專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及具有HCV抑制活性的化合物。
背景技術：
許多年來改善藥物和其它藥劑到靶細胞和組織的輸送一直是大量研究的焦點。盡管進行了許多嘗試以開發(fā)將生物活性分子輸入細胞的方法，既有體內(nèi)的和也有體外的，但是沒有一種方法證實是完全讓人滿意的。優(yōu)化抑制藥物與其細胞內(nèi)靶的結合，同時最小化藥物細胞間重新分布到例如鄰近細胞，常常是困難的或無效力的。
當前胃腸道外給予患者的大部分藥劑不是靶向的，導致了藥劑全身性輸送到機體的細胞和組織，在這些地方它是非必要的并通常是不希望的。這可能導致不利的藥物副作用，并常常限制可能被施用的藥物(例如糖皮質(zhì)類固醇和其它抗炎藥)的劑量。相比較，盡管口服給藥被普遍認為是一種方便和經(jīng)濟的給藥方法，但口服給藥可能導致(a)藥物通過細胞和組織屏障，例如血/腦、上皮細胞、細胞膜的吸收，導致不希望的全身分布，或(b)藥物在胃腸道內(nèi)的短暫停留。因此，一個主要的目標是開發(fā)將藥劑特異性靶向細胞和組織的方法。這類治療的益處包括避免了這類藥劑的不適當遞送至其它細胞和組織，例如未感染的細胞的全身性生理效應。
丙型肝炎被視為特征在于肝病的肝臟慢性病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物正在廣泛應用并且已經(jīng)顯示是有效的，但是毒性和其它副作用已經(jīng)限制了它們的有用性。
能夠測定HCV存在、不存在或量的試驗方法在尋找抑制劑和用于診斷HCV存在中具有實際可用性。
HCV抑制劑適用于限制HCV感染的建立和進展并且用于HCV的診斷試驗。
對具有改進的抑制和藥物動力學特性的HCV治療劑，即藥物存在需求，所述改進的抑制和藥物動力學特性包括對發(fā)生病毒抵抗力的增強的活性、改善的口服生物利用度、較大的效力和延長的體內(nèi)有效半衰期。新的HCV抑制劑應具有較少的副作用，復雜性較低的給藥方案和口服有效。特別地，對更不麻煩的劑量方案，例如每次一丸，每天一次存在需求。
發(fā)明概述可以通過使生物活性劑在細胞內(nèi)蓄積或保留的方法和組合物，實現(xiàn)胞內(nèi)靶向。本發(fā)明提供了用于抑制HCV或?qū)CV具有治療活性的組合物和方法。
本發(fā)明一般涉及治療化合物在細胞內(nèi)的蓄積或保留。更具體地說，本發(fā)明涉及在肝細胞內(nèi)獲得高濃度的膦酸酯分子的方法。這類有效靶向可以應用于各種治療制劑和操作步驟。
本發(fā)明的組合物包括通常具有至少一個膦酸酯基的抗病毒化合物。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了與一個或多個膦酸酯基連接的本發(fā)明化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了綴合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明提供了式I的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子的；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；Z為O、S或N；Z1為O、N、C或S，其任選被一個或多個A3取代；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，A為C或P。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，A為P。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，A為P或C，其任選被一個或兩個A3取代，條件是當A為C時，A3選自-P(Y1)(A2)(A2)、-P(Y1)(Y1A2)(Y1A2)、-P(Y1)(Y1A2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(NA2)、-P(Y1)(Y1A2)(NA2)、-N-P(Y1)(A2)(A2)、-NS(O)2A2Y1(CH2)rP(Y1)(A2)2，或-NS(O)2(A2)，或當Z2a或Z2b與Q1形成7-元鏈環(huán)時，Z2a和Z2b之一為H且R2不為-C(O)O CH3、-C(O)OtBu或-C(O)O-環(huán)戊基，或至少一個A3為P(Y1)(A2)(A2)、-P(Y1)(Y1A2)(Y1A2)、-P(Y1)(Y1A2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(A2)、-P(Y1)(NA2)(NA2)、-P(Y1)(Y1A2)(NA2)或-N-P(Y1)(A2)(A2)；n為1或2；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基(imido)、亞氨基、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式1的化合物，其中該化合物為對映體。
本發(fā)明提供了式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元，具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；Z為O、S或N；Z1為O、N、C或S，其任選被一個或多個A3取代；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A為C或P；n為1或2；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式1的化合物，其中A為C且n為1。
本發(fā)明提供了式1的化合物，其中A為P且n為2。
本發(fā)明提供了式III的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；
R3為H或(C1-6)烷基；A為C或P；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Y為鍵、N或C，其各自任選被R1或R2取代；Z為O、N或S；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)。
A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式III的化合物，其中A為C且n為1。
本發(fā)明提供了式III的化合物，其中A為P且n為2。
本發(fā)明提供了式VII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；Z1為O、N、C或S，其任選被一個或多個A3取代；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z3為O或N，其中所述的N可以任選被A3取代；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式VII的化合物，其中Z3為N。
本發(fā)明提供了式VII的化合物，其中所述的N進一步被A3取代。
本發(fā)明提供了式VII的化合物，其中Z1為N。
本發(fā)明提供了式VII的化合物，其中Z3為O。
本發(fā)明提供了式XI的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；A為C或P；n為1或2；Y為鍵、N或C，其各自任選被R1或R2取代；Z為O、N或S；
Z1為O、N、C或S，其任選被一個或多個A3取代；Z2a與Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳環(huán)，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代形成雜環(huán)，各原子可以進一步被A3取代；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或
A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；p為0-3；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XI的化合物，其中A為C且n為1。
本發(fā)明提供了式XI的化合物，其中A為P且n為2。
本發(fā)明提供了式XI的化合物，其中Z1為O。
本發(fā)明提供了式XII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基可以任選被鹵素單-、二-或三-取代、或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；A為C或P；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a與Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳環(huán)，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代形成雜環(huán)，各原子可以進一步被A3取代；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XIII的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；
L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a與Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳環(huán)，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代形成雜環(huán)，各原子可以進一步被A3取代；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XIV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；A為C或P；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中
R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；A為C或P；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XVI的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；
L1獨立地選自C、O、S或N，條件是存在不超過3個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a與為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6；并且q為1-10。
本發(fā)明提供了式XVIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；n獨立為0、1或2；Y為鍵、N或C，其各自任選被R1或R2取代；Z為O、N或S；Z2a與Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基碳環(huán)，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，且各原子可以被A3取代；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z4和Z5獨立為鍵、O或N；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XIX的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；n獨立為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a與Q1形成(C1-10)烷基、(C2-10)鏈烯基、(C2-10)炔基碳環(huán)，其中，任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，并且各原子可以被A3取代；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z4和Z5獨立為鍵、O或N；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了具有式XXI中所示一般結構的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；n為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Y為鍵、N或C，其各自任選被R1或R2取代；Z獨立為O、N或S；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個取代A3；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXII的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；n為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；A為C或P；n獨立為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Z4和Z5獨立為鍵、O或N；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXIV的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；
L1獨立地選自C、O、S或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；q為1-10；r為1-2；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；L1獨立地選自C、O、S或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z獨立為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；q為1-10；r為1-2；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXVI的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；
L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXVII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Y為鍵、N或C，其各自任選被R1或R2取代；Z為O、N或S；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；A5為C或P，其任選被A3取代；n為1或2；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXVIII的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；n為1或2；Z為O、N或S；Z1為N或C；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；A5為C或P，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXIX的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，以便與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；A5為C或P，其任選被A3取代；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了式XXXVI的化合物
或其藥物上可接受的鹽、對映體、溶劑合物或前體藥物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2為(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代，或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代，或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代，或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子、苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基連接R2的N原子連接，其中雜芳基為5-或6-元、具有1-3個選自N、O和S的雜原子；其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為H或(C1-6)烷基；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，其各自任選被一個或多個A3取代；Z為O、N或S；
Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與R1、R2、Q1或任意的A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A3獨立地選自H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)2、C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(O)(A2)(OA2)、-CH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(OA2)、-OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(O)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，而它們各自可以任選被-R1、-P(O)(OA2)(OA2)、-P(O)(OA2)(N(A2)2)、-P(O)(A2)(OA2)、-P(O)(A2)(N(A2)2)或P(O)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選被R1取代；或A3獨立地選自-(CH2)m-、-C(O)O-、-NH-、-C(A2)2-，從而與任意其它的A3或Q1形成碳環(huán)或雜環(huán)；A2獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；A5為C或P，其任選被A3取代；n獨立為0、1或2；并且m為0-6。
本發(fā)明提供了選自由下列化合物組成的組的化合物
本發(fā)明提供了選自由下列化合物組成的組的化合物
本發(fā)明提供了選自由下列化合物組成的組的化合物
本發(fā)明提供了選自由下列化合物組成的組的化合物
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含上述化合物和至少一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了用于治療與HCV相關的障礙的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它還含有核苷類似物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它還含有干擾素或聚乙二醇化的干擾素。
本發(fā)明還提供了藥物組合物其中所述的核苷類似物選自利巴韋林、viramidine levovirin、L-核苷和艾沙托立賓且所述的干擾素為α-干擾素或聚乙二醇化的干擾素。
本發(fā)明還提供了治療與丙型肝炎相關的障礙的方法，該方法包括對個體給予藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的上述化合物，包括其對映體。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的本發(fā)明化合物或綴合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物與藥物上可接受的賦形劑。
本發(fā)明還涉及增加藥物化合物的細胞蓄積和保留，由此改善其治療和診斷價值的方法，包括使所述化合物與一個或多個膦酸酯基團連接。
本發(fā)明還提供了抑制HCV的方法，包括對患有與HCV活性相關的病況的哺乳動物給予有效抑制HCV的量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了用于醫(yī)學療法(優(yōu)選用于抑制HCV或治療與HCV活性相關的病況)的本發(fā)明化合物以及本發(fā)明化合物在制備適用于抑制哺乳動物HCV或治療與HCV活性相關的病況的藥物中的應用。
本發(fā)明還提供了本文披露的適用于制備本發(fā)明化合物，包括其對映體的方法和新的中間體。本發(fā)明的一些化合物適用于制備本發(fā)明的其它化合物。
本發(fā)明的另一個方面提供了抑制樣品中HCV活性的方法，包括用本發(fā)明的化合物或綴合物處理該樣品。
發(fā)明詳述下面詳細參照本發(fā)明的某些實施方案，在附隨的結構和式中舉例說明了它們的實例。雖然將結合列舉的實施方案描述本發(fā)明，但將要理解的是它們并不意旨將本發(fā)明限制于那些實施方案。相反，本發(fā)明意旨覆蓋全部替代方案、變型和等同技術方案，它們可以被包括在由實施方案限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物本發(fā)明的化合物不包括迄今為止已知的化合物。然而，正如從下文其它實施方案中進一步顯而易見的，在本發(fā)明范圍內(nèi)為抗病毒目的而使用迄今為止僅生產(chǎn)和使用的化合物作為制備抗病毒化合物的中間體。就美國而言，本文的化合物或組合物不包括根據(jù)35 USC§102可預測的或根據(jù)35 USC§103是顯而易見的化合物。
無論什么時候本文所述的化合物被一個以上相同命名的基團，例如″R1″或″A3″取代時，均應理解這些基團可以相同或不同，即獨立地選擇每個基團。
此處使用的“雜環(huán)”包括，作為例子而不限于Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特別地第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950至現(xiàn)在)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和“J.Am.Chem.Soc.”825566(1960)中描述的這些雜環(huán)。
雜環(huán)的例子包括，作為例子而不限于吡啶基、噻唑基、四氫苯硫基、硫氧化的四氫苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基，十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩嗪基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并異唑基、羥吲哚基、苯并唑啉基和靛紅?；?。
舉例但不限于，碳鍵合的雜環(huán)是在吡啶的2，3，4，5，或6位；噠嗪的3，4，5，或6位；嘧啶的2，4，5，或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2，3，4，或5位；唑、咪唑或噻唑的2，4，或5位；異唑、吡唑、或異噻唑的3，4，或5位；氮丙啶的2或3位；吖丁啶的2，3，或4位；喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位；或異喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被鍵合。然而更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基，6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
舉例和不限于，氮鍵合的雜環(huán)是在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位；異吲哚或異吲哚啉的2位；嗎啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
基團A3和A2并非關鍵的官能度并且可以廣泛改變。當不為H時，其功能是用作母體藥物物質(zhì)的中間體。這并不意味著它們生物上無活性。相反，這些基團的主要功能在于將母體藥物轉(zhuǎn)化成前體藥物，由此在前體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化時釋放母體藥物。因為活性前體藥物比母體藥物更有效地被吸收，所以它們實際上在體內(nèi)的功效通常大于母體藥物。A3或A2在體外或就前體藥物而言在體內(nèi)以化學中間體的形式被除去。在化學中間體的情況下，所以所得的前官能度產(chǎn)物，例如醇類為生理學上可接受的并不特別重要，不過，一般而言，如果產(chǎn)物為藥理學上無害的，那么它更為理想。
術語“PRT”選自本文定義的術語“前體藥物”和“保護基”。
本文所用的術語“前體藥物”指當被給予生物系統(tǒng)時，由于自發(fā)的化學反應、酶催化的化學反應、光解作用，和/或代謝化學反應而產(chǎn)生藥物物質(zhì)，即活性組分的任何化合物。因此前體藥物是治療活性化合物的共價修飾類似物或潛在形式。
“前體藥物部分”是指不穩(wěn)定的官能團，它在通過水解作用、酶促裂解或通過一些其它過程的細胞內(nèi)系統(tǒng)地新陳代謝的過程中與活性抑制化合物分離(Bundgaard，Hans，“Design and Application ofProdrugs”inA Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能與本發(fā)明的膦酸酯前藥化合物酶激活機制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、膽堿酯酶和磷酸酶(phosphases)。前體藥物部分能夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用，以優(yōu)化藥物遞送、生物利用度和功效。前體藥物部分可以包括活性代謝產(chǎn)物或藥物自身。
示范性的前體藥物部分包括水解敏感的或不穩(wěn)定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳香基或C6-C20取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前藥策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci. 72324；也被美國專利號4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于遞送膦酸穿過細胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一個接近的變體，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作為發(fā)明組合的化合物中的前體藥物部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前藥部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基團可以是一種膦酸酯前體藥物部分。該前體藥物部分可能對水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基團?？蛇x擇的是，該前體藥物部分可能對酶加強的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基團。
磷基團的芳基酯類，特別是苯基酯，被報道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert等(1994)J.Med.Chem.37498)。含有鄰位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯類也有描述(Khamnei andTorrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。芐基酯類被報道能夠產(chǎn)生母體膦酸。在一些情況下，鄰位或?qū)ξ坏娜〈梢约铀偎庾饔?。具有?；椒踊蛲榛椒拥钠S基類似物可通過酶如脂酶、氧化酶等的作用，產(chǎn)生酚類化合物，其依次經(jīng)歷在芐型C-O鍵處的分裂產(chǎn)生磷酸和醌甲基化物中間體。這類前體藥物部分的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有與苯甲基亞甲基連接的含羧酸酯基團的其它芐型前體藥物部分也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前體藥物部分被報道適用于膦酸酯藥物的細胞內(nèi)遞送。這些前酯類含有乙硫基，其中硫醇基或被?；セ蚺c另一個硫醇基結合形成二硫化物。二硫化物的脫脂化或還原產(chǎn)生游離的硫中間體，該中間體隨后分解為磷酸和環(huán)硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.394958)。環(huán)膦酸酯也被描述為含磷化合物的前體藥物(Erion等，美國專利6312662)。
“保護基”指掩蓋或改變官能團的性質(zhì)或整體化合物的性質(zhì)的化合物的部分。用于保護/脫保護的化學保護基團和策略是本領域公知的。例如參見，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護基團通常被用于掩蓋某些官能團的反應性，以有助于想要的化學反應的效率，例如以有次序和計劃的方式生成和斷裂化學鍵。化合物官能團的保護改變了除受保護的官能團的反應性以外的其它物理性質(zhì)，例如極性，親脂性(疏水性)，以及可以通過普通分析工具測量的其它性質(zhì)。化學保護的中間體它們自身可以是生物學活性的或非活性的。
受保護的化合物也可以呈現(xiàn)改變的，并且在一些情況下，優(yōu)化的體外和體內(nèi)性質(zhì)，諸如通過細胞膜和抗酶的降解作用或多價螯合作用。在這種角色中，具有預期療效的受保護的化合物可被稱作為前體藥物。保護基團的另一種功能是將母體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物，由此前體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化時釋放母體藥物。因為前體活性藥物比母體藥物可被更有效地吸收，所以前體藥物在體內(nèi)比母體藥物具有更大的效價。在化學中間體的情況下，在體外除去保護基，或在前藥的情況下，在體內(nèi)除去保護基。對于化學中間體，脫保護后得到的產(chǎn)物，例如醇是生理學上可以接受的，并不特別重要，盡管通常更理想的是該產(chǎn)物是藥理學上無害的。
任何提到本發(fā)明的任何化合物也包括提到它的生理學上可以接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理學上可以接受的鹽的示例包括源于適宜堿的鹽，所述堿例如堿金屬(如，鈉)、堿土金屬(如，鎂)、銨和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。生理學上可接受的氫原子或氨基的鹽包括有機羧酸的鹽，所述有機羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有機的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸；和無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的生理學上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合的陽離子，例如Na+和NX4+(其中X獨立選自H或C1-C4烷基)結合。
為了治療用途，本發(fā)明化合物的活性組分的鹽將是生理學上可以接受的，亦即它們將是源于生理學上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是生理學上可接受的酸或堿的鹽也可能發(fā)現(xiàn)是有用的，例如，在生理學上可接受的化合物的制備或純化中。所有的鹽，不論是否源于生理學上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“烷基”是C1-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是C2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，sp2雙鍵。實例包括但不限于，亞乙基或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，環(huán)戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是C2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，sp三鍵。實例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亞烷基”指的是1-18個碳原子的飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烷烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烷基包括但不限于，亞甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亞烯基”指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烯烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烯基包括但不限于1，2-亞乙基(-CH＝CH-)。
“亞炔基”指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體炔的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”指6-20個碳原子的一價芳烴基，源自從母體芳環(huán)系統(tǒng)的單一碳原子上除去1個氫原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯和類似基團的基團。
“芳基烷基”指非環(huán)狀烷基，其中與碳原子，典型的是末端或sp3碳原子連接的氫原子中的一個被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基包含6-20個碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6個碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表著烷基、芳基，和芳基烷基，其中一個或多個氫原子分別獨立被非氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR -S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中X各自獨立為鹵素F、Cl、Br，或I；并且R各自獨立為-H、烷基、芳基、雜環(huán)、保護基團或前體藥物部分。亞烷基、亞烯基和亞炔基基團也可以被相似地取代。
此處使用的“雜環(huán)”包括，作為例子而不限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特別地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A Series of Mono graphs”(John Wiley &Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的這些雜環(huán)。在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，“雜環(huán)”包括本申請中定義的“碳環(huán)”，其中一個或多個(例如1、2、3、或4)碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代。
雜環(huán)的例子包括，作為例子而不限于，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶(哌啶基)、噻唑基、四氫苯硫基、硫氧化的四氫苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩嗪基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并異唑基、羥吲哚基、苯并唑啉基、靛紅酰和雙-四氫呋喃 舉例但不限于，碳鍵合的雜環(huán)是在吡啶的2，3，4，5，或6位；噠嗪的3，4，5，或6位；嘧啶的2，4，5，或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2，3，4，或5位；唑、咪唑或噻唑的2，4，或5位；異唑、吡唑或異噻唑的3，4，或5位；氮丙啶的2或3位；吖丁啶的2，3，或4位；喹啉的2，3，4，5，6，7或8位或異喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被鍵合。然而更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
舉例和不限于，氮鍵合的雜環(huán)是在吖丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑、氮丙啶的1位；異吲哚或異吲哚啉的2位；嗎啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳環(huán)”指飽和的、不飽和的或芳環(huán)，作為單環(huán)具有3到7個碳原子，作為雙環(huán)有7到12個碳原子，作為多環(huán)至多約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3到6個環(huán)原子，更加典型地，5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7到12個環(huán)原子，例如，排列為雙環(huán)-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或排列為雙環(huán)-[5，6]或[6，6]系統(tǒng)的9或10個環(huán)原子。單環(huán)碳環(huán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-1-烯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、苯、螺烷基(spiryl)和萘基。
“連接體(linker)”或“連接基(link)”指包含共價鍵或原子鏈或原子基團的化學部分，所述原子將膦酸酯基共價連接到藥物上。連接體包括取代基A1和A3的部分，其包括部分如烷氧基(例如，聚乙烯氧，PEG，聚亞甲基氧)和烷氨基(例如，聚乙烯氨基，JeffamineTM)的重復單位；和二酸酯和酰胺類包括琥珀酸酯，琥珀酸酰胺，二羥乙酸酯，丙二酸酯和己酰胺。
術語“手性的”是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質(zhì)的分子，而術語“非手性的”是指可以在其鏡像配偶體上可疊加的分子。
術語“立體異構體”指具有同一化學構成，但是原子或基團在空間的排列不同的化合物。
“非對映體”指具有兩個或更多個手性中心并且其分子互相不是鏡像的立體異構體。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點，沸點，光譜性質(zhì)，和反應性。非對映體的混合物在高分辨率的分析方法下，例如電泳和色譜法，可以分離。
“對映體”指為互相非可疊加鏡像的化合物的兩種立體異構體。
術語“治療(treatment)”或“治療(treating)”，在某種程度上它涉及一種疾病或狀況，包括預防疾病或狀況發(fā)生，抑制疾病或狀況，消除疾病或狀況，和/或解除疾病或狀況的一種或多種癥狀。
此處應用的立體化學的定義和慣例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，紐約；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，紐約。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有關分子手性中心的分子絕對構型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋轉(zhuǎn)的標志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首帶(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學構造來說，除了它們是互為鏡像之外，這些立體異構體是相同的。一種特殊的立體異構體也被稱為對映異構體，并且這類異構體的混合物常被稱作對映異構體混合物。對映異構體的50∶50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋化物，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，它可以產(chǎn)生。術語“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是兩種對映異構體物種的等摩爾混合物，缺乏旋光性。
保護基在本發(fā)明的上下文中，保護基包括前藥部分和化學保護基團。
保護基團是可以獲得的，通常是已知的和被使用過的，并且在合成過程中，亦即制備本發(fā)明化合物的途徑與方法，被任選用于阻止受保護的基團發(fā)生副反應。對于大部分情況，對于要保護哪個基團的決定，何時實施，和化學保護基團“PG”的性質(zhì)將取決于要被對抗的反應的化學(例如，酸性的，堿性的，氧化的，還原的或其它條件)和合成的預期方向。PG基團不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多個PG取代。通常，PG將被用于保護官能團諸如羧基，羥基，硫代，或氨基的基團，并且因此被用于阻止副反應或者另外促進合成的效率。脫保護產(chǎn)生游離的、脫保護基團的順序取決于合成的預期方向和將要遇到的反應條件，并且可以本領域技術人員決定的任何順序發(fā)生。
本發(fā)明化合物的不同的官能團可以被保護。例如，-OH基的保護基(不論是羥基，羧酸，膦酸，還是其它官能)包括“醚-或酯-形成基團”。醚-或酯-形成基團在本申請?zhí)岢龅暮铣煞桨钢心軌蚱鸹瘜W保護基團的功能。然而，正如本領域技術人員熟知的，一些羥基和硫代保護基團既不是醚-形成基團，也不是酯-形成基團，并且包括在下面討論的酰胺。
非常大量的羥基保護基和酰胺-形成基團和相應的化學裂解反應都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可見于Kocienski Philip J.；ProtectingGroup(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通過引用以其整體將它并入本申請。特別是第1章，保護基概述第1-20頁，第2章，羥基保護基，第21-94頁，第3章，二醇保護基，第95-117頁，第4章，羧基保護基，第118-154頁，第5章，羰基保護基，第155-184頁。關于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保護基和關于酸的其它保護基見下面開始敘述的Greene。這樣的基團包括，舉例和不限于酯類、酰胺類、酰肼類等。
A3和A2可以為H、烷基或成醚或成酯基團?！宄擅鸦鶊F″意指能夠在母體分子與具有如下式的基團之間形成穩(wěn)定的共價鍵的基團 或 其中Va為一般選自C和Si的四價原子；Vb為一般選自B、Al、N和P的三價原子，更一般地為N和P；Vc為一般選自O、S和Se的二價原子，更一般地為S；V1為通過穩(wěn)定的共價單鍵與Va、Vb或Vc結合的基團，一般地V1為A2基團；V2為通過穩(wěn)定的共價雙鍵與Va或Vb結合的基團，條件是V2不為＝O、＝S或＝N-，一般地V2為＝C(V1)2，其中V1如上所述；并且V3為通過穩(wěn)定的共價三鍵與Va結合的基團，一般地V3為∫C(V1)，其中V1如上所述。
″成酯基團″意指能夠在母體分子與具有如下式的基團之間形成穩(wěn)定的共價鍵的基團 或 其中Va、Vb和V1如上所述；Vd為一般選自P和N的五價原子；Ve為一般為S的六價原子；并且V4為通過穩(wěn)定的共價雙鍵與Va、Vb、Vd或Ve結合的基團，條件是至少一個V4是＝O、＝S或＝N-V1，一般地，當V4不是＝O、＝S或＝N-時，其是＝C(V1)2，其中V1如上所述。
-OH官能的保護基(無論是羥基、酸，還是其它官能)均為″成醚或成酯基團″的實施方案。
