專利名稱：：多層形式的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種由含藥物活性成分的核、內(nèi)聚合物包衣和外聚合物包衣組成的多層藥物劑型。先有技術(shù)EP0704207A2描述了用于腸液可溶的藥物包衣的熱塑性材料。這類材料是16-40重量％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80重量％丙烯酸甲酯和0-40重量％的其它丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。EP0704208A2描述了用于腸液可溶的藥物包衣的包衣劑和結(jié)合劑。其涉及10-25重量％甲基丙烯酸、40-70重量％丙烯酸甲酯和20-40重量％甲基丙烯酸甲酯的共聚產(chǎn)物。除單層包衣之外說明書還提到多層包衣系統(tǒng)。該系統(tǒng)可由含有例如堿性或水敏性的活性成分的核構(gòu)成，其具有另外的包衣材料如纖維素醚、纖維素酯或陽離子聚甲基丙烯酸酯例如EUDRAGITE、RS或RL型的封閉層，并用作為上述可溶于腸液的包衣。EP0519870A1描述了口服的雙氯芬酸制劑。將活性成分涂覆于擁有雙層包衣的核。內(nèi)層可由中性EUDRAGITNE型的(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成，且除藥學(xué)上的常規(guī)助劑如脫模劑之外還包含5-20重量％的成孔劑例如紅氧化鐵(Eisenoxidrot)。外層能抗胃液，例如可由EUDRAGITL型的(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成。US5,643,602描述了用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的口服藥物劑型。該藥物劑型具有多層結(jié)構(gòu)，內(nèi)部含其上是兩層聚合物層的中性核。在這種情況下活性成分存在于與中性聚合物例如乙基纖維素或EUDRAGITNE混合的內(nèi)層中。外層能抗胃液，例如可由EUDRAGITL型的(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成。WO01/68058描述了一種多層藥物劑型，其基本上如下構(gòu)成a)含藥物活性成分的核，b)共聚物或共聚物混合物的內(nèi)包衣層，其中共聚物由85-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和15-2重量％的在烷基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，和c)共聚物的外包衣層，其中共聚物由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成。WO2004/039357描述了一種多層藥物劑型，其如下構(gòu)成a)中性核，b)甲基丙烯酸酯共聚物的內(nèi)包衣層和c)共聚物的外包衣層，其中共聚物由40-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-60重量％的在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成。該藥物劑型的特征在于內(nèi)包衣層基本上由甲基丙烯酸酯共聚物構(gòu)成，其中甲基丙烯酸酯共聚物由至少90重量％的含中性基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，根據(jù)DIN53787具有不超過30℃的最低成膜溫度，且包含結(jié)合形式的藥物活性成分。任務(wù)和解決辦法WO01/68058的藥物劑型具有在結(jié)腸內(nèi)釋放活性成分的優(yōu)良性能。幾乎沒有活性成分釋放到胃內(nèi)，能實現(xiàn)均勻和持久的活性成分在腸內(nèi)的釋放，尤其是在將近或直至大腸區(qū)域內(nèi)?；钚猿煞值尼尫欧绞綕M足體外要求，即在USP釋放試驗中在pH1.2下2小時和隨后改變緩沖液至pH7.0，所含的活性成分的釋放在試驗開始之后高達2.0小時的期間內(nèi)不到5％且在試驗開始之后8小時時為30至80％。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述的藥物劑型的包衣并不總是具有適宜的機械性能。尤其在薄膜包衣很薄的情況下，例如在難溶或高劑量藥物物質(zhì)的情況下，需要增加機械強度以使在藥物的常規(guī)生產(chǎn)過程中如壓縮、包入膠囊或囊劑(Sachets)或與其它丸粒制劑混合中穩(wěn)定薄膜包衣。