衍生物預防/治療給藥的適合程度。所述轉化表型的特征包括形態(tài)變化、較松的基底附著、接觸抑制的喪失、錨定依賴性的喪失、蛋白酶釋放、提高的糖轉運、降低的血清需求、胚胎性抗原的表達、250,000道爾頓細胞表面蛋白的消失等等。(也參見同上，在pp84-90，與轉化或惡性表型有關的特征)。
在特定的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法可治療或預防黏膜白斑病、呈現(xiàn)良性的表皮增生或發(fā)育異常病變或博文氏病、原位癌。
在另一個實施方案中，可通過本發(fā)明方法治療或預防纖維囊腫性病(囊性增生、乳腺發(fā)育不良、顯著腺病(良性的上皮細胞增生))。
在其他的實施方案中，表現(xiàn)出一種或多種以下惡性腫瘤發(fā)病誘因的動物可施用有效治療或預防癌癥的適量異喹啉衍生物與惡性腫瘤有關的染色體易位(例如，慢性粒性白血病的費城染色體，濾泡性淋巴瘤的t(14；18))；家族性息肉病或Gardner′s綜合癥；良性單克隆丙種球蛋白?。慌c具有呈現(xiàn)孟德爾(遺傳)遺傳模式的癌癥或癌前期疾病的人的第一度親屬關系(例如，結腸的家族性息肉病、Gardner′s綜合癥、遺傳的外生骨疣、多內(nèi)分泌腺腺瘤病、具有淀粉樣蛋白產(chǎn)生的甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤、黑斑息肉綜合征、Von Recklinghausen神經(jīng)纖維瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、頸動脈體瘤、皮膚黑素癌、眼內(nèi)黑素癌、著色性干皮病、共濟失調(diào)毛細血管擴張、齊-希二氏綜合征、白化病、Fanconi′s再生障礙性貧血和Bloom′s綜合癥)；以及暴露于致癌物(例如，吸煙、暴露于二手煙和吸入或接觸某些化學試劑)。
5.2.10.1用于癌癥治療的聯(lián)合化學療法在一個實施方案中，用于治療癌癥或預防癌癥的本發(fā)明方法進一步包括施用其他的抗癌劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防受試者中癌癥的方法，該方法包括施用有效量的(i)異喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌劑。
在一個實施方案中，以當所述制劑用作癌癥治療的單一治療時通常采用的劑量施用(i)異喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌劑。
在另一個實施方案中，以少于當所述制劑用作癌癥治療的單一治療時通常采用的劑量施用(i)異喹啉衍生物和(ii)有協(xié)同作用的其他抗癌劑。
所施用的(i)異喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌劑的劑量以及劑量日程表取決于各種參數(shù)，包括但不限于，正治療的癌癥、患者的總體健康狀況和執(zhí)業(yè)醫(yī)師的考慮。
異喹啉衍生物可在其他的抗癌劑施用于需要其的受試者之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同時或之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用。在不同的實施方案中，i)異喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔小于1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不超過24小時或相隔不超過48小時施用。在一個實施方案中，i)異喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌劑相隔3小時施用。在另一個實施方案中，i)異喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌劑相隔1分鐘至24小時施用。
在一個實施方案中，有效量的異喹啉衍生物和有效量的其他的抗癌劑存在于同一組合物中。在一個實施方案中，該組合物可用于口服。在另一個實施方案中，該組合物可用于靜脈內(nèi)給藥。
通過施用異喹啉衍生物和其他的抗癌劑可治療的或預防的癌癥包括但不限于，表1中所述癌癥的列表。
在一個實施方案中，癌癥為腦癌。
在特定的實施方案中，腦癌為毛細胞性星形細胞瘤、星形細胞瘤、間變的星形細胞瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤或轉移性腦癌。
在特定的實施方案中，癌癥為黑色素瘤。
在一個實施方案中，癌癥為轉移性黑色素瘤。
異喹啉衍生物和其他的抗癌劑可累加或協(xié)同作用。異喹啉衍生物和其他的抗癌劑的協(xié)同組合可允許使用更低劑量的該制劑的一種或兩種和/或更少頻率劑量的異喹啉衍生物和其他的抗癌劑的一種或兩種和/或更低頻率地施用該制劑可降低與該制劑施用受試者有關的任何毒性而不降低該制劑在癌癥治療中的效力。此外，協(xié)同效應可產(chǎn)生該制劑在癌癥治療中改進的效力和/或與任一單獨使用有關的任何不利或不需要的副作用的減少。
在一個實施方案中，異喹啉衍生物和其他的抗癌劑當以在所述制劑用作癌癥治療的單一治療時通常采用的劑量施用時產(chǎn)生協(xié)同作用。在另一個實施方案中，異喹啉衍生物和其他的抗癌劑當以小于所述制劑用作癌癥治療的單一治療時通常采用的劑量施用時產(chǎn)生協(xié)同作用。
在一個實施方案中，有效量的異喹啉衍生物和有效量的其他的抗癌劑的施用抑制癌癥對其他的抗癌劑的抗性。在一個實施方案中，癌癥為腫瘤。
可用于本發(fā)明方法和組合物中的合適的其他抗癌劑包括但不限于，替莫唑胺、拓撲異構酶I抑制劑、甲苯肼、達卡巴嗪、吉西他濱(gemcitabine)、卡西他濱(capecitabine)、氨甲喋呤、紫杉酚、多烯紫衫醇(taxotere)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順氯氨鉑、卡波氯氨鉑、絲裂霉素、達卡巴嗪、procarbizine、鬼臼亞乙苷、鬼臼噻吩苷、campathecins、博來霉素、阿霉素、伊達比星、柔紅霉素、放線菌素、普卡霉素、米托蒽醌、左天冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷如多烯紫杉醇和紫杉醇、亞葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌氮芥、鬼臼亞乙苷、氮芥、BCNU、亞硝基脲如亞硝脲氮芥和環(huán)己亞硝脲、長春花生物堿類如長春花堿、長春新堿和長春瑞賓(vinorelbine)、鉑復合物如順氯氨鉑、卡波氯氨鉑和奧沙利鉑、imatinib甲磺酸鹽、六甲蜜胺、拓撲替康、酪氨酸激酶抑制劑、tyrphostins除莠霉素A、染料木素、erbstatin和lavendustinA。
在一個實施方案中，可用于本發(fā)明方法和組合物中的其他抗癌劑包括但不限于，列于表2中的藥物或其藥用鹽。
表2烷化劑氮芥 環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺曲磷胺苯丁酸氮芥亞硝基脲 亞硝脲氮芥(BCNU)環(huán)己亞硝脲(CCNU)烷基磺酸鹽白消安曲奧舒凡(Treosulfan)三氮烯達卡巴嗪甲苯肼替莫唑胺含鉑復合物 順氯氨鉑卡波氯氨鉑Aroplatin奧沙利鉑植物生物堿類長春花生物堿類 長春新堿長春花堿長春地辛長春瑞賓紫杉化合物 紫杉醇多烯紫杉醇DNA拓撲異構酶抑制劑Epipodophyllins鬼臼亞乙苷鬼臼噻吩苷拓撲替康(Topotecan)伊立替康9-氨基喜樹堿喜樹堿Crisnatol絲裂霉素 絲裂霉素C抗-代謝物抗-葉酸鹽DHFR抑制劑 氨甲喋呤三甲曲沙(Trimetrexate)IMP脫氫酶抑制劑麥可酚酸噻唑呋林(Tiazofurin)利巴韋林(Ribavirin)EICAR核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲去鐵胺嘧啶類似物尿嘧啶類似物5-氟尿嘧啶氟尿苷(Fluoxuridine)去氧氟尿苷(Doxifluridine)Ralitrexed胞嘧啶類似物阿糖胞苷(araC)阿糖胞嘧啶氟達拉濱吉西他濱卡西他濱嘌呤類似物巰嘌呤硫鳥嘌呤O-6-芐基鳥嘌呤DNA抗代謝物3-HP2′-脫氧-5-氟尿苷5-HPα-TGDR阿非迪霉素甘氨酸鹽ara-C5-氮雜-2′-脫氧胞苷β-TGDR環(huán)胞苷鳥嘌呤唑(guanazole)肌苷葡糖二醛macebecin II吡唑并咪唑(Pyrazoloimidazole)激素療法受體拮抗體
抗-雌激素他莫昔芬雷洛昔芬甲地孕酮LHRH激動劑 戈舍瑞林(Goscrclin)乙酸亮丙瑞林抗-雄激素氟他胺(Flutamide)比卡魯胺(Bicalutamide)維生素A類/deltoids順式-維生素A酸維生素A衍生物全-反式維生素A酸(ATRA-IV)維生素D3類似物 EB 1089CB 1093KH 1060光動力療法苯并卟啉衍生物單酸(Vertoporfin)(BPD-MA)酞菁染料光敏劑Pc4脫甲氧基-hypocrellin A(2BA-2-DMHA)細胞因子干擾素-α干擾素-β干擾素-γ腫瘤壞死因子白介素-2血管生成抑制劑血管抑素(纖溶酶原片段)抗血管生成抗凝血酶III血管酶(Angiozyme)ABT-627Bay 12-9566
氟草胺貝伐單抗(Bevacizumab)BMS-275291源自軟骨的抑制劑(CDI)CAICD59補體片段CEP-7055Col 3Combretastatin A-4內(nèi)皮抑素(膠原XVIII片段)纖連蛋白片段Gro-β氫溴酸常山酮(Halofuginone)肝素酶肝素多聚己糖片段HMV833人絨毛膜促性腺激素(hCG)IM-862干擾素α/β/γ干擾素誘導蛋白(IP-10)白介素-12Kringle 5(纖溶酶原片段)馬立馬司他(Marimastat)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)2-甲氧雌甾二醇MMI 270(CGS 27023A)MoAb IMC-1C11NeovastatNM-3Panzem
PI-88胎盤核糖核酸酶抑制劑纖溶酶原激活物抑制劑血小板因子-4(PF4)Prinomastat催乳激素16kD片段增殖蛋白-相關蛋白質(zhì)(PRP)PTK 787/ZK 222594維生素A類Solimastat角鯊胺(Squalamine)SS 3304SU 5416SU 6668SU 11248四氫皮醇-S四硫代鉬酸鹽鎮(zhèn)靜劑凝血酶致敏蛋白-1(TSP-1)TNP-470轉化生長因子-β(TGF-β)抑血管素(Vasculostatin)Vasostatin(鈣網(wǎng)蛋白片段)ZD 6126ZD 6474金合歡基轉移酶抑制劑(FTI)二膦酸鹽抗有絲分裂劑異秋水仙堿軟海綿素B秋水仙堿秋水仙堿衍生物dolstatin 10美坦生根瘤菌素Thiocolchicine三苯甲基半胱氨酸其它異戊二烯化抑制劑多巴胺能神經(jīng)毒素 1-甲基-4-苯基吡啶葎離子細胞周期抑制劑星狀孢子素(Staurosporine)放線菌素 放線菌素D放線菌素博來霉素 博來霉素A2博來霉素B2培洛霉素(Peplomycin)蒽環(huán)素類 柔紅霉素阿霉素伊達比星表柔比星吡柔比星佐柔比星米托蒽醌MDR抑制劑 維拉帕米Ca2+ATP酶抑制劑 毒胡羅蘿素(Thapsigargin)可用于本發(fā)明組合物和方法中的其他的抗癌劑包括但不限于阿西維辛；阿克拉霉素；阿考達唑鹽酸鹽；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；乙酸阿美蒽醌；氨基導眠能；安丫啶；阿那舒唑；恩霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；疊氮霉素；巴馬司他；苯佐替派；白卡羅他邁；鹽酸比生群；雙奈法德二甲磺酸鹽(Bisnafide Dimesylate)；比折來新；硫酸博來霉素；布列奎鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡波鉑；亞硝基脲氮芥；鹽酸去甲柔紅霉素；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順式鉑氨；克拉利賓；Crisnatol Mesylate；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；鹽酸道諾紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；泰索帝；阿霉素；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸甲氫睪酮；偶氮霉素；依達曲沙；Eflomithine鹽酸鹽；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌氮芥；磷雌莫司汀鈉；依他硝唑；鬼臼亞乙苷；磷依托泊苷；Etoprine；鹽酸法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿嘧啶脫氧核苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；磷曲星鈉鹽；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥脲；鹽酸伊達比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素2(包括重組白介素2或rIL2)；干擾素α-2α；干擾素α-2β；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Iα；γ-Iβ干擾素；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；利阿唑鹽酸鹽；洛美曲索鈉鹽；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦生；鹽酸二氯甲基二乙胺；乙酸甲地孕酮；甲烯雌醇乙酸酯；苯丙氨酸氮芥；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；Metoprine；美妥替哌；米丁度胺；Mitocarcin；絲裂紅素；絲林霉素；絲林馬菌素；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥可酚酸；諾考達唑；諾加霉素；奧馬鉑；亞磺酰吡啶；紫杉醇；培加帕酶；佩里霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；派磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；紫菜霉素；潑尼莫司??；鹽酸甲基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；沙芬戈鹽酸鹽；司莫司汀；辛曲秦；sparfosate Sodium；稀疏霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑菌素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；TecogalanSodium；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫卟吩；鬼臼噻吩苷；替羅昔?。徊G內(nèi)酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；硫替哌；噻唑呋啉；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；乙酸甲諾酮；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲譜瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維速達爾；硫酸長春滅瘟堿哪；硫酸長春花新堿鈉；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅新；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁和鹽酸佐柔比星。
可用于本發(fā)明方法和組合物的另外的抗癌藥包括但不限于20-epi-1，25-二氫維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素；腸癌酰基富烯；腺環(huán)戊醇；阿多來新；白細胞介素-2；ALL-TK拮抗物；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷?。话被阴１?；氨柔比星；atrsacrine；阿那格雷；阿那舒唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管發(fā)生抑制劑；拮抗物D；拮抗物G；antarelix；anti-doralizing形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤物質(zhì)；反義寡核苷酸；甘氨酸蚜棲菌素；細胞程序性死亡基因調(diào)制劑；細胞程序性死亡調(diào)節(jié)子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿霉素碳；阿莫司??；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；azatoxin；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗物；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；亞阿克拉霉素B；樺木酸；bFGH抑制劑；白卡羅他邁；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁基硫堇硫氧胺；大力士軟膏；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧氨基三唑；CaRest M3；CARN700；cartilaga衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制制(ICOS)；栗樹精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；氫卟酚；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米分類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；念珠藻環(huán)肽8；念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細胞溶解因子；cytostatin；達昔單抗；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；亞胺醌；膜海鞘素B；didox；二甲基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉醇，9-；二氨基乙二酰；二苯基螺莫司?。欢榇?；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚duocannycin SA；依布硒啉；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌氮芥類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸鬼臼亞乙苷；依曼適達；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；fmasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟達拉濱；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美司坦；磷烯菌素；福莫司??