特別感興趣的是能夠起本文所述合成方案中的保護基作用的成醚或成酯基團。然而，正如本領域技術人員可以理解的，某些羥基和硫代保護基既非成醚基團，又非成酯基團，并且包括下述的酰胺類中，且能夠保護羥基或硫代基團，使得由母體分子水解成羥基或硫代基團。
A3或A2在其成酯作用中一般與諸如作為例子，但不限于它們的-CO2H或-C(S)OH這類任意的酸性基團結合，由此得到-CO2A2或-CO2A3。例如，根據(jù)WO 95/07920中列舉的酯基推導出A2。
A2的例子包括C3-C12雜環(huán)(上述)或芳基。這些芳族基團任選為多環(huán)或單環(huán)的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-唑基、3-和4-異唑基、2-，4-和5-噻唑基、3-，4-和5-異噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基和1-，2-，4-和5-嘧啶基、被鹵素取代的C3-C12雜環(huán)或芳基、R1，R1-O-C1-C12亞烷基、C1-C12烷氧基、CN、NO2、OH、羧基、羧基酯、硫醇、硫酯、C1-C12鹵代烷基(1-6個鹵素原子)、C2-C12烯基或C2-C12炔基。這類基團包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)、2-，3-和4-甲氧苯基、2-，3-和4-乙氧苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基、2-和3-乙氧羰基-4-羥苯基、2-和3-乙氧基-4-羥苯基、2-和3-乙氧基-5-羥苯基、2-和3-乙氧基-6-羥苯基、2-，3-和4-O-乙酰苯基、2-，3-和4-二甲氨基苯基、2-，3-和4-甲基巰基苯基、2-，3-和4-鹵代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-雙羧基乙基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二鹵苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)、2-，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基)、2-，3-和4-氰基苯基、2-，3-和4-硝基苯基、2-，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)、4-N-甲基哌啶基、3-N-甲基哌啶基、1-乙基哌嗪基、苯甲基、烷基水楊基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水楊基苯基)、2-，3-和4-乙酰苯基、1，8-二羥基萘基(-C10H6-OH)和芳基氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]、2，2′-二羥基聯(lián)苯基、2-，3-和4-N，N-二烷氨基酚、-C6H4CH2-N(CH3)2、三甲氧苯甲基、三乙氧苯甲基、2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；2-羧基苯基的C4-C8酯類；和C1-C4亞烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基、-CH2-吡咯基、-CH2-噻吩基、-CH2-咪唑基、-CH2-唑基、-CH2-異唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5個鹵素原子取代或被1到2個選自下述的原子或基團取代鹵素、C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)、氰基、硝基、OH、C1-C12鹵代烷基(1到6個鹵素原子；包括-CH2-CCl3)、C1-C12烷基(包括甲基和乙基)、C2-C12烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被關于芳基的上述基團的任一種，特別是OH或被1到3個鹵素原子取代的烷基(包括-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3和-CH2CCl3)； -N-2-丙基嗎啉代、2，3-二氫-6-羥基茚、芝麻酚、兒茶酚單酯、-CH2-C(O)-N(R1)2、-CH2-S(O)(R1)、-CH2-S(O)2(R1)、-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)、膽甾烯基、烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)、甘油；5或6碳單糖、二糖或低聚糖(3到9個單糖殘基)；甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂類的脂肪酸通常是天然地存在的飽和的或不飽和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，諸如亞油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，棕櫚油酸，亞麻酸和類似的脂肪酸)，其通過甘油三酯的甘油基氧被連接到此處的母體化合物的?；希煌ㄟ^磷脂的磷酸酯連接到羧基上的磷脂；2-苯并[c]呋喃酮基(顯示在Clayton等，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)670-671的
圖1中；環(huán)狀碳酸酯類，例如(5-Rd-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd為R1、R4或芳基；和 本發(fā)明化合物的羥基任選被WO 94/21604中公開的基團III、IV或V中的一個或被異丙基取代。
作為其它實施方案，表A列舉了A2酯部分的例子，該部分例如可以通過氧被連接到-C(O)O-和-P(O)(O-)2基團上。也顯示了幾個酰胺化物，其直接連接到-C(O)-或-P(O)2上。結構1-5、8-10和16、17、19-22的酯類通過使本文具有游離羥基的化合物與相應的鹵化物(氯化物或酰氯和類似物)和N，N-二環(huán)己基-N-嗎啉甲脒(或另一種堿諸如DBU，三乙胺、CsCO3、N，N-二甲基苯胺等)在DMF(或其它溶劑，諸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反應來合成。當被A3為膦酸酯時，結構5-7、11、12、21、和23-26的酯是通過醇或醇鹽(或在化合物例如13、14和15的情況下為相應的胺)與一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一個活化的膦酸酯)的反應而合成的。
表A
1.-CH2-C(O)-N(R1)2*10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)32.-CH2-S(O)(R1) 11.-CH2-CCl33.-CH2-S(O)2(R1)12.-C6H54.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H513.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5.3-膽甾烯基 14.-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH36.3-吡啶基15.-NHR17.N-乙基嗎啉代16.-CH2-O-C(O)-C10H158.-CH2-O-C(O)-C6H517.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)29.-CH2-O-C(O)-CH2CH318.-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2--(OC(O)CH2R1)* #-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。
其它適合此處應用的酯類被描述在歐洲專利第632,048號中。
A2還包括形成前官能度的“雙酯”，例如-CH2OC(O)OCH3、
-CH2SCOCH3、-CH2OCON(CH3)2或結構-CH(R1)O((CO)R37)或-CH(R1)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧基烷基(其結合到酸性基團的氧上)，其中R37和R38為烷基、芳基或烷基芳基(見美國專利4,968,788)。經(jīng)常地R37和R38是大體積基團，例如支化的烷基、鄰-取代的芳基、間位-取代的芳基或它們的組合，包括1-6個碳原子的正、仲、異和叔烷基。一個例子就是新戊酰氧基甲基。對于口服給藥的前體藥物，這些特別有用。此類有用的A2基團的例子是烷基酰氧基甲基酯和它們的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、 -CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3、-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(O)C6H11、-CH2OC(O)C6H5、-CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2、-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
就前體藥物的目的而言，一般選擇的酯為迄今為止用于抗病毒藥物的酯，特別是環(huán)狀碳酸酯類、雙酯類或酞基、芳基或烷基酯類。
正如注意到的，A3或A2任選用于防止合成操作步驟中與被保護基團的副反應，以便它們在合成過程中起保護基(PRT)的作用。對于大部分情況，對于要保護哪個基團的決定，何時實施，和PRT的性質(zhì)將取決于要被保護的反應的化學(例如，酸性、堿性、氧化、還原或其它條件)和合成的預期方向。PRT基團不需要相同，并且通常不相同，條件是化合物被多個PRT取代。一般而言，PRT將被用于保護羧基、羥基或氨基。脫保護產(chǎn)生游離基的順序取決于合成的預期方向和將要遇到的反應條件，并且可以以本領域技術人員決定的任何順序發(fā)生。
非常大量的A3或A2羥基保護基和酰胺-形成基團和相應的化學裂解反應都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可見于Kocienski，Philip J.；ProtectingGroup(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通過引用以其整體將它并入本申請。特別是第1章，保護基概述第1-20頁，第2章，羥基保護基，第21-94頁，第3章，二醇保護基，第95-117頁，第4章，羧基保護基，第118-154頁，第5章，羰基保護基，第155-184頁。關于A2羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸和關于A3酸的其它保護基見下面開始敘述的Greene。這類基團包括，舉例和不限于酯類、酰胺類、酰肼類等。
在某些實施方案，A2被保護的酸性基團為酸性基團的酯且A2為含羥基的官能度的殘基。在其它實施方案中，氨基化合物用于保護酸性官能度。合適的含羥基或氨基的官能度的殘基如上所述或在WO95/07920中找到。特別感興趣的是氨基酸、氨基酸酯類、多肽類或芳基醇類的殘基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸殘基作為基團L1或L2被描述在WO 95/07920的第11-18頁與相關的文本中。
WO 95/07920清楚地教導了膦酸的酰胺化物，但是將要理解的是此類酰胺化物與本文所闡述的任意酸基團和WO 95/07920中闡述的氨基酸殘基形成。
典型的用于保護A3酸性官能度的A2酯類也被描述在WO95/07920中，再次理解用此處的酸性基團以及與′920公開文獻的膦酸酯能夠形成同樣的酯類。典型的酯類基團至少在WO 95/07920第89-93頁(在R31或R35之下)，第105頁的表格，和第21-23頁(R1)被定義。特別感興趣的是未取代的芳基的酯類，所述的芳基諸如苯基或芳基烷基，如苯甲基，或羥基、鹵素-、烷氧基-、羧基和/或烷基酯羧基取代的芳基或烷基芳基，特別地苯基，鄰-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水楊酸酯C1-C12烷基酯類)。
被保護的酸性基團A3，特別地當使用WO 95/07920中的酯類或酰胺類時，適用作口服給藥的前體藥物。然而，并不必需為了使本發(fā)明的化合物通過口服途徑給藥有效而保護酸性基團。當將具有被保護的基團，特別是氨基酸酰胺化物或取代和未取代的芳基酯的本發(fā)明的化合物通過全身或口服給藥時，它們能夠在體內(nèi)水解裂解產(chǎn)生游離酸。
一種或多種酸性羥基被保護。如果超過一種酸性羥基被保護，那么使用相同的或不同的保護基團，例如，酯類可以是不同的或相同的，或可以使用混合的酰胺化物和酯。
Greene(14-118頁)中所述的典型A2羥基保護基包括醚類(甲基)；取代的甲基醚類(甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對-甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二橋氧、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、35，1，4-二烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-橋亞甲基苯并呋喃-2-基))；取代的乙基醚類(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔-丁基、烯丙基、對-氯苯基、對-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、芐基)；取代的芐基醚類(對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、o-硝基芐基、對-硝基芐基、對-鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對-氰基芐基、對-苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-橋氧、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基、苯并異噻唑基S，S-二橋氧)；甲硅烷基醚類(三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基(Dimethylthexylsilyl)、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯類(甲酸酯、苯甲?；姿狨ァ⒁宜狨?、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、對-聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯(Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酸酯))；碳酸酯類(甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對-硝基苯基、芐基、對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)；具有輔助裂解的基團(2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸基、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯類(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、對-聚-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和磺酸酯類(硫酸酯、甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。
更一般的情況是，A2羥基保護基包括取代的甲基醚類、取代的芐基醚類、甲硅烷基醚類和酯類，包括磺酸酯類，還更一般的情況是三烷基甲硅烷基醚類、甲苯磺酸酯類和乙酸酯類。
典型的1，2-二醇保護基(因此，一般兩個OH基團與A2保護官能度連在一起)被記述在Greene第118-142頁中，并且包括環(huán)狀的縮醛類和縮酮類(亞甲基、亞乙基、1-叔-丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(異亞丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、苯亞甲基、對-甲氧苯亞甲基、2，4-二甲氧基苯亞甲基、3，4-二甲氧基苯亞甲基、2-硝基苯亞甲基)；環(huán)狀原酸酯類(甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基苯亞甲基、1-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)苯亞甲基衍生物、2-亞環(huán)戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亞甲硅基)、1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亞基)、環(huán)碳酸酯類、環(huán)二烴基代硼酸酯、二烴基代硼酸乙酯和二烴基代硼酸苯酯。
更加典型地，1，2-二醇保護基包括表B中列舉的那些，還更加典型地，環(huán)氧化物、丙酮化合物、環(huán)狀的縮酮類和芳基縮醛類。
表B 其中R9為C1-C6烷基。
A2還為H、氨基保護基或含羧基的化合物的殘基，特別是H、-C(O)R4、氨基酸、多肽或非-C(O)R4、氨基酸或多肽的保護基。例如，在基團A3中發(fā)現(xiàn)形成酰胺的A2。當A2為氨基酸或多肽時，它具有結構R15NHCH(R16)C(O)-，其中R15為H、氨基酸或多肽殘基，或R15和R16如下所定義。
R16為低級烷基或被氨基取代的低級烷基(C1-C6)、羧基、酰胺、羧基酯、羥基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、巰基、亞砜和/或烷基磷酸酯。R10也與氨基酸αN共同形成脯氨酸殘基(R10＝-CH2)3-)。然而，R10一般為天然存在的氨基酸的側(cè)基，例如H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10也包括1-胍基丙-3-基、芐基、4-羥基芐基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧苯基和乙氧苯基。就大部分情況而言，A2為羧酸的殘基，但Greene在315-385頁上所述的任意典型的氨基保護基是有用的。它們包括氨基甲酸酯類(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫代呫噸基)]甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰氨基)乙基、叔-丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫代、芐基、對-甲氧基芐基、對-硝基芐基、對-溴芐基、對-氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞硫?；S基、9-蒽基甲基、二苯基甲基)；具有輔助裂解的基團(2-甲硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基、2-(對-甲苯磺?；?乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基苯硫基、2，4-二甲基苯硫基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間-氯-對-酰氧基芐基、對-(二羥基硼基)芐基、5-苯并異唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能夠光解裂解的基團(間-硝基苯基、3，5-二甲氧苯甲基、鄰-硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、苯基(鄰-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基、N′-對-甲苯磺?；被驶′-苯基氨基硫羰基)；其它氨基甲酸酯類(叔-戊基、S-苯甲基硫代氨基甲酸酯、對-氰基苯甲基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對-癸氧基苯甲基、二異丙甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基甲酰氨基)苯甲基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異煙酰基、對-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(對-苯偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對-(苯偶氮基)苯甲基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、4-(三甲基銨)芐基、2，4，6-三甲基苯甲基)；酰胺類(N-甲?；?、N-乙酰基、N-氯乙?；?、N-三氯乙?；?、N-三氟乙酰基、N-苯乙?；?、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨?；?、N-苯甲?；-對-苯基苯?；?；具有輔助裂解的酰胺類(N-鄰-硝基苯基乙?；?、N-鄰-硝基苯氧基乙?；-乙酰乙?；?N′-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；-3-(對-羥苯基)丙?；?、N-3-(鄰-硝基苯基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙?；-4-氯丁?；?、N-3-甲基-3-硝基丁?；-鄰-硝基肉桂?；-乙酰蛋氨酸、N-鄰-硝基苯甲酰基、N-鄰-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮)；環(huán)酰亞胺衍生物(N-鄰-苯二甲酰亞胺、N-二硫雜琥珀酰、N-2，3-二苯基順丁烯二?；-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3-5-三氮雜環(huán)己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺類(N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯甲基、N-(4-甲氧苯基)二苯甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基、N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；亞胺衍生物(N-1，1-二甲基硫亞甲基、N-苯亞甲基、N-對-甲氧基亞苯基、N-二苯亞甲基、N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亞甲基、N，(N′，N′-二甲基氨基亞甲基、N，N′-亞異丙基、N-對-硝基苯亞甲基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、N-亞環(huán)己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基))；N-金屬衍生物(N-甲硼烷衍生物、N-二苯基硼酸(borinic acid)衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]碳烯基、N-銅或N-鋅螯合物)；N-N衍生物(N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基、N-二甲硫代氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二烷基磷?；?、N-二芐基磷?；?、N-聯(lián)苯磷?；?；N-Si衍生物、N-S衍生物；N-亞氧硫基(Sulfenyl)衍生物(N-苯亞氧硫基、N-鄰-硝基苯亞氧硫基、N-2，4-二硝基苯亞氧硫基、N-五氯苯亞氧硫基、N-2-硝基-4-甲氧苯亞氧硫基、N-三苯甲基亞氧硫基、N-3-硝基吡啶亞氧硫基)；和N-磺?；苌?N-對-甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺?；?、N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺?；?、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺?；?、N-4-甲氧苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺?；?、N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基、N-甲磺?；?、N-β-三甲基甲硅烷基乙磺?；?、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺?；-芐基磺?；?、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺?；?。
更加典型地，被保護的氨基包括氨基甲酸酯類和酰胺類，還更典型地包括-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。也適用作A3位置上的前體藥物，特別是對于氨基或-NH(R5)的另一種保護基為 例如，參見Alexander，J.等(1996)J.Med.Chem.39480-486。
A2還為H或含氨基的化合物的殘基，特別是氨基酸、多肽、保護基、-NHSO2R4、NHC(O)R4、-N(R4)2、NH2或-NH(R4)(H)，由此，例如A3的羧基或膦酸基團與胺反應而生成如在-C(O)A2、-P(O)(A2)2或-P(O)(OH)(A2)中的酰胺。一般而言，A2具有結構R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17為OH、OA2、OR5、氨基酸或多肽殘基。
氨基酸是低分子量化合物，約為少于大約1000MW，它包含至少一個氨基或亞氨基和至少一個羧基。一般而言，氨基酸將在自然界被發(fā)現(xiàn)，亦即，能夠在生物材料例如細菌或其它微生物、植物、動物或人中被檢測到。適宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一個氨基或亞氨基氮原子通過單個取代的或未取代的α-碳原子與一個羧基的碳原子分離的化合物。特別感興趣的是疏水殘基例如一或二烷基或芳基氨基酸、環(huán)烷氨基酸等。這些殘基通過增加母體藥物的分配系數(shù)促進細胞滲透性。典型地，該殘基不包含巰基或胍基取代基。
天然存在的氨基酸殘基是那些天然地在植物、動物或微生物中發(fā)現(xiàn)的殘基，特別是其蛋白質(zhì)。多肽最典型地是基本上由這類天然存在的氨基酸殘基組成。這些氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天門冬酰胺、谷氨酰胺和羥基脯氨酸。
當A2為單一氨基酸殘基或多肽類時，它們通常在A3上被取代。通過在氨基酸的羧基(或例如，多肽的C-末端氨基酸)與氨基氮之間形成酰胺鍵產(chǎn)生這些綴合物。類似地，在A3與氨基酸或多肽的氨基之間形成綴合物。一般而言，盡管在本發(fā)明范圍內(nèi)可以在一個以上允許的位置上引入氨基酸，但是僅母體分子上任意位置之一被如本文所述的氨基酸酰胺化。通常，A3的羧基被氨基酸酰胺化。一般而言，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被鍵合到母體官能度上，亦即，在氨基酸側(cè)鏈上的羧基或氨基通常不用于與母體化合物生成酰胺鍵(不過，如在下面進一步描述的，在綴合物的合成過程中這些基團可能需要被保護)。
關于氨基酸或多肽的包含羧基的側(cè)鏈，可以理解的是羧基將任選例如，被A2封閉，被A2酯化，或被A2酰胺化。相似地，氨基側(cè)鏈R16將任選被A2封閉或被R5取代。
與側(cè)鏈氨基或羧基的這類酯或酰胺鍵，像與母體分子的酯或酰胺，在體內(nèi)或在體外在酸(pH＜3)或堿(pH＞10)條件下任選是可水解的。可選擇地，在人類胃腸道中它們實質(zhì)上是穩(wěn)定的，但是在血液中或細胞內(nèi)環(huán)境中它們被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也適用作制備包含游離氨基或羧基的母體分子的中間體。母體化合物游離的酸或堿，例如，通過常規(guī)的水解程序從本發(fā)明的酯或氨基酸或多肽綴合物容易地生成。
當氨基酸殘基包含一個或多個手性中心時，可以使用D、L、內(nèi)消旋、蘇型或赤型(如果合適)外消旋物、scalemates或它們的混合物中的任意一種。一般而言，如果中間體被非酶促水解(當酰胺被用作游離酸或游離胺的化學中間體是也將是這種情況)，D異構體是有用的。在另一方面，L異構體具有更多用途，原因是它們對非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃腸道中通過氨基酸或二肽基轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。
殘基由A2表示的適宜的氨基酸的例子，包括以下甘氨酸；氨基多羧酸，例如，天冬氨酸、β-羥基天冬氨酸、谷氨酸、β-羥基谷氨酸、β-甲基天冬氨酸、β-甲基谷氨酸、β，β-二甲基天冬氨酸、γ-羥基谷氨酸、β，γ-二羥基谷氨酸、β-苯基谷氨酸、γ-亞甲基谷氨酸、3-氨基己二酸、2-氨基庚二酸、2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺，如谷氨酰胺和天門冬酰胺；多氨基-或多堿基-一元羧酸，如精氨酸、賴氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基丁酸、鳥氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸，羥基賴氨酸、別羥基賴氨酸和二氨基丁酸；其它堿性的氨基酸殘基，例如組氨酸；二氨基二羧酸類，例如α，α′-二氨基琥珀酸、α，α′-二氨基戊二酸、α，α′-二氨基己二酸、α，α′-二氨基庚二酸、α，α′-二氨基-β-羥基庚二酸、α，α′-二氨基辛二酸、α，α′-二氨基壬二酸和α，α′-二氨基癸二酸；亞氨基酸，例如脯氨酸、羥基脯氨酸、別羥基脯氨酸、γ-甲基脯氨酸、哌可酸、5-羥基哌扣立酸和鈴蘭氨酸；一-或二-烷基(一般為C1-C8支鏈的或正)氨基酸，例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、α-氨基丁酸、正纈氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基絲氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羥基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羥基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羥基己酸、異纈氨酸、α-甲基谷氨酸、α-氨基異丁酸、α-氨基二乙基乙酸、α-氨基二異丙基乙酸、α-氨基二-正-丙基乙酸、α-氨基二異丁基乙酸、α-氨基二-正-丁基乙酸、α-氨基乙基異丙基乙酸、α-氨基-正-丙基乙酸、α-氨基二異戊基乙酸、α-甲基天冬氨酸、α-甲基谷氨酸、1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸、異亮氨酸、別異亮氨酸、叔-亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；β-苯基絲氨酰基；脂肪族的α-氨基-β-羥基酸類例如絲氨酸、β-羥基亮氨酸、β-羥基正亮氨酸、β-羥基正纈氨酸和α-氨基-β-羥硬脂酸；α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羥基酸類，例如高絲氨酸、γ-羥基正纈氨酸、δ-羥基正纈氨酸、ε-羥基正亮氨酸和γ-羥基正纈氨酸殘基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羥基鳥氨酸；2-氨基己糖酸類，例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；α-氨基-β-硫醇類，例如青霉胺、β-巰基正纈氨酸或β-巰基氨基丁酸；其它含硫的氨基酸殘基包括半胱氨酸、高胱氨酸、β-苯基甲硫氨酸、甲硫氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亞砜、2-巰基組氨酸、胱硫醚和半胱氨酸或高半胱氨酸的巰基醚；苯丙氨酸、色氨酸和環(huán)-取代的α-氨基酸，例如苯基-或環(huán)己基氨基酸α-氨基苯乙酸、α-氨基環(huán)己乙酸和α-氨基-β-環(huán)己基丙酸；包含芳基、低級烷基、羥基、胍基、氧基烷基醚、硝基、硫或鹵素取代的苯基的苯丙氨酸類似物和衍生物(例如酪氨酸、甲基酪氨酸和鄰-氯-、對-氯-、3，4-二氯、鄰-、間-或?qū)?甲基-、2，4，6-三甲基-、2-乙氧基-5-硝基-、2-羥基-5-硝基-和對-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸類似物和衍生物，包括犬尿氨酸、3-羥基犬尿氨酸、2-羥色氨酸和4-羧基色氨酸；α-氨基取代的氨基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苯甲基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苯甲基丙氨酸、N-甲基苯丙氨酸、N-苯甲基苯丙氨酸、N-甲基纈氨酸和N-苯甲基纈氨酸；和α-羥基和取代的α-羥基氨基酸，包括絲氨酸、蘇氨酸、別蘇氨酸、磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸。
多肽類是氨基酸的聚合物，其中一個氨基酸單體的羧基通過一個酰胺鍵被鍵合到鄰近氨基酸單體的氨基或亞氨基上。多肽包括二肽、低分子量多肽(大約1500-5000MW)和蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)任選包含3、5、10、50、75、100或更多殘基，并且適宜地與人、動物、植物或微生物的蛋白質(zhì)基本上是序列同源的。它們包括酶(例如過氧化氫酶)以及免疫原，例如KLH，或?qū)瓜Ｍa(chǎn)生免疫應答的任何類型的抗體或蛋白質(zhì)。多肽的性質(zhì)和同一性具有很大程度的不同。
多肽酰胺化物在產(chǎn)生抗體中適用作免疫原，所述抗體對抗多肽(如果它在被給藥動物體內(nèi)不是致免疫性的)或?qū)乖诒景l(fā)明化合物殘余部分上的表位。
能夠結合母體非-肽基化合物的抗體用于從混合物中，例如在診斷中或母體化合物的制備中分離母體化合物。母體化合物和多肽的綴合物在接近地同源的動物體內(nèi)通常比多肽更加致免疫性，并且因此使多肽更致免疫性，有利于產(chǎn)生對抗它的抗體。相應地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于產(chǎn)生抗體的動物，例如兔、小鼠、馬或大鼠中，但是最終產(chǎn)物綴合物在這些動物中的至少一種中應該是致免疫的。多肽在鄰接酸性雜原子的第一和第二殘基之間的肽鍵上任選包含一個解肽酶切割位點。這樣的切割位點在側(cè)面具有酶的識別結構，例如，被解肽酶識別的殘基的特殊序列。
裂解本發(fā)明多肽綴合物的解肽酶是公知的，并且特別是包括羧肽酶。羧肽酶通過除去C-末端殘基消化多肽，并且在許多情況下對特殊的C-末端序列是特異的。此類酶和它們的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有特定的殘基對和游離的羧基端)通過它的α-氨基被共價鍵合到此處的化合物的磷原子或碳原子上。在A3是膦酸酯的實施方案中，該肽將被適宜的解肽酶裂解是意料之中的，讓鄰近的氨基酸殘基的羧基自動催化地裂解膦酸酰胺化物鍵。
適宜的二肽基(用它們單個字母代碼表示)為AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，F(xiàn)A，F(xiàn)R，F(xiàn)N，F(xiàn)D，F(xiàn)C，F(xiàn)E，F(xiàn)Q，F(xiàn)G，F(xiàn)H，F(xiàn)I，F(xiàn)L，F(xiàn)K，F(xiàn)M，F(xiàn)F，F(xiàn)P，F(xiàn)S，F(xiàn)T，F(xiàn)W，F(xiàn)Y，F(xiàn)V，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG， WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽殘基也適用作A2。當A3為膦酸酯時，序列-X4-pro-X5-(其中X4是任意氨基酸殘基并且X5是氨基酸殘基、脯氨酸的羧基酯或氫)被魯米那羧肽酶裂解生成具有游離羧基的X4，預料其依次自動催化地裂解膦酸酰胺化物鍵。X5的羧基任選被芐基酯化。
二肽或三肽類可基于已知的對能夠影響到腸粘膜或其它細胞類型的轉(zhuǎn)運的肽酶的轉(zhuǎn)運性能和/或易感性進行選擇。缺少α-氨基的二肽類和三肽類是在腸粘膜細胞的刷狀緣膜發(fā)現(xiàn)的肽轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)運底物(Bai，J.P.F.，″Pharm Res.″9；969-978(1992)。有轉(zhuǎn)運能力的肽因此能夠用于增加酰胺化物化合物的生物利用度。含有一個或多個D構型氨基酸的二肽或三肽類也與肽轉(zhuǎn)運相容并且能被用在本發(fā)明的酰胺化物化合物中。D構型氨基酸可以用于降低二肽或三肽對蛋白酶水解的敏感性，該蛋白酶對刷狀緣是共同的，例如，氨肽酶N(EC 3.4.11.2)。另外，二肽或三肽類可替代地是基于它們對在腸腔中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶水解的相對抗性而被選擇的。例如，缺少asp和/或glu的三肽類或多肽類是氨肽酶A(EC 3.4.11.7)的不良底物，在疏水氨基酸(leu，tyr，phe，val，trp)的N-端一側(cè)的缺少氨基酸殘基的二肽或三肽是內(nèi)肽酶24.11(EC3.4.24.11)的不良底物，并且在游離羧基末端的倒數(shù)第二位置缺少脯氨酸殘基的肽是羧肽酶P(EC 3.4.17)的不良底物。類似的考慮也被應用到肽的選擇中，該肽對胞液的、腎臟的、肝臟的、血清的或其它肽酶水解或相對抵抗的或相對敏感的。這類不良裂解的多肽酰胺化物為免疫原或適用于結合蛋白以便制備免疫原。
HCV-抑制性化合物本發(fā)明的化合物包括那些具有HCV-抑制活性的化合物。本發(fā)明的化合物任選具有一個或多個(例如1、2、3或4個)膦酸酯基團，它可以為前體藥物部分。
術語“HCV-抑制性化合物”包括那些抑制HCV的化合物。
一般而言，本發(fā)明的化合物具有從大約400原子質(zhì)量單位到大約10,000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，化合物具有小于大約5000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約2500原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約1000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約800原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約600原子質(zhì)量單位的分子量；和在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約600原子質(zhì)量單位并且大于大約400原子質(zhì)量單位的分子量。
本發(fā)明化合物一般還具有小于大約5的logD(極性)。本發(fā)明的一個實施方案中提供了一種logD小于大約4的化合物；本發(fā)明的另一個實施方案中提供了一種logD小于大約3的化合物；本發(fā)明的另一個實施方案中提供了一種logD大于大約-5的化合物；本發(fā)明的另一個實施方案中提供了一種logD大于大約-3的化合物；并且本發(fā)明的另一個實施方案中提供了一種logD大于大約0和小于大約3的化合物。
本發(fā)明化合物中選擇的取代基呈現(xiàn)成遞歸程度(a recursivedegree)。在該上下文中，“遞歸取代基”意思是指取代基可能列舉了它自身的另一個例子。由于這些取代基遞歸的性質(zhì)，理論上講，一個非常大的數(shù)目可以出現(xiàn)在任意特定的實施方案中。例如，Rx含有Ry取代基。Ry可以是R2，其依次還可能是R3。如果R3選擇的是R3c，則Rx的第二個例子可能被選擇。藥物化學領域的普通技術人員明白，這些取代基的總數(shù)被預期的化合物希望得到的性質(zhì)合理地限定。這些性質(zhì)包括，舉例和不限于此，物理性質(zhì)例如分子量、溶解度或log P，應用性質(zhì)例如對抗預想靶的活性，和實踐的性質(zhì)，例如，合成容易程度。
舉例子和不限于此，A3、A2和R1在某些實施方案中全部是遞歸取代基。典型的是，這些基團的每一個在特定的實施方案中可能獨立地出現(xiàn)20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或0次。更典型的是，這些基團的每一個在特定的實施方案中可能獨立地出現(xiàn)12或更少的次數(shù)。然而更為典型的是，在特定的實施方案中W3將出現(xiàn)0到8次，Ry將出現(xiàn)0到6次，并且R3將出現(xiàn)0到10次。甚至更典型的是，在特定的實施方案中W3將出現(xiàn)0到6次，Ry將出現(xiàn)0到4次，并且R3將出現(xiàn)0到8次。
遞歸取代基是本發(fā)明的預想方向。藥物化學領域的普通技術人員明白這類取代基的多功能性。在某種程度上遞歸取代基出現(xiàn)在本發(fā)明的實施方案中，總數(shù)將按照上面描述的內(nèi)容來確定。
每當此處描述的化合物被超過一種相同標號的基團，例如，“R1”或“A3”取代時，那么將要理解該基團可以相同或不同，亦即，每一基團獨立地被選擇。波狀線表明共價鍵連接到相鄰的基團、部分或原子的所在位置。
在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物呈分離和純化的形式。一般而言，術語“分離和純化的”意思是指化合物實質(zhì)上從生物材料(例如血液、組織、細胞等)中游離出來。在本發(fā)明的一個特殊實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約50wt.％從生物材料中游離；在另一個特殊的實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約75wt.％從生物材料中游離；在另一個實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約90wt.％從生物材料中游離；在另一個特殊的實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約98wt.％從生物材料中游離；和在另一個實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約99wt.％從生物材料中游離。在另一個特殊的實施方案中，本發(fā)明提供了一種已經(jīng)被合成制備(例如，離體)的本發(fā)明的化合物或綴合物。
細胞蓄積作用在一個實施方案中，本發(fā)明提供能夠在人類PBMC(外周血單核細胞)中蓄積的化合物。PBMC指的是有圓形淋巴細胞和單核細胞的血細胞。生理學上，PBMC是防御感染機制的關鍵性成分。PBMC可從正常健康供體的肝素化全血或血沉棕黃層中通過標準的密度梯度離心法分離并從界面收集，清洗(例如磷酸鹽緩沖鹽水)，儲存在冰凍介質(zhì)中。PBMC可在多孔板中培養(yǎng)。在培養(yǎng)的不同時間，上清液或者可以取出用于評估，或者可以收集細胞并分析(Smith R.等(2003)Blood102(7)2532-2540)。該實施方案的化合物可進一步包括膦酸酯或膦酸酯前體藥物。更典型的是，膦酸酯或膦酸酯前體藥物可具有這里描述的A3結構。
一般而言，本發(fā)明的化合物當與不具有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物類似物相比時，表明了改進的所述化合物或該化合物在人類PBM C中的細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的細胞內(nèi)半衰期。典型地，半衰期改進至少約50％，更典型地至少在50-100％的范圍內(nèi)，還更典型地至少大約100％，還更典型地大于約100％。