類似的考慮也適用于EP0519870A1或WO2004/039357中公開的藥物劑型。因此作為任務(wù)在于提供具有至少非常相似的釋放特性但在薄膜包衣的機械性能方面有改善的藥物劑型。該問題通過多層藥物劑型來解決，其中所述多層藥物劑型包含a)含藥物活性成分的核，b)由50-95重量％的(共)聚合物構(gòu)成的內(nèi)包衣層，其中所述(共)聚合物由95-100重量％的自由基聚合的含中性側(cè)基的乙烯單體和0-5重量％的含陰離子側(cè)基的單體組成，c)共聚物構(gòu)成的外包衣層，其中所述共聚物由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，其中存在5-30重量％的常規(guī)藥用助劑、尤其是增塑劑，其特征在于內(nèi)包衣層包含5-50重量％的非成孔劑的常規(guī)藥用助劑和只以不到5重量％的量存在的成孔劑。與WO01/68058相比較，內(nèi)包衣和外包衣薄膜的組合明顯導(dǎo)致雙薄膜層作為整體抗張強度增加。該藥物劑型本身的機械性能以及由其制備的多顆粒藥物劑型的機械性能因而明顯改善。這種性能的改善在分離的雙薄膜層上可鑒別。對根據(jù)本發(fā)明構(gòu)造的分離的雙薄膜層進行測量，其抗張強度在6至10[Mpa]的范圍內(nèi)且標稱斷裂延伸率在170至300[％]的范圍內(nèi)。本發(fā)明的實施本發(fā)明涉及多層藥物劑型，其包含核a)用于包衣的載體或核為片、顆粒、丸粒、形狀規(guī)則或不規(guī)則的晶體。顆粒、丸粒或晶體的尺寸通常為0.01-2.5mm，片的尺寸為2.5-30.0mm。載體一般包含1-95％活性成分，以及任選地和通常進一步包含藥用助劑。常規(guī)的生產(chǎn)方法是直接壓片，將干、濕或熱壓結(jié)的顆粒壓縮、擠出隨后修圓，濕法或干法制?；蛑苯映赏?例如在盤子上)或通過將粉劑(包粉層)粘合在無活性成分的珠粒(惰性核(Nonpareilles))或含活性成分的顆粒上。除活性成分之外，核可進一步含藥用助劑粘合劑如乳糖、纖維素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、潤濕劑、崩解促進劑、潤滑劑、崩解劑、淀粉及其衍生物、糖增溶劑或其它。核a)可以常規(guī)的方法與藥物活性成分一起提供，通過將適宜的活性成分例如活性成分粉末借助于水性粘合劑施加于載體顆粒(Nonpareilles)上。在干燥和以期望的粒級(例如0.7至1mm)篩選后可得到活性成分核(丸粒)。此過程尤其稱為“包粉層”。核的活性成分的含量可為例如5-90重量％。內(nèi)包衣層b)內(nèi)包衣層b)由占50-95、優(yōu)選60-90重量％的(共)聚合物組成，所述(共)聚合物由95-100、優(yōu)選98-100重量％的自由基聚合的含中性側(cè)基的乙烯單體和0-5、優(yōu)選0-2重量％的含陰離子側(cè)基的乙烯單體組成。該共聚物主要或完全為中性，優(yōu)選具有在pH5.0以上的水或在腸液介質(zhì)中膨脹、并以控釋或緩釋方式釋放活性成分的性能?；钚猿煞值尼尫盘匦圆⒉徽门cWO01/68058中的描述相符，但差別令人驚奇地小。因此有利于較好機械性能的改進看來完全可以接受。釋放特性適當時可通過改變內(nèi)包衣的層厚度來調(diào)整。內(nèi)包衣層可包含如下的(共)聚合物其由95-100、優(yōu)選98-100重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和任選的0-5、優(yōu)選0-2重量％的含陰離子側(cè)基尤其是丙烯酸和/或甲基丙烯酸的乙烯單體組成。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體可為例如丙烯酸，但優(yōu)選甲基丙烯酸。適宜的實例是包含20-40重量％的丙烯酸乙酯和60-80重量％的甲基丙烯酸甲酯(EUDRAGITNE型)的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物。EUDRAGITNE為30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。內(nèi)包衣層可包含聚乙烯醋酸酯的(共)聚合物或聚乙烯醋酸酯。術(shù)語“聚乙烯醋酸酯”包括聚乙烯醋酸酯的衍生物。聚乙烯醋酸酯可為分散體系的形式(例如KollicoatSR30D型的分散體系，由BASF制造，以聚維酮和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定的聚乙烯醋酸酯分散體系)。