；gadolinium taxaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；21-去氧-21，21-二氟胞嘧啶；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；依班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激肽；類胰島素生長素-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細胞介素；碘芐胍；iododoxorubicin；4-蕃薯寧；伊立替康；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多氨基類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide7；絡鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；德克薩斯卟啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦辛；制甘糖霉素A；馬立馬司他t；馬索羅酚；maspin；基質(zhì)裂解素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴??；meterelin；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米特福辛；mirimostin；錯配雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細胞生長因子-saporin；米托蒽醌；莫法羅??；沙格司亭；單克隆抗體；人絨膜促性腺激素；單磷脂A十分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇；多抗藥性基因抑制劑；多腫瘤抑制劑1基本療法；芥子抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+潘他唑新；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達泊??；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；nisamycin；氧化氮調(diào)制劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧納司酮；昂丹司瓊；恩丹西酮；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特?。籵xaliplain；oxaunomycin；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰利索新；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副球菌素；帕折普?。慌嗉优撩?；peldesine；戊聚糖多硫酸鈉，戊制菌素；pentrozole；全氟溴烷；派磷酰胺；紫蘇子醇；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制劑；picibanil；鹽酸毛果堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；溶酶原激活物抑制劑；鉑復合物；鉑化合物；鉑三氨基復合物；泊非美鈉；甲基絲裂霉素；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白A基的免疫調(diào)制劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微笑藻類；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；嘌呤；pyrazoloacridine；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯交聯(lián)物；raf拮抗劑；雷替曲塞；拉莫司瓊；ras法呢酯蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；retelliptine demethylated；錸Re 186etidronate；利索新；核酶；RII維甲胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生抑制劑1；有義鏈寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol；生長調(diào)節(jié)素結合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；穗霉素D；螺莫司汀；splenopentin；海綿素1；角鯊烯胺；干細胞抑制劑；干細胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfmosine；超活躍的血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；三苯氧胺methiodide；?；悄就。凰袅_?。籺ecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫卟吩；帝盟多那買；表鬼臼毒噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；沙利度胺；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模擬物；日達仙(tm)胸腺1；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂鈦；拓撲特肯；topsentin；脫瑞米芬；全能干細胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗物；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)；紅細胞基因療法；維拉雷瑣；veramine；verdins；維特卟吩；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維C和凈司他丁斯酯等。
在另一個實施方案中，其他的抗癌劑為干擾素-α。
在另一個實施方案中，其他的抗癌劑為白介素-2。
在一個實施方案中，其他的抗癌劑為烷化劑，如氮芥、亞硝基脲、烷基磺酸鹽、三氮烯或含鉑制劑。
在另一個實施方案中，其他的抗癌劑為三氮烯烷化劑。
在特定的實施方案中，其他的抗癌劑為替莫唑胺。
替莫唑胺可以約60mg/m2(受試者的體表面積)至約250mg/m2以及約100mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量施用于受試者。在特定的實施方案中，替莫唑胺的劑量為大約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mgm2，約240mg/m2或約250mg/m2。
在特定的實施方案中，替莫唑胺口服施用。
在一個實施方案中，替莫唑胺以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量口服施用于受試者。
在另一個實施方案中，替莫唑胺以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用于受試者。
在特定的實施方案中，替莫唑胺在第1-5天以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用受試者，隨后再次在第28-32天以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用，隨后再次在第55-59天以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用。
在特定的實施方案中，其他的抗癌劑為甲苯肼。
甲苯肼可以約50mg/m2(受試者的體表面積)至約100mg/m2以及約60mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量施用受試者。在特定的技術方案中，甲苯肼的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2，或約500mg/m2.
在特定的實施方案中，甲苯肼靜脈內(nèi)施用。
在一個實施方案中，甲苯肼以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)施用受試者。
在另一個實施方案中，甲苯肼以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者。
在特定的實施方案中，甲苯肼在第1-5天以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者，隨后再次在第28-32天以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用，隨后再次在第55-59天以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用。
在另一個實施方案中，甲苯肼以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)一次施用受試者。
在特定的實施方案中，其他的抗癌劑為達卡巴嗪。
達卡巴嗪可以約60mg/m2(受試者的體表面積)至約250mg/m2以及約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量施用受試者。在特定的實施方案中，達卡巴嗪的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2，或約500mg/m2.
在特定的實施方案中，達卡巴嗪靜脈內(nèi)施用。
在一個實施方案中，達卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)施用受試者。
在另一個實施方案中，達卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者。
在特定的實施方案中，達卡巴嗪在第1-5天以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者，隨后再次在第28-32天以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用，隨后再次在第55-59天以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用。
在一個實施方案中，達卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)一次施用受試者。
在一個實施方案中，其他的抗癌劑為拓撲異構酶I抑制劑，如鬼臼亞乙苷、鬼臼噻吩苷、拓撲替康、伊立替康、9-氨基喜樹堿、喜樹堿或crisnatol。
在特定的實施方案中，其他的抗癌劑為伊立替康。
伊立替康可以約50mg/m2(受試者的體表面積)至約150mg/m2以及約75mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量施用受試者。在特定的實施方案中，伊立替康的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2，或約500mg/m2。
在特定的實施方案中，伊立替康靜脈內(nèi)施用。
在一個實施方案中，伊立替康以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)施用受試者。
在另一個實施方案中，伊立替康以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者。
在特定的實施方案中，伊立替康在第1-5天以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者，隨后再次在第28-32天以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用，隨后再次在第55-59天以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供施用有效量的(i)異喹啉衍生物(ii)一種或多種其他的抗癌劑。
在一個實施方案中，(i)異喹啉衍生物和(ii)一種或多種其他的抗癌劑以當所述制劑用作癌癥治療的單一治療時通常采用的劑量來施用。
在另一個實施方案中，(i)異喹啉衍生物和(ii)一種或多種其他的抗癌劑協(xié)同作用并且以少于當所述制劑用作癌癥治療的單一治療時通常采用的劑量來施用。
所施用的(i)異喹啉衍生物和(ii)一種或多種其他的抗癌劑的劑量以及劑量日程表取決于各種參數(shù)，包括但不限于，正在治療的癌癥、患者的總體健康狀況和執(zhí)業(yè)醫(yī)師的考慮。
在一個實施方案中，其他的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤。
在另一個實施方案中，其他的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤和替莫唑胺。
在另一個實施方案中，其他的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤和甲苯肼。
在另一個實施方案中，其他的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤和達卡巴嗪。
5.2.10.2.癌癥的多種療法異喹啉衍生物可施用于已經(jīng)受或目前正經(jīng)受一種或多種另外的抗癌療法，包括但不限于手術、放射治療或免疫療法如癌癥疫苗的動物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預防癌癥的方法，包括施用需要其的動物(a)治療或預防癌癥有效的適量異喹啉衍生物；和(b)另一種抗癌療法包括但不限于，手術、放射治療或免疫療法，如癌癥疫苗。
在一個實施方案中，其他的抗癌療法為放射療法。
在另一個實施方案中，其他的抗癌療法為手術。
仍然在另一個實施方案中，其他的抗癌療法為免疫療法。
在特定的實施方案中，用于治療或預防癌癥的本方法包括施用異喹啉衍生物和放射療法。放射療法可在異喹啉衍生物的同時、之前或之后施用，在一個實施方案中，為異喹啉衍生物施用之前或之后的至少一小時、五小時、12小時、一天、一周、一個月，在另一個實施方案中，為幾個月(例如，上至三個月)。
其中其他的抗癌療法為放射療法，取決于所治療的癌癥類型，可利用任何放射療法方案。例如，而不是當作限制，可施用X射線輻射；尤其是，高能兆伏(大于1MeV能量的放射線)可用于深度腫瘤，并且電子束和中電壓X射線輻射可用于皮膚癌。還可以施用γ-射線發(fā)射放射性同位素，如鐳、鈷和其他元素的放射性同位素。
另外，在一個實施方案中，本發(fā)明提供利用異喹啉衍生物作為化學療法或放射療法的替代方案治療癌癥的方法，其中化學療法或放射療法在所治療的受試者中引起負面的副作用。所治療的受試者可選擇性地用另一種抗癌療法如手術、放射療法或免疫療法治療。
異喹啉衍生物還可以體外或體內(nèi)用于例如某些癌癥的治療，包括但不限于白血病和淋巴瘤，所述治療包括自體干細胞移植。此可包括這樣的過程，其中收集受試者的自體造血干細胞以及清除癌細胞，隨后通過施用異喹啉衍生物和/或放射線根除受試者的殘留的骨-骨髓細胞群，以及將生成的干細胞注回入受試者。在骨髓功能恢復以及受試者康復過程中可接著提供支持性的護理。
治療性的/預防性的給藥本發(fā)明還包括可用于治療或預防病癥的藥物組合物。該組合物適于內(nèi)服使用并且包括有效量的異喹啉衍生物和生理學可接受的載體或介質(zhì)。
異喹啉衍生物可以有效治療或預防動物中病癥的量施用。
異喹啉衍生物的施用可通過用于治療劑施用的任何方式實現(xiàn)。這些方式包括全身或局部給藥例如經(jīng)口、經(jīng)鼻、腸胃外、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)陰道、經(jīng)口腔、經(jīng)直腸或局部給藥的形式。在有些情況下，給藥將引起異喹啉衍生物釋放到血流中。
在一個實施方案中，異喹啉衍生物口服施用。
根據(jù)給藥方式，所述組合物可為固態(tài)、半-固態(tài)或液態(tài)劑型，諸如注射劑、片劑、栓劑、藥丸、定時-釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、散劑、液體劑、混懸劑等，優(yōu)選使用單位劑型并且與常規(guī)制藥慣例一致。同樣地，可將它們通過靜脈(大丸劑和輸液都可)、腹膜內(nèi)、皮下或肌肉形式給藥，所有被使用的形式都是制藥領域的技術人員所熟知的。
示例性的藥物組合物為包含異喹啉衍生物和生理學可接受的載體或介質(zhì)的片劑和明膠膠囊。示例性的載體或介質(zhì)包括a)稀釋劑，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素(鈉鹽)、糖精、葡萄糖和/或糖膠；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸(它的鎂鹽或鈣鹽)、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和/或聚乙二醇；如需要，片劑還包括c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、碳酸鎂、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠例如阿拉伯樹膠、黃芪膠或藻酸鈉、蠟和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、甲基纖維素、皂土、黃原膠、海藻酸(algiic acid)或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
液態(tài)的，特別是可注射的組合物可以例如通過溶解、分散等來制備。例如，將異喹啉衍生物溶于藥學可接受的溶劑中或與其混合，以形成可注射的等滲溶液或懸浮液，其中溶劑例如為水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。
也可將異喹啉衍生物制成栓劑，其中栓劑可由脂肪乳液或懸浮液制備；使用聚(亞烷基)二醇如丙二醇做載體。
所述異喹啉衍生物也可以脂質(zhì)體投遞系統(tǒng)的形式給藥，例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。可用各種磷脂，包括膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂質(zhì)體。在一些實施方案中，脂質(zhì)組分的薄膜可用藥物水溶液水合，形成包封了藥物的脂質(zhì)層，如美國專利No.5,262,564所述。
也可通過用與異喹啉衍生物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為單獨載體來投遞異喹啉衍生物。異喹啉衍生物還可以與用作可標靶藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，可將異喹啉衍生物與可生物降解的聚合物偶聯(lián)，用于獲得控制釋放藥物，這類聚合物例如為聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的或兩性的嵌段水凝膠共聚物。