在本發(fā)明的一個實施方案中，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物類似物相比時，所述化合物在人類PBMC中的代謝產(chǎn)物的細胞內(nèi)半衰期被改進。在這類實施方案中，代謝產(chǎn)物可以在細胞內(nèi)產(chǎn)生，例如在人類PBMC中產(chǎn)生。代謝產(chǎn)物可以是在人類PBMC中的膦酸酯前體藥物的裂解產(chǎn)物。膦酸酯前體藥物可在生理pH值時被裂解形成具有至少一個負電荷的代謝產(chǎn)物。膦酸酯前體藥物可在人類PBMC中被酶解形成具有至少一個形式P-OH的活性氫原子的膦酸酯。
立體異構體本發(fā)明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本發(fā)明化合物因此包括所有立體異構體，包括對映體、非對映體和阻轉(zhuǎn)異構體的外消旋混合物。另外，本發(fā)明化合物包括在任意或全部不對稱手性原子上富含的或拆分的旋光異構體。換句話說，從敘述中顯而易見的手性中心被作為手性異構體或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非對映體混合物，以及實質(zhì)上不含它們的對映或非對映的配偶體、分離或合成的個體旋光異構體，全部落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。通過已知技術，外消旋混合物被分離成他們的個體的，實質(zhì)上光學純的異構體，例如，用旋光活性的助劑例如，酸或堿形成的非對映體鹽的分離，接著轉(zhuǎn)回為旋光活性物質(zhì)。在大多數(shù)情況下，所需旋光異構體是通過立體特異性反應，以所需原料的適宜立體異構體開始被合成的。
在某些情況中本發(fā)明化合物也可能以互變異構體的形式存在。盡管僅有一種非定域共振結構可能被描述，但設想所有的這類形式都落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。例如，對于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統(tǒng)而言，烯-胺互變異構體可能存在，并且所有它們可能的互變異構形式都落在本發(fā)明保護范圍內(nèi)。
鹽和水合物本發(fā)明的組合物任選包含本文化合物的鹽，特別是藥物上可接受的無毒的鹽，含有，例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。這些鹽可包括通過適宜的陽離子，例如堿和堿土金屬離子或銨和四價氨基離子和酸陰離子部分(典型的是羧酸)的結合而衍生的鹽。如想獲得水溶性鹽，則優(yōu)選一價鹽。
金屬鹽典型地通過使金屬氫氧化物與本發(fā)明的化合物反應制備。以這種方法制備的金屬鹽的實例是含有Li+、Na+和K+的鹽。通過添加適宜金屬化合物，更不溶性金屬鹽可從更可溶性鹽溶液中沉淀出來。
另外，鹽可以由某些有機和無機酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有機磺酸的酸加成到堿性中心，一般為胺或到酸性基團而形成。最后，應該理解，此處的組合物包含它們未電離的，以及兩性離子形式的本發(fā)明化合物，以及與如水合物中的化學計算量的水組合。
在本發(fā)明范圍內(nèi)也包括母體化合物與一種或多種氨基酸的鹽。上述的任意一種氨基酸都是適宜的，特別是作為蛋白質(zhì)成分發(fā)現(xiàn)的天然存在的氨基酸，盡管該氨基酸典型地是一種攜帶具有堿性或酸性基團的側(cè)鏈的氨基酸，例如，賴氨酸、精氨酸或谷氨酸，或攜帶具有中性基團的側(cè)鏈的氨基酸，例如，甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。
抑制HCV的方法本發(fā)明的另一方面涉及抑制HCV活性的方法，包括使用本發(fā)明的組合物處理懷疑含有HCV的樣品的步驟。
本發(fā)明的組合物可用作HCV抑制劑、用作這類抑制劑的中間體或具有如下所述的其它用途。這種抑制劑一般結合肝表面上或腔中的位置。在肝中結合的組合物可以不同的可逆程度結合。那些基本上不可逆結合的化合物是用于本發(fā)明這種方法的理想候選物。一旦被標記，那些基本上不可逆結合的組合物適用作檢測HCV的探針。因此，本發(fā)明涉及檢測疑似包含HCV的樣品中的NS3的方法，包括以下步驟用包含與標記物結合的本發(fā)明化合物的組合物處理疑似含有HCV的樣品；并觀察樣品對標記物活性的影響。適宜的標記物是診斷學領域公知的并包括穩(wěn)定的自由基、熒光團、放射性同位素、酶、化學發(fā)光基團和色原。這里的化合物使用官能團例如羥基或氨基以常規(guī)方式被標記。
在本發(fā)明上下文中，疑似含有HCV的樣品包括天然或人造的材料，例如活生物；組織或細胞培養(yǎng)物；生物樣品，例如生物材料樣品(血、血清、尿、腦脊液、淚、痰、唾液、組織樣品等)；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產(chǎn)物樣品，例如細胞提取物，特別是合成所需糖蛋白的重組細胞等。一般而言，樣品將被懷疑包含HCV。樣品可被包含在任何介質(zhì)中，包括水和有機溶劑/水混合物。樣品包括活生物，例如人和人造的材料，例如細胞培養(yǎng)物。
本發(fā)明的處理步驟包括向所述樣品中添加本發(fā)明的組合物，或它包括向所述樣品中添加所述組合物的前體。添加步驟包括上述描述的任意施用方法。
如果需要，在施用組合物后的HCV活性可通過任何方法，包括直接和間接的檢測HCV活性的方法被觀察到。檢測HCV活性的定量的、定性的和半定量方法全部是預期計劃的。典型地，上述篩選方法之一被應用，然而，也可應用任何其他方法，例如觀測活生物的生理性能也是可應用的。
許多生物體含有HCV。本發(fā)明的化合物適用于治療或預防與動物或人中HCV活化相關的疾病。
然而，在篩選能夠抑制HCV的化合物的過程中，應緊記酶試驗的結果可能與細胞培養(yǎng)物試驗不相關。因此，基于細胞的試驗應為主要的篩選工具。
HCV抑制劑的篩選通過評價酶活性的任意常規(guī)技術，篩選對HCV具有抑制活性的本發(fā)明組合物。在本發(fā)明的上下文中，典型地，首先篩選組合物的體外抑制活性，然后篩選表現(xiàn)出抑制活性的組合物的體內(nèi)活性。具有體外Ki(抑制常數(shù))小于大約5X10-6M，一般小于大約1X10-7M，優(yōu)選小于小約5X10-8M的組合物優(yōu)選在體內(nèi)使用。
已經(jīng)詳細描述了有用的體外篩選。
藥物制劑本發(fā)明的化合物用常規(guī)載體和賦形劑配制，它們將按照常規(guī)實踐進行選擇。片劑將包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑等。含水制劑以無菌的形式制備，并且當預期以口服給藥以外形式遞送時，它通常將是等滲的。所有制劑將任選包含賦形劑，例如Handbook ofPharmaceutical Excipents(1986)中列舉的那些。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸，等等。制劑的pH值范圍從大約3到大約11，通常是大約7到10。
盡管有可能活性組分單獨被給藥，但可能優(yōu)選以藥物制劑的形式呈現(xiàn)它們。本發(fā)明獸用和人用的制劑包括至少一種如上定義的活性組分，以及一種或多種其可接受的載體和任選包含其他治療成分。載體必須是“可接受的”，意思是與制劑的其他成分相容并且對它的接受者生理無害。
制劑包括適宜于上述給藥途徑的那些。制劑可方便地以單位劑型呈現(xiàn)并可按藥劑學領域的公知任意方法制備。技術和制劑一般見于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。這些方法包括將活性組分與構成一個或多個輔助成分的載體結合的步驟。一般而言，制劑通過均一地和密切地使活性組分和液態(tài)載體或細碎的固態(tài)載體或這兩者結合，然后，如果必要的話，將產(chǎn)物成形，進行制備。
適合用于口服給藥的本發(fā)明制劑可以分離的單位呈現(xiàn)，所述分離的單位如膠囊劑、扁膠囊或片劑，每一種包括預定量的活性組分；散劑或顆粒劑；含水或無水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚越M分也可以以大丸劑(bolus)、藥糖劑或糊劑形式給藥。
可采用壓制法或模塑法，任選與一種或多種輔助成分一起制備片劑。壓制片劑可通過在適合的機器中將呈自由流動形式的活性組分，例如粉、或顆粒壓縮，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合進行制備。模制片劑可通過在適當?shù)臋C器中將用無活性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性組分的混合物塑型進行制備。片劑可任選被包衣或刻痕，并任選被配制以便提供活性組分的緩釋或控釋。
關于對眼或其它外部組織，例如口和皮膚給藥，制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或霜劑被應用，其包含的活性組分的量為，例如，0.075到20％w/w(包括從0.1％到20％范圍內(nèi)的活性組分，以0.1％w/w遞增，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，優(yōu)選為0.2到15％w/w并且最優(yōu)選為0.5到10％w/w。當以軟膏劑被配制時，活性組分可與石蠟族的或水可混合的軟膏劑基質(zhì)一起使用?？蛇x擇地，活性組分可與水包油霜劑基質(zhì)一起被配制呈霜劑。
如需要，霜劑基質(zhì)的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有兩個或更多個羥基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制劑理想地可包括增強活性組分通過皮膚或其它受影響部位的吸收或滲透的化合物。這樣的皮膚滲透促進劑的實例包括二甲亞砜和相關類似物。
本發(fā)明乳劑的油相可用已知方法由公知成分構成。盡管該相可僅包含乳化劑(另外稱為利泄藥)，但它理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地，親水乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起被包括。也優(yōu)選既包括油又包括脂肪。有或無穩(wěn)定劑的乳化劑共同構成所謂的乳化蠟，乳化蠟同油和脂肪一起構成所謂的乳化軟膏劑基質(zhì)，其形成霜劑的油性分散相。
適用于本發(fā)明制劑的利泄藥和乳劑穩(wěn)定劑包括Tween60、Span80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。
用于制劑的合適油或脂肪的選擇基于獲得想要的化妝品性質(zhì)。霜劑應優(yōu)選是非油膩的，非沾污的和可清洗的產(chǎn)品，具備適當?shù)恼扯纫员苊鈴墓芑蚱渌萜餍孤?。直鏈或支鏈，?或二元烷基酯，例如二-異己二酸酯、異十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物可被使用，最后的三個是優(yōu)選的酯。這些可以被單獨應用或聯(lián)合應用，取決于需要的性質(zhì)。可選擇地，使用高熔點類脂例如白凡士林和/或液體石蠟或其他的礦物油。
本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物，連同一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑和任選其他治療劑。含有活性組分的藥物制劑可以呈適合預期給藥方法的任何形式。舉例說明，若用于口服應用時，可制備成片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸液、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預期口服應用的組合物可根據(jù)用于制造藥物組合物的本領域已知的任何方法制備，并且為得到口感好的制劑，這類組合物可含有一種或多種物質(zhì)，包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。含有與無毒的藥學上可接受的適合片劑的制備的賦形劑混合的活性組分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如，無活性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無包衣的或可通過公知技術，包括微膠囊化進行包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸咐，由此提供更長時間的持續(xù)作用。例如，時間延緩材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以單獨被使用或同蠟一起被使用。
口服應用的制劑也可以硬明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性組分同無活性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性組分同水或油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發(fā)明的水性混懸液含有與適宜于水性混懸液制備的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這類賦形劑包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或濕潤劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷同長鏈脂肪醇(例如，十七亞乙基氧基十六醇)的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙烷同從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯)。水性混懸液還可包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油混懸液可通過將活性組分懸于植物油中進行配制，所述植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或懸于礦物油例如液體石蠟中?？诜鞈乙嚎珊性龀韯绶湎?、固體石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞秳缟厦嫠龅哪切?，和調(diào)味劑以得到口感好的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸來保存。
適宜于通過加水制備水性混懸液的本發(fā)明可分散散劑和顆粒劑提供了與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。適宜的分散劑或濕潤劑和助懸劑通過上述的那些進行了舉例說明。另外的賦形劑，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑，也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以呈水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、礦物油，例如液體石蠟、或這些的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇一油酸酯，和這些偏酯同環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳劑還可包括甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑也可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以呈無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射的水性或油性混懸液。該混懸液可以使用如上所述的適合的分散劑或濕潤劑和助懸劑，根據(jù)那些公知技術制備。無菌可注射的制劑也可以是無菌可注射的無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混懸液，所述稀釋劑或溶劑例如1，3-丁-二醇溶液，或被制備成凍干粉劑?？杀皇褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類可常規(guī)地被用作溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸可同樣被用于制備注射劑。
可與載體物質(zhì)結合生產(chǎn)單一劑型的的活性組分的量，將因治療的宿主和特別的給藥模式而不同。例如，預期對人口服給藥的時間-釋放制劑可以包括大約1-1000mg的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)結合適宜的和方便量的載體物質(zhì)，該載體物質(zhì)可占總組合物的大約5-大約95％(重量重量)?？梢灾苽渌幬锝M合物以輕易提供可測量的給藥量。例如，預期靜脈內(nèi)輸注的含水溶液每毫升溶液可包含大約3-500μg的活性組分，以便可發(fā)生以大約30mL/hr的速率輸注合適體積。
適合對眼給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性組分被溶解或混懸于適當?shù)妮d體，特別是用于活性組分的水性溶劑中。活性組分優(yōu)選以濃度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特別是大約1.5％w/w存在于這樣的制劑中。
適合于口中局部給藥的制劑包括在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性組分的錠劑；在無活性基底，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性組分的軟錠劑；在適合液態(tài)載體中包含活性組分的漱口劑。
用于直腸給藥的制劑可以栓劑的形式呈現(xiàn)，該栓劑具有合適的包含例如，可可脂或水楊酸酯的基質(zhì)。
適合于肺內(nèi)或鼻給藥的制劑的顆粒大小范圍例如從0.1到500微米(包括顆粒大小范圍在0.1和500微米之間，增量微米例如為0.5、1，30微米、35微米等)，它通過鼻通道快速吸入或通過口吸入而被給予，以便到達肺泡囊。適宜的制劑包括活性組分的水或油性溶液。適合于氣霧劑或干粉劑給藥的制劑可按照常規(guī)方法制備，并可同其他治療劑一起遞送，例如此前描述的化合物，其用于治療或預防與HCV活性相關的疾病。
適合于陰道給藥的制劑可以陰道栓劑、棉護墊、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑的形式呈現(xiàn)，所述制劑除含活性組分之外還包含本領域公知適合的這類載體。
適合于胃腸外給藥的制劑包括含水和無水無菌注射液，它可包含抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑和使制劑與計劃的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及含水和無水無菌混懸液，它可以包含懸浮劑和增稠劑。
制劑可以在存在于單位劑量或多劑量容器，例如，密封的安瓿和小瓶中，也可保存在冷凍干燥(凍干)條件下，在使用前即刻，只需要添加無菌液態(tài)載體，例如注射用水。臨時的注射液和混懸液由無菌粉劑，顆粒和前述的那類片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是包括日劑量或單位日分劑量，如本文上述，或它的適宜部分的活性組分的那些。
應該理解的是，除了上面特別提到的成分以外，本發(fā)明的制劑還可包括與討論的制劑類型有關領域中常規(guī)的其它物質(zhì)，例如適合于口服給藥的那些可包括矯味劑。
本發(fā)明進一步提供了獸醫(yī)用組合物，它包含至少一種上述活性組分及用于它的獸醫(yī)用載體。
獸醫(yī)用載體是適用于施用組合物的目的的物質(zhì)并且可以是固體、液體或氣態(tài)物質(zhì)，它們在獸醫(yī)領域中是其它無活性的或可接受的，并且同活性組分相容。這些獸醫(yī)用組合物可被口服，腸胃外或通過任何其它希望的途徑給藥。
本發(fā)明化合物還可以被配制以提供活性組分的受控釋放，允許更低頻率給藥或改善活性組分的藥物動力學或毒性特征。因此，本發(fā)明還提供包含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物，為達到持續(xù)或控制釋放而被配制。
活性組分的有效劑量至少取決于被治療狀況的性質(zhì)，毒性，不管化合物是預防使用(低劑量)，遞送的方法，和藥物制劑，并且將由臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量逐步遞增研究來決定?？善谕刻齑蠹s0.0001到大約100mg/kg體重。典型的是，每天大約0.01到大約10mg/kg體重。更典型的是，每天大約.01到大約5mg/kg體重。更典型的是，每天大約.05到大約0.5mg/kg體重。例如，對于大約70kg體重的成人來說，每天候選劑量范圍將為1mg到1000mg，優(yōu)選5mg到500mg，并且可采用單或多劑量形式。
給藥途徑本發(fā)明一種或多種化合物(本文稱作活性組分)采用任意對治療情況適合的途徑給藥。合適的途徑包括口、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道的和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)等。將要理解，優(yōu)選的途徑可根據(jù)例如接受者的情況而變化。本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們可口服生物利用并能口服給藥。
聯(lián)合療法本發(fā)明的活性組分也可與其他活性組分聯(lián)合使用。這種組合的選擇基于治療的情況、組分的交叉反應性和聯(lián)合的藥學性質(zhì)。
還可能使本發(fā)明的任意化合物聯(lián)合一種或多種其他活性組分，以單一劑型同時或連續(xù)對患者給藥。聯(lián)合治療可以同時或連續(xù)方案給藥。當連續(xù)給藥時，聯(lián)合可以兩次或更多次給藥施用。
聯(lián)合治療可提供“增效作用”和“協(xié)同作用”，換言之，當活性組分一起使用獲得的效果大于分開使用化合物所得效果之和。當活性組分(1)被共同配制并以組合制劑形式同時給藥或遞送；(2)作為單獨的制劑交替給藥或平行給藥；或(3)通過一些其他給藥方案時，可獲得協(xié)同作用。當以交替治療遞送時，當化合物連續(xù)給藥或遞送，例如以單獨的片劑、丸劑或膠囊劑，或通過單獨注射器的不同注射，可獲得協(xié)同作用。通常，在交替治療期間，每種活性組分有效劑量被序貫，即連續(xù)地給予，而在聯(lián)合治療中，兩種或更多種活性組分的有效劑量一起給予。
本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物此處所述的化合物體內(nèi)代謝產(chǎn)物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些產(chǎn)物可產(chǎn)生自，例如給予化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶處理。因此，本發(fā)明包括以下方法生產(chǎn)的化合物，該方法包括使本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足夠產(chǎn)生它的代謝產(chǎn)物的一段時間。此類產(chǎn)物典型通過以下步驟鑒定制備放射標記的(例如，C14或H3)本發(fā)明化合物，以可檢測的劑量(例如大于大約0.5mg/kg)將它胃腸外給予動物，例如大鼠、小鼠、荷蘭豬、猴子或人，允許代謝發(fā)生的足夠時間(典型的是大約30秒到30小時)并從尿、血或其他生物標本中分離它的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。由于它們被標記，這些產(chǎn)物很容易被分離(其他是使用能結合殘留在代謝產(chǎn)物中的表位的抗體而分離的)。代謝產(chǎn)物的結構以常規(guī)方式測定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代謝產(chǎn)物的分析以與本領域技術人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方法進行。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，只要它們另外在體內(nèi)不能發(fā)現(xiàn)，即使它們自身不具有HCV-抑制劑活性，也適用于本發(fā)明化合物治療給藥的診斷試驗。
測定化合物在胃腸分泌物的替代物中的穩(wěn)定性的配方和方法是已知的。當在37℃溫育1小時后，少于大約50摩爾百分比的受保護基團在腸或胃液的替代物中脫保護時，此時將化合物定義為在胃腸道是穩(wěn)定的。僅僅因為化合物對胃腸道是穩(wěn)定的并不意味它們在體內(nèi)不會水解。本發(fā)明的膦酸酯前體藥物典型地在消化系統(tǒng)將是穩(wěn)定的，但是一般實質(zhì)上它們在消化腔、肝臟或其它代謝器官中，或在細胞內(nèi)被水解為母體藥物。
制備本發(fā)明化合物的典型方法本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明組分的方法。該組分可用任意可適用的有機合成技術制備。很多這類技術是本領域公知的。然而，許多公知技術詳見于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley& Sons，New York)，卷1，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1971；卷2，lan T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；卷3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；卷5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和卷6，Michael B.Smith；也見于March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiemcy in Modern Organic Chemistry.在第九卷，BarryM.Trost，主編(Pergamon出版，New York，1993印刷)。
以下提供多種制備本發(fā)明組分的示例方法。這些方法僅用于舉例說明這類制備的性質(zhì)，而不限制可適用方法的范圍。
一般而言，反應條件例如溫度、反應時間、溶劑、后處理過程，等等，都是要進行的特殊反應領域中常規(guī)的那些。被引用的參考物質(zhì)和其中引用的物質(zhì)包括了對這些條件的詳細描述。典型的溫度將是-100℃到200℃，溶劑將是質(zhì)子惰性的或質(zhì)子的，反應時間將是10秒到10天。后處理典型地由以下步驟組成猝滅任何未反應的試劑，接著在水/有機層系統(tǒng)之間分配(提取)和分離包含產(chǎn)物的層。
氧化和還原反應一般在接近室溫(大約20℃)下進行，盡管對于金屬氫化物還原而言，通常溫度下降到0℃到-100℃，對于還原來說溶劑典型地是質(zhì)子惰性的，并且對于氧化來說溶劑可以是質(zhì)子惰性的或質(zhì)子的。調(diào)整反應時間以獲得所需轉(zhuǎn)化。
縮合反應通常在接近室溫的溫度下進行，盡管對于非平衡、動力學控制的縮合而言，降低的溫度(0℃到-100℃)也常用。溶劑可以是質(zhì)子的(通常在平衡反應中)或是質(zhì)子惰性的(通常在動力學控制反應中)。
標準的合成技術例如共沸除去反應副產(chǎn)物，應用無水反應條件(例如惰性氣體環(huán)境)是本領域常用的，并將在可適用時被應用。
術語“處理的(treated)”，“處理的(treating)”，“處理(treatment)”等在與化學合成操作聯(lián)合使用時，意思為接觸、混合、反應、允許反應、使開始接觸，以及表示以這樣的方式處理一種或多種化學實體以便將其轉(zhuǎn)化成一種或多種其他化學實體的其他本領域慣用術語。也就是說“用化合物2處理化合物1”與“允許化合物1同化合物2反應”，“使化合物1同化合物2接觸”，“使化合物1同化合物2反應”，以及合理表示化合物1用化合物2“處理”，與之“反應”，“允許與之反應”的有機合成領域慣用的其他表述等等是同義的。例如，“處理”表示合理和通常的方式，其中允許有機化學物反應。正常濃度(0.01M到10M，典型的是0.1M到1M)，溫度(-100℃到250℃，典型的是-78℃到150℃，更典型的是-78℃到100℃，還更典型的是0℃到100℃)，反應容器(典型的是玻璃、塑料、金屬)，溶劑，壓力，氣體(典型地對于氧和水不敏感性反應而言為空氣或?qū)τ谘趸蛩舾行苑磻詾榈獨饣驓鍤?等，除非另作陳述，都是預期的。有機合成領域已知的相似反應的知識被用于選擇在特定過程中“處理”的條件和儀器。尤其是，有機合成領域的普通技術人員基于本領域的知識，選擇合理預期能成功實現(xiàn)所述過程的化學反應的條件和儀器。
每一典型方案和實施例(下文的“典型方案”)中的改變導致不同具體的典型物質(zhì)的類似物產(chǎn)生。描述有機合成的適宜方法的上文引述也適用這類改變。
在每一典型方案中，相互和/或從原料分離反應產(chǎn)物可能是有利的。每一步驟或一系列步驟中想要的產(chǎn)物用本領域常用技術分離和/或純化(此后為分離)到想要的均一性程度。典型地這樣的分離包括多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、升華、或色譜法。色譜法可包括以下方法的任意個數(shù)，包括例如反相和正相；大小排阻；離子交換；離子交換；高、中和低壓液相色譜法和儀器；小規(guī)模分析法；模擬移動床(SMB)和制備性薄或厚層色譜法，以及小規(guī)模薄層和急驟色譜法技術。
另一類分離方法包括用試劑處理混合物，選擇該試劑與想要的產(chǎn)物、未反應的原料、反應副產(chǎn)物或類似試劑結合或用其他方法使它們可分離。這些試劑包括吸附劑或吸收劑例如活性炭、分子篩、離子交換介質(zhì)、等等。選擇性地，在堿性物質(zhì)情況下試劑可以是酸，在酸性物質(zhì)情況下試劑可以是堿，結合試劑例如抗體、結合蛋白、選擇性螯合劑例如冠醚、液/液離子提取試劑(LIX)等。
選擇適當?shù)姆蛛x方法取決于有關物質(zhì)的特性。例如，蒸餾和升華中的沸點、分子量，色譜法中有或無極性官能團、多相提取中酸性和堿性介質(zhì)中物質(zhì)的穩(wěn)定性等。該領域普通技術人員將應用最有可能獲得所需分離的技術。
單一立體異構單體，例如對映異構體(基本上不含它的立體異構體)，可以通過拆分外消旋混合物得到，使用例如利用旋光活性拆分試劑形成非對映體的方法(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962) by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本發(fā)明手性化合物的外消旋混合物可用任何適當?shù)姆椒ǚ珠_和分離，包括(1)用手性化合物生成離子和非對映體鹽，并用分級結晶或其他方法分離，(2)用手性衍生試劑生成非對映體化合物，分離非對映體，并轉(zhuǎn)化為純凈的立體異構體，和(3)直接在手性條件下分離基本上純凈或富集的立體異構體。
在方法(1)下，通過對映體純手性堿例如番木鱉堿、奎寧、麻黃素、馬錢子堿、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)等等和具有酸性官能度例如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應形成非對映體鹽。通過分級結晶或離子色譜法可誘導非對映體鹽分離。關于分離氨基化合物的旋光異構體，加入手性羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可導致形成非對映體鹽。
可選擇地，通過方法(2)，將要拆分的底物同手性化合物一種對映體反應形成非對映體對(Eliel，E.and Wilen，S.(1994).Stereochemistryof Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。通過使不對稱化合物同對映體純手性衍生試劑例如基衍生物，反應可形成非對映體化合物，隨后分離非對映體，水解得到游離的，對映體富集的呫噸。測定光學純度的方法包括在堿存在情況下制備外消旋混合物的手性酯類，例如 基酯例如(-) 基氯甲酸酯，或Mosher酯，α-甲氧(基)-α-(三氟甲基)苯乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，并且對于存在兩種阻轉(zhuǎn)異構非對映體，分析核磁共振光譜。按照分離阻轉(zhuǎn)異構體萘基-異喹啉的方法，通過正和反相色譜法，可分開和分離阻轉(zhuǎn)異構化合物的穩(wěn)定非對映體(Hoye，T.，WO 96/15111)。用方法(3)，通過使用手性固定相的色譜法可分離兩種對映體的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapmanand Hall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513375-378)。通過用于辨別其他具有不對稱碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圓二色性，可以辨別富集或純化的對映體。
方案與實施例下面和在實施例中描述了這些典型方法的一般方面。下面方法的每一產(chǎn)物在它在后繼過程中使用前，任選被分開、分離和/或純化。
例如，本文在下面的實施例中提供了制備本發(fā)明化合物的許多典型方法。這些方法意在解釋這類制備方法的性質(zhì)，但不用來限定可應用方法的范圍。本發(fā)明的某些化合物可以用作制備本發(fā)明其它化合物的中間體。例如，下文舉例說明了本發(fā)明各種膦酸酯化合物的互變。
膦酸酯類R-連接基-P(O)(OR1)2、R-連接基-P(O)(OR1)(OH)和R-連接基-P(O)(OH)2的互變下列方案32-38描述了一般結構R-連接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯類的制備，其中基團R1可以相同或不同?？梢允褂媒⒌幕瘜W轉(zhuǎn)化改變與膦酸酯或其前體結合的R1基團。在方案S32中舉例說明了膦酸酯類的互變反應。方案32中的基團R代表子結構，即結合取代基連接基-P(O)(OR1)2的本發(fā)明化合物或其前體中的藥物“腳手架”。在進行膦酸酯互變的合成途徑中的適當時候，可以保護R上的某些官能團。用于獲得特定膦酸酯轉(zhuǎn)化的方法取決于R1取代基和膦酸酯基團結合的底物的性質(zhì)。膦酸酯類的制備和水解描述在Organic PhosphorusCompounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff中。
一般而言，通過使親核體胺或醇與相應活化的膦酸酯親電子前體偶聯(lián)，進行膦酸酯類的合成。例如，在核苷的5′-羥基上加成氯膦酸酯為制備核苷膦酸一酯類的眾所周知的方法?？梢酝ㄟ^幾種眾所周知的方法制備活化的前體。用于合成前體藥物的氯膦酸酯類由取代的-1，3-丙二醇制備(Wissner等(1992)J.Med Chem.35；1650)。通過氧化相應的氯磷雜環(huán)戊烷制備氯膦酸酯類(Anderson等(1984)J.Org.Chem.49；1304)，其中所述的相應氯磷雜環(huán)戊烷通過使取代的二醇與三氯化磷反應獲得?；蛘?，通過用磷酰氯處理取代的-1，3-二醇類制備氯膦酸酯試劑(Patois等(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯類還可以在原位由相應的環(huán)亞磷酸酯類產(chǎn)生(Silverburg等(1996)Tetrahedron lett.，37；771-774)，其依次可以由氯磷雜環(huán)戊烷或氨基磷酸酯中間體制備。由焦磷酸酯或磷酸制備的Phosphoroflouridate中間體也可以用作制備環(huán)狀前體藥物的前體(Watanabe等(1988)Tetrahedron lett.，29；5763-66)。
本發(fā)明的膦酸酯前體藥物還可以通過Mitsunobu反應由游離酸(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.57；6331)和其它酸偶聯(lián)劑制備，所述的酸偶聯(lián)劑包括，但不限于碳二亞胺類(Alexander等(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59；1853；Casara等(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2；145；Ohashi等(1988)Tetrahedron Lett.，29；1189)和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷鹽(Campagne等(1993)Tetrahedron Lett.34；6743)。
芳基鹵經(jīng)歷與亞磷酸酯衍生物的Ni+2催化的反應而得到含有膦酸芳基酯的化合物(Balthazar等(1980)J.Org.Chem.45；5425)。還可以使用芳族三氟甲磺酸酯類在有鈀催化劑存在下由氯膦酸酯制備膦酸酯類(Petrakis等(1987)J.Am.Chem.Soc.109；2831；Lu等(1987)Synthesis 726)。在另一種方法中，在陰離子重排條件下由磷酸芳基酯類制備芳基膦酸酯類(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22；3375；Casteel等(1991)Synthesis，691)。與環(huán)烷基膦酸酯的堿金屬衍生物的N-烷氧基芳基鹽提供了雜芳基-2-膦酸酯連接體的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35；4114)。這些上述方法還可以擴展至其中W5為雜環(huán)的化合物。還使用諸如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)這類偶聯(lián)劑在有堿(例如吡啶)存在下由膦二酸和取代的丙烷-1，3-二醇類合成膦酸酯類的環(huán)-1，3-丙基前體藥物?；谄渌级啺返呐悸?lián)劑，如1，3-二異丙基碳二亞胺或水溶性試劑1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)也可以用于合成環(huán)膦酸酯前體藥物。
通過許多方法將膦酸二酯S32.1轉(zhuǎn)化成相應的膦酸一酯S32.2(方案32，反應1)。例如，如J.Org.Chem.(1995)60；2946中所述，通過與叔有機堿，諸如二氮雜環(huán)辛烷(DABCO)或奎寧環(huán)反應將R1為芳烷基，諸如芐基的酯S32.1轉(zhuǎn)化成一酯化合物S32.2。反應在約110℃下和諸如甲苯或二甲苯這類惰性烴溶劑中進行。通過用堿，諸如在乙腈中的氫氧化鈉水溶液或在含水四氫呋喃中的氫氧化鋰處理酯S32.1，將R1為芳基，諸如苯基或烯基，諸如烯丙基的二酯S32.1轉(zhuǎn)化成一酯S32.2。例如使用碳上鈀催化劑，通過氫化將基團R1之一為芳烷基，諸如芐基且另一個為烷基的膦酸二酯類S32.1轉(zhuǎn)化成R1為烷基的一酯類S32.2。例如，通過使用J.Org.Chem.(1973)38；3224中對裂解羧酸烯丙酯所述的操作步驟，任選在有二氮雜環(huán)辛烷存在下，在回流下在乙醇水溶液中用氯三(三苯膦)銠(Wilkinson催化劑)處理，將兩個R1基團均為烯基，諸如烯丙基的膦酸二酯類轉(zhuǎn)化成R1為烯基的一酯S32.2。
可以如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所述，通過使二酯或一酯與三甲代甲硅烷基溴反應將膦酸二酯S32.1或膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成相應的膦酸S32.3(方案32，反應2和3)。在環(huán)境溫度下，任選在有甲硅烷基化試劑，諸如雙(三甲代甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下的惰性溶劑，諸如，例如二氯甲烷中進行該反應。通過用鈀催化劑氫化或通過在諸如二烷這類醚溶劑中用氯化氫處理，將R1為芳烷基，諸如芐基的膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成相應的膦酸S32.3。例如，通過使用Helv.Chim.Acta.(1985)68；618中所述的操作步驟，在有機溶劑水溶液中，例如在15％乙腈水溶液或乙醇水溶液中與Wilkinson催化劑反應，將R1為烯基，諸如，例如烯丙基的膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成膦酸S32.3。R1為芐基的膦酸酯類S32.1的鈀催化的氫解描述在J.Org.Chem.(1959)24；434中。R1為苯基的膦酸酯類S32.1的鈀催化的氫解描述在J.Am.Chem.Soc.(1956)78；2336中。
通過許多反應將膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成膦酸二酯S32.1(方案32，反應4)，其中新引入的R1基團為烷基、芳烷基、鹵代烷基，諸如氯乙基，或芳烷基，在所述的反應中，使底物S32.2與羥基化合物R1OH在有偶聯(lián)劑存在下反應。一般而言，第二種膦酸酯基不同于第一種引入的膦酸酯基，即在R1之后引入R2，其中R1和R2各自為烷基、芳烷基、鹵代烷基，諸如氯乙基，或芳烷基(方案32，反應4a)，由此將S32.2轉(zhuǎn)化成S32.1a。合適的偶聯(lián)劑為那些用于制備羧酸酯類的偶聯(lián)劑，并且包括碳二亞胺類，諸如二環(huán)己基碳二亞胺，其中優(yōu)選使反應在堿性有機溶劑中進行，諸如吡啶，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(PYBOP，Sigma)，其中該反應在有叔有機堿存在下的極性溶劑中進行，所述的有機溶劑諸如二甲基甲酰胺，所述的叔有機堿諸如二異丙基乙胺或Aldrithiol-2(Aldrich)，其中該反應在有三芳基膦，諸如三苯膦存在下的堿性溶劑，諸如吡啶中進行?；蛘撸ㄟ^如上所述使用Mitsunobu反應，將膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成二酯S32.1。使底物在有偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦，諸如三苯膦存在下與羥基化合物R1OH反應?；蛘?，將膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成膦酸二酯S32.1，其中引入的R1基團為烯基或芳烷基，該過程通過使所述的一酯與鹵化物R1Br反應來進行，其中R1為烯基或芳烷基。在有堿，諸如碳酸銫存在下的極性有機溶劑，諸如二甲基甲酰胺或乙腈中進行烷基化反應?；蛘?，在兩步操作步驟中將膦酸一酯轉(zhuǎn)化成膦酸二酯。在第一步中，如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通過與亞硫酰氯或草酰氯等反應將膦酸一酯S32.2轉(zhuǎn)化成氯類似物RP(O)(OR1)Cl，且然后在有諸如三乙胺這類堿存在下，使由此獲得的產(chǎn)物RP(O)(OR1)Cl與羥基化合物R1OH反應而得到膦酸二酯S32.1。
通過上述為制備膦酸二酯R-連接基-P(O)(OR1)2S32.1所述的方法，將膦酸R-連接基-P(O)(OH)2轉(zhuǎn)化成膦酸一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反應5)，但僅使用1摩爾比例的成分R1OH或R1Br?？梢园凑杖缦挛墨I的方法，制備二烷基膦酸酯類Quast等(1974)Synthesis490；Stowell等(1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159。
通過在有偶聯(lián)劑，諸如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯膦存在下與羥基化合物R1OH反應，將膦酸R-連接基-P(O)(OH)2S32.3轉(zhuǎn)化成膦酸二酯R-連接基-P(O)(OR1)2S32.1(方案32，反應6)。該反應在諸如吡啶這類堿性溶劑中進行?；蛘?，通過在約70℃下的吡啶中使用例如二環(huán)己基碳二亞胺的偶聯(lián)反應，將膦酸類S32.3轉(zhuǎn)化成膦酸酯類S32.1，其中R1為芳基。或者，通過烷基化反應將膦酸類S32.3轉(zhuǎn)化成膦酸酯類S32.1，其中R1為烯基。使膦酸在有諸如碳酸銫這類堿存在下在回流溫度下在極性有機溶劑，諸如乙腈溶液中與烯基溴R1Br反應，從而得到膦酸酯S32.1。
方案32 膦酸酯氨基甲酸酯類的制備膦酸酯類可以含有氨基甲酸酯鍵。氨基甲酸酯類的制備描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff，和Organic FunctionalGroup Preparations，by S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中?？梢园凑毡绢I域中公知的方法，包括Ellis，US2002/0103378 A1和Hajima，US 6018049中的教導，通過使羥基反應形成氨基甲酰基。