該內(nèi)包衣層包含5-50重量％的非成孔劑的常規(guī)藥用助劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如在EP0519870A1中所用的成孔劑，假如它們存在于內(nèi)層中，如在EP0519870A1中，則對雙層包衣薄膜層的機械性能有不利影響。該內(nèi)包衣層在不會導(dǎo)致雙層包衣的機械性能太大地不可避免地損害的情況下可包含少量的成孔劑。在內(nèi)包衣層中成孔劑應(yīng)以低于5、優(yōu)選低于2或1重量％、或優(yōu)選完全沒有的量使用。如此少的量一般不會有技術(shù)上的不利影響。因此尤其優(yōu)選沒有成孔劑存在于該內(nèi)包衣層中?？纱嬖谟趦?nèi)包衣層中的常規(guī)藥用助劑選自增塑劑、穩(wěn)定劑、著色劑、抗氧化劑、潤濕劑、色素、光澤劑、脫模劑、抗粘著劑(Trockenstellmittel)的物質(zhì)類別，其中成孔劑特別是水不溶性的成孔劑如高嶺土、碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鎂、微晶纖維素、二氧化鈦或氧化鐵和特別是水溶性的成孔劑如聚維酮K30、聚乙烯醇、纖維素衍生物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖、木糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、聚山梨醇酯80、聚乙二醇或檸檬酸鈉的含量，為零或只有不到5、優(yōu)選不到2或1重量％的量。另外發(fā)現(xiàn)結(jié)合在內(nèi)包衣層中的活性成分如WO2004/039357建議的同樣對雙層包衣薄膜層的機械性能有不利的影響。存在于藥物劑型中的活性成分可有利地容納于核層中。該內(nèi)包衣層在不會導(dǎo)致包衣的機械性能太大地不可避免地損害的情況下可包含少量的活性成分。然而，內(nèi)包衣層中活性成分的含量應(yīng)低于2、優(yōu)選不到1。如此少的量一般不會有技術(shù)上的不利影響。因此尤其優(yōu)選在該內(nèi)包衣層中沒有活性成分存在。該內(nèi)包衣的層厚度可以例如在10-100、優(yōu)選20-40μm的范圍內(nèi)。外包衣層c)外包衣層c)包含如下的共聚物其由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，其中存在5-30、優(yōu)選8-20重量％的常規(guī)藥用助劑、特別是增塑劑。在外包衣層中成孔劑應(yīng)以低于5、優(yōu)選低于2或1重量％、或優(yōu)選完全沒有的量使用。如此少的量一般不會有技術(shù)上的不利影響。因此尤其優(yōu)選沒有成孔劑存在于該外包衣層中。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯尤其為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體可為丙烯酸，但優(yōu)選甲基丙烯酸。尤其適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物包含10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸(EUDRAGITFS型)。該共聚物有市售和可以以本來已知的方法通過自由基的物質(zhì)聚合(Substanz-polymeration)、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合而獲得。在處理之前，必須通過適當?shù)难心?、干燥或噴霧處理使它們在根據(jù)本發(fā)明的粒度范圍內(nèi)。這可通過將擠出和冷卻了的粒柱(Granulatstrnge)簡單地折斷或熱切割進行。優(yōu)選在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選陰離子的)乳化劑的存在下在水相中乳液聚合(例如，參見DE-C2135073)。乳液聚合物優(yōu)選以10-50重量％、尤其30-40％水分散體的形式制備和使用。部分中和甲基丙烯酸單元對于處理不是必要的；不過，假如需要使包衣劑分散體系增稠，可例如在直至5或10mol％的范圍內(nèi)部分中和。該膠乳粒子的重量平均值通常為40-100nm，優(yōu)選50-70nm，以確保低于1000mpa·s的對處理有利的粘度。該外包衣的層厚度可以例如在20-150、優(yōu)選40-80μm的范圍內(nèi)。內(nèi)/外包衣量比以核的總重為基準，內(nèi)包衣層的總重優(yōu)選可以為2-50重量％、尤其優(yōu)選10-40重量％。