經(jīng)腸胃外注射給藥可用于皮下、肌內(nèi)或靜脈注射和輸液?？梢猿Ｒ?guī)形式制備注射劑，例如為液體溶液或混懸液或適合在注射前溶于液體的固體形式。
胃腸外給藥的一個實施方案是使用根據(jù)美國專利No.3,710,795的緩釋或持續(xù)釋放相同進行灌輸，其整體引入作為參考。
可將所述組合物進行滅菌或者該組合物可含有無毒的輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、pH緩沖劑和其它物質(zhì)，包括但不限于乙酸鹽或三乙醇胺油酸鹽。此外，它們也可包括其它有治療價值的物質(zhì)。
可分別根據(jù)常規(guī)混合、造?；虬碌姆椒▉碇苽浣M合物，并且本發(fā)明藥物組合物可包括大約0.1％至大約99％，優(yōu)選大約1％至大約70％的異喹啉衍生物，其中百分比為重量百分比或體積百分比。
可根據(jù)各種因素選擇使用異喹啉衍生物的劑量方案，所述因素包括類型、物種、年齡、體重、性別和動物的病情；所治療疾病的嚴重程度；給藥途徑；動物的腎或肝的功能；以及具體使用的異喹啉衍生物。本領域技術人員可很容易地確定并開出用于治療或預防病癥的藥物的有效量。
當施用動物時異喹啉衍生物的有效劑量范圍約每天0.05至約1000mg異喹啉衍生物。用于體內(nèi)或體外使用的組合物可包含約0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0毫克的異喹啉衍生物。在一個實施方案中，該組合物為可刻痕的片劑形式。異喹啉衍生物的有效血漿水平可在大約0.002mg至大約50mg每公斤體重每天的范圍。對病癥的治療或預防有效的異喹啉衍生物的量可通過本領域技術人員已知的臨床方法確定。此外，可選擇性地為采用體外和體內(nèi)測定法幫助確定最適的劑量范圍。采用的精確劑量還取決于給藥途徑和所治療病癥的嚴重性，并且可根據(jù)醫(yī)師的判斷和考慮例如公開的臨床研究的每一患者的狀況而決定。然而合適的有效劑量可為約每4h約10微克至約5克的范圍，雖然其通常為每4小時約500mg或更低。在一個實施方案中，有效計量為每4小時約0.01mg，0.5mg，約1mg，約50mg，約100mg，約200mg，約300mg，約400mg，約500mg，約600mg，約700mg，約800mg，約900mg，約1g，約1.2g，約1.4g，約1.6g，約1.8g，約2.0g，約2.2g，約2.4g，約2.6g，約2.8g，約3.0g，約3.2g，約3.4g，約3.6g，約3.8g，約4.0g，約4.2g，約4.4g，約4.6g，約4.8g和約5.0g。等效劑量可以各種時間周期施用，包括但不限于，約每2小時，約每6小時，約每8小時，約每12小時，約每24小時，約每36小時，約每48小時，約每72小時，約每周，約每兩周，約每三周，約每個月和約每兩個月。此處所述的有效劑量指施用的總量；即，如果施用一種以上異喹啉衍生物，有效劑量相當于施用的總量。
可根據(jù)各種因素選擇使用異喹啉衍生物的劑量方案，所述因素包括類型、物種、年齡、體重、性別和受試者的病情；所治療疾病的嚴重程度；給藥途徑；受試者的腎或肝的功能；以及具體使用的異喹啉衍生物。本領域技術人員可很容易地確定并開出預防、對抗或抑制疾病發(fā)展所需藥物的有效量。
異喹啉衍生物可以單一日劑量給藥，或者總日劑量可以每天兩次、三次或四次分開的劑量給藥。此外，異喹啉衍生物可通過局部使用適合的鼻內(nèi)載體的鼻內(nèi)形式或者通過透皮途徑使用本領域人員熟知的那些透皮膏藥的形式給藥。對于經(jīng)皮投遞系統(tǒng)的給藥形式來說，給藥方案中劑量給藥可以是連續(xù)的而不是間斷的。其它示例性的局部制劑包括霜劑、藥膏、洗劑、氣霧劑和凝膠劑，其中異喹啉衍生物的濃度為大約0.1％至大約15％w/w或w/v。
在一個實施方案中，該組合物包括一起將對治療或預防癌癥有效的每種異喹啉衍生物和另一種抗癌劑的量。在另一個實施方案中，異喹啉衍生物和另一種抗癌劑的量為聯(lián)合化療制劑至少約組合物重量比的0.01％。當計劃用于口服時，該量可在組合物重量比的約0.1％至約80％的范圍。一些口服組合物可包括約4％至約50％的異喹啉衍生物和另一種抗癌劑。制備本發(fā)明的其他組合物以使腸胃外的劑量單位包含組合物重量比的約0.01％至約2％。
在用于人之前可在體外或體內(nèi)測定該異喹啉衍生物所需的治療或預防活性。動物模型系統(tǒng)可用于證實安全性和功效。
本發(fā)明用于治療或預防需要其的動物中病癥的方法可進一步包括將另一種預防或治療劑施用正施用異喹啉衍生物的受試者。在一個實施方案中以有效量施用其他的預防或治療劑。其他的預防或治療劑包括但不限于，消炎劑、抗-腎衰制劑、抗-糖尿病制劑和抗-心血管疾病制劑、抗嘔劑、造血集落刺激因子、抗焦慮制劑和止痛劑。
在一個實施方案中，異喹啉衍生物可在消炎劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
在另一個實施方案中，異喹啉衍生物可在抗-腎衰竭制劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
仍然在另一個實施方案中，異喹啉衍生物可在抗-糖尿病制劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
在又一個實施方案中，異喹啉衍生物可在抗-心血管疾病制劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
在另外的實施方案中，異喹啉衍生物可在抗嘔劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
在另一個實施方案中，異喹啉衍生物可在造血集落刺激因子之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時、72小時、1周、2周、3周或4周內(nèi)施用。
在另一實施方案中，異喹啉衍生物可在鴉片樣或非-鴉片樣止痛劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
在又一個實施方案中，異喹啉衍生物可在抗焦慮制劑之前、同時或之后，或在同一天，或彼此的1小時、2小時、12小時、24小時、48小時或72小時內(nèi)施用。
其他治療劑的有效量為本領域技術人員熟知。然而，確定其他治療劑的最適范圍在技術人員的技能范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，其中，施用受試者另一種治療劑，異喹啉衍生物的有效量小于其中未施用另一種治療劑時的有效量。在這種情況下，不受理論束縛，認為異喹啉衍生物和其他的治療劑協(xié)同作用而治療或預防病癥。
可用于本發(fā)明方法中的抗炎藥包括但不限于腎上腺類固醇，如皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、脫氫可的松、氫化強的松、6a-甲基強的松龍、氟羥脫氫皮醇、倍他米松和地塞米松；以及非-類固醇抗炎藥(NSAID)，如阿斯匹林、醋氨酚、消炎痛、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、二氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、噁丙秦、甲滅酸、甲氯滅酸、吡羅昔康、美洛昔康、萘丁酮、羅非昔布、塞來昔布、依托度酸和尼美舒利。
可用于本發(fā)明方法中的抗-腎衰竭制劑包括但不限于，ACE(血管緊張素-轉化酶)抑制劑，如卡托普利、依拉普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利和雷米普利；利尿劑，如甘露糖醇、甘油、利尿磺胺、toresemide、曲帕胺、氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲達帕胺、氨氯吡脒和螺甾內(nèi)酯；以及纖維酸制劑，如安妥明、二甲苯氧庚酸、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。
可用于本發(fā)明方法的抗-糖尿病制劑包括但不限于，胰高血糖素；生長激素釋放抑制激素；二氮嗪；磺酰脲，如甲苯磺丁脲、醋磺環(huán)己脲、甲磺氮卓脲、氯普魯巴胺、格列苯脲、格列甲嗪、格列齊特和格列美脲；胰島素促分泌素，如瑞格列奈和那格列奈；雙胍，如二甲雙胍和苯乙基二胍；噻唑烷二酮，如吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮；以及α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖和米格列醇。
可用于本發(fā)明方法的抗-心血管疾病制劑包括但不限于，肉毒堿；硫胺；以及毒蕈堿受體拮抗體，如阿托品、東莨菪堿、后馬托品、托吡卡胺、哌侖西平(pirenzipine)、異丙托品噻托品和托特瑞定。
可用于本發(fā)明方法的抗嘔劑包括但不限于，甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、氨溴回胺、氯苯丁嗪、氯波必利、賽克利嗪、乘暈寧、地芬尼多、多拉司瓊、美其敏、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地(oxyperndyl)、氯代吩噻嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊和其混合物。
可用于本發(fā)明方法的造血集落刺激因子包括但不限于，非格司亭(filgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)、莫拉司亭(molgramostim)和紅細胞生成素α。
可用于本發(fā)明方法的鴉片樣止痛劑包括但不限于，嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氫可酮、氧嗎啡酮、氧可酮、甲基二氫嗎啡酮、阿樸嗎啡、降嗎啡、埃托啡、丁丙諾啡、派替啶、洛派丁胺、阿尼利定、愛庚嗪、piminidine、倍他羅定、氰苯哌酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、利富吩、美沙芬、非那佐辛、鎮(zhèn)痛新、環(huán)佐辛、美沙酮、異美沙酮和丙氧芬。
可用于本發(fā)明方法的非-鴉片樣止痛劑包括但不限于，阿斯匹林、塞來昔布、羅非昔布、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁酮、萘普生、吡羅昔康和舒林酸。
可用于本發(fā)明方法的抗焦慮制劑包括但不限于，丁螺環(huán)酮和苯二氮如安定、氯羥去甲安定、奧沙西泮、氯氮卓鹽、氯硝西泮、利眠寧和阿普唑侖。
試劑盒本發(fā)明包括可簡化用于將異喹啉衍生物施用于受試者的試劑盒。
本發(fā)明典型的試劑盒包括異喹啉衍生物的單位劑型。在一個實施方案中單位劑型為容器，其為無菌的，包含有效量的異喹啉衍生物和生理學可接受的載體或介質(zhì)。該試劑盒可進一步包括標簽或指導異喹啉衍生物用于治療或預防病癥的印刷的說明書。該試劑盒還可以進一步包括另一種預防或治療劑的單位劑型，例如，含有有效量的另一種預防或治療劑的容器。在一個實施方案中，該試劑盒包括含有有效量的異喹啉衍生物和有效量的另一種預防或治療劑的容器。其他的治療劑的例子包括但不限于，如上所列的那些。
本發(fā)明的試劑盒可進一步包括可用于施用單位劑型的裝置。所述裝置的例子包括但不限于，注射器、滴袋、膜片、吸入器和灌腸袋。
用于制備異喹啉衍生物的方法可用于制備異喹啉衍生物的合成途徑的例子在以下實施例中闡述并且概括在方案1-10中。
可用于制備其中X為-CH2-并且R5為O的通式(I)異喹啉衍生物的方法在以下方案1中舉例說明。
方案1

其中化合物8a-8af如下 a.R＝4-甲基-哌嗪-1-基q.R＝-N(CH2CH2NMe2)2b.R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基r.R＝-N(CH2CH2OH)2c.R＝4-(CH2CH2OH)-哌嗪-1-基 s.R＝-NHCH2CH2CNd.R＝咪唑-1-基 t.R＝-NHC(NH)NH2e.R＝L-脯氨醇u.R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]f.R＝嗎啉-4-基 v.R＝-NH[4-(嗎啉-4-基)苯基]g.R＝NHCH2CH2NMe2w.R＝-NHCH2CH2(4-N-苯甲基哌啶)h.R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基 x.R＝-NHCH2CH2(2-噻吩基)i.R＝NHCH2CH＝N-(吡啶-2-基) y.R＝-NH[1-(4-氮雜苯并咪唑)]j.R＝NHCH2CH2-嗎啉-4-基 z.R＝-NH[1-(4-(2’-吡啶基)哌k.R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氫吡咯 嗪)]烷-1-基) aa.R＝-NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2l.R＝NHCH2CH2CH2-嗎啉-4-基 ab.R＝-NH[1-(4-苯甲基哌嗪)]m.R＝NHCH2CH2CH2(四氫吡咯烷-1- ac.R＝-NH2基) ad.R＝-NHCH2CH2-Phn.R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基 ae.R＝-NHCH2CH2[4-OMe(苯基)]o.R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪 af.R＝-NHC(O)(嗎啉-4-基)-1-基)p.R＝N(CH2CH2NEt2)2可通過化合物1(AldrichChemical，Milwaukee，WI)與氨在甲醇中反應制備5，6-二氫-5，11-二酮-11H-異喹啉(2)。
可通過2與NaBH4在乙醇中反應制備(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[[1，2-c]異喹啉(3a)。
可通過2與MeMgI反應制備(±)11-羥基-11-甲基-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(3b)。
可用2與m-MeO-C6H4MgI反應制備(±)11-羥基-11-(m-甲氧基苯基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3c)。
可以3a為原料，先與氯乙酰氯反應，隨后與二甲胺反應制備(±)11-N，N-二甲基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5a)。可類似制備的化合物有(±)11-N，N-二乙基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5b)、(±)11-N-(哌啶-1-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5d)、(±)11-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5c)、(±)11-N-(嗎啉-4-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(5e)。也可由(±)11-溴-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(4b)制備(±)11-N-(嗎啉-4-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)。
使用CF3COOH/三乙基硅烷還原5，6-二氫-5，11-二酮-11H-異喹啉(2)或(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(3a)制備5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(6)。將5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(6)氯磺化制備9-氯磺酰-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(7)。由9-氯磺酰-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(7)和N-甲基哌嗪制備9-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8a)。可按類似方法制備以下化合物9-[N-(4-甲氧甲酰亞甲基哌嗪-1-基)-磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8b)、9-[N-4-(2-羥乙基哌嗪-1-基)磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8c)、9-[N-(咪唑-1-基)磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8d)、9-[N-(2-羥基prolinyl)磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8e)、9-[N-嗎啉磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8f)、9-[N-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8g)、9-[N-(2-[哌啶-1-基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8h)、9-[N-(2-吡啶-2-基)-乙基]-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8i)、9-[N-(2-[嗎啉-4-基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8j)、9-[N-(2-[N-甲基四氫吡咯烷-1-基]乙基)氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8k)、9-[N-(3-[嗎啉-4-基]丙基)-氨基磺酰]-5，6-二二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(81)、9-[N-(3-[四氫吡咯烷-1-基]丙基)氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8m)、9-[N-(3-[咪唑-1-基]丙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8n)、9-[N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8o)、9-N，N-二-(2-[N，N-二乙基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8p)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8q)和9-[N，N-二-(2-[N，N-二羥基乙基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8r)。
化合物8s-8af可利用上述用于制備化合物8a-8r的方法，通過合適的胺中間體制備。
方案2舉例說明了可用于制備化學式8ag-8ao的末端羧酸化合物的方法。該方法包括在堿性物質(zhì)如三乙胺存在下將磺酰氯7與氨基酸的烷基酯反應以提供中間的末端羧酸烷基酯，其隨后利用堿性物質(zhì)如氫氧化鈉水解以提供相應的末端羧酸。
方案2
ag.R＝-NHCH2COOHah.R＝-NH(CH2)2COOHai.R＝-NH(CH2)3COOHaj.R＝-NH(CH2)4COOHak.R＝-NH(CH2)5COOHal.