方案33舉例說明了合成氨基甲酸酯鍵的各種方法。正如方案33中所示，在生成氨基甲酸酯類的一般反應中，如本文所述將醇S33.1轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S33.2，其中Lv為離去基團，諸如鹵素、咪唑基、苯并三唑基等。然后使活化的衍生物S33.2與胺S33.3反應而得到氨基甲酸酯產(chǎn)物S33.4。方案33中的實施例1-7描述了進行一般反應的方法。實施例8-10舉例說明了用于制備氨基甲酸酯類的可選方法。
方案33的實施例1舉例說明了使用醇S33.5的氯甲?；苌镏苽浒被姿狨ヮ?。在該操作步驟中，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，在約0℃下和諸如甲苯這類惰性溶劑中使醇S33.5與光氣反應，或如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988中所述使醇S33.5與等效試劑諸如三氯甲氧基氯甲酸酯反應而得到氯甲酸酯S33.6。然后使后一種化合物與胺成分S33.3在有有機或無機堿存在下反應而得到氨基甲酸酯S33.7。例如，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965中所述，使氯甲酰基化合物S33.6在有氫氧化鈉水溶液存在下與水可混溶的溶劑，諸如四氫呋喃中與胺S33.3反應而得到氨基甲酸酯S33.7?；蛘?，該反應在有有機堿，諸如二異丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下的二氯甲烷中進行。
方案33的實施例2描述了氯甲酸酯化合物S33.6與咪唑反應而生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。然后使咪唑化物產(chǎn)物與胺S33.3反應而得到氨基甲酸酯S33.7。在0℃下和質(zhì)子惰性溶劑，諸如二氯甲烷中制備咪唑化物，并且如J.Med.Chem.，1989，32，357中所述在環(huán)境溫度下和任選有堿諸如二甲氨基吡啶存在下在類似溶劑中制備氨基甲酸酯。
方案33的實施例3描述了氯甲酸酯S33.6與活化的羥基化合物R”O(jiān)H反應而得到混合的碳酸酯S33.10。在有堿，諸如二環(huán)己胺或三乙胺存在下在惰性有機溶劑，諸如醚或二氯甲烷中進行該反應。羥基成分R″OH選自方案33中所示化合物S33.19-S33.24和類似化合物的組。例如，如果成分R″OH為羥基苯并三唑S33.19、N-羥基琥珀酰亞胺S33.20或五氯苯酚S33.21，那么，如Can.J.Chem.，1982，60，976中所述，通過氯甲酸酯與羥基化合物在有二環(huán)己胺存在下在醚溶劑中反應獲得混合的碳酸酯S33.10。如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985中所述，在有三乙胺存在下在醚溶劑中進行類似的反應，其中成分R″OH為五氟苯酚S33.22或2-羥基吡啶S33.23。
方案33的實施例4舉例說明了氨基甲酸酯類的制備，其中使用烷氧羰基咪唑S33.8。在該操作步驟中，使醇S33.5與等摩爾量的羰基二咪唑S33.11反應以制備中間體S33.8。該反應在質(zhì)子惰性溶劑，諸如二氯甲烷或四氫呋喃中進行。然后使酰氧基咪唑S33.8與等摩爾量的胺R′NH2反應而得到氨基甲酸酯S33.7。如Tet.Lett.，42，2001，5227中所述，該反應在質(zhì)子惰性有機溶劑，諸如二氯甲烷中進行而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33的實施例5舉例說明了通過中間體烷氧羰基苯并三唑S33.13制備氨基甲酸酯。在該操作步驟中，使醇ROH與等摩爾量的苯并三唑羰基氯S33.12在環(huán)境溫度下反應而得到烷氧羰基產(chǎn)物S33.13。如Synthesis.，1977，704中所述，該反應在有叔有機胺，諸如三乙胺存在下在有機溶劑，諸如苯或甲苯中進行。然后使產(chǎn)物與胺R′NH2反應而得到氨基甲酸酯S33.7。如Synthesis.，1977，704中所述，該反應在環(huán)境溫度至80℃下在甲苯或乙醇中進行。
方案33的實施例6舉例說明了氨基甲酸酯類的制備，其中使碳酸酯(R″O)2CO，S33.14與醇S33.5反應而得到中間體烷氧羰基中間體S33.15。然后使后一種試劑與胺R′NH2反應而得到氨基甲酸酯S33.7。其中試劑S33.15來源于羥基苯并三唑S33.19的程序描述在Synthesis，1993，908中；其中試劑S33.15來源于N-羥基琥珀酰亞胺S33.20的程序描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中試劑S33.15來源于2-羥基吡啶S33.23的程序描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中試劑S33.15來源于4-硝基苯酚S33.24的程序描述在Synthesis.1993，103中。等摩爾量的醇ROH與碳酸酯S33.14之間的反應在環(huán)境溫度下和惰性有機溶劑中進行。
方案33的實施例7舉例說明了由烷氧羰基疊氮化物S33.16制備氨基甲酸酯類。在該程序中，使烷基氯甲酸酯S33.6與疊氮化物，例如疊氮化鈉反應而得到烷氧羰基疊氮化物S33.16。然后使后一種化合物與等摩爾量的胺R′NH2反應而得到氨基甲酸酯S33.7。如Synthesis.，1982，404中所述，該反應在環(huán)境溫度下和極性質(zhì)子惰性溶劑，諸如二甲亞砜中進行。
方案33的實施例8舉例說明了通過醇ROH與胺S33.17的氯甲酰基衍生物之間的反應制備氨基甲酸酯類。在這種描述在SyntheticOrganic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中的程序中，在環(huán)境溫度下和有堿，諸如三乙胺存在下在質(zhì)子惰性溶劑，諸如乙腈中合并反應物而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33的實施例9舉例說明了通過醇ROH與異氰酸酯S33.18之間的反應制備氨基甲酸酯類。在這種描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中的程序中，在環(huán)境溫度下和質(zhì)子惰性溶劑，諸如醚或二氯甲烷等中合并反應物而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33的實施例10舉例說明了通過醇ROH與胺R′NH2之間的反應制備氨基甲酸酯類。在這種描述在Chem.Lett.1972，373中的程序中，在環(huán)境溫度下和有叔堿，諸如三乙胺和硒存在下在質(zhì)子惰性有機溶劑，諸如四氫呋喃中合并反應物。使一氧化碳通過該溶液并且使反應進行而得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33.氨基甲酸酯類的制備一般反應 實施例
烷氧羰基-取代的膦酸酯雙酰胺化物、一酰胺化物、二酯類和一酯類的制備許多方法適用于將膦酸轉(zhuǎn)化成酰胺化物和酯類。在一組方法中，將膦酸轉(zhuǎn)化成分離的活化的中間體，諸如磷酰氯，或使膦酸在原位活化以便與胺或羥基化合物反應。
例如，如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，通過與亞硫酰氯反應，或如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，通過與草酰氯反應，或如J.Org.Chem.，2001，66，329或J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，通過與五氯化磷反應，將膦酸轉(zhuǎn)化成磷酰氯。然后使所得磷酰氯在有堿存在下與胺類或羥基化合物反應而得到所述的酰胺化物或酯類產(chǎn)物。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Nucleosides &Nucleotides(2000)19；1885中所述，通過與羰基二咪唑的反應將膦酸轉(zhuǎn)化成活化的咪唑基衍生物。如Tet.Lett.(1996)7857或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8；663中所述，通過使膦酸與三氯甲基磺酰氯或與三異丙基苯磺酰氯反應，獲得活化的磺酰氧基衍生物。然后使活化的磺酰氧基衍生物與胺類或羥基化合物反應而得到酰胺化物或酯類。
或者，在有二酰亞胺偶聯(lián)劑存在下合并膦酸和胺或羥基反應物。例如，通過在有二環(huán)己基碳二亞胺存在下在偶聯(lián)反應制備膦酸酰胺化物和酯類描述在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)52；2792中。乙基二甲氨基丙基碳二亞胺在活化和偶聯(lián)膦酸中的應用描述在Tet.Lett.，(2001)42；8841或Nucleosides &Nucleotides(2000)19；1885中。
已經(jīng)描述了許多額外的偶聯(lián)劑用于由膦酸制備酰胺化物和酯類。這些試劑包括如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)40；3842中所述的Aldrithiol-2和PYBOP和BOP、如J.Med.Chem.(1996)39；4958中所述的均三甲苯-2-磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)、如J.Org.Chem.(1984)49；1158中所述的二苯基磷?；B氮化物、如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8；1013中所述的1-(2，4，6-三異丙基苯磺?；?3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)、如Tet.Lett.，(1996)37；3997中所述的溴三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(BroP)、如NucleosidesNucleotides 1995，14，871中所述的2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧雜膦烷(phosphinane)和如J.Med.Chem.，1988，31，1305中所述的氯磷酸二苯酯。
通過Mitsunobu反應將膦酸轉(zhuǎn)化成酰胺化物和酯類，其中在有三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸酯存在下合并膦酸和胺或羥基反應物。該程序描述在Org.Lett.，2001，3，643或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
還通過在有合適的堿存在下膦酸與鹵代化合物之間的反應獲得膦酸酯類。例如，該方法描述在Anal.Chem.，1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303或J.Med.Chem.，1995，38，1372或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37舉例說明了將膦酸酯類和膦酸轉(zhuǎn)化成烷氧羰基-取代的膦酸雙酰胺化物(方案34)、膦酸酰胺化物(方案35)、膦酸一酯類(方案36)和膦酸二酯類(方案37)。方案38舉例說明了偕-二烷氨基膦酸酯試劑。
方案34舉例說明了將膦酸二酯類S34.1轉(zhuǎn)化成膦酸雙酰胺化物S34.5的各種方法。使如上所述制備的二酯S34.1水解成一酯S34.2或膦酸S34.6。用于這些轉(zhuǎn)化的方法如上所述。通過與氨基酯S34.9反應，將一酯S34.2轉(zhuǎn)化成一酰胺化物S34.3，其中基團R2為H或烷基；基團R4b為二價亞烷基部分，諸如，例如CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)等或存在于天然或修飾的氨基酸上的側(cè)鏈；并且基團R5b為C1-C12烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基；C6-C20芳基，諸如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，諸如芐基或二苯甲基。如J.Am.Chem.Soc.，(1957)79；3575中所述，在有偶聯(lián)劑，諸如碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺存在下，任選在有活化劑，諸如羥基苯并三唑存在下合并反應物，從而得到酰胺化物產(chǎn)物S34.3。另外在有偶聯(lián)劑，諸如BOP(如J.Org.Chem.(1995)60；5214中所述)、Aldrithiol、PYBOP和用于制備酰胺類和酯類的類似偶聯(lián)劑的存在下，進行酰胺化物形成的反應。或者，通過Mitsunobu反應將反應物S34.2和S34.9轉(zhuǎn)化成一酰胺化物S34.3。通過Mitsunobu反應制備酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)38；2742中。在有三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸存在下在惰性溶劑，諸如四氫呋喃中合并等摩爾量的反應物。然后將由此獲得的一酰胺化物酯S34.3轉(zhuǎn)化成酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反應的條件如上所述取決于R1基團的性質(zhì)。然后如上所述將膦酸酰胺化物S34.4與氨基酯S34.9反應而得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.5，其中氨基取代基相同或不同。或者，可以用不同的氨基酯試劑，即S34.9同時處理膦酸S34.6，其中R2、R4b或R5b不同。然后，例如可以通過色譜法分離所得雙酰胺化物產(chǎn)物S34.5的混合物。
方案34 該程序的實例如方案34的實施例1中所示。在該程序中，如J.Org.Chem.，1995，60，2946中所述，使膦酸二芐酯S34.14與二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)在甲苯中和回流狀態(tài)下反應，得到膦酸一芐酯S34.15。然后使產(chǎn)物與等摩爾量的丙氨酸乙酯S34.16和二環(huán)己基碳二亞胺在吡啶中反應，得到酰胺化物產(chǎn)物S34.17。然后，例如，通過用鈀催化劑氫解除去芐基，從而得到一元酸產(chǎn)物S34.18，根據(jù)J.Med.Chem.(1997)40(23)；3842中所述，它可能是不穩(wěn)定的。然后，如J.Med.Chem.，1995，38，2742中所述，使該化合物S34.18在Mitsunobu反應中與亮氨酸乙酯S34.19、三苯膦和二乙基偶氮二甲酸酯反應，產(chǎn)生雙酰胺化物S34.20。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替亮氨酸乙酯S34.19或丙氨酸乙酯S34.16，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。
或者，通過使用上述偶聯(lián)反應，將膦酸S34.6轉(zhuǎn)化成雙酰胺化物S34.5。該反應在一步中進行，其中存在于產(chǎn)物S34.5上與氮相關的取代基是相同的，或該反應在兩步中進行，其中與氮相關的取代基可以不同。
該方法的實例如方案34的實施例2中所示。在該程序中，例如，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中所述，使膦酸S34.6在吡啶溶液中與過量的苯丙氨酸乙酯S34.21和二環(huán)己基碳二亞胺反應而得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.22。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替苯丙氨酸乙酯，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。
在另一個選擇，將膦酸S34.6轉(zhuǎn)化成一或雙-活化的衍生物S34.7，其中Lv為離去基團，諸如氯、咪唑基、三異丙基苯磺酰氧基等。如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通過與亞硫酰氯或草酰氯等的反應，將膦酸轉(zhuǎn)化成氯化物S34.7(Lv＝Cl)。將膦酸轉(zhuǎn)化成一咪唑化物類S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中?；蛘撸鏝ucleosides and Nucleotides，2000，10，1885中所述，通過與三異丙基苯磺酰氯反應，活化膦酸。然后在有堿存在下使活化的產(chǎn)物與氨基酯S34.9反應而得到雙酰胺化物S34.5。該反應在一步中進行，其中存在于產(chǎn)物S34.5上的氮取代基是相同的，或該反應在兩步中通過中間體S34.11進行，其中氮取代基可以不同。
這些方法的實例如方案34的實施例3和5中所示。在方案34實施例3中說明的程序中，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063中所述，使膦酸S34.6與10摩爾當量的亞硫酰氯反應而得到二氯代化合物S34.23。然后使該產(chǎn)物在有堿，諸如三乙胺存在下在極性質(zhì)子惰性溶劑，諸如乙腈中和回流狀態(tài)下與絲氨酸丁酯S34.24反應而得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.25。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替絲氨酸丁酯S34.24，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。
在方案34實施例5中說明的程序中，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中所述，使膦酸S34.6與羰基二咪唑反應而得到咪唑化物S34.S32。然后使該產(chǎn)物在環(huán)境溫度下和乙腈溶液中與1摩爾當量的丙氨酸乙酯S34.33反應而得到一取代產(chǎn)物S34.S34。然后使后一種化合物與羰基二咪唑反應而生成活化的中間體S34.35，且然后在相同條件下，使產(chǎn)物與N-甲基丙氨酸乙酯S34.33a反應而得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.36。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替丙氨酸乙酯S34.33或N-甲基丙氨酸乙酯S34.33a，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。
還通過使用上述程序，首先將一酯轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S34.8，其中Lv為離去基團，諸如鹵素、咪唑基等，由一酯S34.2制備中間體一酰胺化物S34.3。然后使產(chǎn)物S34.8在有諸如吡啶這類堿存在下與氨基酯S34.9反應而得到中間體一酰胺化物產(chǎn)物S34.3。然后如上所述通過除去R1基團并且使產(chǎn)物與氨基酯S34.9偶聯(lián)，將化合物轉(zhuǎn)化成雙酰胺化物S34.5。
該程序的實例如方案34實施例4中所示，其中通過轉(zhuǎn)化為氯衍生物S34.26活化膦酸。如Tet.Letters.，1994，35，4097中所述，在該程序中使膦酸一芐酯S34.15在二氯甲烷中與亞硫酰氯反應而得到磷酰氯S34.26。然后使產(chǎn)物在環(huán)境溫度下和乙腈溶液中與1摩爾當量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯S34.27反應而得到一酰胺化物產(chǎn)物S34.28。用5％碳上鈀催化劑在乙酸乙酯中氫化后一種化合物而生成一元酸產(chǎn)物S34.29。使產(chǎn)物與等摩爾量的丙氨酸丁酯S34.30、三苯膦、二乙基偶氮二甲酸酯和三乙胺在四氫呋喃中進行Mitsunobu偶聯(lián)過程而得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.31。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替3-氨基-2-甲基丙酸乙酯S34.27或丙氨酸丁酯S34.30，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。
還通過二氨基化合物S34.10將活化的膦酸衍生物S34.7轉(zhuǎn)化成雙酰胺化物S34.5。通過與氨的反應，將活化的膦酸衍生物，諸如磷酰氯轉(zhuǎn)化成相應的氨基類似物S34.10，該過程描述在OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。然后使雙氨基化合物S34.10在升高的溫度下與鹵代酯S34.12(Hal＝鹵素，即F、Cl、Br、I)和有堿，諸如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸鉀存在下在極性有機溶劑，諸如二甲基甲酰胺中反應而得到雙酰胺化物S34.5?；蛘?，可以用兩種不同的氨基酯試劑，即S34.12同時處理S34.6，其中R4b或R5b不同。然后，例如，可以通過色譜法分離雙酰胺化物產(chǎn)物S34.5的混合物。
該程序的實例如方案34實施例6中所示。在該方法中，使二氯膦酸酯S34.23與氨反應而得到二酰胺S34.37。該反應在含水、水醇或醇溶液中和回流溫度下進行。然后在約150℃下使所得二氨基化合物與2摩爾當量的2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38在有堿，諸如碳酸鉀和任選有催化量的碘化鉀存在下在極性有機溶劑，諸如N-甲基吡咯烷酮中反應，從而得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.39。
使用上述程序，但使用不同的鹵代酯類S34.12代替2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。
方案34中所示的程序也可應用于制備其中氨基酯部分結合了不同的官能團的雙酰胺化物。方案34的實施例7舉例說明了來源于酪氨酸的雙酰胺化物的制備。在該程序中，如實施例5中所述，使一咪唑化物S34.32與酪氨酸丙酯S34.40反應而得到一酰胺化物S34.41。使產(chǎn)物與羰基二咪唑反應而得到咪唑化物S34.42，并且使該物質(zhì)再與1摩爾當量的酪氨酸丙酯反應而生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34.43。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替酪氨酸丙酯S34.40，獲得了相應的產(chǎn)物S34.5。在上述程序中的兩個階段中使用的氨基酯類可以相同或不同，以便制備具有相同或不同氨基取代基的雙酰胺化物。
方案35舉例說明了制備膦酸酯一酰胺化物的方法。
在一種程序中，如方案34中所述，將膦酸一酯S34.1轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S34.8。然后如上所述在有堿存在下，使該化合物與氨基酯S34.9反應而得到一酰胺化物產(chǎn)物S35.1。
在方案35實施例1中舉例說明了程序。在該方法中，例如，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中所述，使膦酸一苯酯S35.7與亞硫酰氯反應而得到氯代產(chǎn)物S35.8。然后如方案34中所述，使產(chǎn)物與丙氨酸乙酯S3反應而得到酰胺化物S35.10。
使用上述程序，但使用不同的氨基酯類S34.9代替丙氨酸乙酯S35.9，獲得了相應的產(chǎn)物S35.1。
或者，如方案34中所述，使膦酸一酯S34.1與氨基酯S34.9偶聯(lián)而生成酰胺化物S335.1。如果必要，然后通過初始裂解改變R1取代基而得到膦酸S35.2。該轉(zhuǎn)化的程序取決于R1基團的性質(zhì)并且如上所述。然后使用方案34中為偶聯(lián)胺類和膦酸類所述相同的偶聯(lián)程序(碳二亞胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反應等)，通過與羥基化合物R3OH反應，將膦酸轉(zhuǎn)化成酯酰胺化物產(chǎn)物S35.3，其中基團R3為芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基等。
方案34實施例1 方案34實施例2 方案34實施例4
方案34實施例5 方案34實施例6 方案34實施例7 該方法的實例如方案35實施例2和3中所示。在實施例2中所示的順序中，通過使用上述方法之一與丙氨酸乙酯反應，將膦酸一芐酯S35.11轉(zhuǎn)化成一酰胺化物S35.12。然后通過用5％碳上鈀催化劑在乙酸乙酯溶液中進行催化氫化除去芐基，從而得到膦酸酰胺化物S35.13。然后例如，如Tet.Leu.，2001，42，8841中所述，在環(huán)境溫度下使產(chǎn)物在二氯甲烷溶液中與等摩爾量的1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和三氟乙醇S35.14反應而得到酰胺化物酯S35.15。
在方案35實施例3中所示的順序中，在環(huán)境溫度下和四氫呋喃溶液中，使一酰胺化物S35.13與等摩爾量的二環(huán)己基碳二亞胺和4-羥基-N-甲基哌啶S35.16偶聯(lián)，而生成酰胺化物酯產(chǎn)物S35.17。
使用上述程序，但使用不同的一元酸S35.2代替丙氨酸乙酯產(chǎn)物S35.12，并且使用不同的羥基化合物R3OH代替三氟乙醇S35.14或4-羥基-N-甲基哌啶S35.16，獲得了相應的產(chǎn)物S35.3。
或者，使活化的膦酸酯S34.8與氨反應而得到酰胺化物S35.4。如方案34中所述，然后使產(chǎn)物與鹵代酯S35.5在有堿存在下反應而生成酰胺化物產(chǎn)物S35.6。如果合適，使用上述程序改變R1基團的性質(zhì)而得到產(chǎn)物S35.3。方案35實施例4中舉例說明了該方法。在這種順序中，如方案34中所述，使一苯基磷酰氯S35.18與氨反應而得到氨基產(chǎn)物S35.19。然后使該物質(zhì)在N-甲基吡咯烷酮溶液中和170℃下與2-溴-3-苯基丙酸丁酯S35.20和碳酸鉀反應，從而得到酰胺化物產(chǎn)物S35.21。
使用上述程序，但使用不同的鹵代酯類S35.5代替2-溴-3-苯丙酸丁酯S35.20，獲得了相應的產(chǎn)物S35.6。
還由雙重活化的膦酸酯衍生物S34.7制備一酰胺化物產(chǎn)物S35.3。在該程序中，使描述在Synlett.，1998，1，73中的實例，中間體S34.7與有限量的氨基酯S34.9反應而得到一取代產(chǎn)物S34.11。然后使后一種化合物與羥基化合物R3OH在有堿，諸如二異丙基乙胺存在下在極性有機溶劑，諸如二甲基甲酰胺存在下反應而得到一酰胺化物酯S35.3。
方案35實施例5中舉例說明了該方法。在該方法中，使磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中與1摩爾當量的N-甲基酪氨酸乙酯S35.23和二甲氨基吡啶反應而生成一酰胺化物S35.24。然后使產(chǎn)物酚S35.25在含有碳酸鉀的二甲基甲酰胺中反應而得到酯酰胺化物產(chǎn)物S35.26。
使用上述程序，但使用氨基酯類34.9和/或羥基化合物R3OH代替N-甲基酪氨酸乙酯S35.23或酚S35.25，獲得了相應的產(chǎn)物S35.3。
方案35
方案35實施例1 方案35實施例2 方案35實施例3
方案35實施例4 方案35實施例5 方案36舉例說明了制備烷氧羰基-取代的膦酸二酯類的方法，其中酯基團之一結合了烷氧羰基取代基。
在一種程序中，使用上述方法之一，使如上所述制備的膦酸一酯S34.1與羥基酯S36.1偶聯(lián)，其中基團R4b和R5b描述在方案34中。例如，如Aust.J.Chem.，1963，609中所述，在有碳二亞胺，諸如二環(huán)己基碳二亞胺存在下，如Tet.，1999，55，12997所述任選在有二甲氨基吡啶存在下，使等摩爾量的反應物偶聯(lián)。該反應在環(huán)境溫度下和惰性溶劑中進行。
方案36實施例1中舉例說明了該程序。在該方法中，在二環(huán)己基碳二亞胺存在下在二氯甲烷溶液中使膦酸一苯酯S36.9與3-羥基-2-甲基丙酸乙酯S36.10偶聯(lián)而得到膦酸酯的混合二酯S36.11。
使用上述程序，但使用不同羥基酯類S33.1代替3-羥基-2-甲基丙酸乙酯S36.10，獲得了相應的產(chǎn)物S33.2。
如Org.Lett.，2001，643中所述，另外通過與羥基酯S36.1的Mitsunobu偶聯(lián)反應，將膦酸一酯S34.1轉(zhuǎn)化成混合的二酯S36.2。在該方法中，在有三芳基膦和偶氮二甲酸二烷酯存在下在極性溶劑，諸如四氫呋喃中合并反應物34.1和S36.1而得到混合的二酯S36.2。使用上述方法，通過裂解改變R1取代基，從而得到一元酸產(chǎn)物S36.3。然后例如，使用上述方法，使產(chǎn)物與羥基化合物R3OH偶聯(lián)而得到二酯產(chǎn)物S36.4。
方案36實施例2中舉例說明了該程序。在該方法中，在有三苯基膦和二乙基偶氮二甲酸酯存在下，使一烯丙基膦酸酯S36.12在四氫呋喃溶液中與乳酸乙酯S36.13偶聯(lián)而得到混合的二酯S36.14。然后如上所述，使產(chǎn)物與三(三苯基膦)銠氯化物(Wilkinson催化劑)在乙腈中反應，以便除去烯丙基，并且產(chǎn)生一元酸產(chǎn)物S36.15。然后在環(huán)境溫度下使后一種化合物在有二環(huán)己基碳二亞胺存在下在吡啶溶液中與1摩爾當量的3-羥基吡啶S36.16偶聯(lián)而得到混合的二酯S36.17。
使用上述程序，但使用不同羥基酯S36.1和/或不同的羥基化合物R3OH代替乳酸乙酯S36.13或3-羥基吡啶，獲得了相應的產(chǎn)物S36.4。
另外通過活化的一酯類S36.5從一酯類S34.1獲得混合的二酯類S36.2。在該程序中，通過與如下成分反應將一酯S34.1轉(zhuǎn)化成活化的化合物S36.5例如，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，與五氯化磷，或如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885所述，與在吡啶中的亞硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)或與三異丙基苯磺酰氯基，或如J.Med.Chem.，2002，45，1284中所述與羰基二咪唑。然后如上所述使所得活化的一酯與羥基酯S36.1反應而得到混合的二酯S36.2。
方案36實施例3中舉例說明了該程序。在該順序中，在70℃下的乙腈溶液中，使一苯基膦酸酯S36.9與10當量的亞硫酰氯反應，以便產(chǎn)生磷酰氯S36.19。然后使產(chǎn)物與4-氨基甲?；?2-羥基丁酸乙酯S36.20在含有三乙胺的二氯甲烷中反應而得到混合的二酯S36.21。
使用上述程序，但使用不同羥基酯類代替4-氨基甲?；?2-羥基丁酸乙酯S36.20，獲得了相應的產(chǎn)物S36.2。
另外通過將R3O基團引入中間體S36.3的備選途徑，獲得混合的膦酸二酯類，其中已經(jīng)引入了羥基酯部分。在該程序中，如上所述將一元酸中間體S36.3轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S36.6，其中Lv為離去基團，諸如氯、咪唑等。然后在有堿存在下，使活化的中間體與羥基化合物R3OH反應而得到混合的二酯產(chǎn)物S36.4。
方案36實施例4中舉例說明了該方法。在該順序中，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，使膦酸酯一元酸36.22與三氯甲磺酰氯在含有可力丁的四氫呋喃中反應而得到三氯甲磺酰氧基產(chǎn)物S36.23。使該化合物在含有三乙胺的二氯甲烷中與3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24反應而得到混合的二酯產(chǎn)物S36.25。
使用上述程序，但使用不同醇類R3OH代替3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24，獲得了相應的產(chǎn)物S36.4。
另外通過對一酯類S34.1進行的烷基化反應，獲得膦酸酯類S36.4。在一元酸S34.1與鹵代酯S36.7之間的反應在有堿存在下在極性溶劑中進行，所述堿為諸如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述的二異丙基乙胺，或如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述的三乙胺或如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述在有18-冠-6存在下在諸如苯這類非極性溶劑中進行。
方案36實施例5舉例說明了該方法。在該程序中，使一元酸S36.26與2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27和二異丙基乙胺在80℃下和二甲基甲酰胺中反應而得到混合的二酯產(chǎn)物S36.28。
使用上述程序，但使用不同鹵代酯類S36.7代替2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27，獲得了相應的產(chǎn)物S36.4。
方案36
方案36實施例2 方案36實施例3
方案36實施例4 方案36實施例5 方案37舉例說明了制備膦酸二酯類的方法，其中酯取代基結合了烷氧羰基。
從膦酸類S34.6直接或間接制備化合物。在一種備選方案中，使用方案34-36中上述條件，諸如使用二環(huán)己基碳二亞胺或類似試劑的偶聯(lián)反應，或在Mitsunobu反應條件下，使膦酸與羥基酯S37.2偶聯(lián)，從而得到二酯產(chǎn)物S37.3，其中酯取代基相同。
方案37實施例1舉例說明了該方法。在該程序中，使膦酸S34.6與3摩爾當量的乳酸丁酯S37.5在有Aldrithiol-2和三苯膦存在下在吡啶中和約70℃下反應而得到二酯S37.6。
使用上述程序，但使用不同羥基酯類S37.2代替乳酸丁酯S37.5，獲得了相應的產(chǎn)物S37.3。
或者，通過用鹵代酯S37.1使膦酸S34.6烷基化，獲得二酯類S37.3。該烷基反應如方案36中對制備酯類S36.4中所述進行。
方案37實施例2舉例說明了該方法。在該程序中，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，使膦酸S34.6與過量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中和約80℃下反應而得到二酯S37.8。
使用上述程序，但使用不同鹵代酯類S37.1代替3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7，獲得了相應的產(chǎn)物S37.3。
另外，通過膦酸活化的衍生物S34.7與羥基酯類S37.2的取代反應，獲得二酯類S37.3。如方案36中所述，這種取代反應在有合適的堿存在下在極性溶劑中進行。該取代反應在有過量羥基酯存在下進行而得到二酯產(chǎn)物S37.3，其中酯取代基相同，或連續(xù)與有限量的不同羥基酯類反應，以便制備二酯類S37.3，其中酯取代基不同。
方案37實施例3和4中舉例說明了這些方法。如實施例3中所示，使磷酰二氯S35.22與3摩爾當量的3-羥基-2-(羥甲基)丙酸乙酯S37.9在含有碳酸鉀的四氫呋喃中反應而得到二酯產(chǎn)物S37.10。
使用上述程序，但使用不同羥基酯類S37.2代替3-羥基-2-(羥甲基)丙酸乙酯S37.9，獲得了相應的產(chǎn)物S37.3。
方案37實施例4描述了等摩爾量的磷酰二氯S35.22與2-甲基-3-羥基丙酸乙酯S37.11之間的取代反應而得到一酯產(chǎn)物S37.12。該反應在70℃下和有二異丙基乙胺存在下在乙腈中進行。然后使產(chǎn)物S37.12在相同條件下與1摩爾當量的乳酸乙酯S37.13反應而得到二酯產(chǎn)物S37.14。
使用上述程序，但使用連續(xù)與不同羥基酯類S37.2反應，代替使用2-甲基-3-羥基丙酸乙酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，獲得了相應的產(chǎn)物S37.3。
方案37 方案37實施例1 方案37實施例2
方案37實施例3 方案37實施例4 可以通過方案5中的途徑制備2，2-二甲基-2-氨基乙基膦酸中間體。使2-甲基-2-丙亞磺酰胺與丙酮縮合而得到亞磺?；鶃啺稴38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。將二甲基甲基膦酸鋰加入到S38.11中而得到S38.12。對S38.12進行酸性甲醇解而得到胺S38.13。用Cbz基團保護胺并且除去甲基而得到膦酸S38.14，使用上述報導的方法將其轉(zhuǎn)化成所需的S38.15(方案38a)。在方案38b中也顯示了化合物S38.14的備選合成。按照文獻方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，將商購2-氨基-2-甲基-1-丙醇轉(zhuǎn)化成氮丙啶類S38.16。用亞磷酸酯使氮丙啶開環(huán)而得到S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保護得到S38.14。
方案38a
方案38b 實施例P1中間體的制備1.二乙基(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-膦酸酯二苯甲酰基-L-酒石酸鹽的合成和拆分 在室溫下使用機械攪拌器攪拌二乙基-(N-亞芐基氨基甲基)膦酸酯(50g，196毫摩爾)、反式-1，4-二溴-2-丁烯(50g，235毫摩爾)和氯化芐基三乙銨(4.5g，19.6毫摩爾)在二氯甲烷(1.0L)中的溶液，此時加入氫氧化銫一水合物(82g，490毫摩爾)。將所得混合物攪拌18小時，此后再加入另一部分氫氧化銫一水合物(82g，490毫摩爾)。將所得混合物攪拌24小時。然后通過硅藻土(celite)521墊過濾出鹽并且在室溫下將濾液與1N HCl水溶液一起攪拌3小時。通過硅藻土521墊過濾所得混合物并且分離濾液的兩相。用1N HCl水溶液(250mL×1)萃取有機級分。用二氯甲烷(250mL×1)洗滌含水級分并且將合并的含水級分與乙酸乙酯(500mL)一起攪拌，同時謹慎加入84g(1mol)NaHCO3，隨后加入過量的NaCl至飽和。在通過硅藻土521墊過濾所得混合物以除去過量的NaCl和一些黑色焦油后，分離兩層并且用乙酸乙酯(250mL×2)進一步萃取含水級分。用飽和NaCl溶液(250mL×1)洗滌有機萃取物，合并，干燥(MgSO4)并且濃縮至得到～16.5-17g粗胺。
通過柱色譜法，使用165-170g硅膠，用乙酸乙酯(100％，～500mL)，隨后用5％在乙酸乙酯中的甲醇(～1200mL)洗脫，部分純化粗胺。收集含有產(chǎn)物的級分并且濃縮，得到11.5-12g部分純化的胺。
向這種胺中加入18.8-19.6g(1摩爾當量)二苯甲?；?L-酒石酸在151.5-158mL乙腈中的溶液(鹽的量的5倍)。將該混合物加熱至它變成溶液并且在室溫下緩慢冷卻而得到固體。在過夜后，通過過濾收集固體并且用乙腈洗滌。在室溫下使固體從相同量的乙腈中再重結晶而得到10.5-11.5g光學純的鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(br，2H)，8.11(d，J＝1.2Hz，2H)，7.64(tt，J＝7.5和1.2Hz，2H)，7.51(br t，J＝7.5Hz，4H)，5.94(s，2H)，5.82(dt，J＝17.1和9.9Hz，1H)，5.32(dd，J＝17.1和1.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.5和1.2Hz，1H)，4.11-4.26(m，4H)，2.11(m，1H)，1.33-1.47(m，2H)，1.37(dt，J＝10.2和7.2Hz，6H)；31P NMR(75MHz，CD3OD)δ22.55。
分析通過在DMSO-d6中Mosher酰胺的31P NMR測定胺的光學純度。將重結晶的物質(zhì)(25mg)溶于飽和NaHCO3水溶液(5mL)與飽和NaCl水溶液(5mL)的混合物中，并且用二氯甲烷(10mL×2)萃取游離胺。用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和飽和NaCl水溶液(5mL)的混合物將萃取物洗滌1次，干燥(MgSO4)并且濃縮。在室溫下向殘余物和N，N-二甲氨基吡啶(～3.5mg)在吡啶(0.1mL)中的溶液中加入(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯。在攪拌1.5小時后，蒸發(fā)吡啶并且將殘余物溶于0.5 N HCl(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中。在分離兩種級分后，用水(10mL×1)和飽和NaHCO3水溶液(10mL×1)洗滌有機級分，干燥(MgSO4)并且濃縮。在DMSO-d6中的殘余物的31PNMR上，所需酰胺出現(xiàn)在23.00ppm處，而不需要的酰胺出現(xiàn)在22.79ppm處。