核的總重由活性成分、任選地用于成形所使用的助劑組成，包括任選使用的中性核(Non-Pareilles)，因此相應(yīng)于其成分的干重。內(nèi)包衣層的總重由共聚物和所包含的助劑組成，因此相應(yīng)于所使用的成分的干重。外包衣層的總重由共聚物和任選地包含的助劑例如增塑劑組成，因此相應(yīng)于所使用的成分的干重。以核和內(nèi)包衣層的總重為基準外包衣層的總重優(yōu)選可以為5-50重量％、尤其優(yōu)選10-30重量％。此外，具有根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)造的分離的雙薄膜橫切片的掃描電子顯微照片顯示各層均勻、一致，且在交界面上粘附良好。方法本發(fā)明進一步涉及制備本發(fā)明藥物劑型的方法，其特征包括以下步驟a)借助噴霧涂覆中性核(Non-Pareilles)或不制備中性核地通過旋轉(zhuǎn)聚集、沉淀、噴霧過程或擠出和滾圓來制備含藥物的核，隨后，b)借助噴霧涂覆來涂覆內(nèi)包衣層以得到含活性成分的包衣丸粒，c)借助噴霧涂覆來涂覆外包衣層以得到含活性成分的雙重包衣丸粒，d)任選地隨后固化處理(Curing-Behandlung)使釋放特性穩(wěn)定，例如通過在干燥條件下于40℃貯存2小時?？赏ㄟ^常規(guī)藥用助劑和以本來已知的方法進一步處理所得丸粒得到多顆粒藥物劑型，尤其是含丸粒的片劑、小片(Minitabletten)、膠囊、囊劑或可重構(gòu)粉劑(Trockensten)，其中對其進行配制以使所含的丸粒在胃的pH范圍內(nèi)釋放。多顆粒藥物劑型本發(fā)明的藥物劑型，例如以丸粒的形式，可以有利地用作多顆粒藥物劑型的組成部分。所改善的機械性能證明在常規(guī)的藥物生產(chǎn)方法的處理過程如壓縮、裝入膠囊或囊劑或與其它丸粒制劑混合中是有利的。該優(yōu)點尤其是在很薄的包衣和/或很高的活性成分負載的情況下出現(xiàn)。尤其在將丸粒壓制成片的過程中，特別是存在高機械力的情況下，本發(fā)明的藥物劑型證明對包衣層的損害有低的敏感性。結(jié)果是處理高可靠性和不同生產(chǎn)周期的單元性能的高重現(xiàn)性。釋放特性盡管活性成分的釋放特性并不正好與WO01/68058的相符，但是它們相似。其差別令人驚奇地小。因此該藥物劑型尤其適合于活性成分在結(jié)腸內(nèi)釋放。在USP于pH1.2下2小時和隨后在改變緩沖液至pH7.0的釋放測試中，所包含的活性成分的釋放在測試開始之后高達2.0小時的期間內(nèi)不到5％且在測試開始之后8小時時為30-80％、尤其是40-70％。例如按照USP釋放測試(按照USPXXIV，方法B，對腸溶包衣產(chǎn)品改進的測試)的所述釋放測試為技術(shù)人員所已知。測試條件尤其是槳葉方法，每分鐘100轉(zhuǎn)，37℃；用0.1NHCl調(diào)至pH1.2，通過添加0.2M磷酸鹽緩沖液和用2NNaOH調(diào)節(jié)至pH7.0。也參見USP27-NF22增補本1，方法“DelayedRelease”單行本<724>DrugRelease。所用的多層藥物劑型基本上由含活性成分的核、內(nèi)包衣層和外包衣層組成。通?？砂巹W(xué)中常用的助劑，但它們對本發(fā)明不關(guān)鍵。藥物活性成分為本發(fā)明的目的可使用的藥物活性成分旨在在人或動物體身上或體內(nèi)使用，以1.治愈、緩和、預(yù)防或診斷疾病、病痛、身體損傷或病理性癥狀。2.用于鑒別身體的狀態(tài)、狀況或功能或精神狀態(tài)。3.代替人或動物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液。4.抵御、清除或?qū)е聼o害的病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)或5.影響身體的狀態(tài)、狀況或功能或精神狀態(tài)。所用的藥物可見于工具書例如RotenListe或MerckIndex。示范性實例是5-氨基水楊酸、皮質(zhì)激素(布地奈德)以及蛋白質(zhì)類(胰島素、激素、抗體)。按照本發(fā)明可使用上述定義的含義內(nèi)的符合期望的治療效果且具有足夠的穩(wěn)定性以及其活性可依照上述位置經(jīng)結(jié)腸實現(xiàn)的所有活性成分。重要的實例(組和單一物質(zhì))但不是全部，有下列鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗糖尿病藥、抗體化療藥物、皮質(zhì)激素/皮質(zhì)激素消炎藥、酶產(chǎn)品激素及其抑制劑、甲狀旁腺激素消耗化促進劑、維生素、細胞抑制劑應(yīng)特別提及的活性成分是那些在腸、尤其是將近或直至大腸區(qū)域盡可能恒速釋放的活性成分。