R＝-NHCH(CH2COOH)COOHam.
R＝-NHCH((CH2)2COOH)COOHan.
R＝-NHCH((CH2)4NH2)COOHao.R＝-NHCH(CH2OH)COOH其中R’為-氨基-取代的C1-C5烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基R”為-C1-C6烷基；和n為1到6的整數(shù)。
用于制備9-磺胺羧酸衍生物的通用方法9-磺胺羧酸酯的制備化合物7(1.0eq)添加至0.5M通式41或42的酯的CH2Cl2溶液并且將得到的混合物攪拌5分鐘。隨后添加三乙胺(約5eq)并且得到的反應物在室溫下攪拌以及利用TLC或HPLC監(jiān)測直至完成。過濾反應混合物，固體利用MeOH洗滌以提供無需進一步純化而使用的中間體9-磺胺羧酸酯。
酯水解約3.0N氫氧化鈉水溶液(約5.0eq)添加至大約0.5M的9-磺胺羧酸酯乙醇溶液并且如有必要回流得到的反應物以及利用TLC或HPLC監(jiān)測直至完成。利用約1.0N HCl中和反應混合物至約pH7.0并且中和的反應混合物利用EtOAc抽提兩次。合并的EtOAc層用水和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌，隨后在硫酸鈉上干燥并且真空濃縮以提供粗制的殘留物，其利用閃蒸塔層析純化而提供所想要的9-磺胺羧酸化合物。
用純TFA進行的酸水解是有效的，其中磺胺具有t-丁基酯基。
在另一個實施方案中，以下方案3中舉例說明的，可通過包括將通式11的化合物和通式12的化合物在堿性物質(zhì)存在下以及足以產(chǎn)生通式13的化合物的溫度下接觸一段時間的方法制備通式13的異喹啉衍生物。
方案3 其中R1-R4和R7-R10如上述通式(I)定義的；以及Rb為Cl、Br、I、-OMs、-OTs或-OTf。
在一個實施方案中，Rb為-Br。
在另一個實施方案中，Rb和Rd都為-Br。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式12的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式12的化合物。
仍然在另一實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約1至約2倍等量的通式12的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約1至約10倍等量的堿。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約3至約7倍等量的堿。
在又一個實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約5至約6倍等量的堿。
用于方案3方法中的合適的堿為有機堿如三乙胺、鋰N-二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
在一個實施方案中，堿為三乙胺。
在另一實施方案中，堿為碳酸鉀。
方案3的方法可在溶劑中進行，諸如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一個實施方案中，溶劑為乙腈。
在另一實施方案中，溶劑為DMF。
仍然在另一個實施方案中，其中該溶劑不是水，溶劑為基本上無水的，即包含小于約1％的水。
在一實施方案中，方案3的方法進行約0.5小時至約48小時的時間。
在另一實施方案中，方案3的方法進行約3小時至約36小時的時間。
仍然在另一實施方案中，方案3的方法進行約8小時至約24小時的時間。
在又一個實施方案中，方案3的方法進行約15小時至約20小時的時間。
在另外的實施方案中，方案3的方法在約0℃至約200℃的溫度進行。
在另一實施方案中，方案3的方法在約25℃至約150℃的溫度下進行。
在另一實施方案中，方案3的方法在約50℃至約100℃的溫度下進行。
用于通式13的化合物制備的常規(guī)方法將通式12(約1至約2eq)的化合物添加至在合適溶劑，如乙腈的通式11高鄰苯二酸酐溶液(約1至約2倍等量)中，隨后加入堿，如三乙胺(約1至約5eq)。產(chǎn)生的反應允許攪拌約1小時，該時間時出現(xiàn)有色沉淀。反應隨后回流加熱約20小時，冷卻至室溫并且過濾。收集的固體用乙腈洗滌并且在真空下干燥以提供通式13的化合物。
方案4
由5-氯代-11H茚并[1，2c]異喹啉(14)制備酰胺衍生物2-二甲氨基-N-(5-氧代-5，11-二氫-6H茚并[1，2c]異喹啉-2-基)乙酰胺(17)1，2。化合物14經(jīng)硝化以提供硝基化合物15，其用甲酸銨還原以提供胺16，其衍生至乙酰胺17，并且隨后經(jīng)氯乙酰胺中間體的胺化。通過化合物14的溴化制備2-溴基5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(18)。
方案5舉例說明了可用于制備通式(I)的氧-取代的異喹啉衍生物，其中R5和X為氧。
方案5
其中R1-R5如以上對通式(I)的定義；每個Ra的存在獨立為C1-C5烷基；Rb為Cl、Br、I、-OMs、-OTs或-OTf；R’為-C1-C10烷基、鏈烷醇或烷羧基；和R”為-C1-C10烷基、芳香基、雜環(huán)、鏈烷醇或烷羧基。
在一個實施方案中，Ra為甲基。
在另一實施方案中，Rb為-Br。
在另一實施方案中，如上方案5中舉例說明的為異喹啉。
可通過包括將通式20的化合物和通式21的化合物在堿性物質(zhì)存在下以及足以制備通式22的化合物的溫度下接觸一段時間的方法制備通式22的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式21的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式20的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式21的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式20的化合物。
仍然在另一實施方案中，每約1倍等量的通式21的化合物使用約1至約2倍等量的通式20的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式21的化合物使用約1至約10倍等量的堿。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式21的化合物使用約3至約7倍等量的堿。
在又一個實施方案中，每約1倍等量的通式21的化合物使用約5至約6倍等量的堿。
用于方案3方法中的合適的堿為有機堿如三乙胺、二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
在一實施方案中，堿為碳酸鉀。
在另一實施方案中，堿為三乙胺。
該方法可在溶劑中進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一實施方案中，溶劑為DMF。
在另一實施方案中，溶劑為乙腈。
仍然在另一個實施方案中，該溶劑為基本上無水的，即包含小于約1％的水。
在一實施方案中，該方法進行約1小時至約96小時的時間。
在另一實施方案中，該方法進行約18小時至約72小時的時間。
在又一個實施方案中，該方法進行約24小時至約48小時的時間。
在一實施方案中，該方法在約25℃至約200℃的溫度下進行。
在另一實施方案中，該方法在約50℃至約150℃的溫度下進行。
仍然在另一實施方案中，該方法在約75℃至約125℃的溫度下進行。
方案6舉例說明了可用于制備本發(fā)明的氮-取代的異喹啉衍生物的方法。
方案6
在一個可替代的實施方案中，以下方案7中舉例說明的，可通過包括將通式36的化合物和通式11或通式20的化合物在堿性物質(zhì)存在下以及足以制備通式37的化合物的溫度下接觸一段時間的方法制備通式37的氮-取代的異喹啉衍生物。
方案7 其中R1-R4和R7-R10如上述通式(I)定義的；每個Ra獨立為C1-C5烷基；Rb為Cl、Br、I、-OMs、-OTs或-OTf；和Rc為C1-C5烷基。
在一個實施方案中，Ra為甲基。
在另一實施方案中，Rb為-Br。
在另外的實施方案中，Ra為甲基并且Rb為-Br。
仍然在另一個實施方案中，Rc為甲基。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式11的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式11的化合物。
仍然在另一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約1至約2倍等量的通式11的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式20的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式20的化合物。
仍然在另一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約1至約2倍等量的通式20的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式36的化合物使用約1至約10倍等量的堿。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約3至約7倍等量的堿。
在又一個實施方案中，每約1倍等量的通式11的化合物使用約5至約6倍等量的堿。
用于方案7方法中的合適的堿為有機堿如三乙胺、二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
在一實施方案中，堿為碳酸鉀。
在另一實施方案中，堿為三乙胺。
方案7的方法可在溶劑中進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一實施方案中，溶劑為DMF。
在另一實施方案中，溶劑為乙腈。
仍然在另一個實施方案中，該溶劑為基本上無水的，即包含小于約1％的水。
在一實施方案中，方案7的方法進行約1小時至約96小時的時間。
在另一實施方案中，方案7的方法進行約18小時至約72小時的時間。
在又一個實施方案中，方案7的方法進行約24小時至約48小時的時間。
在一實施方案中，方案7的方法在約25℃至約200℃的溫度下進行。
在另一實施方案中，方案7的方法在約50℃至約150℃的溫度下進行。
仍然在另一實施方案中，方案7的方法在約75℃至約125℃的溫度下進行。
用于通式37的化合物制備的常規(guī)方法來自高鄰苯二酸鹽將堿(約5eq)如碳酸鉀在惰性氣體下添加至在如DMF溶劑中的通式20的高鄰苯二酸鹽(約1eq)和通式36的N-?；彵郊變?nèi)酰胺腈(約1至約2eq)的溶液并且反應允許在約100℃攪拌約48小時，隨后冷卻至室溫。反應混合物隨后倒入約1N的氫氧化鈉并且得到的溶液用EtOAc抽提。EtOAc層用約1N HCl、飽和的氯化鈉水溶液依次洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并且在真空中濃縮。產(chǎn)生的殘留物利用加溫溶解于甲苯中并且得到的溶液冷卻至室溫且用己烷沉淀。過濾固體沉淀物，用己烷洗滌并且在真空烘箱中50℃干燥72h以提供通式36的化合物。
苯基酰胺36的合成，其為方案7中有效的中間體，在以下方案8中描述。該方法中，通式38氰苯胺化合物的胺基利用?；然蛩狒谒嶂絮；?。
方案8 其中R7-R10如上述通式(I)定義的；以及Rc為C1-C5烷基。
用于方案8方法中的合適的酸類包括但不限于，硫酸和磷酸。
在一實施方案中，酸為硫酸。
在另一實施方案中，Rc為甲基。
方案8的方法可在溶劑中進行，包括但不限于，乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚或其混合物。
用于制備通式36的化合物的常規(guī)方法將1滴硫酸(催化的)添加至通式38化合物(約1eq)的醋酸酐(約6eq)溶液并且得到的反應物在約90℃攪拌約2h，且隨后允許在室溫下擱置約12h。反應混合物倒在冰上并且得到的溶液攪拌約2h，該時間后溶液用1N氫氧化鈉中和至約pH7.0。過濾得到的沉淀物，用水(約4x)洗滌并且在真空下干燥72h以提供通式36的化合物。
在另一個實施方案中，以下方案9中舉例說明的，可通過包括將通式39的化合物和通式11a或通式20的化合物在堿性物質(zhì)存在下以及足以制備通式40的化合物的溫度下接觸一段時間的方法制備通式40的硫代異喹啉衍生物。
方案9 R1-R4和R7-R10如上述通式(I)定義的；每個Ra的存在獨立為C1-C5烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf；和Rd為-H或-Br。
在一個實施方案中，Ra為甲基。
在另一實施方案中，Rb為-Br。
仍然在另一個實施方案中，Ra為甲基并且Rb為-Br。
在又一個實施方案中，Rd為-H。
在另外的實施方案中，Rd為-Br。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式11a的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式11a的化合物。
仍然在另一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約1至約2倍等量的通式11a的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式11a的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式11a的化合物。
在又一個實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約1至約2倍等量的通式11a的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約0.1至約10倍等量的通式20的化合物。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約0.5至約5倍等量的通式20的化合物。
在又一個實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約1至約2倍等量的通式20的化合物。
在一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約1至約10倍等量的堿。
在另一實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約3至約7倍等量的堿。
在又一個實施方案中，每約1倍等量的通式39的化合物使用約5至約6倍等量的堿。
用于方案9方法中的合適的堿為有機堿如三乙胺、鋰N-二異丙基甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及無機堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
在一實施方案中，堿為碳酸鉀。
在另一實施方案中，堿為三乙胺。
方案9的方法可在溶劑中進行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一實施方案中，溶劑為DMF。
在另一實施方案中，溶劑為乙腈。
在一實施方案中，方案9的方法進行約1小時至約120小時的時間。
在另一實施方案中，方案9的方法進行約24小時至約96小時的時間。
在又一個實施方案中，方案9的方法進行約60小時至約80小時的時間。
在一實施方案中，方案9的方法在約0℃至約200℃的溫度下進行。
在另一實施方案中，方案9的方法在約25℃至約150℃的溫度下進行。
仍然在另一實施方案中，方案9的方法在約50℃至約100℃的溫度下進行。
用于通式40的化合物制備的常規(guī)方法來自高鄰苯二酸酐惰性氣氛下，將在合適的溶劑如乙腈中的通式39的巰基苯丙腈(約1.0eq)和通式11a的高鄰苯二酸酐(約2.0eq)溶液攪拌加溫直至所有反應物溶解。添加合適的堿如三乙胺(約1至約5eq)并且反應允許在約90℃攪拌約72小時，隨后冷卻至室溫。過濾反應混合物，且用甲醇洗滌收集的固體，隨后在真空烘箱中50℃干燥以提供通式40的化合物。
來自高鄰苯二酸鹽惰性氣氛下，將在合適的溶劑如乙腈中的通式39的巰基苯丙腈(約1.0eq)和通式20的高鄰苯二酸鹽(約2.0eq)溶液攪拌加溫直至所有反應物溶解。添加合適的堿如三乙胺(約1至約5eq)并且反應允許在約90℃攪拌約72小時，隨后冷卻至室溫。過濾反應混合物，且用甲醇洗滌收集的固體，隨后在真空烘箱中50℃干燥以提供通式40的化合物。
用于制備通式(IV)的異喹啉衍生物的方法在以下方案10中舉例說明。
方案10
其中n、Z1和Z2如以上通式(IV)所定義的；X為離去(leaving)基團如溴化物或氯化物；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf；一個Re為-H并且另一個Re為-NO2；一個Rf為-H并且另一個Rf為-NH2；一個Rg為-H并且另一個Rg為-NHC(O)-(CH2)n-X；以及一個Rh為-H并且另一個Rh為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2。
在一個實施方案中，Rb為-Br。
用于通式56的化合物制備的常規(guī)方法將通式51(約1至約2倍等量)的化合物添加至在合適溶劑如乙腈中的高鄰苯二酸酐(11b)溶液(約1倍等量)中，隨后加入合適的堿，如三乙胺(約1至約5倍等量)。產(chǎn)生的反應混合物允許攪拌約1小時，在該時間出現(xiàn)沉淀。反應混合物隨后加熱回流約20小時，冷卻至室溫并且過濾。收集的固體用乙腈洗滌并且在真空下干燥以提供通式53的化合物。
化合物52可在兩步法中由高鄰苯二酸酐(11b)和苯甲酸酐來制備。高鄰苯二酸酐和苯甲酸酐在酸如HCl存在時在合適的溶劑如吡啶中反應；接著在吡啶中與醋酸酐反應并且加熱回流；隨后在胺如甲醇中的NH3存在下回流；以提供通式52的化合物。
將還原劑，如甲酸銨在碳上鈀存在時添加至合適的溶劑如DMF的通式52或53的化合物溶液中。反應混合物加熱至約90至100℃的溫度，冷卻至室溫并且過濾以提供通式54的化合物。