2.P1膦酸中間體的制備 將胺1(9.0g，41.1mmol)溶于二烷(100mL)中。將Na2CO3(13.1g，123.3mmol)在H2O(50mL)中的溶液加入到反應混合物中并且在室溫下攪拌5分鐘。在加入氯甲酸芐酯(8.4g，49.3mmol)后，在室溫下將該反應溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋有機相并且用H2O和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自真空過濾除去MgSO4的濾液而得到油狀物，通過柱色譜法(SiO2，20％在己烷中的EtOAc)從中分離2，為澄清油狀物(11.6g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.05(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，4H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.15(dt，J＝8.1，26，4Hz，6H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ23.7將中間體2(11.6g，32.9mmol)和NaI(24.5g，164.3mmol)溶于吡啶(110mL)中。將該反應溶液加熱至115℃下10小時。在冷卻回室溫后，濃縮該反應溶液以除去吡啶。向粗品中加入H2O(50mL)。用乙醚(2×100mL)洗滌水相。然后通過添加1M HCl(水溶液)將水相調(diào)整至pH＝2。通過用二氯甲烷萃取，分離產(chǎn)物3(7.5g，23.0mmol)并且在不進一步純化的情況下用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(br，1H)，7.33(s，5H)，5.95(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.23(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ24.6LC/MS＝326(M++1)，348(M++Na)3.P1次膦酸中間體的制備A.1-(芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-甲基-次膦酸乙酯的制備 將膦酸中間體(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-膦酸一乙酯(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反應在0℃下進行2小時并且通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(6.4mL)并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加1.4M甲基鋰在乙醚中的溶液(1.37mL，1.92mmol)。40分鐘后，再滴加甲基鋰(456μL，0.64mmol)。10分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自真空過濾除去了MgSO4的濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，100％EtOAc)從其中分離產(chǎn)物，為澄清油狀物(214mg，2步內(nèi)52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.09(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.40(d，3H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ53.7，50.8LC/MS＝324(M++1)，346(M++Na)B.(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-仲丁基-次膦酸乙酯的制備 將膦酸中間體3(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反應在0℃下進行2小時并且通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(6.4mL)中并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加1.4M仲丁基鋰在環(huán)己烷(1.37mL，1.92mmol)中的溶液。40分鐘后，再滴加在環(huán)己烷中的仲丁基鋰(456μL，0.64mmol)。10分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自真空過濾除去了MgSO4的濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，60％在己烷中的EtOAc)從其中分離產(chǎn)物，為澄清油狀物(146mg，2步內(nèi)31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.07(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.55(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.65-1.83(m，3H)，1.58(m，1H)1.41(m，1H)，1.03-1.32(m，6H)，0.97(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ54.9，54.3，50.8，50.0LC/MS＝366(M++1)，388(M++Na)C.(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-異丙基-次膦酸乙酯的制備 將膦酸中間體3(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反應在0℃下進行2小時并且通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(6.4mL)中并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加0.7M異丙基鋰在戊烷(2.74mL，1.92mmol)中的溶液。40分鐘后，再滴加異丙基鋰(912μL，0.64mmol)。10分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自真空過濾除去了MgSO4的濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，100％EtOAc)從其中分離產(chǎn)物，為澄清油狀物(200mg，2步內(nèi)45％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ＝7.38(s，5H)，6.69(m，1H)，6.12(m，1H)，5.35(m，1H)，5.06(m，4H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.55(m，1H)1.41(m，1H)，1.02-1.35(m，9H)
31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ56.0，53.8LC/MS＝352(M++1)，374(M++Na)D.(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-乙烯基-次膦酸乙酯的制備 將膦酸中間體3(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。使反應在0℃下進行2小時并且通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(6.4mL)中并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加1.0M溴化乙烯基鎂在四氫呋喃(2.6mL，2.6mmol)中的溶液。40分鐘后，再滴加溴化乙烯基鎂(2.6mL，2.6mmol)。10分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自真空過濾除去了MgSO4的濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，100％EtOAc)從其中分離產(chǎn)物，為澄清油狀物(214mg，2步內(nèi)40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.09-6.15(m，2H)，5.55(m，1H)，5.31(m，1H)，5.05(m，4H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，1H)，1.60(m，1H)，1.43(m，1H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31PNMR(121.4MHz，CDCl3)δ36.5，34.6LC/MS＝336(M++1)，358(M++Na)E.(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-乙基次膦酸乙酯的制備
將膦酸中間體3(208mg，0.64mmol)溶于甲苯(8mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(111μL，1.28mmol)。然后加入DMF(22μL，0.28mmol)。使反應在0℃下進行2小時并且通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ＝39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(6.4mL)中并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加1.7M EtLi在丁基醚(566μL，0.96mmol)中的溶液。40分鐘后，再滴加EtLi(189μL，0.32mmol)。10分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自除去了MgSO4的真空過濾的濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，100％EtOAc)從其中分離所需產(chǎn)物，為澄清油狀物(67mg，2步內(nèi)31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，6.09(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H非對映體1)，5.94(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H非對映體2)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，4H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ54.0，53.6，51.3，50.8LC/MS＝338(M++1)，360(M++Na)F.(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-丁基-次膦酸乙酯的制備
將膦酸中間體3(386mg，1.19mmol)溶于甲苯(14.9mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(155μL，1.78mmol)。然后加入DMF(20μL，0.26mmol)。使反應在0℃下進行2小時并且通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4 MHz，CDCl3)δ39.0，38.5，37.4，36.6，17.0，16.2，16.1，15.4。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(11.9mL)中并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加2M n-BuLi在戊烷(595μL，1.19mmol)中的溶液。40分鐘后，再滴加n-BuLi(520μL，1.04mmol)。10分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相。濃縮來自除去了MgSO4的真空過濾的濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，7/3EtOAc∶己烷)從其中分離產(chǎn)物，為澄清油狀物(243mg，2步內(nèi)56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，6.12(dt，J＝9.9，16.8Hz，1H非對映體1)，5.96(dt，J＝10.2，16.8Hz，1H非對映體2)，5.33(m，2H)，5.09(m，3H)，4.11(m，2H)，2.01(brd，J＝6.6Hz，1H)，1.50-1.90(m，6H)，1.37(brd，J＝5.1Hz，2H)，1.26(四重峰，J＝6.2Hz，3H)，0.9(m，3H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ52.8，52.4，50.2，49.7LC/MS＝366(M++1)，388(M++Na)G.(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-苯基-次膦酸乙酯的制備
將膦酸中間體3(451mg，1.39mmol)溶于甲苯(17.4mL)中。將該溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入(COCl)2(1.21mL，13.87mmol)。然后加入DMF(24μL，0.306mmol)。使反應在0℃下進行2小時且然后在室溫下進行18小時。通過31P NMR測定反應完全。
31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ39.3，38.8，37.6，36.8，17.2，16.4，16.3，15.6。
將該反應濃縮至橙黃色油狀物且然后在高度真空中放置1小時。將所得殘余物溶于THF(13.9mL)中并且將該溶液冷卻至-78℃。滴加1.8M PhLi在Et2O(1.2mL，2.17mmol)中的溶液。30分鐘后，在-78℃下通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使該反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)和鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相，然后真空過濾除去MgSO4。濃縮濾液而得到橙色油狀物，通過柱色譜法(SiO2，7/3 EtOAc∶己烷)從其中分離所需產(chǎn)物，為澄清油狀物(243mg，2步內(nèi)56％)，通過31P NMR證實純度為73％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75(m，2H)，7.56(m，1H)，7.20-7.44(m，7H)，6.18(m，1H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，4.80-5.30(m，4H)，4.0-4.3(m，2H)，1.91(m，1H)，1.69(m，1H)，1.2-1.4(m，4H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ37.8，37.4，36.2，36.0，35.0，34.7，33.4.33.3LC/MS＝386(M++1)，408(M++Na)4.二肽中間體的制備A.苯基喹啉二肽中間體的合成
步驟1.將喹啉(7.6g，30.1mmol)、N-t-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(8.9g，36.3mm)和三苯膦(17.4g，66.3mmol)溶于THF(250mL)。在將該反應溶液冷卻至0℃后，在15分鐘內(nèi)加入DIAD(13.4g，66.3mmol)。在室溫下將該反應溶液攪拌12小時并且用EtOAc(700mL)稀釋且用NaHCO3(水溶液)、H2O和鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機相。濃縮后，通過使用EtOAc(100mL)和己烷(50mL)使粗品結晶以除去大部分三苯膦氧化物，并且通過柱色譜法(SiO2，70％在己烷中的EtOAc)分離所需產(chǎn)物，為油狀物(11.9g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(m，2H)，7.50(m，5H)，7.18(m，1H)，6.97(m，1H)，5.15(m，1H)，4.99(m，2H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.79(dd，J＝8.7，14.3Hz，1H)，2.45(ddd，J＝3.5，10.7，13.8Hz，1H)，1.15(s，9H)LC/MS＝479(M++1)，501(M++Na) 步驟2.將來自上述反應的產(chǎn)物(9.6g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。將4.0M在二烷中的HCl(50mL)緩慢加入到反應溶液中并且將該反應溶液在室溫下攪拌5小時。在高度真空中濃縮30分鐘后，將粗品溶于DMF(70mL)中。將3(6.1g，25.0mmol)、HATU(11.9g，31.2mmol)和N-甲基嗎啉(10.5g，104.0mmol)加入到反應溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌過夜并且用EtOAc(500mL)稀釋且用NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機相。濃縮后，通過柱色譜法(SiO2，90％在己烷中的EtOAc)分離所需產(chǎn)物(10.0g，80％)，為固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝9.6Hz，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，3H)，7.65(m 1H)，7.52(m 1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，5.91(m，1H)，5.04(m，1H)，4.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.76(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.99(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.05(s，9H)LC/MS＝604(M++1)，626(M++Na) 步驟3.將甲酯(9.2g，15.3mmol)溶于THF(30mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)中。向該反應溶液中加入LiOH(1.8g，76.5mmol)并且將該反應溶液在室溫下攪拌7小時。在加入EtOAc(150mL)以稀釋反應溶液后，通過添加1M HCl(水溶液)將水相調(diào)整至pH＝2。通過用EtOAc(2×100mL)萃取，分離二肽酸(8.6g，95％)并且在不進一步純化的情況下用于下一步。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.76(m，3H)，7.65(m 1H)，7.55(m 1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6 Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.04(m，1H)，4.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，2.99(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.05(s，9H)LC/MS＝590(M++1)，612(M++Na)B.1-(2-環(huán)戊基氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁?；?-4-[2-(2-異丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸的合成 步驟1.向羥基噻唑喹啉(20.0g，63.5mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入順式-Boc-羥基脯氨酸甲酯(18.7g，76.2mmol)和三苯膦(36.6g，139.7mmol)。將該溶液冷卻至0℃并且緩慢加入DIAD(27mL，139.7mmol)。將該溶液在1小時期限內(nèi)溫至室溫并且攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并且將粗反應混合物溶于乙酸乙酯并且用水，隨后用鹽水萃取。用MgSO4干燥有機相，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過二氧化硅填料，使用(25％-100％)乙酸乙酯/己烷快速梯度洗脫粗物質(zhì)而得到32.5g所需產(chǎn)物，為含有10％-15％三苯膦氧化物污染物的黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98，(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.09(d，J＝9.1Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.96(m，1H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H)，5.57(t，J＝15Hz，1H)，3.97-3.84(bs，5H)，3.76-3.66(bs，5H)，2.77(m，1H)，2.42(m，1H)，2.03(s，1H)，1.43(s，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LC/MS543(M++1)。
步驟2.向0℃的甲酯(30.0g，55mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入4N在二烷中的HCl(150mL)。在1小時內(nèi)攪拌冷卻至室溫。隨著反應進行，產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。過濾固體并且用乙醚反復洗滌而得到胺的HCL鹽(20.67g，78％)，為結晶黃色固體。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(d，J＝9.5Hz，1H)，6.02(m，1H)，4.22(m，1H)，4.07(s，3H)，4.02(d，J＝3.9Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.92(s，3H)，3.66(s，1H)，3.03(m，1H)，2.82(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，6H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LC/MS443(M++1)。
在室溫下向HCl胺鹽(20.96g，43.8mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入環(huán)戊基氨基甲酸酯-叔-亮氨酸羧酸(13.0g，52.6mmol)和HATU(25.0g，65.7mmol)。將該反應在室溫下攪拌10分鐘，然后在5分鐘內(nèi)加入Hunig堿(45mL，262mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時，通過LCMS監(jiān)測。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用飽和NaHCO3，隨后用水和鹽水萃取反應混合物。用MgSO4干燥有機相，過濾固體并且在減壓下除去溶劑。通過二氧化硅填料洗脫粗物質(zhì)以除去過量的鹽，除去溶劑并且使用乙酸乙酯和己烷使產(chǎn)物重結晶而得到二肽甲酯(23.5g，81％)，為黃色結晶固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98，(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.54(m，1H)，5.27(d，J＝9.7Hz，1H)，4.81-4.71(bs，2H)，4.49(d，J＝12.5Hz，1H)，4.28(d，J＝10Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.04(s，3H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，2H)1.63-1.50(m，10H)1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.07(s，9H)。LC/MS668(M++1)。
步驟3.向甲酯(21.0g，31.5mmol)在THF(300mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入在水(150mL)中的氫氧化鋰粉末(4.5g，187mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去有機溶劑并且用10％在水中的HCl將pH調(diào)整至2-3。用乙酸乙酯，2X250mL萃取該溶液。合并有機層并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑而得到二肽羧酸(19.3g，94％)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CD3ODδ8.29(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.72(s，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.80(t，J＝9.1Hz，1H)，4.77(d，J＝12Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.19-4.04(bs，6H)，2.96(m，1H)，2.50(m，1H)，1.62-1.50(bs，8H)，1.35(d，J＝6.7Hz，6H)，1.05(s，9H)。LC/MS655(M++1)。
部分B實施例1化合物1的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-甲基-次膦酸乙酯(100mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌30分鐘。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(360μL，3.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將中間體粗品直接用于下一步反應。
步驟2.將二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，隨后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫且攪拌2小時。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物1，為黃色固體(37mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ＝8.50(m，1H)，8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.03(m，1H)，5.97(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.01(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.24-1.75(m，19H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ46.6LC/MS＝797(M++1)，819(M++Na)實施例2化合物2的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-仲丁基-次膦酸乙酯(112mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌30分鐘。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(360μL，3.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將粗品直接用于下一步反應。
步驟2.將二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，隨后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫且攪拌2小時。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物2，為黃色固體(42mg，41％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.01(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.76(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.96(m，2H)，1.60-1.82(m，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.22(m，6H)，1.04(s，9H)，0.99(m，3H)31P NMR(121.4MHz，CD3OD)δ52.4，52.2LC/MS＝839(M++1)，861(M++Na)實施例3化合物3的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-異丙基-次膦酸乙酯(108mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌30分鐘。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(360μL，3.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將粗品直接用于下一步反應。
步驟2.將6(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，隨后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫且攪拌2小時。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物3，為黃色固體(40mg，40％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.06(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(m，2H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)1.15(m，5H)，1.04(s，9H)，0.99-1.03(m，3H)31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ50.6LC/MS＝825(M++1)，847(M++Na)
實施例4化合物4的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-乙烯基-次膦酸乙酯(103mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌30分鐘。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(360μL，3.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將粗品直接用于下一步反應。
步驟2.將二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，隨后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗品在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫且攪拌2小時。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物4，為黃色固體(45mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.25(br，1H)，8.20(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.84(br，1H)，6.35(m，2H)，5.97(m，3H)，5.77(m，1H)，5.61(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CD3CN)δ30.2LC/MS＝809(M++1)，831(M++Na)實施例5化合物5的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-甲基-次膦酸乙酯(100mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌30分鐘。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(360μL，3.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將粗品直接用于下一步反應。
步驟2.將15(72mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，隨后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫且攪拌2小時。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物5，為黃色固體(35mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.68(m，3H)，7.49(m 1H)，7.39(m 1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.45(m，1H)，5.97(m，2H)，5.69(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，4.04(s，3H)，2.76(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CD3OD)δ41.2LC/MS＝733(M++1)，755(M++Na)
實施例6化合物6的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-乙基-次膦酸乙酯(104mg，0.308mmol)在ACN(7.7mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(110μL，0.77mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌30分鐘。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(360μL，3.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將粗物質(zhì)直接用于下一步反應。
步驟2.將二肽(81mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(34μL，0.246mmol)，隨后加入ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(34μL，0.246mmol)和ClCO2Et(18μL，0.185mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物6，為黃色固體(37mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，5.97(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.84(m，2H)，1.54(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)，1.15(dt，J＝7.8，18.3Hz，3H)，1.04(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ50.6LC/MS＝811(M++1)，834(M++Na)實施例7化合物7的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-丁基-次膦酸乙酯(364mg，0.996mmol)在ACN(25mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(220μL，1.54mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻至0℃并且以逐滴的方式再加入TMSI(711μL，4.98mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入2，6-盧剔啶(1mL，10.1mmol)。隨后添加Et3N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。將反應溫至室溫，然后在真空中濃縮該反應并且將粗混合物直接用于下一步反應。
步驟2. 將起始二肽(100mg，0.153mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(32μL，0.230mmol)，隨后加入ClCO2Et(22μL，0.23mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(32μL，0.23mmol)和ClCO2Et(22μL，0.23mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、H2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC分離來自偶聯(lián)的產(chǎn)物混合物。將該偶聯(lián)反應以相同規(guī)模再重復1次并且合并從兩次反應運行中分離的產(chǎn)物混合物。
將來自偶聯(lián)的產(chǎn)物混合物溶于ACN(5.4mL)，且然后加入2，6-盧剔啶(149μL，1.29mmol)。將該溶液冷卻至0℃并且以滴加方式加入TMSI(184μL，1.29mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時且然后冷卻至0℃。再加入2，6-盧剔啶(125μL，0.645mmol)和TMSI(92μL，0.645mmol)并且將該反應溫至室溫。然后將該反應冷卻至0℃并且以滴加方式加入Et3N(1.5mL，20.4mmol)，隨后加入MeOH(5mL)。在真空中蒸發(fā)該反應且然后溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物7，為黃色固體(86mg，2步內(nèi)33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，2H)，7.24(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，5.93(dt，J＝9.6，19.5Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.11(d，J＝16.8Hz，1H)，4.95(d，J＝12.3Hz，1H)，4.70(d，J＝12.3Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.2，9.3Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21(s，1H)，4.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.82(dd，J＝7.5，14.4Hz，1H)，2.45(ddd，J＝3.9，10.2，14.1Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.40-1.80(m，13H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.14-1.32(m，3H)，1.01(s，9H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ43.1LC/MS＝839(M++1)，861(M++Na)實施例8化合物8的制備。
步驟1.將(1-芐氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-苯基-次膦酸乙酯(150mg，0.389mmol)在ACN(10mL)中的溶液冷卻至0℃并且以逐滴的方式加入TMSI(278μL，1.95mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。然后將該反應冷卻回0℃并且以逐滴的方式加入Et3N(1.5mL，20.4mmol)和MeOH(5mL)。然后在真空中濃縮該反應并且將粗產(chǎn)物直接用于下一步反應。
步驟2.將二肽(50mg，0.076mmol)在THF(2mL)中的溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入Et3N(16μL，0.114mmol)，隨后加入ClCO2Et(15μL，0.114mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應中再加入Et3N(16μL，0.114mmol)和ClCO2Et(15μL，0.114mmol)。將該反應在-20℃至-30℃的溫度下再攪拌30分鐘。在-30℃下以逐滴的方式加入來自步驟1的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(2mL)并且將該反應溫至室溫。通過添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應猝滅。用EtOAc稀釋有機相并且用飽和NH4Cl(水溶液)、dH2O和鹽水萃取。然后用Na2SO4干燥有機相，隨后通過真空過濾除去Na2SO4。在真空中濃縮濾液并且將殘余物溶于MeOH(1.5mL)。通過反相HPLC從該溶液中分離化合物8，為黃色固體(17mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(dd，J＝6.9，11.7Hz，2H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.53(m，3H)，7.30(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，6.14(dt，J＝10.2，19.5Hz，1H)，5.71(s，1H)，)，5.22(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.40(s，1H)，4.18(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.04(m，4H)，5.60(dd，J＝6.9，14.1Hz，1H)，2.23(ddd，J＝3.6，10.2，13.8Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.72(m，1H)，1.40-1.66(m，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(s，9H)31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ34.0LC/MS＝859(M++1)，881(M++Na)實施例9化合物9的制備。
步驟1.在氬氣環(huán)境中向100ml圓底燒瓶中充入在THF(35mL)中的LDA(8.5mL的1.8M溶液，15.3mmol)。將該燒瓶冷卻至-78℃并且加入亞氨基膦酸酯(1.96g，7.67mmol)。將該混合物攪拌10分鐘且然后加入1，2-二溴乙烷(3.95mL，46mmol)。將該反應在-78℃下攪拌6小時，然后溫至室溫并且攪拌12小時。然后濃縮該混合物并且用飽和氯化銨溶液猝滅。用醚萃取該混合物，用水洗滌且然后濃縮至得到1.86g烷基化產(chǎn)物，其含有約50％的未反應的亞氨基膦酸酯雜質(zhì)。將亞胺溶于二氯甲烷(25mL)和1M HCl(25mL)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。然后分離各層并且用水洗滌有機層。合并水層并且濃縮以除去水并且得到所需的HCl鹽(1.27g，其含有約50％的未被取代的氨基膦酸酯雜質(zhì))。
步驟2.在50mL圓底燒瓶中放入在二氯甲烷(20mL)中的二肽羧酸(1.13g，1.96mmol)、來自步驟1的氨基膦酸酯(0.436g，1.90mmol)和HATU(1.04g，2.74mmol)。在室溫下攪拌該反應并且加入NMM(0.65mL，5.88mmol)。將該混合物攪拌12小時且然后加入水。分離各層并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，然后干燥并且濃縮。通過急驟柱色譜法(EtOAC/己烷)純化粗混合物而得到所需產(chǎn)物，其含有未被取代的氨基膦酸酯產(chǎn)物雜質(zhì)。通過進行使用24％CH2Cl2/38％EtOAc/38％丙酮作為洗脫劑的急驟色譜法除去該雜質(zhì)而得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為30％。
步驟3. 將來自步驟2的膦酸二乙酯(27mg，0.036mmol)與甲苯共沸3次且然后溶于乙腈(2mL)。然后加入TMSI(0.02mL，0.144mmol)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后再加入0.02mL TMSI并且將該反應再攪拌1小時。然后濃縮該混合物并且與甲苯一起共沸3x。隨后將粗反應混合物溶于二氯甲烷(1mL)和Boc酸酐(40mg，0.180mmol)，并且加入三乙胺(0.035mL，0.252mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時且然后濃縮。通過HPLC純化該反應而得到所需化合物9(8mg，31％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.19(s，9H)，1.28(m，3H)，2.5(m，1H)，2.8(m，1H)，4.07(s，3H)，4.12(m，2H)，4.7(m，2H)，5.82(s，1H)，7.38(m，1H)，7.5(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(m，3H)，8.08(m，2H)，8.38(d，1H)。
實施例10化合物10的制備。
步驟1.在1L雙-頸圓底燒瓶中放入在二氯甲烷(400mL)中的亞氨基膦酸酯(10g，39.2mmol)、1，4-二溴丁烯(20g，96mmol)和氯化芐基三乙基銨(892mg，3.92mmol)。用機械攪拌器攪拌該反應并且加入CsOH-H2O(33g，196mmol)。將該反應在室溫下攪拌2天，直到通過TLC觀察到反應完成。然后過濾該反應，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到所需烷基化產(chǎn)物(5.4g，17.6mmol)。然后將該烷基化產(chǎn)物(1.50g，4.88mmol)溶于二氯甲烷(30mL)并且加入1M HCl(30mL)。將該反應在室溫下攪拌3小時。然后加入醚(60mL)并且分離各層。用水萃取有機層并且合并含水提取物且濃縮至得到所需氨基膦酸酯鹽(1.07g，4.46mmol)。