因此，藥物活性成分可以是氨基水楊酸鹽、磺酰胺或糖皮質(zhì)激素，尤其是5-氨基水楊酸、奧沙拉嗪、Sulfalazin、潑尼松或布地奈德?；钚猿煞值膶嵗郎忱亓沁拎け端姿?21-二氫磷酸酯氫化可的松-21-乙酸酯色甘酸地塞米松奧沙拉嗪鈉布地奈德，潑尼松Bismunitrat，刺梧桐樹膠甲基強的松龍-21-氫琥珀酸酯Myhrre，咖啡炭，甘菊花提取物10％人胎盤的混懸液新的活性成分或正在研制和驗證的活性成分(源自技術(shù)人員已知的相關(guān)藥物數(shù)據(jù)庫的文獻)巴柳氮口服給藥的肽(例如RDP58)白細胞介素6白細胞介素12伊洛白介素(白細胞介素10)酒石酸尼古丁5-ASA綴合物(CPR2015)抗白細胞介素12的單克隆抗體二乙基二羥基高精胺(Diethyldihydroxyhomospermin)(DEHOHO)二乙基高精胺(Diethylhomospermin)(DEHOP)膽囊收縮素(CCK)拮抗劑(CR1795)源自胃液的40kd肽的15氨基酸片段(BPC15)糖皮質(zhì)激素類似物(CBP1011)那他珠單抗英夫利昔單抗(REMICADE)N-脫乙?；苎侍侵?WILD20)氮卓斯汀曲尼司特超氧歧化酶磷硫酰反義寡核苷酸(ISIS2302)他唑非隆羅哌卡因5-脂氧合酶抑制劑(A69412)硫糖鋁該藥物劑型可包含酶、肽類激素、免疫調(diào)制蛋白、抗原或抗體的藥物活性成分。該藥物劑型可包含作為藥物活性成分的胰酶、胰島素、人生長激素(hGH)、Corbaplatin、干擾能、降鈣素、Cromalyn、干擾素、降鈣素、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素、甲狀旁腺激素、胰高血糖素、促生長素抑制素原、促生長素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、加壓素、1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加壓素、醋酸亮丙瑞林或從禾草類或其它植物例如黑麥、小麥、大麥、燕麥、狗牙草、木賊(Zinnkraut)、槭樹、榆樹、橡樹、懸鈴樹、白楊、雪松、木賊、薊中分離的抗原。常規(guī)藥用助劑為了本發(fā)明目的的常規(guī)藥用助劑不包括以內(nèi)包衣層為基準比例為5重量％的成孔劑。為了制備多層藥物劑型可按通常的方法使用常規(guī)藥用助劑。(抗粘著劑)抗粘著劑具有下列性能其提供大的比表面積，在化學(xué)性質(zhì)上為惰性，能流動且細分散的(feinteilig)。由于具有這些性能，其能降低含作為官能團的極性共聚單體的聚合物的粘性。抗粘著劑的實例是氧化鋁、氧化鎂、高嶺土、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、氧相二氧化硅(Aerosile)、Syloid、硫酸鋇。脫模劑脫模劑的實例是脂肪酸的酯或脂肪酰胺、脂肪長鏈羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蠟或石蠟和金屬皂；尤其應(yīng)提及的是單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、甘油山萮酸酯、鯨蠟醇、棕櫚酸、Kanauba蠟、蜂蠟等。其常規(guī)的適宜的量以共聚物為基準為0.05重量％至5、優(yōu)選0.1至3重量％。其它常規(guī)藥用助劑應(yīng)在這里提及的是，例如，穩(wěn)定劑、著色劑、抗氧化劑、潤濕劑、色素、光澤劑等。它們尤其用作加工助劑，旨在確保生產(chǎn)過程和可靠性和重現(xiàn)性以及良好的長期儲存的穩(wěn)定性。其它常規(guī)藥用助劑可存在的量以共聚物為基準為0.001重量％至30重量％、優(yōu)選0.1至10重量％。增塑劑適于作為增塑劑的物質(zhì)通常分子量在100至20000之間且在分子中含一個或多個親水基團例如羥基、酯基或氨基。檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油是適宜的。適宜的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、去水山梨糖醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000-20000。優(yōu)選的增塑劑為檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。所用的量分別以聚合物或共聚物為基準為1-35重量％、優(yōu)選2-10重量％。給藥形式所述藥物劑型可以為包衣片劑的形式、由壓制的丸粒構(gòu)成的片劑或裝入膠囊例如由明膠、淀粉或纖維素衍生物制成的膠囊中的丸粒的形式。