通式54的化合物可與X-(CH2)n-COCl在有效形成通式55的酰胺的條件下反應。
通式55的化合物可與通式HNZ1Z2的胺在溶劑如乙醇或DMF存在時反應并且加熱回流以形成通式56的化合物。
本發(fā)明在下面的實施例中進一步描述，其不限制權利要求中所述的本發(fā)明的范圍。下列實施例舉例說明了示例性異喹啉衍生物的合成并且證實其用于治療或預防病情的有用性。
實施例實施例1示例性異喹啉衍生物的制備a)常規(guī)方法使用Varian 300MHz分光光度計獲得質(zhì)子NMR波譜并且給出的化學位移值(δ)的單位是百萬分之一(ppm)。用預涂敷了硅膠60 F-254的TLC薄板進行薄層層析，并且用預涂敷了Whatman 60A的TLC薄板進行制備TLC。所有中間體和最終化合物都以1H NMR和MS的數(shù)據(jù)進行表征。
b)5，6-二氫-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(2)的制備 將1(55g，0.22mol)(方案1)在NH3/MeOH(7.0N，700mL)中的懸浮液在攪拌下回流24小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，過濾并且用甲醇洗滌，得到46g標題橙色的標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為84％。1HNMR(DMSO-d6)δ7.48-7.61(m，4H)，7.80-7.88(m，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13.05(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)δ106.33，121.63，122.94，123.27，124.80，128.45，132.17，133.60，134.03，134.68，134.68，134.81，137.09，156.41，163.76，190.57；MS(ES-)m/Z246.2(M-1)；C16H9NO2的C、H、N含量的計算值C，77.72；H，3.67；N，5.67；實測值C，77.54；H，3.69，N，5.69。
c)(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3a)的制備
3a在室溫下，30分鐘內(nèi)，向正在攪拌的2(2.5g，0.01mol)在EtOH(25mL)中的懸浮液中少量多次加入NaBH4(3.75g，0.1mol)。再將反應混合物攪拌2小時，然后將其冷卻至0℃。反應物在10％的HCl(10％的溶液)中研磨。過濾得到的固體沉淀，用水和MeOH洗滌，得到3a(2.326g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)5.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.89(m，6H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，12.29(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)S77.44，118.81，120.15，124.28，125.04，125.67，126.34，128.46，128.64，128.95，133.27，135.62，136.12，139.93，148.55，163.69.；MS(ES+)m/Z250.1(M+1)；C16H11NO2的C、H、N含量的計算值C，77.10；H，4.45；N，5.62。實測值C，77.01；H，4.57，N，5.59。
類似地，通過將2分別與MeMgI和m-MeO-C6H4MgBr反應，制備(±)11-羥基-11-甲基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3b)和(±)11-羥基-11-(間甲氧基苯基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3c)。
d)11-取代的5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5a-e)的制備
4a5a-e5a R＝NMe25b R＝NEt25c R＝-N-甲基-哌嗪-4-基5d R＝-哌啶-1-基5e R＝-嗎啉-1-基在0℃下，向正在攪拌的3a(0.5g，2mmol)的吡啶(10mL)懸浮液中加入氯乙酰氯(0.81g，0.006mol)。將反應混合物溫熱至室溫并且攪拌24小時。然后將反應混合物倒入冰中并且用EtOAc萃取。將有機層分離、干燥并濃縮，得到化合物4a的粗產(chǎn)物，其用二甲胺進一步處理并且在室溫在攪拌24小時。將反應混合物倒入冰中，用10％的HCl處理。然后用飽和的NaHCO3水溶液將得到的混合物堿化并且過濾所得到的固體，得到所需的產(chǎn)物5a。1H NMR(DMSO-D6)δ2.31(s，6H)，5.00(s，1H)，7.28-7.45(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.26(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ68.09，116.28，120.52，124.58，125.74，126.27，126.34，127.68，128.64，133.02，136.27，144.45，163.80；MS(ES+)m/Z277.2(M+1)。
如上所述，通過將4a分別與二乙胺、哌啶、N-甲基哌啶和嗎啉反應可分別制備以下化合物(±)11-二乙基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5b)，(±)11-(間甲基哌嗪-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5c)，(±)11-(哌啶)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5d)，(±)11-嗎啉代-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)。
e)(±)11-嗎啉代-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)的制備 在室溫下，向正在攪拌的3a(0.6g，2.4mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液中加入三溴化磷(1.0M的CH2Cl2溶液，3mL)，并且將反應混合物攪拌8小時。然后將反應混合物倒入冰中，過濾得到的固體，得到溴化物4b(0.61g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35-7.50(m，3H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H，12.41(s，1H)；13NMR(DMSO-d6)δ52.06，79.35，114.43，120.56，123.58，125.27，125.50，126.68，128.55，128.86，129.66，133.73，135.91，136.61，141.39，143.95，163.74。
將化合物4b(0.5g)懸浮于甲醇(10mL)中，用過量的嗎啉(約5.0當量)在室溫下處理并且在60℃攪拌3小時。將反應混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(40mL)稀釋。將有機層分離并且用稀鹽酸(10％的溶液)萃取，然后用飽和的NaHCO3水溶液將水溶液層堿化，過濾沉淀出的固體并干燥，得到所需的產(chǎn)物5e(0.46g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(m，4H)，3.49(m，4H)，5.04(s，1H)，7.31-7.45(m，3H)，7.65-7.76(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，12.29(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ49.36，67.62，68.11，115.20，120.60，124.47，125.84，126.34，126.41，127.76，128.30，128.72，133.09，136.30，13δ.96，140.35，144.44，163.67.
f)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(6)的制備 方法I在室溫下，向正在攪拌的醇3a(0.35g，1.4mmol)的三氟乙酸(10mL)懸浮液中加入三乙基硅烷(0.812g，7mmol)并且將反應混合物攪拌24小時。真空蒸發(fā)三氟乙酸并且加入EtOAc，得到粗產(chǎn)物。濾出得到的固體并且用水和EtOAc洗滌，從而得到標題化合物6(0.285g，87％)。1H NMR(DMSO-D6)δ3.89(s，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，12.31(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ33.51，116.50，120.19，124.01，125.51，125.55，126.42，127.50，127.68，128.56，133.45，136.39，137.53，140.18，143.80，163.46；MS(ES)m/Z232.1(M-1)；C16H11NO中C、H、N的百分含量的計算值為C，82.38；H，4.75；N，6.00。實測值C，81.79；H，4.45，N，5.99。
方法II在室溫下，向正在攪拌的2(40g，0.16mol)的三氟乙酸(2.5L)懸浮液中少量多次地加入三乙基硅烷(94g，0.8mol)，將反應混合物攪拌96小時，在此期間用TLC(洗脫液-5％的MeOH/CH2Cl2)監(jiān)控反應過程。然后將反應混合物緩慢地倒入冰中、過濾，用足量的水和甲醇洗滌并且在真空下干燥，得到標題化合物6(33.1g，88％)，其光譜數(shù)據(jù)與方法I得到的化合物6的樣品的一致。
g)9-氯磺酰-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(7)的制備
在0℃下，將化合物6(40g，0.17mol)少量多次地加入氯磺酰氯(112mL，1.71mol)中，使反應混合物升溫至室溫，攪拌2小時。將反應混合物緩慢地倒入冰中并且濾出所得的黃色固體，用水和EtOAc充分洗滌并且在真空下干燥，得到標題產(chǎn)物7(52g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，IH)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，C16H12ClNO4S中C、H、N的百分含量的計算值為C，54.94；H，3.46；N，4.00。實測值C，55.28；H，3.43，N，3.68，Karl-Fisher，2.95。
h)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8a-af)的9-磺酰胺衍生物的制備
aa. R＝4-甲基-哌嗪-1-基aa. R＝-N(CH2CH2Nme2)2aa. R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基aa. R＝-N(CH2CH2OH)2aa. R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基aa. R＝-NHCH2CH2CNaa. R＝咪唑-1-基 aa. R＝-NHC(NH)NH2aa. R＝L-脯氨醇aa. R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]aa. R＝嗎啉-4-基 aa. R＝-NH[4-(N-嗎啉)苯基]aa. R＝NHCH2CH2Nme2aa. R＝-NHCH2CH2(4-N-苯甲基哌啶)aa. R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基 aa. R＝-NHCH2CH2(2-噻吩基)aa. R＝NHCH2CH2N-(吡啶-2-基) aa. R＝-NH[1-(4-氮雜苯并咪唑)]aa. R＝NHCH2CH2-嗎啉-4-基 aa. R＝-NH[1-(4-(2’-吡啶基)哌嗪)aa. R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氫吡咯 aa. R＝-NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2烷-1-基)ab. R＝-NH[1-(4-苯甲基哌嗪)]aa. R＝NHCH2CH2CH2-嗎啉-4-基 ac. R＝-NH2aa. R＝NHCH2CH2CH2(四氫吡咯烷 ad. R＝-NHCH2CH2Ph烷-1-基) ae. R＝-NHCH2CH2[4-Ome(苯基)]aa. R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基 af. R＝-NHC(O)(N-嗎啉)aa. R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)p. R＝N(CH2CH2Net2)2方法I向正在攪拌的3-(4-嗎啉代)-1-丙胺(17.28g，0.12mol)的EtOAc懸浮液中加入飽和NaHCO3水溶液(300mL)，并且將所述混合物攪拌15分鐘。然后在室溫下少量多次地引入化合物7(4.0g，0.012mol)。將所述混合物攪拌24小時；過濾并且用水、EtOAc和甲醇洗滌；在甲醇中回流30分鐘；趁熱過濾；用甲醇洗滌，得到作為游離堿的化合物81(2.330g，44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.52(m，2H)，2.16-2.21(m，4H)，2.47-2.48(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.23(m，4H)，4.02(s，2H)，7.49-7.58(m，1H)，7.78-7.82(m，3H)，7.97(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)。
也可用方法I，但是分別用咪唑、2-二甲基氨基-乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-嗎啉基)-乙胺、3-(N-嗎啉基)-丙胺、3-(N-四氫吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二-(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二-(2-(二甲基氨基)-乙基)胺和二-(2-羥乙基)胺代替3-(4-嗎啉代)-1-丙胺制備游離堿8d、8g、8h、8j、8l、8m-8r。
方法II向正在攪拌的3-(4-嗎啉代)-1-丙胺(4.250g)的CH2Cl2(100mL)懸浮液中加入7(1.950g，5.89mmol)并且將所得的混合物攪拌5分鐘。然后加入三乙胺(3mL)并且在室溫下攪拌反應混合物24小時。此后，收集沉淀，用MeOH(2×100mL)洗滌并且將粗固體產(chǎn)物轉移至圓底燒瓶中。將這種物質(zhì)用MeOH(200mL)稀釋，加熱回流30分鐘并且趁熱過濾。用甲醇(200mL)洗滌所得的濾餅，得到作為游離堿的所需產(chǎn)物81(1.460g，56％)。
也可用方法II，但是分別用咪唑、2-二甲基氨基-乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-嗎啉基)-乙胺、3-(N-嗎啉基)-丙胺、3-(N-四氫吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二-(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二-(2-(二甲基氨基)-乙基)胺和二-(2-羥乙基)胺代替3-(4-嗎啉代)-1-丙胺制備游離堿化合物8d、8g、8h、8j、8m、8n、8o、8p、8q和8r。
k)81甲磺酸鹽的制備在0℃，將游離堿81(1.0g)加入甲烷磺酸(10mL)中，讓所得的混合物溫熱至室溫并且攪拌2小時。然后將反應混合物倒入冷MeOH(100mL，-10℃至0℃)中并且將沉淀的固體濾出，用MeOH(100mL)清洗并且真空干燥。然后將干燥的固體溶于水(100mL)中，過濾并凍干，得到一水合甲磺酸鹽81(1.020g，84％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，3.36(d，J＝12.3Hz，2H)，3.61(t，J＝11.4Hz，2H)，3.94(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(s，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.27，33.86，51.89，54.51，64.02，119.70，120.39，123.53，126.09，126.45，128.63，133.66，135.80，138.71，141.21，144.57，163.29；C24H31N3O4S2中C、H、N的百分含量的計算值為C，52.06；H，5.46；N，7.59，Karl-Fisher，3.36。實測值C，51.85；H，5.35，N，7.30，Karl-Fisher，4.32。
類似地，可分別用HCl、H2SO4和CH3COOH代替甲磺酸來制備81的HCl、H2SO4、CH3COOH和琥珀酸鹽。