步驟2.在50mL圓底燒瓶中放入在二氯甲烷(30mL)中的二肽羧酸(1.2g，2.08mmol)、氨基膦酸酯(0.455g，2.08mmol)和HATU(1.011g，2.91mmol)。在室溫下攪拌該反應并且加入NMM(1.2mL，10.4mmol)。將該混合物攪拌12小時且然后加入水。分離各層并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，然后干燥并且濃縮。通過急驟柱色譜法(EtOAC/己烷)純化粗混合物而得到所需產(chǎn)物。
步驟3.將膦酸二乙酯(41mg，0.052mmol)與甲苯共沸3次且然后溶于乙腈(2mL)。然后再加入0.02mL TMSI并且將該反應再攪拌1小時。然后濃縮該混合物并且與甲苯一起共沸3x。隨后將粗反應混合物溶于二氯甲烷(1mL)和Boc酸酐(57mg，0.26mmol)，并且加入三乙胺(0.050mL，0.37mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時且然后濃縮。通過HPLC純化該反應而得到所需化合物10(14mg，0.019mmol)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.94(s，9H)，1.08(m，9H)，2.42(m，1H)，2.68(m，1H)，3.95(s，3H)，4.03(m，2H)，4.59(m，2H)，4.98(d，1H)，5.19(d，1H)，5.74(br s，1H)，5.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H)，7.54(s，1H)，7.64(m，3H)，7.98(m，2H)，8.28(d，1H)。
實施例11化合物11的制備。
步驟1.將喹啉(2.33g，10mmol)和Boc-順式-羥基脯氨酸芐酯(3.6g，11mmol)溶于THF(100mL)。向該混合物中加入DIAD(4.3mL，22mmol)和三苯膦(5.8g，22mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜，然后濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到Mitsunobu產(chǎn)物(1.66g，30％)。將這種Boc-胺(3.1mmol)溶于DCM(30mL)并且用TFA(30mL)處理。將該反應在室溫下攪拌1小時，濃縮并且與甲苯(3×50mL)共沸。然后將殘余物溶于DCM。加入HATU(1.65g，4.35mmol)、NMM(1.02mL.9.3mmol)和P3羧酸(0.83g，3.41mmol)并且將該反應在室溫下攪拌15小時。然后濃縮該混合物并且通過急驟色譜法純化而得到二肽(1.71g，83％)。隨后將該芐酯溶于甲醇和乙酸乙酯(各10mL)。加入碳上鈀(250mg)并且在氫氣囊下將該混合物攪拌1.5小時。然后過濾該混合物并且濃縮至得到所需羧酸32(1.2g，81％)。
步驟2.將二肽羧酸32(2g，3.5mmol)溶于THF(35mL)并且冷卻至-40。加入三乙胺(0.98mL，7.0mmol)和乙基氯甲酸酯(0.67mL，7.0mmol)。通過LC/MS監(jiān)測反應的原料消失。然后加入在THF(10mL)中的氨基膦酸酯33(844mg，3.85mmol)并且將該反應溫至室溫。用飽和NH4Cl使反應猝滅并且用EtOAc萃取。干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到三肽(2.1g，78％)。將這種甲酯溶于THF(30mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)并且冷卻至0℃。加入NaOH(54mL的1M溶液)且監(jiān)測該混合物的原料消失。然后用水稀釋該反應并且使用1N HCl將pH調(diào)整至2。然后用EtOAc萃取該混合物并且濃縮至得到所述的羧酸(2.0g，98％)。在0℃下將該羧酸(2g，2.6mmol)溶于THF并且加入三乙胺(0.4mL，2.9mmol)和異丁基氯甲酸酯(0.38mL，2.9mmol)。將該反應攪拌40分鐘。加入重氮甲烷(5.2mmol)并且將該反應溫至室溫并且攪拌2小時。用EtOAc萃取該混合物，用NaHCO3和鹽水洗滌，然后干燥，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到重氮酮(1.12g，43％)。將該重氮酮(500mg，0.64mmol)溶于THF(10mL)并且冷卻至0℃。加入HBr(0.41mL的48％HBr)并且通過LC/MS監(jiān)測該反應。1小時后，用EtOAc萃取該混合物，用NaHCO3洗滌，干燥并且濃縮至得到α-溴酮中間體(490mg，92％)。
步驟3.將α-溴酮(173mg，0.2mmol)溶于異丙醇(3mL)并且加入硫脲(32mg，0.42mmol)。將該反應加熱至75℃下1小時，冷卻并且濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用洗滌飽和NaHCO3和鹽水洗滌且然后濃縮至得到氨基噻唑(141mg，84％)。然后將這種二乙基膦酸酯溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-盧剔啶(58mg，0.55mmol)。加入TMSI(0.078mL，0.55mmol)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后用TEA，隨后用甲醇使反應猝滅。然后濃縮該混合物并且通過HPLC純化而得到化合物11(48.8mg，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.26-1.48(m，15H)，2.06(m，1H)，2.52(m，1H)，2.77(m，1H)，3.35(s，1H)，4.10(m，1H)，4.43(s，1H)，4.91(m，1H)，5.27(m，1H)，5.67(s，1H)，5.95(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.7Hz)，7.30(d，1H，J＝9.3Hz)，7.61(s，1H)，7.68(s，1H)，8.14(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9.6Hz)。31P NMR(300MHz)δ20.42.LC/MS757(M+1)。
實施例12化合物12的制備。
將來自實施例11的α-溴酮中間體(173mg，0.2mmol)溶于異丙醇(3mL)并且加入乙?；螂?49mg，0.42mmol)。將該反應加熱至75℃下1小時，冷卻并且濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌且然后濃縮至得到乙酰氨基噻唑(160mg，90％)。然后將這種二乙基膦酸酯中間體(80mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-盧剔啶(58mg，0.55mmol)。加入TMSI(0.078mL，0.55mmol)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后用TEA，隨后用甲醇使反應猝滅。然后濃縮該混合物并且通過HPLC純化而得到化合物12(45.9mg，64％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(m，11H)，1.25-1.72(m，15H)，2.08(m，1H)，2.35(s，3H)，2.58(m，1H)，2.83(m，1H)，3.2(m，4H)，4.15(m，1H)，4.42(s，1H)，4.68(m，1H)，5.08(d，1H J＝9.9Hz)，5.23(d，1H，J＝17Hz)，5.81(s，1H)，5.98(m，1H)，7.33(d，1H，J＝7.2Hz)，7.64(s，1H)，7.83(s，1H)，8.30(d，1H，J＝9.4Hz)，8.63(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ20.30.LC/MS799(M+1)。
實施例13化合物13的制備。
將來自實施例12的二乙基膦酸酯中間體(80mg，0.09mmol)溶于吡啶(5mL)并加入NaI(67mg，0.45mmol)。將該反應加熱至95℃，直到8小時后反應完成。然后濃縮該反應并且將殘余物溶于EtOAc。用1M HCl洗滌有機層，干燥，濃縮并且通過HPLC純化而得到化合物13(36mg，48％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(m，9H)，1.26-1.61(m，14H)，2.11(m，1H)，2.32(s，3H)，2.50(m，1H)，2.77(m，1H)，3.10(s，1H)，3.98-4.18(m，6H)，4.41(s，1H)，4.66(m，2H)，5.08(d，1H，J＝11.7Hz)，5.26(d，1H，J＝17.4Hz)，5.80(s，1H)，5.97(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝9.6Hz，2Hz)，7.64(d，1H，J＝2Hz)，7.86(s，1H)，8.30(d，1H，9.3Hz)，8.63(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ21.54.LC/MS827(M+1)。
實施例14化合物14的制備。
將來自實施例11的氨基噻唑中間體(152mg，0.19mmol)溶于DCM(3mL)并且冷卻至0℃。加入三乙胺(21mg，0.21mmol)和異丁酰氯(22mg，0.21mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。用DCM稀釋該反應，用NaHCO3和鹽水洗滌，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到所需產(chǎn)物(87mg，52％)。二乙基膦酸酯77mg，0.087mmol)溶于CH3CN。加入2，6-盧剔啶(56mg，0.52mmol)和TMSI(105mg，0.52mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時且然后用三乙胺和甲醇猝滅。然后濃縮該反應混合物并且通過HPLC純化而得到所需化合物14(38.9mg，54％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，11H)，1.20-1.73(m，16H)，2.08(m，1H)，2.58(m，1H)，2.82(m，2H)，3.37(m，1H)，4.18(m，1H)，4.43(s，1H)，4.67(m，2H)，5.07(d，1H，J＝9.9Hz)，5.23(d，1H，J＝18.2Hz)，5.81(s，1H)，5.99(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝9.4Hz，2.3Hz)，7.64(d，1H，J＝2.4Hz)，7.85(s，1H)，8.3(d，1H，J＝9.5Hz)，8.63(s，1H)。31PNMR(300MHz)δ20.39.LC/MS827(M+1)。
實施例15化合物15的制備。
將1-乙?；?92mg，0.91mmol)溶于DMF(1mL)。加入在DMF(1mL)中的來自實施例11的溴酮(254mg，0.30mmol)。然后將該反應室溫下攪拌5天，然后濃縮并且通過急驟色譜法(MeOH∶EtOAc)純化而得到乙酰氨基咪唑(146mg，57％)。然后將這種二乙基膦酸酯(131mg，0.16mmol)溶于CH3CN(9mL)。在室溫下攪拌的反應中加入2，6-盧剔啶(0.1mL，0.94mmol)和TMSI(0.13mL，0.94mmol)。然后用三乙胺，隨后用甲醇使反應猝滅，且然后濃縮并且通過HPLC純化而得到所需二酸15(19.5mg，16％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，12H)，1.22-1.78(m，14H)，2.08(m，1H)，2.25(s，3H)，2.56(m，1H)，2.78(m，1H)，4.02-4.09(m，6H)，4.45(s，1H)，4.65(m，2H)，5.07(d，1H，J＝10.6Hz)，5.25(d，1H，J＝17.2Hz)，5.5.72(s，1H)，5.95(m，1H)，7.30(d，1H，J＝9.3Hz)，7.49(d，1H，J＝1.9Hz)，7.65(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9.2Hz)，8.29(s，1H)。31PNMRδ20.67.LC/MS782(M+1)。
實施例16化合物16的制備。
將來自實施例15的二乙基膦酸酯(95mg，0.11mmol)溶于吡啶(5mL)并且加入NaI(85mg，0.57mmol)。將該反應加熱至95℃，直到8小時后反應完成。然后濃縮該反應并且將殘余物溶于EtOAc。用1MHCl洗滌有機層，干燥，濃縮并且通過HPLC純化而得到一元酸16(17.5mg.19％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(s，12H)，1.26-1.62(m，15H)，2.11(m，1H)，2.24(s，3H)，2.43(m，1H)，2.74(m，1H)，3.98-4.19(m，8H)，4.45(s，1H)，4.65(m，2H)，5.09(d，1H，J＝11.7Hz)，5.26(d，1H，J＝16Hz)，5.71(s，1H)，5.98(m，1H)，7.28(dd，1H，J＝9.3Hz，2.4Hz)，7.49(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9Hz)，8.32(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ21.66.LC/MS810(M+1)。
實施例17化合物17的制備。
將來自實施例14的二乙基膦酸酯(100mg，0.11mmol))溶于吡啶(5mL)并且加入NaI(85mg，0.57mmol)。將該反應加熱至95℃，直到8小時后反應完成。然后濃縮該反應并且將殘余物溶于EtOAc。用1MHCl洗滌有機層，干燥，濃縮并且通過HLPC純化而得到一元酸17(28mg，29％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(m，12H)，1.15-1.61(m，17H)，2.11(m，1H)，2.51(m，1H)，2.82(m，2H)，3.31(m，1H)，4.06-4.17(m，7H)，4.41(s，1H)，4.64(m，2H)，5.09(d，1H，J＝9.9Hz)，5.25(d，1H，J＝17Hz)，5.8(s，1H)，5.97(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝9.3Hz，2.1Hz)，7.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.87(s，1H)，8.32(d，1H，J＝9.3Hz)，8.63(s，1H)。31Pδ21.58.LC/MS855(M+1)。
實施例18化合物18的制備。
將來自實施例11的α-溴酮(135mg，0.16mmol)溶于異丙醇(3mL)并且加入甲基硫脲(29mg，0.32mmol)。將該反應加熱至75℃下1小時，冷卻并且濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌且然后濃縮至得到甲氨基噻唑(121mg，90％)。然后將這種二乙基膦酸酯(100mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-盧剔啶(78mg，0.73mmol)。加入TMSI(0.1mL，0.73mmol)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后用TEA，隨后用甲醇使反應猝滅。然后濃縮該混合物并且通過HPLC純化而得到所需二酸18(60.5mg，65％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.29-1.65(m，10H)，2.08(m，1H)，2.53(m，1H)，2.75(m，1H)，3.13(s，3H)，4.08-4.16(m，5H)，4.45(s，1H)，4.67(m，2H)，5.08(d，1H，J＝10.4Hz)，5.25(d，1H，J＝17Hz)，5.78(s，1H)，5.97(m，1H)，7.32(dd，1H，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.75(s，1H)，8.20(s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)。31PNMR(300MHz)δ20.65。LC/MS771(M+1)。
實施例19化合物19的制備。
將α-溴酮(135mg，0.16mmol)溶于異丙醇(3mL)并且加入硫代甲酰胺(20mg，0.32mmol)。將該反應加熱至75℃下1小時，冷卻并且濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后濃縮得到噻唑(115mg，89％)。然后將這種二乙基膦酸酯(100mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-盧剔啶(80mg，0.75mmol)。加入TMSI(0.1mL，0.75mmol)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后用TEA，隨后用甲醇使反應猝滅。然后濃縮該混合物并且通過HPLC純化而得到化合物19(42mg，45％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02(s，10H)，1.04-1.61(m，10H)，2.07(m，1H)，2.55(m，1H)，2.80(m，1H)，4.06-4.15(m，6H)，4.40(s，1H)，4.70(m，2H)，5.08(d，1h，J＝11.9Hz)，5.25(d，1H，J＝17.2Hz)，5.84(m，1H)，5.97(m，1H)，7.37(dd，1H，J＝9.3Hz，2.3Hz)，7.73(d，1H，J＝2.2Hz)，7.97(s，1H)，8.33(d，1H，J＝9.3Hz)，9.13(d，1H，J＝1.8Hz)，9.36(d，1H，J＝1.5Hz)。31P NMR(300MHz)δ20.66。LC/MS742(M+1)。
實施例20化合物20的制備。
將α-溴酮(149mg，0.18mmol)溶于異丙醇(3mL)并且加入N，N-二甲基硫脲(37mg，0.36mmol)。將該反應加熱至75℃下1小時，冷卻并且濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后濃縮至得到二甲氨基噻唑(135mg，90％)。然后將這種二乙基膦酸酯(115mg)溶于CH3CN(5mL)并且加入2，6-盧剔啶(88mg，0.82mmol)。加入TMSI(0.12mL，0.82mmol)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后用TEA，隨后用甲醇使反應猝滅。然后濃縮該混合物并且通過HPLC純化而得到二酸20(53mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.03(s，9H)，1.32-1.60(m，9H)，2.07(m，1H)，2.57(m，1H)，2.80(m，1H)，4.11-4.17(m，5H)，4.60(m，1H)，4.67(m，2H)，5.06-5.31(m，2H)，5.80(m，1H)，5.97(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝9Hz，2.2Hz)，7.74(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.5Hz)，8.24(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ20.49。LC/MS785(M+1)。
實施例21化合物21的制備。
將氨基膦酸酯的二苯甲酰基酒石酸鹽(4.053g，7.80mmol)溶于飽和碳酸氫鈉水溶液(45mL)和鹽水(45mL)的混合物。用二氯甲烷(45mL×2)萃取游離胺后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(45mL)和鹽水(45mL)的混合物，隨后用鹽水(30mL)洗滌萃取物，干燥(MgSO4)并且濃縮至得到1.63g游離胺(回收率95％)。
隨著滴加0.70mL(5.40mmol)氯甲酸異丁酯，將2.80g(4.75mmol)反應物二肽和0.65mL(5.91mmol)N-甲基嗎啉在THF(50mL)中的溶液在冰-鹽浴上攪拌。30分鐘后，通過套管加入1.25g(5.70mmol)游離胺在THF(5mL)中的溶液。將所得混合物在冰鹽浴上攪拌1小時并且儲存在冷藏箱內(nèi)過夜。濃縮所得混合物并且將殘余物溶于5％檸檬酸(50mL)，此后用乙酸乙酯(70mL×2)萃取產(chǎn)物。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌萃取物，干燥(MgSO4)并且濃縮。通過使用120g硅膠柱，使用組合快速通過用乙酸乙酯-己烷(1∶1)-乙酸乙酯(100％)的梯度洗脫的色譜法純化產(chǎn)物而得到2.08g(56％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-8.09(m，3H)，7.46-7.56(m，3H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(br，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.99(dt，J＝16.8和9.9Hz，1H)，5.26-5.42(m，2H)，5.08-5.15(m，1H)，4.88-5.03(m，2H)，4.76(t，J＝7.2Hz，1H)，4.47(br d，J＝11.4Hz，1H)，4.39(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00-4.21(m，5H)，3.96(s，3H)，2.94(dt，J＝14.1和5.7Hz，1H)，2.37-2.47(m，1H)，1.50-2.10(m，5H)，1.34-1.44(m，1H)，1.20-1.34(m，10H)，0.98-1.07(m，1H)，1.04(s，9H)31P NMR(75MHz，CDCl3)δ22.74LC/MS791(M++1)。
實施例22化合物22的制備。
參見實施例17。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06-8.11(m，2H)，7.70-7.82(m，3H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.3和2.1Hz，1H)，5.98(dt，J＝17.1和9.9Hz，1H)，5.83(br，1H)，5.25(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，4.62-4.72(m，2H)，4.45(br，1H)，4.17(s，1H)，4.06-4.20(m，3H)，4.06(s，3H)，2.73-2.83(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，1.31-1.70(m，12H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01-1.08(m，2H)，1.05(s，9H)31PNMR(75MHz，CD3OD)δ21.30LC/MS763(M++1)。
實施例23化合物23的制備。
向在0℃下的膦酸二乙酯(3.60g，4.55mmol)在30mL CH3CN中的溶液中加入碘三甲基硅烷(3.24mL，22.78mmol)和2，6-盧剔啶。將該反應混合物在0℃下攪拌1小時，濃縮并且與甲苯共蒸發(fā)。用甲醇處理殘余物并且蒸發(fā)。通過Gilson(0.1％TFA/CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸23(1.68g，50％)，為白色固體1HNMR(CD3OD)δ8.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.75(m，3H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.80(s，寬峰，1H)，5.25(d，J＝14.4Hz，1H)，5.08(d，J＝12Hz，1H)，4.70(d，J＝10.2Hz，2H)，4.50(s，寬峰，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，2.80(m，1H)，2.55(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80-1.40(m，12H)，1.00(m，9H)31P NMR(CD3OD)δ20.10。
實施例24化合物24的制備。
在圓底燒瓶中將羧酸(2.24g，3.42mmol)溶于無水THF(30mL)并且冷卻至-30℃。加入氯甲酸乙酯(0.65mL，6.84mmol)和三乙胺(1.4mL，10.26mmol)，并且將該反應在維持在-20至-30的溫度下攪拌30分鐘。通過LC/MS監(jiān)測原料消失。加入在THF(5mL)中的氨基膦酸鹽B(0.93g，4.25mmol)并且將該反應溫至室溫且攪拌1小時。然后用飽和NH4Cl溶液使反應猝滅并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到三肽(1.4g，48％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.33(m，15H)，1.50-1.62(m，8H)，2.15(m，1H)，2.46(m，1H)，2.75(m，1H)，4.04-4.24(m，10H)，4.42(m，1H)，4.63(m，2H)，5.13(dd，1H，J＝10.5Hz，1.5Hz)，5.30(dd，1H，J＝17Hz，1.5Hz)，5.77(m，1H)，5.95(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝9Hz，2.2Hz)，7.75(m，2H)，8.18(s，1H)，8.27(d，1H，J＝9.3Hz)，8.54(s，1H)。31P NMR(CD3OD，300MHz)δ23.39.LC/MS856(M+1)。
向三肽(50mg，0.059mmol)在1mL吡啶中的溶液中加入一部分NaI(45mg，0.029mmol)。將該溶液混合物在95℃下攪拌1小時。然后加入第二部分NaI(45mg，0.029mmol)并且將該反應混合物在95℃下再攪拌6小時。使用高度真空泵在40℃下的真空中濃縮該混合物并且加入3滴1M HCl溶液。將粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC純化(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)而得到24，為黃色固體(18mg，37％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.33(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.05-5.90(m，1H)，5.76(bs，1H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.08(d，J＝11.9Hz，1H)，4.73-4.60(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，4.25-4.05(m，4H)，4.04(s，3H)，2.82-2.75(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.70-1.40(m，9H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(s，9H)，0.97(s，1H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ21.3.LC/MS827(M++1)。
實施例25化合物25的制備。
將來自實施例24的膦酸二乙酯(380mg，0.45mmol)溶于乙腈(5mL)并且用TMSI(0.32mL，2.23mmol)處理。將該反應在室溫下攪拌20分鐘并且通過LC/MS監(jiān)測。然后加入2，6-盧剔啶(1.5mL)，隨后加入甲醇(2mL)。濃縮該混合物并且與甲苯(3×20mL)一起蒸發(fā)。然后通過HPLC純化殘余物而得到二酸25(240mg，67％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(s，9H)，1.34(d，6H，J＝6.3Hz)，1.37-1.62(m，11H)，2.05(m，1H)，2.53(m，1H)，2.77(m，1H)，4.04(s，3H)，4.09-4.19(m，3H)，4.46(m，1H)，4.65(m，2H)，5.05(dd，1H，J＝10.2Hz，1.5Hz)，5.21(dd，1H，J＝17Hz，J＝1.5Hz)，5.76(m，1H)，6.00(m，1H)，7.30(dd，1H，J＝9Hz，2.2Hz)，7.74(m，1H)，8.19(s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.6Hz)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ20.03.LC/MS799(M+1)。
實施例26化合物26的制備。
在N2環(huán)境中將化合物22的一元酸前體(200mg，0.262mmol)懸浮于6mL DMF。加入Cs2CO3(427mg，1.31mmol)，隨后加入氯甲基異丙基碳酸酯(199mg，1.31mmol)并且加入碘化四丁基銨(TBAI)(9.6mg，0.026mmol)。將該溶液在55℃下加熱2小時。濃縮該溶液并且使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物26(30mg，13％)，為淡黃色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(m，3H)，7.59(m，3H)，7.40(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.60(m，3H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.58(m，2H)，4.30(m，3H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.70(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，2H，)1.50(m，2H)1.40(t，3H)，1.3-1.2(m，6H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.843，22.717(非對映體)實施例27化合物27的制備。
在N2環(huán)境中將化合物23的二酸(22.8mg，0.03mmol)懸浮于1mLDMF中。加入Cs2CO3(17mg，0.05mmol)、碘化四丁基銨(TBAI)(5mg，0.015mmol)和(2-溴-乙基)-苯(7μl，0.05mmol)并且在環(huán)境溫度下攪拌該溶液。1小時后，加入(2-溴-乙基)-苯(35μl.0.25mmol)并且將該溶液在70℃下加熱8小時。將該反應冷卻至室溫并且使用反相GilsonHPLC純化而得到化合物27(2.2mg，8％)，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(d，J-9，0Hz，1H)8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(m，3H)7.62(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)7.23(s，1H)，7.20(m 1H)，5.90(m，1H)，5.80(s，1H)5.60(m，3H)，5.30(t，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，2H)，4.58(s，1H)，4.30(m，3H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，2.92(q，2H)，2.70-2.6(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.62(m，2H，1.50(m，2H)m 1.40(t，3H)，1.3-1.2(m，6H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ20.702(s，1P)實施例28化合物28的制備。
在N2環(huán)境中將一元酸(200mg，0.24mmol)懸浮于8mL DMF中。加入Cs2CO3(394mg，1.21mmol)，隨后加入氯甲基乙基氯甲酸酯(8)(167mg，1.21mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(8.8mg，0.024mmol)。將該溶液在55℃下加熱2小時。濃縮該溶液并且使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物28(32.5mg，15％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝9.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.60(m，2H)，5.45(s，1H)5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(s，1H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.70(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(m，2H)1.40(t，3H)，1.3-1.2(m，9H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.813，22.697(非對映體)實施例29化合物29的制備。
將一元酸(200mg，0.26mmol)懸浮于7mL DMF中。加入Cs2CO3(433mg，1.33mmol)，隨后加入碳酸氯甲酯甲酯(184mg，1.33mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(9.6mg，0.026mmol)。將該溶液在55℃下加熱2小時并且在環(huán)境溫度下攪拌8小時。使用反相GilsonHPLC純化該溶液而得到化合物29(9mg，4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，3H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10-5.82(m，1H)，5.63(t，2H)，5.45(s，1H)5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.20(d，J＝9.0Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.70(m，1H)4.43(m，1H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.90(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.39(d，J＝8.8Hz，6H)，1.30(t，3H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.466，22.059(非對映體)。
實施例30化合物30的制備。
將二酸(220mg，0.27mmol)懸浮于6mL吡啶中并且加入異丙醇(49mg，0.83mmol)。將該溶液在55℃下加熱并且加入DCC(11mg，0.54mmol)。2小時后，未形成產(chǎn)物并且在80℃下加熱該溶液。1小時后，在80℃下持續(xù)攪拌的同時加入DCC(28mg，0.13mmol)。10小時后，加入DCC(28mg，0.13mmol)。3小時后，濃縮該溶液并且使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物30(60mg，27％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.70(m，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，1H)，6.20-6.10(m，1H)，5.60(s，1H)，5.20(d，J＝9.6Hz，1H)，4.98(d，J＝9.0Hz，1H)4.61-4.25(m，3H)，4.20(d，1H)，4.18(m，2H)，4.05(s，3H)，3.42(m，2H)，3.22(m，2H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(m，1H)，1.9(m，2H)，1.39(d，J＝8.8Hz，6H)，1.30(t，3H)，1.05(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ15.575。
實施例31和32化合物31和32的制備。
向圓底燒瓶中加入在吡啶(2mL)中的二酸(112mg，0.14mmol)。加入三氟乙醇(0.081mL，1.12mmol)和DCC(0.7mL，0.7mmol)并且將該反應加熱至70℃。通過LC/MS監(jiān)測該反應并且當一-三氟乙基與雙-三氟乙基之比約為1∶1時，終止反應。用水使反應猝滅，用乙酸乙酯萃取，用0.5M HCl，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。然后干燥有機層，濃縮并且通過HPLC純化而得到一TFE產(chǎn)物31(16.5mg，產(chǎn)率12％)和雙-TFE產(chǎn)物32(20mg，產(chǎn)率16％)。
311H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97-1.83(m，22H)，1.83-1.87(m，4H)，2.06(m，1H)，2.51(m，1H)，2.77(m，1H)，3.45(m，1H)，4.04-4.19(m，7H)，4.29(m，1H)，4.50(br s，2H)，4.67(m，2H)，5.03(d，1H，J＝10.2Hz)，5.18(d，1H，J＝17.4Hz)，5.75(s，1H)，5.99(m，1H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，7.73(s，2H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H.J＝9.6Hz)。31PNMR(300MHz)δ18.89。
321H NMR(300MHz)δ1.03(s，9H)，1.48(d，9H，J＝6.3Hz)，1.47-1.80(m，17H)，2.14(m，1H)，2.48(m，1H)，2.91(m，1H)，3.75(m，1H)，3.94(s，4H)，4.24-4.45(m，7H)，4.71(m，1H)，4.98(m，1H)，5.09(d，1H，J＝7.2Hz)，5.20-5.41(m，5H)，5.85(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝9Hz，2.1Hz)，7.38(s，1H)，7.46(s，1H)，7.55(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)。31P NMRδ26.07。
實施例33化合物33的制備。
在室溫下一邊攪拌24.5mg(33.3umol)二酸非對映體混合物、6.1mg(16.5umol)碘化四-正丁基銨、16.2mg(49.7umol)碳酸銫在1mLDMF中的混合物，一邊加入5uL(51.6umol)環(huán)丙基甲基溴。在將該混合物在室溫下攪拌18小時并且在70℃下攪拌4小時后，再加入5uL(51.6umol)所述溴化物并且將該混合物在70℃下攪拌20小時。再加入12.0mg(36.8umol)碳酸銫并且將該混合物在70℃攪拌3.5小時，此后加入12uL(123.7umol)溴化物并且在70℃下攪拌1.5小時。再加入10uL(103.1umol)溴化物并且在70℃將該混合物攪拌1.5小時后，過濾該混合物。通過HPLC純化濾液中的產(chǎn)物并且在凍干后得到6.2mg(24％)化合物33，為兩種非對映體的混合物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(br d，J＝9.3Hz，1H)，8.08-8.11(m，2H)，7.71-7.81(m，3H)，7.67(s，1H)，7.54(br d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(br d，J＝9.0Hz，1H)，5.90-6.04(m，1H)，5.83(br，1H)，5.27(t，J＝17.5Hz，1H)，5.06(d，J＝10.2Hz，1H)，4.62-4.71(m，2H)，4.46(br，1H)，4.18(s，1H)，4.04-4.12(br，1H)，4.06(s，3H)，3.78-3.95(m，2H)，2.75-2.83(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，1.98-2.15(m，1H)，1.28-1.68(m，10H)，1.05-1.20(m，1H)，1.05和1.03(two s，9H)，0.46-0.55(m，2H)，0.26-0.32(m，2H)31P NMR(75MHz，CD3OD)δ20.41，20.55LC/MS789(M++1)。
實施例34化合物34的制備。
在室溫下一邊攪拌1.028g(1.29mmol)二酸、118.2mg(0.32mmol)和2.7mL(19.4mmol)三乙胺在20mL N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的溶液，一邊加入2.054g(14.8mmol)碳酸氯甲酯乙酯。將該混合物在50℃下攪拌22小時并且冷卻至室溫，此后通過膜濾器過濾。通過制備型HPLC純化濾液且冷凍干燥含有純產(chǎn)物的級分而得到284mg(22％)化合物341H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37(br，1H)，7.31(br，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.94(dt，J＝17.1和9.7Hz，1H)，5.60-5.74(m，4H)，5.15-5.44(m，5H)，5.00(br，1H)，4.65(t，J＝7.1Hz，1H)，4.35-4.44(m，2H)，4.13-4.26(m，4H)，3.96-4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.66-3.77(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.40-2.49(m，1H)，2.00-2.21(m，1H)，1.47-1.88(m，10H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，1.20-1.38(m，6H)，1.04(s，9H)31P NMR(75MHz，CDCl3)δ22.32(～0.1P)，21.78(～0.9P)LC/MS1003(M++1)。
實施例35化合物35的制備。
將二酸(150mg，0.187mmol)懸浮于3mL DMF中。加入丁基氯甲基碳酸酯(311mg，1.87mmol)、三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(17mg，0.05mmol)。將該溶液在50℃下加熱6小時并且在70℃下加熱3小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物35，為淡黃色固體(45mg，23％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(s，1H)，7.06(d，J＝9.5Hz，1H)，6.00-5.84(m，1H)，5.68(dd，4H)，5.5(s，1H)，5.36(d，J＝9.8Hz，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.56-4.47(m，1H)，4.29(s，1H)，4.15-4.13(m，2H)，3.95(s，3H)，2.71-2.66(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.64-1.54(m，7H)，1.33-1.31(m，8H)，1.06(s，9H)，0.93-0.87(m，6H)。31P(75MHz，CD3OD)δ23.245，22.280實施例36化合物36的制備。