實施例通過澆鑄(Ausgieβen)制備的1層和2層薄膜包衣的機械性能的試驗EUDRAGITRS65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸2-三甲銨甲基酯氯化物的共聚物。EUDRAGITRL6重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲銨甲基酯氯化物的共聚物。EUDRAGITNE30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。EUDRAGITFS65重量％的丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。第一層＝相當于本發(fā)明藥物劑型中的內(nèi)包衣層薄膜第二層＝相當于本發(fā)明藥物劑型中的外包衣層薄膜成膜制劑的制備EUDRAGITFS30D制劑，10％濃度的水溶液，由30％濃度的EUDRAGITFS30D分散液和5％(以聚合物為基準)檸檬酸三乙酯(TEC)制備，將該分散液用去離子水稀釋至10％在400ml的玻璃燒杯內(nèi)稱取TEC和水并在磁力攪拌器上以400rpm攪拌直到TEC溶解得到透明溶液。將所述量的已經(jīng)通過0.1至0.2mm金屬濾網(wǎng)濾過的EUDRAGITFS30D引入500mlPE有螺旋蓋的瓶子中，在用磁力攪拌器以約400±100rpm攪拌時將TEC的水溶液加入其中。將該制劑在室溫下以該轉(zhuǎn)速在密閉的瓶子中攪拌至少1-2小時。將該10％濃度的分散液在冰箱內(nèi)在4-8℃下貯存過夜，第二天在板上澆鑄之前不久攪拌。EUDRAGITRS30D/RL30D(1∶1)制劑，10％濃度的水溶液，由分別為30％濃度EUDRAGITRS30D/RL30D(1∶1)分散液和20％(以聚合物為基準)檸檬酸三乙酯的混合物制備，將該分散液用去離子水稀釋至10％在400ml的玻璃燒杯內(nèi)稱取TEC和水并在磁力攪拌器上以500rpm攪拌直到TEC溶解得到透明溶液。將所述量的已經(jīng)通過約0.1至0.2mm金屬濾網(wǎng)濾過的EUDRAGITRS30D/RL30D(1∶1)分散液引入500mlPE有螺旋蓋的瓶子中，在用磁力攪拌器以約400±100rpm攪拌的同時，將TEC水溶液加入其中。將該制劑在室溫下以此轉(zhuǎn)速在密閉的瓶子中攪拌過夜。EUDRAGITNE30D制劑，10％濃度的水溶液，由30％濃度EUDRAGITNE30D分散液制備并用去離子水稀釋至10％將所述量的已經(jīng)通過約0.1至0.2mm金屬濾網(wǎng)濾過的EUDRAGITNE30D引入500mlPE有螺旋蓋的瓶子中，在用磁力攪拌器以約400±100rpm攪拌的同時，將水加入其中。將該制劑在室溫下以此轉(zhuǎn)速在密閉的瓶子中攪拌過夜。聚乙烯醋酸酯(KollicoatSR30D)制劑，10％濃度的水溶液，由30％濃度的聚乙烯醋酸酯分散液、10％(以聚合物為基準)丙二醇和3％(以聚合物為基準)Kollidon25制備，將該分散液用去離子水稀釋至10％在400ml的玻璃燒杯內(nèi)稱取丙二醇和水并在磁力攪拌器上以500rpm攪拌直到丙二醇溶解。然后在最初以300rpm的速度隨后以990rpm的攪拌速度下引入Kollidon25，繼續(xù)攪拌直到Kollidon25濕潤。然后將團粒通過Ultraturrax攪拌器以約900rpm攪拌約15分鐘溶解。然后將該透明溶液在室溫下靜置5分鐘以使氣泡逸出。將所述量的通過約0.1至0.2mm金屬濾網(wǎng)濾過的聚乙烯醋酸酯分散液引入500mlPE有螺旋蓋的瓶子中，在用磁力攪拌器以約400±100rpm攪拌的同時，將丙二醇-Kollidon25水溶液加入其中。將該制劑在室溫下以此轉(zhuǎn)速在密閉的瓶子中攪拌過夜。薄膜澆鑄澆鑄底板的制備三層2cm織物膠帶粘著在尺寸為20cm×20cm玻璃板邊緣的周圍產(chǎn)生高度為約1mm的外包層和約256cm2的內(nèi)注塑面積。然后將約256cm2內(nèi)注塑面積的玻璃板用壓敏粘合劑涂抹一次并用熱鼓風(fēng)機使其半干。然后將尺寸為20cm×20cm的得自TSCHELLIN出廠的鋁箔粘著在此膠粘面上，無光澤面向上，即在其上軋平或使用廚房刮刀展平直到每個角落。(鋁箔的厚度＝0.012mm厚，各面＝有光澤/無光澤柔軟，無光澤面＝漆層壓在染色過的雙軸伸展的0.03mm聚丙烯薄膜上)。不粘著在邊緣之上的鋁箔向上彎曲，結(jié)果形成隆起的外包層區(qū)域，其能防止液體溢出。然后將以這種方法制備的玻璃澆鑄底板以氣泡水準儀校準水平放置在氣流烘箱中。2層薄膜的制備在各種情況下將所有制得的制劑在燒鑄生成薄膜之前都經(jīng)大約0.1至0.2mm金屬濾網(wǎng)濾過。