1)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(6)的制備 2-氰基苯甲基溴化物(431mg，2.0mmol，1.0eq)和三乙胺(5mL)添加至高鄰苯二酸酐(324mg，2.0mmol)乙腈溶液(15mL)。在室溫下反應在惰性氣氛下攪拌30分鐘，該時間出現(xiàn)黃色沉淀。反應混合物隨后加熱回流18h并且過濾得到的白色沉淀物，用乙腈(3×8mL)洗滌且真空下干燥以提供作為白色結晶固體的化合物6。產(chǎn)率＝150mg(32％)。
m)α-溴二甲基高鄰苯二酸鹽(20a)的制備將二甲基高鄰苯二酸鹽(83.1g)溶于二氯甲烷(2L)并且添加N-溴代琥珀酰亞胺(121g，1.7eq)。得到的懸浮液用500瓦特石英鹵氣燈照射18h，其引起反應混合物回流。反應混合物隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液(4L)、飽和亞硫酸氫鈉水溶液(2L)和飽和氯化鈉水溶液(2L)依次洗滌。有機相利用具有添加少量二氧化硅以除去極性雜質(zhì)的硫酸鈉干燥。過濾有機相并且真空濃縮以提供如暗橙色油的化合物20a。產(chǎn)率＝120.3g(100％)。
n)8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(22a)的制備將α-溴二甲基高鄰苯二酸鹽(20a)(1.16g)和2-羥基-5-甲氧苯甲腈(0.6g，4mmol，1eq)通過加溫溶解于乙腈(6mL)中。隨后添加三乙胺(5.6mL，10eq)并且反應在惰性氣氛下加熱回流48h，隨后冷卻至室溫。反應混合物用飽和碳酸氫鈉(40mL)稀釋并且得到的懸浮液攪拌2h，且隨后過濾。濾塊用1N HCl(2×50mL)、乙腈(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)依次洗滌，隨后在真空烘箱中50℃干燥三天以提供作為白色固體的化合物22a。產(chǎn)率＝0.81g(76％)。
o)8-羥基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(23a)的制備將8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(22a)(5.0g)用冰浴冷卻，并且在穩(wěn)定的氮氣流中添加三溴化硼(二氯甲烷中1M，95mL，95mmol，5eq)。反應在惰性氣氛下加熱回流兩小時，隨后冷卻至室溫并且倒入水中(150mL)。得到的懸浮液攪拌1h，過濾，并且固體用水洗滌(2×200mL)。固體隨后用5N氫氧化鈉(600mL)利用加熱稀釋。得到的溶液利用冰浴冷卻至0℃并且利用濃HCl酸化至pH1。得到的沉淀物真空過濾，并且用水(3×300mL)和二乙醚(300mL)依次洗滌固體隨后利用真空烘箱在50℃過夜干燥而提供作為灰色固體的化合物23a。產(chǎn)率4.74g(100％)。
p)3-亞硝基-2-苯基吲哚(28)的制備將2-苯基吲哚(27)(25gm，0.129mol)的乙酸溶液(250mL)冷卻至18℃并且在維持反應溫度在大約20℃時逐滴添加亞硝酸鈉(8g，0.115mol)水溶液(10mL)。得到的反應物在室溫下攪拌30分鐘隨后用冰水稀釋(250mL)。過濾反應混合物并且用水洗滌固體隨后利用甲醇再結晶以提供化合物28。產(chǎn)率＝27.5gm(96.4％)。ES-MS223.22(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。
q)3-氨基-2-苯基吲哚(29)的制備將2N氫氧化鈉(300mL，5.0eq)添加至3-亞硝基-2-苯基吲哚(28)(25gm，0.129mol)的乙醇溶液(450ml)中，隨后添加連二亞硫酸鈉(38g)。反應加熱回流5h，隨后過濾。固體用水洗滌并且真空下干燥以提供作為黃色固體的化合物29。產(chǎn)率＝15g(72.1％)。ES-MS209.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。
r)2-苯基吲哚-3-乙基氨基甲酸酯(30)的制備將三乙胺(5mL，4.5 eq)添加至3-氨基-2-苯基吲哚(29)(1.7g，8.17mmol)的0℃二氯甲烷溶液(150ml)，隨后添加氯甲酸乙酯(1mL)。反應攪拌15h，隨后反應混合物用水稀釋并且轉入分液漏斗。二氯甲烷(50mL)用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌并且用硫酸鈉干燥。除去溶劑并且真空干燥以提供黑色固體化合物30(1.6gm，72.7％)。ES-MS281.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，4.12(t，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，2H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。
s)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)的制備。
將2-苯基吲哚-3-氨乙基氨基甲酸酯(30)(1.4g，5mmol)的二苯醚溶液(10ml)加熱回流4h，隨后冷卻至室溫。過濾反應混合物并且用溫的己烷和溫的二氯甲烷依次洗滌且真空干燥以提供作為灰色固體的化合物31。產(chǎn)率＝1.6g(72.7％)。ES-MS235.25(M++1)。
t)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-雙醋酸鹽(32)的制備。
三乙胺(2mL，30eq)添加至6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)(117mg，0.5mmol)的0℃二氯甲烷溶液(10mL)，隨后是醋酸酐(1.8mL，35eq)。反應在室溫下攪拌48h，隨后倒入冰中并且用二氯甲烷抽提(100mL)。二氯甲烷層用水(2×20mL)和鹽水(25mL)依次洗滌，隨后用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。得到的固體殘留物真空干燥以提供作為褐色固體的化合物32。產(chǎn)率＝180mg，83.7％。ES-MS430.57(M++1).
u)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二磺酰基氯化物(33)的制備。
化合物31(117mg，0.5mmol)加至氯磺酸(2mL，60eq)中并且得到的反應混合物在室溫下攪拌4小時，其后反應混合物倒入冰中。過濾得到的沉淀物，用水和乙酸乙酯依次洗滌并且真空干燥以提供作為淡黃色固體的化合物33。產(chǎn)率＝180mg(83.7％)。ES-MS430.57(M++1).
v)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二磺胺(35a)的制備。
將20％的氨甲醇溶液(10mL)在0℃添加至33(215mg，0.5mmol)的甲醇溶液(10mL)中。反應混合物在室溫下攪拌15小時并且隨后過濾。得到的固體用甲醇洗滌并且真空干燥以提供作為黃色固體的化合物35a。產(chǎn)率＝140mg，(71.4％)。ES-MS392.81(M++1).
w)N-乙酰鄰氨基苯腈(36a)的制備 將1滴硫酸添加至鄰氨基苯腈(4.0g，32mmol)的醋酸酐溶液(18mL，5.5eq)中并且得到的反應物在90℃攪拌2h，隨后在室溫下擱置12h。反應混合物倒在冰上(大約200mL)并且得到的溶液攪拌約2h，其后溶液用5N氫氧化鈉中和至約pH7.0。過濾得到的沉淀物，用水(4×50mL)洗滌并且真空干燥72h以提供作為白色結晶固體的通式化合物36a。產(chǎn)率＝1.07g(16％)。
x)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)的制備。
由α-溴二甲基高鄰苯二酸鹽將α-溴二甲基高鄰苯二酸鹽(20a)(603mg，2.1mmol)和N-乙酰鄰氨基苯腈(36a)(370mg，1.1eq)在惰性氣氛下溶于DMF(5mL)。添加碳酸鉀(1.45g，5.0eq)并且反應物在100℃攪拌48h，隨后冷卻至室溫。反應混合物隨后倒入約1N的氫氧化鈉中并且得到的混合物用EtOAc(50mL)抽提。EtOAc層用約1N HCl(50mL)、飽和的氯化鈉水溶液(50mL)依次洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并且真空濃縮。得到的殘留物通過加溫溶于甲苯(70mL)中并且溶液冷卻至室溫且添加己烷(200mL)后出現(xiàn)固體沉淀物。過濾固體沉淀物，用己烷(50mL)洗滌并且在真空烘箱中50℃干燥72h以提供作為黃色粉末的化合物31。產(chǎn)率＝33mg(6.7％)。
y)6H，11H-噻-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(40a)的制備
來自高鄰苯二酸酐將2-巰基苯丙腈(39a，即方案9，化合物39，其中R7-R10為氫)(1.35g，10mmol)和高鄰苯二酸酐(11b)(1.6g，10.0mmol，1.0eq)的乙腈溶液(150mL)在惰性氣氛下攪拌加溫直至所有反應物溶解。添加三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并且反應加熱回流72小時，隨后冷卻至室溫。冷卻后，過濾反應混合物且用甲醇(3×50mL)洗滌收集的固體，隨后在真空烘箱中50℃干燥以提供作為白色固體的化合物40a。產(chǎn)率＝225mg(9％)。
來自α-溴二甲基高鄰苯二酸鹽將2-巰基苯丙腈(39a)(1.35g，10mmol)和α-溴二甲基高鄰苯二酸鹽(20a)(2.87g，10.0mmol，1.0eq)的乙腈溶液(150mL)在惰性氣氛下攪拌加溫直至所有反應物溶解。添加三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并且反應加熱回流72小時，隨后冷卻至室溫。冷卻后，過濾反應混合物且用甲醇(3×50mL)洗滌收集的固體，隨后在真空烘箱中50℃干燥以提供作為白色固體的化合物40a。產(chǎn)率＝250mg(10％)。
z)5，6-二氫-5-氧代-9-硝基-茚并[1，2-c]異喹啉(53a)的制備。
將AIBN(0.325g)添加至2-甲基-4-硝基-苯基氰(32.4g，0.2mol)和NBS(44.470g，0.25mol)的CCl4(300ml)回流混合物中并且得到的反應混合物回流4小時。反應混合物用AIBN(0.325g，31mmol)處理并且進一步回流4小時。過濾反應混合物，并且過濾的琥珀酰亞胺用CCl4洗滌。真空濃縮濾出液以提供溴基化合物(46g)。溴基化合物溶于MeCN(200ml)中，并且高鄰苯二酸酐(30.780g，0.19mol)在室溫下以及惰性氣氛下添加至反應混合物。反應混合物隨后用三乙胺(84ml，0.6mol)的乙腈溶液(100ml)處理。反應混合物回流8小時。通過過濾以及用MeCN(100ml)洗滌除去形成的沉淀物。洗滌的沉淀物懸浮于DMF(300ml)中，其在130℃加熱，隨后冷卻并過濾。得到的固體用DMF(100ml)洗滌并且真空干燥以提供作為淺黃色固體的化合物53a(18.310g，33％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.09(s，2H)，7.56(m，1H)，7.81-7.82(m，2H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26-8.34(m，2H)，8.44(s，1H)，12.47(s，1H)。
aa)5，6-二氫-5-氧代-9-氨基-茚并[1，2-c]異喹啉(54a)的制備。
將Pd-C(5％，100mg)在80℃添加至化合物53a(5.3g，0.019mol)和甲酸銨(5.985g，0.095mol)的DMF(100ml)懸浮液中。反應混合物在100℃攪拌1小時。反應混合物變得清晰后，過濾通過次乙酰塑料墊。次乙酰塑料用DMF洗滌。濾出液隨后用冰稀釋，并且過濾得到的固體，用水洗滌并且在80℃真空干燥以提供化合物54a(3.2g，68％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.28(s，1H)。
bb)N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-溴基-丁基酰胺(55a)的制備。
將4-溴丁酰氯化物(5eq)添加至飽和NaHCO3(150ml)和乙酸乙酯(100ml)的化合物54a(1.5g，0.006mol)懸浮液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。得到的固體通過過濾分離，用水和乙酸乙酯洗滌，并且真空干燥以提供化合物55a(1.625g，68％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.13(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，3.58(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(s，2H)，7.40(t，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，10.10(s，1H)，12.24(s，1H)。
cc)N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-氯代-丁基酰胺(55b)的制備。
如以上對化合物55a所述，利用氯丁酰氯化物在含水的NaHCO3和乙酸乙酯存在下從氨基化合物54a制備化合物55b(N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-氯代-丁基酰胺)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.08(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.09(s，1H)，12.24(s，1H)。
dd)N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-2-氯代-乙酰胺(55c)的制備。
將氯乙酰氯(5eq)添加至飽和NaHCO3(250ml)和乙酸乙酯(250ml)中的化合物54a(1.5g，0.0060mol)的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。得到的固體通過過濾分離；用乙酸乙酯、水和甲醇洗滌；并且真空干燥以提供化合物55c(1.6g；82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，2H)，4.27(s，2H)，7.40-7.45(dd，J＝6.3and8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.439s，1H)，12.28(s，1H)。
ee)N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-嗎啉代-丁基酰胺(73)的制備。
將三乙基胺(5ml)添加至化合物55a(1.625g，0.004mol)的DMF(25ml)懸浮液中，隨后添加嗎啉(5ml)。反應混合物在140至155℃加熱1小時，冷卻至室溫并且攪拌過夜。過濾得到的固體沉淀物；用DMF、水和甲醇依次洗滌；并且真空干燥以提供化合物73(1.380g；85％)的游離堿。1H-NMR(DMSO-d6)添加1.72-1.76(dd，J＝6.9and7.2Hz，2H)，2.26-2.37(m，8H)，3.51-3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，3.86(s，2H)，7.39-7.43(dd，J＝6.3and6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，10.0(s，1H)，12.25(s，1H)。
ff)73的樟腦磺酸鹽的制備。
將樟腦磺酸(255mg，0.0011mol)添加至化合物73(游離堿)(0.403g，0.001mol)的甲醇(20ml)懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物隨后真空濃縮，并且得到的殘留物溶于蒸餾的去離子水(40ml)中；用漂白活性炭(0.5g)處理；并且在90至100℃攪拌30分鐘。得到的溶液過濾通過次乙酰塑料墊，并且次乙酰塑料用水洗滌。濾出液凍干以提供73的樟腦磺酸鹽(0.450g，71％)。1H-NMR(DMSO-d6)d，0.72(s，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.76(d，J＝18Hz，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.89-1.97(m，3H)，1.99-2.25(m，1H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.43-2.48(m，2H)，2.64-2.71(dd，J＝11.7and14.7Hz，1H)，2.85(d，J＝14.7Hz，1H)，3.05-3.13(m，4H)，3.46(d，J＝11.7Hz，2H)，3.64(t，J＝12Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.97(d，J＝12.3Hz，2H)，7.39-7.44(dd，J＝7.8and8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.15(s，1H)，12.25(s，1H)。
gg)2-二甲氨基-N-(5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基)-乙酰胺(43)的制備。