將二酸(150mg，0.187mmol)懸浮于3mL DMF中。加入氯甲基異丁基碳酸酯(311mg，1.87mmol)、三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(17mg，0.05mmol)。將該溶液在70℃下加熱5小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物36(30mg，15％)，為淡黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.70-5.62(m，4H)，5.5(s，1H)，5.39(d，J＝9.8Hz，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.56(m，1H)，4.29(s，1H)，4.17(m，2H)，3.95(s，3H)，3.80(m，2H)2.90(m，1H)，2.43(m，1H)，2.18(m，1H)，1.64(m，7H)，1.33(m，8H)，(1.06)(s，9H)，0.88(m，6H)。31P(75MHz，CD3OD)δ22.406，21.777。
實施例37化合物37的制備。
將二酸(150mg，0.187mmol)懸浮于3mL DMF。加入氯甲基環(huán)丙基甲基碳酸酯(307mg，1.87mmol)，三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(17mg，0.05mmol)。將該溶液在70℃下加熱5小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物37(35mg，18％)，為淡黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.70-5.62(m，4H)，5.50(s，1H)，5.26(d，J＝9.8Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.67(t，1H)，4.42(m，2H)，4.17(m，2H)，3.95(s，3H)，2.90(m，1H)，2.47(m，1H)，2.18(m，1H)，1.64(m，7H)，1.35(d，6H)，1.09(s，9H)，0.59(t，2H)。0.29(m，2H)。31P(75MHz，CD3OD)δ21.772。
實施例38化合物38的制備。
將二酸(150mg，0.187mmol)懸浮于3mL DMF中。加入苯甲酸氯甲酯(319mg，1.87mmol)、三乙胺(390μl，2.80mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(17mg，0.05mmol)。將該溶液在70℃下加熱5小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物38(60mg，30％)，為淡黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)7.48(dd，2H)，7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，5.99(m，3H)，5.40(s，1H)，5.15(d，J＝10Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.56(t，1H)，4.47(d，2H)，4.27(s，1H)，3.94(s，3H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.24(m，1H)，1.64(m，6H)，1.29(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ23.662，22.873。
實施例39化合物39的制備。
將次膦酸(83mg，0.102)懸浮于1.5mL DMF中。加入氯甲基乙基氯甲酸酯(142mg，1.02mmol)、三乙胺(213μL，1.53mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(9mg，0.02mmol)。將該溶液在70℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物39。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，2H)7.33(s，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.95(m，1H)，5.60(d，2H)，5.44(s，1H)，5.33(dd，1H)，5.17(t，1H)，4.87(s，1H)，4.52(d，J＝9.4，1H)，4.56(t，1H)，4.47(d，2H)，4.27(s，1H)，4.24(m，3H)，3.94(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.64(m，6H)，1.33(d，6H)，1.20(t，3H)，1.29(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ53.082，57.428。
實施例40化合物40的制備。
將次膦酸(63mg，0.079mmol)懸浮于1mL DMF中。加入丁基氯甲基碳酸酯(131mg，0.79mmol)、三乙胺(165μL，1.18mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(7mg，0.01mmol)。將該溶液在70℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物40。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝6.4Hz，1H)7.43(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.95(m，1H)，5.60(d，2H)，5.44(s，1H)，5.33(dd，1H)，5.17(t，1H)，4.87(s，1H)，4.52(d，J＝9.4，1H)，4.56(t，1H)，4.47(d，2H)，4.27(s，1H)，4.24(m，3H)，3.94(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.64(m，6H)，1.33(d，6H)，1.20(t，3H)，1.29(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ53.060，57.414。
實施例41化合物41的制備。
將次膦酸(65mg，0.08mmol)懸浮于1.5mL DMF。加入苯甲酸氯甲酯(113mg，0.81mmol)、三乙胺(167μL，1.20mmol)和碘化四丁基銨(TBAI)(7mg，0.02mmol)。將該溶液在70℃下加熱3小時。將該溶液冷卻至室溫，使用反相Gilson HPLC純化而得到化合物41(20mg，27％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(dd，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝6.4Hz，1H)7.42(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04(d，J＝9.1Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.95(m，1H)，5.60(d，2H)，5.44(s，1H)，5.33(d，1H)，5.18(d，J＝9.1Hz，1H)，5.14(d，J＝9.1，1H)，4.87(s，1H)，4.52(d，J＝9.4，1H)，4.56(d，1H)，4.27(s，1H)，3.94(s，3H)，2.66(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(m，1H)，1.64(m，6H)，1.33(d，6H)，1.04(s，9H)。31P(75MHz，CD3OD)δ52.994，57.542。
實施例42化合物42的制備。
向在0℃下的二酸(0.448g，6.10mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.55mL，0.122mol)和催化量的DMF(150μL)。將該反應混合物在0℃攪拌1小時并且溫至室溫1小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)，并且在真空中干燥而得到淡黃色固體，將其溶于8mL CH2Cl2并且冷卻至-15℃。加入三乙胺(0.43mL，30.50mmol)和苯酚(0.574g，61.00mmol)。將該反應混合物在-15℃攪拌1小時并且溫至室溫過夜。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用CH2Cl2(3x)萃取。用H2O洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸二苯酯42(0.360g，67％，1∶1非對映體混合物)，為黃白色固體1HNMR(CDCl3)δ8.06(m，3H)，7.50(m，5H)，7.30-7.03(m，11H)，5.93(m，1H)，5.36(m，2H)，5.02(m，1H)，4.80(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，2.95(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ16.18，15.49。
LC/MS888(M++1)。
實施例43化合物43的制備。
向在室溫下的膦酸二苯酯42(25mg，0.028mmol)在3mL溶劑(1∶1CH3CN/H2O)中的溶液中加入LiOH(10mg，0.42mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，用6N HCl酸化并且濃縮。通過GilsonHPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸一苯酯43(13mg，60％)，為白色固體1H NMR(CD3OD)δ8.37(m，1H)，8.09(m，2H)，7.78(m，3H)，7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40(m，1H)，7.24(m，4H)，7.05(m，1H)，6.01(m，1H)，5.80(m，1H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.05(m，3H)，2.76(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.30(m，12H)，1.00(m，9H)31P NMR(CD3OD)δ16.69。
LC/MS811(M++1)。
實施例44化合物44的制備。
向在0℃下的二酸(0.15g，0.20mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.36mL，4.00mmol)和催化量的DMF(70αL)。將該反應混合物在0℃攪拌1小時并且溫至室溫1小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)，并且在真空中干燥而得到淡黃色固體，將其溶于8mL CH2Cl2并且冷卻至-15℃。加入三乙胺(0.14mL，1.00mmol)和甲醇(1.00mL)。將該反應混合物在-15℃攪拌0.5小時并且溫至室溫1小時。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。用H2O洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸二甲酯44(0.132g，85％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ8.05(m，2H)，7.50(m，5H)，7.02(m，2H)，6.00(m，1H)，5.36(m，2H)，5.10-4.90(m，2H)，4.70(m，1H)，4.50-4.30(m，1H)，3.98(s，3H)，3.70(m，6H)，3.00(m，2H)，2.45(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80-1.40(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ25.67.
LC/MS863(M++1)。
實施例45的制備化合物45.
向在室溫下的膦酸二甲酯44(0.11g，0.14mmol)在3mL溶劑(1∶1CH3CN/H2O)中的溶液中加入NaOH(0.11g，2.80mmol)。將該反應混合物加熱至50℃并且攪拌過夜，用6N HCl酸化并且濃縮。通過GilsonHPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸一甲酯45(70mg，68％)，為白色固體1H NMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.78(m，3H)，7.66(s，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，1H)，6.00(m，1H)，5.80(s，寬峰，1H)，5.20(m，1H)，5.08(m，1H)，4.70(m，2H)，4.47(m，1H)，4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.70(m，3H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.05(m，1H)，1.60-1.30(m，12 H)，1.00(s，9H)31PNMR(CD3OD)δ22.49。
LC/MS749(M++1)。
實施例46化合物46的制備。
用1.0N NaOH(0.14mL，0.14mmol)處理膦酸一甲酯45(50mg，0.07mmol)在0.3mL CH3CN中的溶液并且在室溫下攪拌0.5小時并且凍干。將鈉鹽懸浮于1.0mL N-甲基吡咯烷酮中并且加熱至70℃。加入三乙胺(37μL，0.27mmol)和POCCl。將該反應混合物在70℃攪拌2小時，冷卻至室溫并且濃縮。通過Gilson(CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到一甲基一POC膦酸酯46(8mg，13％，1∶1非對映體混合物)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.58-7.23(m，5H)，7.06(m，2H)，6.00(m，1H)，5.65(m，2H)，5.30(m，2H)，5.17(m，1H)，5.00(s，寬峰，1H)，4.90-4.60(m，2H)，4.40(m，1H)，4.00(s，3H)，3.80(m，3H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，2.05(m，1H)，1.80-1.40(m，12H)，1.20(m，6H)，1.00(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ23.83，23.23。
LC/MS865(M++1)。
實施例47化合物47的制備。
向在0℃下的二酸(0.50g，0.68mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(1.22mL，13.60mmol)和催化量的DMF(180μL)。將該反應混合物在0℃攪拌0.5小時并且溫至室溫0.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)，并且在真空中干燥而得到二氯化物，為淡黃色固體，將其溶于5mL CH2Cl2并且冷卻至-15℃。加入三乙胺(0.47mL，3.40mmol)和苯酚(0.64g，6.80mmol)。將該反應混合物在-15℃攪拌0.5小時并且溫至室溫過夜。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。用H2O洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸二苯酯47(0.392g，65％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ8.06(m，3H)，7.50(m，3H)，7.30-7.03(m，13H)，5.93(m，1H)，5.36(m，2H)，5.02(m，1H)，4.80(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，2.95(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，12H)，1.00(s，9H)31PNMR(CDCl3)δ16.10.LC/MS888(M++1)。
實施例48化合物48的制備。
向在室溫下的膦酸二苯酯(0.392g，0.44mmol)在6mL溶劑(1∶1CH3CN/H2O)中的溶液中加入LiOH(0.11g，4.40mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，用6N HCl酸化并且濃縮。通過GilsonHPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸一苯酯48(0.197g，55％)，為白色固體1H NMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78(m，3H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.24(m，4H)，7.05(m，1H)，6.01(m，1H)，5.80(m，1H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，2.86(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.30(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ17.08。LC/MS811(M++1)。
實施例49化合物49的制備。
向膦酸一苯酯48(85mg，0.10mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯在1mLDMF中的溶液中加入PyBop(0.273g，0.52mmol)、三乙胺(73μL，0.52mmol)和DMAP(3mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。使產(chǎn)物分配在EtOAc(3x)與鹽水之間并且濃縮有機層。通過Gilson(CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到一乳酸酯49(60mg，63％，1∶4非對映體混合物，GS331031)，為黃白色固體1HNMR(CDCl3)δ8.06(m，3H)，7.50(m，4H)，7.30(m，4H)，7.06(m，3H)，5.93(m，1H)，5.36(m，2H)，5.02(m，2H)，4.80(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.08-3.95(m，5H)，2.98(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，15H)，1.30-1.00(m，12H)31P NMR(CDCl3)δ19.72，19.48.LC/MS911(M++1)。
實施例50化合物50的制備。
向在0℃下的二酸(0.10g，0.14mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.25mL，2.80mmol)和催化量的DMF(50μL)。將該反應混合物在0℃攪拌0.5小時并且溫至室溫0.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)，并且在真空中干燥而得到二氯化物，為淡黃色固體，將其溶于1.0mL CH2Cl2并且冷卻至-15℃。加入三乙胺(95μL，0.40mmol)和2-乙氧基苯酚(0.188g，1.40mmol)。將該反應混合物在-15℃攪拌0.5小時并且溫至室溫過夜。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用15％MeOH/CH2Cl2(3x)萃取。用H2O洗滌有機層并且濃縮。通過Gilson(0.1％TFA/MeCN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到2-乙氧基苯基一元酸50(23mg，20％)，為白色固體1H NMR(CD3OD)δ8.37(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝6.3Hz，2H)，7.78(m，2H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，2H)，7.00-6.75(m，4H)，6.00(m，1H)，5.80(s，寬峰，1H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.05(m，5H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，2.20(m，1H)，1.70-1.30(m，15H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ16.68.LC/MS855(M++1)。
實施例51和52化合物51和52的制備。
向在0℃下的二酸(0.30g，0.41mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.74mL，8.20mmol)和催化量的DMF(100μL)。將該反應混合物在0℃攪拌0.5小時并且溫至室溫0.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)，并且在真空中干燥而得到二氯化物，為淡黃色固體，將其溶于2.0mL CH2Cl2，冷卻至0℃并且用吡啶(67μL，0.82mmol)緩慢處理。然后將上述冷溶液緩慢加入到-78℃的二醇(0.23g，1.23mmol)和三乙胺(0.40mL，2.87mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液中，隨后加入DMAP(10mg)。將該反應混合物在-78℃攪拌0.5小時，溫至0℃下1小時且然后溫至室溫并且攪拌過夜。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用CH2Cl2(3x)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法(2％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物而得到異構體A，即化合物51(50mg，14％)和異構體B，即化合物52(50mg，14％)?；衔?1的1HNMR(CD3OD)δ8.10(m，3H)，7.57(m，4H)，7.38(m，4H)，7.23(s，1H)，7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，5.95(m，2H)，5.57(s，寬峰，1H)，5.30(m，1H)，5.10(m，1H)，4.85(m，1H)，4.70(m，1H)，4.60(m，2H)，4.30(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(m，4H)，2.75(m，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，1H)，1.60(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ15.98.LC/MS885(M++1)。化合物52的1H NMR(CD3OD)δ8.10(m，3H)，7.57(m，4H)，7.38(m，4H)，7.23(s，1H)，7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，5.95(m，1H)，5.58(m，2H)，5.30(m，1H)，5.10(m，1H)，4.70(m，1H)，4.60(m，2H)，4.30(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(m，4H)，2.70(m，1H)，2.50-2.08(m，3H)，1.60(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ23.19。LC/MS885(M++1)。
實施例53化合物53的制備。
用1.0N NaOH(0.55mL，0.55mmol)處理二酸(0.20g，0.27mmol)在1.0mL CH3CN中的溶液并且在室溫下攪拌0.5小時并且凍干。將鈉鹽懸浮于2.0mL N-甲基吡咯烷酮中并且加熱至70℃。加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)和POCCl(0.415g，2.70mmol)。將該反應混合物在70℃攪拌2小時，冷卻至室溫并且濃縮。通過Gilson(CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到雙POC膦酸酯化合物53(50mg，19％)。雙POC膦酸酯的1H NMR(CDCl3)δ8.05(m，3H)，7.50(m，4H)，7.30(m，1H)，7.03(m，1H)，5.97(m，1H)，5.65(m，4H)，5.40-5.20(m，3H)，5.00(m，1H)，4.85(m，1H)，4.65(m，1H)，4.40(m，1H)，4.00(m，4H)，2.85(m，1H)，2.45(m，1H)，2.17(m，1H)，1.80-1.50(m，12H)，1.25(m，12H)，1.03(s，9H)31P NMR(CDCl3)δ21.60。
實施例54化合物54的制備。
通過Gilson(0.1％TFA/CH3CN/H2O)，從上述實施例53中所述反應混合物中分離一POC膦酸酯而得到54。
LC/MS967(M++1)。一POC膦酸酯的1H NMR(CD3OD)δ8.40(m，1H)，8.05(m，2H)，7.75(m，3H)，7.65(s，1H)，7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，6.00(m，1H)，5.82(s，寬峰，1H)，5.60(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.95-4.50(m，4H)，4.20-4.00(m，4H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(m，1H)，1.65(m，12H)，1.2(m，6H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ17.59。
LC/MS851(M++1)。
實施例55化合物55的制備。
用1.0N NaOH(0.38mL，0.38mmol)處理二酸(0.15g，0.19mmol)在1.0mL CH3CN中的溶液并且在室溫下攪拌0.5小時并且凍干。將鈉鹽懸浮于1.5mL N-甲基吡咯烷酮中并且加熱至70℃。加入三乙胺(0.10mL，0.76mmol)和POCCl(0.286g，1.90mmol)。將該反應混合物在70℃攪拌2小時，冷卻至室溫并且濃縮。通過Gilson(CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到雙POC膦酸酯化合物55(35mg，18％)，為淡黃色固體1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝9.9Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.05(m，1H)，6.00(m，1H)，5.70(m，4H)，5.45-5.20(m，3H)，4.90(m，2H)，4.63(m，1H)，4.40(m，2H)，4.00(m，4H)，3.90(m，1H)，2.90(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80(m，12H)，1.40(m，18H)，1.00(s，9H)31PNMR(CDCl3)δ21.55。
LC/MS1032(M++1)。
實施例56化合物56的制備。
用碳酸銫(82mg，0.25mmol)處理在1.0mL N-甲基吡咯烷酮中的二酸(50mg，0.06mmol)并且加熱至70℃。加入POCCl(48mg，0.31mmol)。將該反應混合物在70℃攪拌2小時，冷卻至室溫并且濃縮。通過Gilson(0.1％TFA/CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到一POC膦酸酯56(11mg，19％，GS 330334)，為淡黃色固體1H NMR(CD3OD)δ8.30(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.70(m，2H)，7.35(m，1H)，6.00(m，1H)，5.80(m，1H)，5.60(m，2H)，5.30(m，1H)，5.10(m，1H)，4.85(m，1H)，4.60(m，3H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.10(m，1H)，1.60(m，12H)，1.40-1.20(m，12H)，1.00(s，9H)31P NMR(CD3OD)δ18.70。
LC/MS915(M++1)。
實施例57化合物57的制備。
向在0℃下的二酸(0.26g，0.36mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.65mL，7.20mmol)和催化量的DMF(100μL)。將該反應混合物在0℃攪拌0.5小時并且溫至室溫0.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)，并且在真空中干燥而得到二氯化物，為淡黃色固體，將其溶于3mL CH2Cl2并且冷卻至-15℃。加入三乙胺(0.50mL，3.60mmol)和苯酚(0.338g，3.60mmol)。將該反應混合物在-15℃攪拌0.5小時并且溫至室溫4小時。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取并且濃縮至得到膦酸二苯酯，為粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)純化進行下一步反應。
向在室溫下的膦酸二苯酯粗品在4mL溶劑(1∶1 CH3CN/H2O)中的溶液中加入NaOH(0.143g，3.60mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，用6N HCl酸化并且濃縮。通過Gilson HPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到膦酸一苯酯57(0.129g，45％)，為淡黃色固體1H NMR(CD3OD)δ8.40(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.80(m，3H)，7.60(s，1H)，7.55(s，寬峰，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，4H)，7.00(m，1H)，5.80(s，1H)，4.80(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(s，寬峰，1H)，4.40(m，1H)，4.20(s，1H)，4.00(s，3H)，2.70(m，1H)，2.43(m，1H)，1.90-1.60(m，14H)，1.00(s，9H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)31P NMR(CD3OD)δ17.67。
LC/MS801(M++1)。
實施例58化合物58的制備。
向膦酸一苯酯(0.10g，0.12mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯(0.148g，1.20mmol)在1mL DMF中的溶液中加入PyBop(0.325g，0.60mmol)、三乙胺(87μL，0.60mmol)和DMAP(3mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將該反應混合物傾入NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)物而得到一乳酸酯58(28mg，25％)，為黃白色固體1HNMR(CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.50(m，3H)，7.40-7.00(m，9H)，5.40(m，2H)，5.00(s，1H)，4.90(m，1H)，4.70(m，2H)，4.40(m，2H)，4.10(m，1H)，4.00(m，4H)，2.65-2.40(m，2H)，2.00-1.50(m，14H)，1.30(m，4H)，1.10-0.97(m，12H)31P NMR(CDCl3)δ22.38。
LC/MS901(M++1)。
實施例59化合物59的制備。
向來自實施例57的膦酸一苯酯(30mg，0.04mmol)和L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(50mg，0.30mmol)在0.5mL DMF中的溶液中加入PyBrop(84mg，0.19mmol)，三乙胺(52μL，0.37mmol)和DMAP(3mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc并且傾入NH4Cl水溶液。用EtOAc(3x)萃取產(chǎn)物并且濃縮。通過Gilson(CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到一膦酸酰胺化物59(5mg，15％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ8.05(m，3H)，7.50(m，4H)，7.24(m，4H)，7.06(m，3H)，5.40(m，2H)，5.00-4.80(m，2H)，4.40(m，2H)，4.10-3.90(m，4H)，3.45(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，1.90-1.45(m，14H)，1.30(m，6H)，1.10(m，3H)，1.05(s，9H)，0.96(m，3H)31P NMR(CDCl3)δ25.48。
LC/MS914(M++1)。
實施例60化合物60的制備。
用1.0N NaOH(50μL，0.004mmol)處理次膦酸(10mg，0.001mmol)在0.2mL CH3CN中的溶液并且在室溫下攪拌0.5小時并且凍干。將鈉鹽懸浮于0.3mL N-甲基吡咯烷酮中并且加熱至70℃。加入三乙胺(7μL，0.004mmol)和POCCl(19mg，0.01mmol)。將該反應混合物在60℃攪拌1小時，冷卻至室溫并且濃縮。通過Gilson(CH3CN/H2O)純化粗產(chǎn)物而得到POC亞磷酸酯60(4.5mg，39％，1∶1非對映體混合物)，為淡黃色固體1H NMR(CD3OD)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.76(s，2H)，7.30(m，1H)，6.00(m，1H)，5.80-5.60(m，2H)，5.30(m，1H)，5.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.45(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，2.78(m，1H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)，1.60(m，12H)，1.30(m，14H)，1.02(m，12H)31P NMR(CDCl3)δ57.17，52.94。
LC/MS913(M++1)。
實施例61化合物61的制備。
向膦二酸前體(200mg，0.250mmol)在3mL吡啶中的溶液中加入間-氰基苯酚(350mg，2.5mmol)。將該溶液混合物在60℃的油浴中加熱10分鐘。向酸溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(310mg，1.50mmol)。使用油浴將該反應混合物在60℃下加熱2小時。然后將該反應混合物冷卻至室溫并且在減壓下除去溶劑。將粗混合物溶于乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉，隨后用鹽水萃取。分離有機層并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠色譜法(用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化粗混合物。然后通過反相制備型HPLC(ACN/水)再純化已純化的物質(zhì)而得到61，為黃色固體(42mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.28(bs，10H)，5.92(m，2H)，5.37(d，J＝17.1，1H)，5.13(m，2H)，4.85-4.40(bs，3H)，4.14(d，J＝9.2Hz 1H)，4.02(s，3H)，2.98(m，1H)，2.77(m，1H)，2.23(q，J＝8.7Hz，1H)，1.85-1.63(bs，7H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.35(m，5H)，0.94(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm17.76(s，1P)。LC/MS1001(M++1)。
實施例62化合物62的制備。
向膦二酸前體(100mg，0.125mmol)在1.5mL吡啶中的溶液中加入間-氯苯酚(160mg，1.25mmol)。將該溶液混合物在60℃的油浴中加熱10分鐘。向酸溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(154mg，0.75mmol)。使用油浴將該反應混合物在60℃下加熱2小時。然后將該反應混合物冷卻至室溫并且在減壓下除去溶劑。將粗混合物溶于乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉，隨后用鹽水萃取。分離有機層并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過硅膠色譜法(用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化粗混合物。然后通過反相制備型HPLC(ACN/水)再純化已純化的物質(zhì)而得到62，為黃色固體(15mg，12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，J＝10.7Hz，1H)，7.52-7.45(bs，10H)，7.23(m，1H)，5.78(m，2H)，5.37(d，J＝16.8，1H)，5.19(d，J＝9.2Hz，1H)，5.11(d，J＝11Hz，1H)，4.82(t，J＝9.6Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(s，3H)，3.92(d，J＝11Hz)，3.58(m，2H)，3.01(m，1H)，2.60(m，1H)，2.22(q，J＝8.3Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.67-1.26(bs，13H)，0.94(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm16.78(s，1P)。LC/MS1019(M++1)。
實施例63化合物63的制備。
向在0℃下的化合物62(50mg，0.049mmol)在3mL ACN中的溶液中加入1mL 1.0M在水中的NaOH。使該溶液混合物達到室溫并且攪拌2小時。用10％在水中的HCl將該反應混合物調(diào)整至pH＝2。用乙酸乙酯稀釋粗混合物并且用10％在水中的HCl，隨后用鹽水萃取。分離有機層并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC(ACN/水)純化粗混合物而得到63，為黃色固體(13mg，30％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(m，2H)，7.58-7.36(bs，4H)，7.19-6.94(bs，5H)，6.77(m，1H)，6.11(m，1H)，5.46(m 1H)，5.22(d，J＝19Hz，1H)，4.99(d，J＝11.9Hz，1H)，4.75-4.44(bs，3H)，4.28-3.92(bs，7H)，3.16(m，1H)，2.62(m，1H)，2.35(m，1H)，2.08(m，1H)，1.90-1.30(bs，21H)，1.04(s，9H)，0.97(m，2H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δppm13.75(s，1P)。LC/MS909(M++1)。
實施例64化合物64的制備。
向在0℃下的61(50mg，0.049mmol)在3mL ACN中的溶液中加入1mL 1.0M在水中的NaOH。使該溶液混合物達到室溫并且攪拌2小時。用10％在水中的HCl將該反應混合物調(diào)整至pH＝2。用乙酸乙酯稀釋粗混合物并且用10％在水中的HCl，隨后用鹽水萃取。分離有機層并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC(ACN/水)純化粗混合物而得到64，為黃色固體(6mg，13％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.73-7.24(bs，5H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.01(m，1H)，5.65(m，1H)，5.20(d，J＝17.7Hz，1H)，4.94(m，2H)，4.63-4.23(bs，3H)，4.12-3.98(bs，7H)，3.64(s，1H)，2.65-2.12(bs，3H)，1.92-0.99(bs，15H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δppm14.45(s，1P)。LC/MS900(M++1)。
實施例65化合物65的制備。
向在-50℃下1小時的氨基噻唑喹啉二肽羧酸(150mgs，0.229mmol)在10mL THF中的溶液中加入TEA(81μL，0.572mmol)，隨后加入乙基氯甲酸酯(32μL，0.240mmol)。1小時后，加入氨基乙烯基環(huán)丙基二苯基膦酸酯并且將該反應緩慢溫至室溫并且攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯和10％HCl，隨后用鹽水萃取粗混合物。分離各層并且用MgSO4干燥有機層且蒸發(fā)。然后用反相制備型HPLC(ACN/水)純化粗物質(zhì)而得到65，為黃色固體(65mgs，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，1H)7.33-7.14(bs，10H)，5.95(m，1H)，5.86(s，1H)，5.35(d，J＝16.4，1H)，5.13(m，2H)，4.87(t，J＝10.5Hz，1H)，4.68(d，J＝12.8Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(d，J＝9.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.92(d，J＝10.1Hz，1H)，3.58(t，J＝6.7Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.63(m，1H)，2.27(q，J＝8.7Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.64-1.26(bs，8H)，0.93(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm16.13(s，1P)。LC/MS951(M++1)。
實施例66化合物66的制備。