室溫下以每個板各64g已經(jīng)通過金屬濾網(wǎng)濾過的10％濃度EUDRAGITFS30D制劑澆鑄在玻璃澆鑄底板上作為第一底層鑄型，其中玻璃鑄造底板是經(jīng)制備的并在氣流烘箱中經(jīng)水平校準。然后只將氣流烘箱加熱至50℃，并在此溫度下用風(fēng)扇干燥薄膜至少3天，該風(fēng)扇置于最小轉(zhuǎn)速且通風(fēng)片30％打開。然后將此刻看來似乎透明的且部分平的FS30D薄膜在第二薄膜層澆鑄之前于打開的氣流烘箱中冷卻至室溫。對于各EUDRAGIT和對比產(chǎn)品樣品，使用3個玻璃澆鑄底板，以EUDRAGITFS30D薄膜作為第一底層。在各種情況下然后將64g通過金屬濾網(wǎng)濾過的10％濃度EUDRAGIT或其它樣品在此EUDRAGITFS30D薄膜底層上鑄型。也是在這些情況下，將氣流烘箱只是在制劑澆鑄之后加熱至50℃，并將薄膜在此溫度下用風(fēng)扇干燥至少3至5天直到薄膜外觀清晰，其中風(fēng)扇置于最小轉(zhuǎn)速且通風(fēng)片30％打開，例外的是聚乙烯醋酸酯的2層薄膜(kollicoatSR30D)顯示略微淡黃色的似牛奶的混濁(干燥了5天)，乙基纖維素的2層薄膜(AquacoatECD-30)顯示輕微裂開的混濁伴有與底薄膜粘著的問題(干燥了3天)。將此刻得到的2層薄膜冷卻至室溫，小心地從鋁箔上分開并分開儲存在濾紙成形的小袋中，隨后密封于PE袋中。1層薄膜的制備在各種情況下將所有制得的制劑在澆鑄生成薄膜之前都經(jīng)大約0.1至0.2mm金屬濾網(wǎng)濾過。在各種情況下于室溫將100g通過金屬濾網(wǎng)濾過的10％濃度EUDRAGIT或?qū)Ρ犬a(chǎn)品制劑、或67g通過金屬濾網(wǎng)濾過的15％濃度的制劑(例如制劑的膠態(tài)溶液)每個樣品在2個板上鑄型，在已經(jīng)制備并在氣流烘箱中水平校準的玻璃澆鑄底板上進行。然后只將氣流烘箱加熱至50℃，并在此溫度下用風(fēng)扇干燥薄膜至少3天，該風(fēng)扇置于最小轉(zhuǎn)速且通風(fēng)片30％打開。此后，EUDRAGITFS30D和EUDRAGITNE30D制劑的薄膜顯示出清晰的外觀，AquacoatECD-30形成非常易碎的薄膜，即使在處理時也會破碎因而不能測定。3天之后可將KollicoatSR30D和EUDRAGITRS30D/RL30D(1∶1)的薄膜制劑再次在60℃熱處理過夜以除去殘留水分。在這種情況下必須注意產(chǎn)生氣泡。EUDRAGITRS30D/RL30D(1∶1)的薄膜的外觀清晰至極小的混濁，KollicoatSR30D的薄膜為淡黃色且混濁。將此刻得到的1層薄膜冷卻至室溫，小心地從鋁膜上分開并分開儲存在濾紙成形的小袋中，隨后密封于PE袋中。拉伸測試方法ISO527-2/1BA/20試驗環(huán)境23℃/50％相對濕度夾具(Spannzeug)空氣機器1％精度等級位移傳感器Traverse夾持長度57.5mm條件標準環(huán)境(23℃/50％相對濕度)16小時測量長度57.5mm預(yù)負荷0.05MPa實施例1-10從該測量明顯看出所有的雙層聚合物系統(tǒng)能降低本身強度良好的EUDRAGITFS層的強度。對于按照WO01/68058實施例6的組合該作用尤其強。薄膜橫斷切片的掃描電子顯微照片顯示所有本發(fā)明的雙層薄膜各層均勻、一致，且在交界面上粘附良好。權(quán)利要求1.一種多層藥物劑型，其包含a)含藥物活性成分的核，b)由50-95重量％的(共)聚合物構(gòu)成的內(nèi)包衣層，其中所述(共)聚合物由95-100重量％的自由基聚合的含中性側(cè)基的乙烯單體和0-5重量％的含陰離子側(cè)基的單體組成，c)共聚物構(gòu)成的外包衣層，其中共聚物由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，其中存在5-30重量％的常規(guī)藥用助劑，其特征在于內(nèi)包衣層包含5-50重量％的非成孔劑的常規(guī)藥用助劑和只以不到5重量％的量存在的成孔劑。2.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于內(nèi)包衣層包含如下的(共)聚合物其由95-100重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和適當時0-5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸組成。3.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于內(nèi)包衣層包含為聚乙烯醋酸酯的(共)聚合物。