將化合物55c(1.6g，0.0049mol)和二甲胺的乙醇(2N，200ml)懸浮液回流24h。添加另外的二甲胺乙醇(2N，200ml)溶液。反應混合物進一步回流24小時并且冷卻至室溫。過濾得到的固體，用乙醇洗滌，并且真空干燥以提供化合物43(1.510g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.27(s，6H)，3.07(s，2H)，3.85(s，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.82(s，1H)，12.21(s，1H)；MS(ES+)m/z 334.01(M+1)。
hh)43的樟腦磺酸鹽的制備將樟腦磺酸(0.915，0.0039mol)添加至化合物43(游離堿)(0.1.250g，0.0037mol)的甲醇(200ml)懸浮液。反應混合物允許在室溫下1小時，并且真空濃縮。得到的殘留物溶于蒸餾的去離子水(300ml)；過濾；用漂白活性炭(1g)處理；并且在100至105℃攪拌30分鐘。得到的溶液過濾通過次乙酰塑料墊，并且次乙酰塑料用水洗滌。濾出液凍干以提供化合物43的樟腦磺酸鹽(1.660g，75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，0.72(s，3H)，1.029s，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.74-1.92(m，3H)，2.17-2.25(m，1H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.64(t，J＝9.9Hz，1H，2.80(d，J＝14.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，4.16(s，2H)，7.41-7.46(dd，J＝6.3and8.1hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.92-7.94(m，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.68(s，1H)，12.29(s，1H)。
實施例2.示例性的異喹啉衍生物對培養(yǎng)的巨噬細胞中的PARS活性的影響，利用基于全細胞的測定和純化酶測定進行測定。
利用Virag等在Br.J.Pharmacol.1999，126(3)769-77和Immunology 1998，94(3)345-55中描述的方法證實示例性的異喹啉衍生物能夠抑制PARS并且防止由過氧亞硝酸鹽產(chǎn)生的細胞毒性?？稍贒MEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)新生小鼠的巨噬細胞，培養(yǎng)基中含有高濃度葡萄糖并且用10％的胎牛血清進行補充。使用在12孔板80％匯合的細胞。用各種濃度(100nM-1gM)的異喹啉衍生物預處理細胞10分鐘。過氧亞硝酸鹽是導致DNA單鏈斷裂的原型氧化劑(prototypical oxidant)，可用于引發(fā)活化PARS。將過氧亞硝酸鹽稀釋于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(pH11.0)中并且將其加入50μl的細胞團中。然后將細胞培養(yǎng)20分鐘。過氧亞硝酸鹽在pH7.0下培養(yǎng)30分鐘可被分解，作為對比，其不能影響被研究的參數(shù)。在培養(yǎng)20分鐘之后，讓所述細胞快速旋轉，將所述培養(yǎng)基吸出并且讓細胞重新懸浮于0.5ml的試驗緩沖液中(56mM HEPESpH7.5、28mM KCl、28mM NaCl、2mM MgCl2、0.01％w/v洋地黃皂苷和0.125μM NAD+和0.5μCi/ml3H-NAD+)。隨后在試驗緩沖液中培養(yǎng)(在37C下、10分鐘)，按照以下方法測定PARS的活性加入200μl用冰冷卻的50％w/v的TCA并且在4℃培養(yǎng)4小時。然后讓樣品旋轉(10分鐘@10,000g)，用冰冷的50％w/v的TCA洗滌丸粒兩次并且在37℃下和250μl 2％w/v SDS/0.1N NaOH中溶解過夜。將試管中的物質(zhì)加到6.5ml ScintiSafe Plus閃爍液(Fisher Scientfic)中，使用液體閃爍計數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)測定放射性。表3中顯示的結果證明示例性的異喹啉衍生物可顯著地并且劑量依賴性地抑制巨噬細胞測試中PARS的活化。
表3.各種新型取代的異喹啉對培養(yǎng)的鼠類巨噬細胞中的PARS活化的抑制效果。

NT＝?jīng)]有測試*在純化的酶測定法中測試的隨后測定對純化PARS酶的抑制能力，以選擇異喹啉衍生物，并且將所述能力與3-氨基苯甲酰胺(一種原型基準PARS抑制劑)相比較?？筛鶕?jù)商業(yè)上可獲得的PARS抑制測試盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)提供的用法說明在96孔ELISA板上進行測試。簡單地講，在4℃下在每個孔上覆蓋一層1mg/mL組蛋白(50μl/孔)過夜。然后用PBS清洗所述培養(yǎng)板四次并且加入50μl鏈球菌-稀釋液(由測試盒提供)進行封阻。在培養(yǎng)之后(1小時，室溫)，用PBS清洗所述培養(yǎng)板四次。將適當稀釋的PARS抑制劑與2×PARS混合物(1.95mM NAD+、在50mM TRIS中的50μM生物素化的NAD+pH8.0、25mM MgCl2)和高比活性PARS酶(兩者都由所述測試盒提供)結合，使總體積為50μl。讓所述反應在室溫下進行30分鐘。用PBS清洗四次之后，可通過與過氧化物酶-共軛的鏈霉抗生物素(1∶500稀釋)和TACS Sapphire底物來測定被結合的生物素。所述測試證實了巨噬細胞基PARS測試的結果。例如，所述PARS抑制劑8l在濃度為3nM的測試中可抑制50％的PARS活性，這樣其抑制能力大約為參比化合物3-氨基苯甲酰胺的50,000倍。
實施例3利用細胞保護測定法測定的示例性的異喹啉衍生物對PARS活性的作用示例性的異喹啉衍生物抑制PARS并且預防過氧亞硝酸鹽誘發(fā)的細胞毒性的能力利用Jagtap等在Bioorg.&Med.Chem.Letters14(2004)81-85中所述的方法在細胞保護測定法中測量。簡要地，培養(yǎng)新生的小鼠巨噬細胞隨后用10nM至10μM的各種濃度范圍的示例性異喹啉衍生物處理約15分鐘。隨后添加過氧亞硝酸鹽(750μM)至處理的巨噬細胞15分鐘孵育期以誘導PARS活化。除去培養(yǎng)基并且用含有0.01％毛地黃皂苷和3H-NAD(0.5μ Ci/mL，緩沖液中NAD+終濃度為20nM/L)的0.5mL HEPES(pH7.5)替換且得到的混合物靜止20分鐘。隨后從孔刮下細胞并且置于含有50％(w/v)冰冷TCA(200μL)的微量離心管中。管在4℃維持四個小時，在1800g離心10分鐘，并且除去上清。得到的沉淀用5％(w/v)TCA(200μL，2x)洗滌，隨后37℃過夜溶解于2％(w/v)SDS/0.1N NaOH(250μL)中。管的內(nèi)容物隨后添加至ScintiSafePlus閃爍液(6.5ml，F(xiàn)isher Scientific)并且利用液體閃爍計數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)測量放射性。表4中所示的結果證實示例性的異喹啉衍生物劑量-依賴性地抑制PARS的活化。
表4.示例性的異喹啉衍生物對細胞保護的抑制作用
實施例4示例性的異喹啉衍生物對各種疾病模型的作用示例性的異喹啉衍生物對體外細胞疾病模型的作用在另外對分離的胸腺細胞的體外研究中，將細胞暴露在過氧亞硝酸鹽和過氧化氫(有毒的氧化劑物質(zhì))中以引發(fā)細胞毒性。在這個體系中，所述毒性至少部分與核酶PARS的活化作用有關。在這個被氧化劑-刺激的胸腺細胞試驗中(詳細的描述見Virag等，Immunology 94(3)345-55，1998)中，測試了所述化合物防止由氧化劑引發(fā)的抑制細胞成活力的能力并且在很低的納摩爾濃度范圍就做到了。表4顯示了這種應答(化合物8l，甲磺酸鹽)的例子。這個測試代表了細胞由于暴露在pro-氧化劑物質(zhì)中而死亡的體外模型，同樣該現(xiàn)象可在局部缺血器官再灌注時發(fā)生。
表5.30nM-3μM的異喹啉衍生物8l(甲磺酸鹽)對由過氧亞硝酸鹽引發(fā)的細胞毒性的減輕作用
示例性的異喹啉衍生物對炎性疾病的體內(nèi)模型的作用為了證實所述化合物對炎性疾病的功效，可用由細菌脂多糖(LPS)引發(fā)全身發(fā)炎的模型來證實示例性的異喹啉衍生物的作用，據(jù)報道LPS與導致再灌注疾病和炎性疾病如動物的膿毒休克和全身炎性反應綜合癥有關(參見Parrillo，N.Engl.J.MED.，3281471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest.1012065-2071(1998))。在一系列的實驗中，預先給小鼠的腹膜內(nèi)注射0.1和1mg/kg的化合物8l、8p和8j，經(jīng)腹膜內(nèi)注射10mg/kg的LPS，并且測定在90分鐘時血漿中的TNF-α。如表5所示，所有化合物都基本減少TNF產(chǎn)生，這表明化合物具有抗炎活性。
表5.在小鼠體內(nèi)通過腹膜內(nèi)注射0.1-1mg/kg的PARS抑制劑化合物8l(甲磺酸鹽)、8p和8j對由LPS引發(fā)產(chǎn)生的TNF的減輕作用。
與對照相比，所有化合物都可顯著抑制LPS引發(fā)的TNF的產(chǎn)生。
在高劑量下，LPS導致多器官功能紊亂如膿毒休克和最終死亡(部分是由于早期釋放出TNF-α引起。類似地，在由盲腸打結和穿孔(CLP)引發(fā)的模型中，源自腸菌類的活細菌可引發(fā)全身發(fā)炎和休克。在這個模型中，抑制炎性疾病介質(zhì)產(chǎn)生、PARS的活化以及細胞死亡的試劑可防止由LPS或CLP導致的死亡率。使用Balb/c小鼠的實驗中，腹膜內(nèi)注射100mg/kgLPS可導致50％的動物在24小時內(nèi)死亡，反之，在相同試驗條件下用3mg/kg/天的化合物8l處理該動物可將由內(nèi)毒素導致的死亡率減少至10％。對由CLP導致的休克來說，化合物8l(3mg/kg/天)可將24小時內(nèi)死亡率由100％減少至60％。
數(shù)據(jù)表明示例性的異喹啉衍生物可減少用于炎性疾病模型的動物體內(nèi)產(chǎn)生TNF，此外產(chǎn)生TNF是各種炎性疾病(例如，大腸炎、關節(jié)炎以及神經(jīng)炎性疾病和休克)引發(fā)發(fā)炎的重要條件，這個事實表明所述異喹啉衍生物對各種全身和局部炎性疾病(包括既有炎性疾病要素又有再灌注疾病要素的器官移植排斥作用)具有治療作用，因此，可有效用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病。
示例性的異喹啉衍生物對再灌注損傷的體內(nèi)模型的作用為了證實所述異喹啉衍生物對局部缺血-再灌注情況的功效，在小鼠模型中試驗了示例性的異喹啉衍生物對局部缺血和被再灌注的腸道的作用。將腸系膜上動脈閉塞45分鐘，隨后讓其再灌注1小時。在再灌注結束時，用FD4法測定腸裝入量相同時的腸道滲透性(Liaudet等；Shock 2000，14(2)134-41)。局部缺血-再灌注使腸道的滲透性從11±4增加到216±27ml/min/cm2，這表明被再灌注的腸道受到了嚴重損害。用化合物8l(甲磺酸鹽)(3mg/kg，當再灌注開始前10分鐘進行靜脈注射)處理可減少接近73％的腸道滲透性的增量，表明可顯著保持腸道功能。對腸道的局部缺血-再灌注的研究表明動物在12小時內(nèi)的死亡率為80％，然而用8l(甲磺酸鹽)處理過的動物，死亡率僅記錄為15％。
在另一批實驗中，Abdelkarim等在Int J Mol Med.2001，7(3)255-60中測試化合物8l(甲磺酸鹽)對大腦中動脈封閉/再灌注的大鼠模型的作用。封閉持續(xù)了2小時，隨后讓其再灌注24小時。用四氮唑染色來量化梗死的范圍。化合物8l(甲磺酸鹽)給藥分3次進行腹膜內(nèi)注射，給藥量為3mg/kg/天，第一次給藥在再灌注開始前10分鐘進行。與用介質(zhì)-治療的對照相比，服用8l(甲磺酸鹽)的動物的腦皮層壞死和神經(jīng)死亡減少了接近80％。這種保護也可轉化成功能的優(yōu)點，例如用PARS抑制劑處理組表現(xiàn)出神經(jīng)學上的改進。
這些數(shù)據(jù)表明所述異喹啉衍生物對各種全身和局部再灌注疾病(包括既有炎性疾病要素又有再灌注疾病要素的器官移植排斥作用)具有治療效果，因此，可有效用于治療或預防炎性疾病或再灌注疾病。
示例性的異喹啉衍生物對糖尿病模型的效果已知PARS抑制劑和PARS缺乏可減緩糖尿病的發(fā)展并且減少糖尿病綜合癥的影響范圍(Mabley等，Br.J.Pharmacol.2001，133(6)909-9；以及Soriano等，Nat.Med 2001，7(1)108-13)。為了證實異喹啉衍生物對糖尿病模型的功效，可實施如前所述的單一高劑量的鏈脲菌素模型。簡單地說，將160mg/kg的鏈脲菌素注射到用介質(zhì)或用示例性的異喹啉衍生物治療的小鼠體內(nèi)，處理方法是腹膜內(nèi)注射(3mg/kg)并且在3天后用血糖計測定血糖水平。表6中顯示的數(shù)據(jù)表明示例性的異喹啉衍生物減輕了鏈脲菌素引發(fā)的糖尿病的發(fā)作，同樣它們可減少高血糖癥。
表6.在小鼠體內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)注射3mg/kg的PARS抑制劑化合物8l(甲磺酸鹽)、8p和8j對鏈脲菌素(STZ)引發(fā)的高血糖癥的減輕程度
因此，所述異喹啉衍生物可有效治療或預防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥。
示例性的異喹啉衍生物在錯配修復的缺陷型惡性膠質(zhì)瘤異種移植中對克服替莫唑胺抗性的作用替莫唑胺(TMZ)為用于惡性膠質(zhì)瘤治療的甲基化劑。DNA主要通過TMZ在鳥嘌呤的O6和N7位點以及腺嘌呤的N3位點甲基化。TMZ的細胞毒性歸因于錯配修復系統(tǒng)(MMR)無效的努力以加工O6-甲基鳥嘌呤。MMR缺陷型的腫瘤細胞為TMZ抗性的。N-甲基嘌呤絡合物通過堿基切除修復(BER)有效地除去。缺乏BER的細胞具有對甲基化劑增高的靈敏度。BER的一種組分為酶PARP。
檢查PARP的抑制以確定其是否提高TMZ的細胞毒性，尤其在MMR-缺陷型細胞中。負載丙卡巴肼抗性的異種移植腫瘤的十只小鼠組，其對TMZ交叉抗性，隨機分配至四種獨立治療項的一種。四種治療項為1)對照項(無菌水中5％右旋糖)；2)僅化合物8l(甲磺酸鹽)；3)僅TMZ；以及4)化合物8l(甲磺酸鹽)和TMZ的組合。當腫瘤體積僅在第一天就達到100-500mm3大小時通過以下所述的腹膜內(nèi)注射給予治療。腫瘤隨后用手提式游標卡尺每周測量兩次且如下計算腫瘤體積(寬度2×長度)/2。當腫瘤體積超過1000mm3且當腫瘤體積大于初始治療時腫瘤體積的五倍時檢測研究中動物。
用MMR熟練的(D-245MG)或缺陷的(D-245MG(PR)異種皮移植移植無胸腺小鼠用TMZ和化合物8l(甲磺酸鹽)的組合治療。由于腫瘤缺乏MMR，發(fā)現(xiàn)化合物8l(甲磺酸鹽)最有效的量為150mg/kg，與262.5mg/kg TMZ(0.75 LD10)一起在第一次注射后以4h的時間間隔三次i.p.給藥。該TMZ劑量沒有誘導部分退行并且在兩個實驗中大約4-天腫瘤-對照生長遲緩。聯(lián)合治療提高了生長延緩21.6和9.7天(分別，P＝0.001和P＝0.006)，其具有在8只小鼠中的4只和9只中的3只觀察到的部分退行。化合物8l(甲磺酸鹽)的添加還提高MMR熟練的異種皮移植中的腫瘤生長延緩。這些實驗中，小鼠用200mg/kg化合物8l(甲磺酸鹽)結合88mg/kg的TMZ治療。兩組實驗中，這些小鼠中僅TMZ的腫瘤生長延緩為43.1和39.2天。聯(lián)合治療產(chǎn)生對生長延緩的適當提高，至48.9和45.7天(分別，P＝0.001和P＝0.003)。這些結果表明PARP通過示例性的異喹啉衍生物，化合物8l(甲磺酸鹽)的抑制提高了TMZ對惡性膠質(zhì)瘤，尤其在缺乏MMR的腫瘤中治療的效力。
如圖1所示，化合物8l(甲磺酸鹽)明顯增強TMZ體內(nèi)的抗-腫瘤作用。
因此，化合物8l(甲磺酸鹽)，示例性的異喹啉衍生物，可用于治療或預防癌癥，如CNS和腦癌，包括膠質(zhì)瘤。
權利要求
1.用于治療癌癥的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(I)的化合物 或其藥用鹽，其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
2.用于治療癌癥的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(II)的化合物 或其藥用鹽，其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
3.用于治療癌癥的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(III)的化合物 或其藥用鹽，其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
4.用于治療癌癥的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(IV)的化合物 或其藥用鹽，其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
5.權利要求1的方法，其中癌癥為結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、頭和頸癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、子宮癌、宮頸癌或卵巢癌。
6.權利要求2的方法，其中癌癥為結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、頭和頸癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、子宮癌、宮頸癌或卵巢癌。
7.權利要求3的方法，其中癌癥為結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、頭和頸癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、子宮癌、宮頸癌或卵巢癌。
8.權利要求4的方法，其中癌癥為結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、頭和頸癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、子宮癌、宮頸癌或卵巢癌。
9.權利要求1的方法，其中癌癥為黑色素瘤、轉移性的腦癌或膠質(zhì)瘤。
10.權利要求2的方法，其中癌癥為黑色素瘤、轉移性的腦癌或膠質(zhì)瘤。
11.權利要求3的方法，其中癌癥為黑色素瘤、轉移性的腦癌或膠質(zhì)瘤。
12.權利要求4的方法，其中癌癥為黑色素瘤、轉移性的腦癌或膠質(zhì)瘤。
13.權利要求9的方法，其中膠質(zhì)瘤為毛細胞性星形細胞瘤、星形細胞瘤、間變的星形細胞瘤或多形性膠質(zhì)母細胞瘤。
14.權利要求10的方法，其中膠質(zhì)瘤為毛細胞性星形細胞瘤、星形細胞瘤、間變的星形細胞瘤或多形性膠質(zhì)母細胞瘤。
15.權利要求11的方法，其中膠質(zhì)瘤為毛細胞性星形細胞瘤、星形細胞瘤、間變的星形細胞瘤或多形性膠質(zhì)母細胞瘤。
16.權利要求12的方法，其中膠質(zhì)瘤為毛細胞性星形細胞瘤、星形細胞瘤、間變的星形細胞瘤或多形性膠質(zhì)母細胞瘤。
17.權利要求1的方法，進一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、達卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其組合。
18.權利要求17的方法，其中該化合物為 或其藥用鹽。
19.權利要求18的方法，其中藥用鹽為甲磺酸鹽。
20.權利要求2的方法，進一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、達卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其組合。
21.權利要求3的方法，進一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、達卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其組合。
22.權利要求4的方法，進一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、達卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其組合。
23.包括有效量的替莫唑胺、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
24.包括有效量的替莫唑胺、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
25.包括有效量的替莫唑胺、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
26.包括有效量的替莫唑胺、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
27.包括有效量的丙卡巴肼、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
28.包括有效量的丙卡巴肼、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
29.包括有效量的丙卡巴肼、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
30.包括有效量的丙卡巴肼、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
31.包括有效量的達卡巴嗪、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
32.包括有效量的達卡巴嗪、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
33.包括有效量的達卡巴嗪、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
34.包括有效量的達卡巴嗪、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
35.包括有效量的伊立替康、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
36.包括有效量的伊立替康、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
37.包括有效量的伊立替康、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
38.包括有效量的伊立替康、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
39.包括有效量的白介素-2、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
40.包括有效量的白介素-2、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
41.包括有效量的白介素-2、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其藥用鹽的組合物 或其藥用鹽，其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
42-包括有效量的白介素-2、藥理學可接受的介質(zhì)或載體，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其藥用鹽的組合物 其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
43.用于治療血管病而非心血管疾病的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(I)的化合物 或其藥用鹽，其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
44.用于治療血管病而非心血管疾病的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(II)的化合物 或其藥用鹽，其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
45.用于治療血管病而非心血管疾病的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(III)的化合物 或其藥用鹽，其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
46.用于治療血管病而非心血管疾病的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(IV)的化合物 或其藥用鹽，其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
47.權利要求43的方法，其中血管病為外周動脈阻塞、血管閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫或脂肪水腫。
48.權利要求44的方法，其中血管病為外周動脈阻塞、血管閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫或脂肪水腫。
49.權利要求45的方法，其中血管病為外周動脈阻塞、血管閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫或脂肪水腫。
50.權利要求46的方法，其中血管病為外周動脈阻塞、血管閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫或脂肪水腫。
51.用于治療腎衰竭的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(I)的化合物 或其藥用鹽，其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C5烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))；R11和R12獨立地為-氫或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基團可為非取代的或被一個或多個以下基團取代-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-羥基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7員單環(huán)雜環(huán)、-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
52.用于治療腎衰竭的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(II)的化合物 或其藥用鹽，其中R6為-H或C1-C5烷基；R1為-氫、-鹵素、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；A’為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B’為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-H、-鹵素、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-鹵代C1-C5烷基、-C2-C10鏈烯基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10鏈烯基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)、-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-員單環(huán)雜環(huán))、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
53.用于治療腎衰竭的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(III)的化合物或其藥用鹽 或其藥用鹽，其中X為-CH2或-O-；R2和R3獨立地為-氫、-鹵素、-鹵代C1-C5烷基、羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨立地為-氫和-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；B為-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、其中每個為非取代的或被一個或多個-羥基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-員單環(huán)雜環(huán)或-7-至10-員雙環(huán)雜環(huán)取代，每個為非取代的或被-C1-C10烷基或-羥基-取代的C1-C5烷基取代；并且Z1和Z2獨立地為-氫或-C1-C8烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-氫或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)。
54.用于治療腎衰竭的方法，包括給需要其的動物施用有效量的具有通式(IV)的化合物 或其藥用鹽，其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
55.權利要求51的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
56.權利要求52的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
57.權利要求53的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
58.權利要求54的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
59.通式(IV)的化合物 或其藥用鹽，其中R13和R16為氫；R14和R15基團之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一個基團為-氫；Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基，所述烷基為非取代的或被一個或多個-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-員單環(huán)雜環(huán)；以及n為0-5的整數(shù)。
60.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中R14為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R15和R16分別為氫。
61.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中R15為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R14和R16分別為氫。
62.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中n為1。
63.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中n為2。
64.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中n為3。
65.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中n為4。
66.權利要求59的化合物或其藥用鹽，其中n為5。
67.包括生理學可接受的載體或介質(zhì)和有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽的組合物。
68.用于治療再灌注損傷的方法，包括給需要其的動物施用有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽。
69.權利要求68的方法，其中再灌注損傷為中風或心肌梗塞。
70.用于治療炎性疾病的方法，包括給需要其的動物施用有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽。
71.權利要求70的方法，其中炎性疾病為關節(jié)的炎性疾病、牙齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、出血性休克、過敏性休克、外傷性休克或化療休克。
72.用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法，包括給需要其的動物施用有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽。
73.權利要求72的方法，其中糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。
74用于治療缺血性病癥的方法，包括給需要其的動物施用有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽。
75.權利要求74的方法，其中所述缺血性病癥為心肌缺血、穩(wěn)定的絞痛、不穩(wěn)定的絞痛、中風、缺血性心臟病或大腦局部缺血。
76.用于治療由器官移植引起的復氧損傷的方法，包括給需要其的動物施用有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽。
77.用于治療帕金森氏病的方法，包括給需要其的動物施用有效量的權利要求59的化合物或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及異喹啉衍生物，包括有效量異喹啉衍生物的組合物以及用于治療或預防炎性疾病、再灌注損傷、缺血性病癥、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、心血管疾病以外的血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的復氧損傷、帕金森氏病或癌癥的方法，包括將有效量的異喹啉衍生物施用給需要其的動物。
文檔編號A61K31/4738GK1964716SQ200580013192
公開日2007年5月16日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權日2004年2月26日
發(fā)明者普拉卡什·耶格塔普, 埃爾坎·巴爾奧盧, 約翰·H·范杜澤, 喬鮑·紹博, 安德魯·L·薩爾茲曼, 阿洛卡·羅伊, 威廉·威廉斯, 亞歷山大·尼沃洛茲金 申請人:伊諾泰克制藥公司