4.權(quán)利要求1-3中一項或多項的藥物劑型，其特征在于可存在于內(nèi)包衣層中的常規(guī)藥用助劑選自增塑劑、穩(wěn)定劑、著色劑、抗氧化劑、潤濕劑、色素、光澤劑、脫模劑、抗粘著劑的物質(zhì)類別，其中成孔劑特別是水不溶性的成孔劑如高嶺土、碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鎂、微晶纖維素、二氧化鈦或氧化鐵和特別是水溶性的成孔劑如聚維酮K30、聚乙烯醇、纖維素衍生物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖、木糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、聚山梨醇酯80、聚乙二醇或檸檬酸鈉的含量，為零或只有低于5重量％的量。5.權(quán)利要求1-4中一項或多項的藥物劑型，其特征在于以核的總重為基準內(nèi)包衣層的總重等于2-50重量％。6.權(quán)利要求1-5中一項或多項的藥物劑型，其特征在于以核和內(nèi)包衣層的總重為基準外包衣層的總重等于5-50重量％。7.權(quán)利要求1-6中一項或多項的藥物劑型，其特征在于所含藥物活性成分為氨基水楊酸鹽、磺酰胺或糖皮質(zhì)激素。8.權(quán)利要求7的藥物劑型，其特征在于所述藥物活性成分為5-氨基水楊酸、奧沙拉嗪、Sulfalazin、潑尼松或布地奈德。9.權(quán)利要求1-6中一項或多項的藥物劑型，其特征在于藥物活性成分為酶、肽類激素、免疫調(diào)制蛋白、抗原或抗體。10.權(quán)利要求5的藥物劑型，其特征在于藥物活性成分為胰酶、胰島素、人生長激素(hGH)、Corbaplatin、干擾能、降鈣素、Cromalyn、干擾素、降鈣素、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素、甲狀旁腺激素、胰高血糖素、促生長素抑制素原、促生長素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、加壓素、1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加壓素、醋酸亮丙瑞林或從禾草類或其它植物例如黑麥、小麥、大麥、燕麥、狗牙草、木賊、槭樹、榆樹、橡樹、懸鈴樹、白楊、雪松、木賊、薊中分離的抗原。11.權(quán)利要求1-10中一項或多項的制備藥物劑型的方法，其特征在于包括以下步驟a)借助噴霧涂覆中性核(Non-Pareilles)或無中性核地通過旋轉(zhuǎn)聚集、沉淀、噴霧過程或擠出和滾圓來制備含藥物的核，隨后，b)借助噴霧涂覆來涂覆內(nèi)包衣層以得到含活性成分的包衣丸粒，c)借助噴霧涂覆來涂覆外包衣層以得到含活性成分的雙重包衣丸粒，d)任選地隨后固化處理使釋放特性穩(wěn)定，例如通過在干燥條件下于40℃貯存2小時。12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于通過常規(guī)藥用助劑和以本來已知的方法處理所得丸粒得到多顆粒藥物劑型，尤其得到含丸粒的片劑、小片、膠囊、囊劑或可重構(gòu)粉劑，其中對其進行配制以使所含的丸粒在胃的pH范圍內(nèi)釋放。13.權(quán)利要求1-10中一項或多項的藥物劑型作為多顆粒藥物劑型的組成的用途。14.權(quán)利要求13的用途，其作為壓制片劑、膠囊、囊劑或可重構(gòu)粉劑的組成。全文摘要本發(fā)明涉及一種多層形式的藥物治療劑，其包含a)含藥物活性成分的核，b)由50－95重量％的(共)聚合物構(gòu)成的內(nèi)包衣層，其中所述(共)聚合物由95－100重量％的自由基聚合的含中性側(cè)基的乙烯單體和0－5重量％的含陰離子側(cè)基的單體組成，c)共聚物的外包衣層，其中共聚物由75－95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1－至C4－烷基酯和5－25重量％的在烷基中含陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成。所述藥物進一步含5－30重量％的常規(guī)藥用助劑，尤其是濕潤劑。本發(fā)明藥物的特征在于內(nèi)包衣層包含5－50重量％的非成孔劑的常規(guī)藥用助劑和只以不到5重量％的量存在的成孔劑。文檔編號A61K9/28GK1972674SQ200580021072公開日2007年5月30日申請日期2005年5月18日優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日發(fā)明者H-U·彼得賴特,C·邁爾申請人:羅姆有限公司