向在0℃下的65(36mg，0.038mmol)在5mL ACN中的溶液中加入0.54mL 1.0M在水中的NaOH。使該溶液混合物達到室溫并且攪拌2小時。用10％在水中的HCl將該反應混合物調(diào)整至pH＝2。用乙酸乙酯稀釋粗混合物并且用10％在水中的HCl，隨后用鹽水萃取。分離有機層并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC(ACN/水)純化粗混合物而得到66，為黃色固體(13mg，39％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.74(m，2H)，7.33-7.10(bs，8H)，6.01(m，1H)5.74(s，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.07(d，J＝10.4Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.48(s，1H)，4.17-4.04(bs，7H)，4.13(d，J＝9.1Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.51(m，1H)，2.19(m，1H)，1.63-1.33(bs，13H)，1.03(s，9H)，0.99(s，1H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δppm17.57(s，1P)。LC/MS875(M++1)。
實施例67化合物67的制備。
在0℃浴中一邊攪拌125.2mg(164.1umol)一元酸和20uL(258.3umol)DMF在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液，一邊滴加145uL(1.66mmol)草酰氯。在0℃下攪拌30分鐘后，用甲苯稀釋該溶液并且濃縮。在真空中將殘余物干燥30分鐘，溶于乙腈(1.5mL)并且在0℃下一邊攪拌，一邊加入99.8mg(823.7umol)環(huán)丙基磺酰胺和0.13mL(869.3umol)DBU。在0℃下1小時后，在0℃下加入67uL(869.7umol)三氟乙酸并且通過膜濾器過濾該混合物。通過制備型HPLC，隨后通過使用12g柱的硅膠色譜法純化濾液而得到64.8mg(46％)化合物671H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19-8.26(m，1H)，8.05-8.12(m，2H)，7.59-7.67(br，3H)，7.42-7.48(br，2H)，7.23(br d，J＝9.3Hz，1H)，5.95-6.15(m，1H)，5.71(br，1H)，54.97-5.33(m，2H)，4.53-4.67(m，2H)，4.25(br，1H)，4.02-4.21(m，3H)，4.00(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.45-2.7(m，2H)，1.27-2.04(m，13H)，1.24(t，J＝6.3Hz，3H)，1.5(s，9H)，0.94-1.00(m，1H)，0.79-0.89(m，2H)31P NMR(75MHz，CD3OD)δ17.21，14.83(～0.9P)LC/MS866(M++1)。
實施例68化合物68的制備。
在0℃下一邊攪拌102.4mg(139.4umol)二酸和25uL(323umol)DMF在二氯甲烷(1.5mL)中的混懸液，一邊加入0.25mL(2.87mmol)草酰氯。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌1小時后，用甲苯(1mL)稀釋并且濃縮。將殘余物溶于乙腈，用甲苯稀釋并且濃縮。在真空中將殘余物干燥30分鐘后，將殘余物溶于乙腈(1mL)并且在0℃下一邊攪拌，一邊加入17mg(140.3umol)環(huán)丙基磺酰胺。30分鐘后，加入0.1mL(668.7umol)DBU。在0℃下1.5小時后，向該混合物中加入幾滴水，隨后加入50uL(649umol)三氟乙酸。通過膜濾器過濾該混合物并且通過制備型HPLC純化濾液而得到15.0mg(13％)化合物681H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)，7.71-7.82(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.3和2.1Hz，1H)，5.98(dt，J＝17.1和10.0Hz，1H)，5.84(br，1H)，5.17(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.0Hz，1H)，4.65-4.73(m，2H)，4.51(br，1H)，4.20(s，1H)，4.07-4.18(m，1H)，4.06(s，3H)，3.39-3.52(m，1H)，2.77-3.03(m，2H)，2.46-2.70(m，1H)，1.98-2.13(m，1 H)，1.32-1.98(m，10H)，0.96-1.26(m，3H)，1.05(s，9H)31P NMR(75MHz，CD3OD)δ12.81LC/MS838(M++1)。
實施例69化合物69的制備。
向三肽酸(75mg，0.0983mmol)在2mL THF中的溶液中加入CDI(40mg，0.246mmol)。將該溶液混合物回流2小時。向冷卻的混合物中加入氨基磷酸酯(49mg，0.392mmol)，隨后加入DBU(103μL，0.69mmol)并且回流2小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到69，為黃色固體(24mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60-8.45(m，1H)，8.10(d，1H)，7.83(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.45(m，1H)，7.18(d，1H)，5.85-5.70(m，2H)，5.55-5.30(m，2H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.11(d，J＝11.9Hz，1H)，4.73-4.50(m，3H)，4.22(d，1H)，4.10-4.00(m，1H)，4.02(s，3H)，3.85-3.70(m，6H)，3.60-3.50(m，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.40(m，9H)，1.43(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ0.44.LC/MS871(M++1)。
實施例70化合物70的制備。
向酸(150mg，0.197mmol)在3mL THF中的溶液中加入CDI(80mg，0.49mmol)。將該溶液混合物回流2小時。向冷卻的混合物中加入氨基磷酸酯(121mg，0.79mmol)，隨后加入DBU(200μL，1.38mmol)并且回流4小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到70，為黃色固體(60mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(bs，1H)，8.50(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.21(d，1H)，5.85-5.70(m，2H)，5.50-5.40(d，1H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.11(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.55(m，3H)，4.30-4.00(m，10H)，4.02(s，3H)，3.65-3.50(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.40(m，6H)，1.42(d，6H)，1.40-1.25(m，6H)，1.05(s，9H)。31PNMR(300MHz，CDCl3)δ-2.7.LC/MS899(M++1)。
實施例71化合物71的制備。
向酸(200mg，0.262mmol)在3 mL THF中的溶液中加入CDI(85mg，0.52mmol)。將該溶液混合物回流2小時。向冷卻的混合物中加入氨基磷酸酯(142mg，0.79mmol)，隨后加入DBU(275μL，1.83mmol)并且回流4小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到71，為黃色固體(100mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48-8.27(m，1H)，8.20-8.00(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.58(s，1H)，7.15(d，1H)，5.90-5.70(m，1H)，5.60(bs，1H)，5.50-5.05(m，3H)，4.85-4.55(m，3H)，4.35-4.25(m，1H)，4.20-3.95(m，2H)，4.02(s，3H)，3.80-3.50(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，1.80-1.50(m，8H)，1.42(d，6H)，1.35-1.20(m，12H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-4.9和-5.2.LC/MS926(M+)。
實施例72化合物72的制備。
向酸(200mg，0.262mmol)在2mL THF中的溶液中加入CDI(88mg，0.524mmol)。將該溶液混合物回流2小時。向冷卻的混合物中加入新鮮制備的磷酰胺(2.62mmol)，隨后加入DBU(195μL，1.31mmol)并且回流2小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到72，為黃色固體(9mg，4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.41(d，1H)，8.09(d，1H)，7.90(bs，1H)，7.64(s，1H)，7.63-7.50(m，1H)，7.21(d，1H)，5.93-5.63(m，2H)，5.30(d，J＝18Hz，1H)，5.15(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.22(d，1H)，4.10-4.00(m，1H)，4.02(s，3H)，3.60-3.00(m，8H)，2.78-2.58(m，2H)，2.10-2.03(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.80-1.60(m，6H)，1.65-1.15(m，4H)，1.43(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ49.8.LC/MS839(M++1)。
實施例73化合物73的制備。
向酸(270mg，0.367mmol)在4mL DCM中的溶液中加入CDI(120mg，0.734mmol)。將該溶液混合物回流2小時。向冷卻的混合物中加入氨基磷酸酯(185mg，1.47mmol)，隨后加入DBU(385μL，2.57mmol)并且回流2小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到73，為白色固體(120mg，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.35-7.20(m，3H)，5.85-5.75(m，5H)，5.43(bs，2H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.14(d，J＝11.9Hz，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.43(t，1H)，4.35-4.18(m，2H)，4.02-3.90(m，1H)，3.90-3.75(m，6H)，2.95-2.80(m，6H)，2.45-2.35(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.85-1.75(m，6H)，1.75-1.55(m，8H)，1.55-1.43(m，3H)，1.02(s，9H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ0.58.LC/MS844(M++1)。
實施例74化合物74的制備。
向酸(200mg，0.287mmol)在2mL DCM中的溶液中加入CDI(93mg，0.574mmol)。將該溶液混合物回流1小時30分鐘。向冷卻的混合物中加入氨基磷酸酯(72mg，0.392mmol)，隨后加入DBU(245μL，1.43mmol)并且回流2小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到74，為白色固體(103mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，1H)，8.18(d，1H)，7.90(bs，2H)，7.80(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.42(bs，3H)，7.19(d，1H)，7.07(bs，1H)，5.74(qu，1H)，5.58(bs，1H)，5.45(d，1H)，5.25(d，J＝18Hz，1H)，5.15(d，J＝11.9Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.75-4.60(m，2H)，4.25(d，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.00(s，3H)，3.95-3.75(m，6H)，2.85-2.75(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.50(m，8H)，1.50-1.40(m，1H)，1.05(s，9H)。31PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.4.LC/MS807(M++1)。
實施例75化合物75的制備。
向69(47mg，0.054mmol)在1mL吡啶的溶液中加入一部分NaI(40mg，0.270mmol)。將該溶液混合物在95℃下攪拌1小時。然后加入第二部分NaI(40mg，0.270mmol)并且將該反應混合物在95℃下再攪拌1小時。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且加入3滴1M HCl溶液。將粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到75，為黃色固體(27mg，58％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.23(s，1H)，8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.77(s，2H)，7.35(dd，1H)，5.85-5.76(m，2H)，5.27(d，J＝18Hz，1H)，5.09(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.50(m，3H)，4.15-4.05(m，3H)，4.10-4.00(m，1H)，4.05(s，3H)，3.70-3.60(m，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.55-2.40(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.43(m，6H)，1.50-1.30(m，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ2.78.LC/MS856(M++1)。
實施例76化合物76的制備。
向70(7mg，0.008mmol)在0.5mL吡啶的溶液中加入一部分NaI(6mg，0.039mmol)。將該溶液混合物在95℃下攪拌1小時。然后加入第二部分NaI(6mg，0.039mmol)并且將該反應混合物在95℃下攪拌ON。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且加入3滴1M HCl溶液。將粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到76，為黃色固體(2mg，29％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.20(bs，1H)，8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，1H)，5.85-5.78(m，2H)，5.27(d，J＝18Hz，1H)，5.09(d，J＝11.9Hz，1H)，4.70-4.50(m，4H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.95(m，3H)，4.04(s，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.45(m，6H)，1.45-1.18(m，5H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-4.5.LC/MS871(M++1)。
實施例77化合物77的制備。
步驟1.向溶于45mL 3/2/1 THF/MeOH/H2O的溶液混合物的甲酯(1.3g，2.39mmol)中加入LiOH(500mg，11.95mmol。將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后使用37％HCl在H2O中的溶液將該反應酸化至pH4并且用DCM萃取3x。在真空中蒸發(fā)有機相并且與甲苯共沸3x而得到酸中間體。向在-40℃下的40mL THF中的酸(2.39mmol)中加入TEA(500μL，3.58mmol)，隨后加入乙基氯甲酸酯(345μL，3.58mmol)。將該溶液在-40℃下攪拌30分鐘并且再加入1當量的TEA(333μL，2.39mmol)和乙基氯甲酸酯(228μL，2.39mmol)。將該混合物再攪拌30分鐘并且加入氨基膦酸酯(915mg，3.58mmol)與TEA(500μL，3.58mmol)在10mL THF中的溶液。在真空中蒸發(fā)溶劑并且通過使用SiO2的硅膠色譜法純化該混合物(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)而得到P1膦酸酯中間體，為深橙色固體(870mg，50％)。LC/MS730(M++1)。
步驟2.向溶于10mL DCM的P1膦酸酯(450mg，0.617mmol)中加入5mL TFA。將該反應混合物攪拌30分鐘并且使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮溶劑并且與甲苯共沸3x而得到游離胺。向在30mL THF中的該胺(0.617)中加入NMM(200μL，1.85mmol)，隨后加入HATU(350mg，0.92mmol)和酸(200mg，0.74mmol)。將該溶液攪拌6小時，用NH4Cl在H2O中的飽和溶液猝滅，用DCM萃取并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的飽和溶液洗滌3x。在真空中除去EtOAC并且通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到P3膦酸酯中間體，為深橙色固體(510mg，94％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.24(d，1H)，7.95(bs，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.00-5.90(m，2H)，5.67(bs，1H)，5.32(dd，1H)，5.15(dd，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.33-3.90(m，8H)，2.85-2.65(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.25-2.00(m，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.65-1.15(m，16H)，1.22(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ23.5和23.2(均為非對映體)。LC/MS883(M++1)。
步驟3.向在氬氣環(huán)境中的P3膦酸酯中間體(200mg，0.227mmol)和G1 Grubb催化劑(56mg，0.068mmol)中加入24mL脫氣的DCM。將該反應回流3小時。在真空中濃縮該混合物，干燥上SiO2并且通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化而得到環(huán)化產(chǎn)物，為深橙色固體(64mg，32％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.33(d，1H)，7.75(s，2H)，7.25(dd，1H)，5.82(bs，1H)，5.70(q，1H)，5.35(t，1H)，4.62(t，1H)，4.38-4.03(m，7H)，4.04(s，3H)，3.00-2.82(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.62-1.38(m，8H)，1.40-1.25(m，16H)，1.08(s，9H)。LC/MS855(M++1)。
步驟4.向環(huán)戊醇(3eq.)在10mL THF中的溶液中加入20％在甲苯中的光氣(5eq.)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。在40℃下和真空中濃縮2/3混合物并且溶于2mL DCM。將該過程重復3x。向在0℃下的環(huán)化產(chǎn)物(120mg，0.140mmol)在2mL DCM中的溶液中加入TMSI(160μL，1.12mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌1小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL DCM。加入三分之一的TEA(52μL，0.373mmol)，隨后緩慢加入上述制備的氯甲酸酯。然后向該混合物中加入余量的TEA(104μL，0.746mmol)。通過添加1M HCl在水中的溶液，直到達到pH 3使該反應混合物猝滅。用DCM萃取該混合物，在真空中濃縮，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用0％-60％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到二乙基膦酸酯77，為黃色固體(3mg，3％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.33(bdd，1H)，5.84(bs，1H)，5.70-5.60(m，1H)，5.38-5.25(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，4.38-4.10(m，2H)，4.04(s，3H)，2.85-2.73(m，1H)，2.73-2.50(m，1H)，1.65-1.30(m，9H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ21.2.LC/MS812(M++1)。
實施例78化合物78的制備。
步驟1.向溶于30mLDMF的起始酸(1.2g，3.36mmol)中加入胺(880mg，4.03mmol)、TBTU(2.16g，6.72mmol)和DIPEA(1.14mL，10.08mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時，用NH4Cl在H2O中的飽和溶液猝滅，用DCM萃取并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的飽和溶液洗滌3x。在真空中除去EtOAC并且通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(950mg，51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，6.03-5.88(m，1H)，5.43(t，1H)，5.33-5.20(m，1H)，5.13-4.98(m，2H)，4.62-4.45(m，2H)，4.30-3.93(m，7H)，3.62-3.50(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.50-2.20(m，2H)，1.90-1.50(m，11H)，1.38-1.20(m，9H)，1.02(s，9H)。LC/MS558(M++1)。
步驟2.向上述獲得的溶于5mL THF的粗品(130mg，0.233mmol)中加入DSC(120mg，0.466mmol)，隨后加入NaH(60％在礦物油中的分散體)(18mg，0.466mmol)。將該反應回流6小時，用30mL1M HCl在水中的溶液猝滅，用EtOAc萃取并且使用無水硫酸鎂干燥。在真空中濃縮有機相，溶于1.5mL DCM并且加入到微波燒瓶中。向該溶液中加入2-哌啶-1-基-苯胺(82mg，0.466mmol)。密封微波燒瓶并且放在微波儀上。將該反應加熱至65℃下1小時。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化該反應而得到氨基甲酸酯，為黃色固體(146mg，83％)。
步驟3.向在0℃下的氨基甲酸酯(146mg，0.192mmol)在5mLCH3CN中的溶液中加入TMSI(220μL，1.15mmol)，隨后加入2，6-盧剔啶(178μL，1.53mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌1小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。然后用MeOH使該反應混合物猝滅。在真空中蒸發(fā)MeOH。將粗混合物溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到78，為白色固體(45mg，33％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.58(m，2H)，7.40-7.22(m，3H)，6.05-5.90(m，1H)，5.43(bs，1H)，5.25(dd，J＝17，1.5Hz，1H)，5.06(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，4.51(bt，1H)，4.35(bd，1H)，4.25(s，1H)，4.00-3.95(m，1H)，2.55-2.43(m，1H)，2.38-2.24(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.99-1.83(m，5H)，1.80-1.60(m，9H)，1.60-1.40(m，5H)，1.06(s，9H)，1.05(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.7.LC/MS704(M++1)。
實施例79化合物79的制備。
步驟1.向溶于40mLDMF的脯氨酸(905mg，3.92mmol)中加入氨基膦酸二乙酯(1.03g，4.7mmol)、TBTU(2.2g，6.86mmol)和DIPEA(1.8mL，15.68mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，用NH4Cl在H2O中的飽和溶液猝滅，用DCM萃取并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的飽和溶液洗滌3x。在真空中除去EtOAC并且通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到P1中間體，為黃色固體(470mg，28％)。向溶于10mL DCM的P1膦酸酯(470mg，0.73mmol)中加入5mL TFA。將該反應混合物攪拌30分鐘并且使用高度真空泵在30℃下在真空中除去溶劑且與甲苯共沸3x而得到游離胺。向在30mL THF中的該胺(0.73mmol)中加入NMM(240μL，2.19mmol)，隨后加入HATU(415mg，1.095mmol)和羧酸(275mg，1.22mmol)。將該溶液攪拌6小時，用NH4Cl在H2O中的飽和溶液猝滅，用DCM萃取并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于100mL EtOAC并且用NaHCO3在H2O中的飽和溶液洗滌3x。在真空中除去EtOAC并且通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到三肽中間體，為深橙色固體(187mg，43％)。
步驟2.向在氬氣環(huán)境中的三肽中間體(137mg，0.234mmol)和G1 Grubb催化劑(56mg，0.058mmol)中加入25mL脫氣的DCM。將該反應回流3小時。在真空中濃縮該混合物，干燥上SiO2并且通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化而得到大環(huán)產(chǎn)物，為黃色固體(93mg，71％)。
步驟3.向溶于5mL THF的大環(huán)產(chǎn)物(110mg，0.197mmol)中加入DSC(101mg，0.394mmol)，隨后加入NaH(60％在礦物油中的分散體)(15mg，0.394mmol)。將該反應回流6小時，用30mL 1M HCl在水中的溶液猝滅，用EtOAc萃取并且使用無水硫酸鎂干燥。在真空中濃縮有機相，溶于1.5mL DCM并且加入到微波燒瓶中。向該溶液中加入2-哌啶-1-基-苯胺(69mg，0.394mmol)。密封微波燒瓶并且放在微波儀上。將該反應加熱至65℃下1小時。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化該反應而得到氨基甲酸酯，為黃色固體(50mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.90(m，2H)，7.18-7.06(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，6.80(bs，1H)，5.75-5.60(m，1H)，5.50-5.33(m，2H)，4.63-4.40(m，2H)，4.22-4.07(m，4H)，4.05-3.93(m，2H)，2.59-2.40(m，3H)，2.20-1.80(m，5H)，1.80-1.50(m，10H)，1.38(s，9H)，1.28(t，6H)，1.60-1.40(m，8H)。LC/MS761(M++1)。
步驟4.向在0℃下的氨基甲酸酯(70mg，0.092mmol)在3mLCH3CN中的溶液中加入TMSI(105μL，0.736mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(38μL，0.276mmol)，隨后緩慢加入氯甲酸酯。然后向該混合物中加入余量的TEA(76μL，0.552mmol)。通過添加2滴1M HCl溶液使該反應混合物猝滅。在真空中濃縮該混合物，溶于1mLMeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到79，為白色固體(32mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.38(m，3H)，5.65-5.58(m，1H)，5.51(bs，1H)，5.30(bt，1H)，4.85(bs，1H)，4.62-4.50(m，2H)，4.30-4.22(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，2.50-2.40(m，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.08-1.98(m，5H)，1.98-1.78(m，5H)，1.80-1.60(m，6H)，1.70-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，8H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)(21.3.LC/MS716(M++1)。
實施例80化合物80的制備。
向?qū)嵤├?9獲得的N-Boc三肽(125mg，0.164mmol)在3mL DCM中的溶液中加入3mL TFA。將該溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(38μL，0.276mmol)，隨后緩慢加入氯甲酸酯。然后向該混合物中加入余量的TEA(76μL，0.552mmol)。通過添加2滴1M HCl溶液使該反應混合物猝滅。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到80，為白色固體(42mg，33％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.40(bs，1H)，7.22(bs，2H)，5.67(q，J＝9.5Hz，1H)，5.47(bs，1H)，5.37(t，J＝10.0Hz，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.30-4.00(m，5H)，3.95(dd，J＝3.9Hz，1H)，3.30-3.00(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.00-1.80(m，5H)，1.75-1.40(m，15H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ23.8.LC/MS772(M++1)。
實施例81化合物81的制備。
步驟1.向溶于20mL THF的大環(huán)醇(300mg，0.538mmol)中加入DSC(275mg，1.076mmol)，隨后加入NaH(60％在礦物油中的分散體)(15mg，1.345mmol)。將該反應回流6小時，用30mL 1M HCl在水中的溶液猝滅，用EtOAc萃取并且使用無水硫酸鎂干燥。在真空中濃縮有機相，溶于3mL DCM并且加入到微波燒瓶中。向該溶液中加入2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯胺(394mg，1.61mmol)。密封微波燒瓶并且放在微波儀上。將該反應加熱至65℃下7小時。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化該反應而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(350mg，79％)。
步驟2.向氨基甲酸酯(350mg，0.423mmol)在3mL DCM中的溶液中加入3mL TFA。將該溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(200μL，1.4mmol)，隨后緩慢加入氯甲酸酯。然后向該混合物中加入余量的TEA(400μL，2.8mmol)。2小時后通過添加NaHCO3在水中的飽和溶液使該反應混合物猝滅。用DCM萃取該混合物，濃縮并且通過使用SiO2的正相色譜法純化而得到所需產(chǎn)物，為白色固體(270mg，76％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.26(s，1H)，7.33(s，2H)，5.65(q，J＝10.1Hz，1H)，5.44(bs，1H)，5.34(t，J＝9.7Hz，1H)，4.77(bs，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.30-4.00(m，5H)，3.93(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，3.00-2.75(m，5H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，1.90-1.70(m，5H)，1.70-1.38(m，13H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ23.7.LC/MS840(M++1)。
步驟3.向氨基甲酸酯(120mg，0.143mmol)在2mL吡啶中的溶液中加入一部分NaI(110mg，0.71mmol)。將該溶液混合物在95℃下攪拌1小時。然后加入第二部分NaI(110mg，0.71mmol)并且將該反應混合物在95℃下再攪拌6小時。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且加入3滴1M HCl溶液。將粗混合物溶于1mLMeOH。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到81，為黃色固體(20mg，17％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.33(s，2H)，5.65(q，J＝9.5Hz，1H)，5.45(bs，1H)，5.34(t，J＝10.1Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.92(dd，J＝11.9，3.6Hz，1H)，2.95-2.80(m，4H)，2.80-2.60(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.70(m，5H)，1.65-1.30(m，16H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ22.4.LC/MS812(M++1)。
實施例82化合物82的制備。
向在0℃下的膦酸二乙酯(150mg，0.179mmol)在3mL CH3CN中的溶液中加入TMSI(125μL，1.07mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL MeOH，蒸發(fā)并且溶于1mLMeOH并且通過反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到82，為白色固體(20mg，14％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.35(s，2H)，5.62(q，J＝9.8Hz，1H)，5.46(bs，1H)，5.30(t，J＝9.1Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.25(bd，J＝8.3Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.6，3.1Hz，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.55-2.35(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，1.85-1.70(m，5H)，1.65-1.10(m，17H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ21.5.LC/MS784(M++1)。
實施例83化合物83的制備。
步驟1.向大環(huán)膦酸二乙酯(240mg，0.281mmol)在3mL DCM中的溶液中加入3mL TFA。將該溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL DCM。向其中加入三分之一的TEA(131μL，0.94mmol)，隨后緩慢加入氯甲酸酯。然后向該混合物中加入余量的TEA(262μL，1.87mmol)。在2小時后，通過添加NaHCO3在水中的飽和溶液使該反應混合物猝滅。用DCM萃取該混合物，用1mLMeOH溶解并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(77mg，32％)。LC/MS840(M+-1)。
步驟2.向上述獲得的中間體(62mg，0.072mmol)在1mL吡啶中的溶液中加入一部分NaI(55mg，0.036mmol)。將該溶液混合物在95℃下攪拌1小時。然后加入第二部分NaI(55mg，0.036mmol)并且將該反應混合物在95℃下再攪拌6小時。使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮該混合物并且加入3滴1M HCl溶液。將粗混合物溶于1mL MeOH。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到83，為黃色固體(33mg，55％)。LC/MS838(M)。
實施例84化合物84的制備。
步驟1.向在-78℃下的二乙基-(N-亞芐基氨基甲基)膦酸酯(12.9g，50.5mmol)在100mL THF中的溶液中加入LDA(30.8mL，55.6mmol)。將該混合物從-78℃至室溫下攪拌10分鐘并且冷卻回-78℃。向該混合物中加入在20mL THF中的烯丙基溴(5.7mL，65.6mmol)。將該溶液從-78℃到室溫攪拌ON，用EtOH猝滅并且通過使用SiO2(用2％TEA/己烷預處理)的硅膠色譜法(用0％-60％EtOAc/己烷洗脫)純化而得到中間體，為淡黃色液體(3.3g，32％)。將亞胺溶于DCM 20mL并且使用20mL 1M HCl在水中的溶液水解而得到胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.91-5.75(m，1H)，5.21(d，1H)，5.13(s，1H)，4.23-4.10(m，4H)，3.12-2.99(m，1H)，2.70-2.53(m，1H)，2.33-2.18(m，1H)，1.62(s，2H)，1.36(t，6H)。19P NMR(300MHz，CDCl3)δ28.4。
步驟2.與上述相同的方式進行偶聯(lián)反應。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(1.14g，35％)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ23.4，23.6。
步驟3. 向在氬氣環(huán)境中的上述獲得的產(chǎn)物(385mg，0.495mmol)和Pd/C的凈化的燒瓶中加入4mL MeOH。40分鐘后反應完成。通過硅藻土過濾該反應混合物并且在真空中蒸發(fā)濾液。向在0℃下的3mL CH3CN中的產(chǎn)物中加入TMSI(425μL，2.97mmol)，隨后加入2，6-盧剔啶(345μL，2.97mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。將粗混合物溶于1mL MeOH，蒸發(fā)并且溶于1mL MeOH且通過反相HPLC(用10％-95％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到84，為白色固體(185mg，51％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.75(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.55(bs，1H)，7.26(d，J＝9.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(bs，1H)，4.66(t，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.96(s，3H)，3.95-2.85(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.70-1.30(m，10H)，1.28-1.10(m，1H)，0.95(s，9H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H).31PNMR(300MHz，DMSO)δ20.8.LC/MS725(M++1)。
實施例85化合物85的制備。
步驟1. 在圓底燒瓶中將Boc-氨基脯氨酸甲酯(20g，81.5mmol)溶于DCM(100mL)。加入TFA(200mL)并且將該反應在室溫下攪拌1小時。然后濃縮該混合物并且與甲苯(2×100mL)共沸。然后將粗混合物溶于DCM(600mL)。加入HATU(46.5g，122mmol)、NMM(28.9g，285mmol)和酸(23.8g，97.8mmol)。在將該反應混合物在室溫下攪拌15小時。然后用水使反應猝滅，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3和飽和NH4Cl洗滌。然后干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到偶聯(lián)產(chǎn)物(21.6g，73％)。然后將該甲酯(21.6g，58.3mmol)溶于THF(100mL)、MeOH(100mL)和水(100mL)。加入LiOH(12.2g，292mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后用水稀釋該反應并且使用1N HCl將pH調(diào)整至3。然后用EtOAc萃取該混合物，干燥并且濃縮至得到羧酸(20.2g，97％)。
步驟2.將羧酸(7g，19.6mmol)和氨基膦酸酯(5.6g，25.5mmol)溶于DMF(200mL)。加入TBTU(12.6g，39mmol)，和DIEA(10.1g，78.4mmol)并且將該反應在室溫下攪拌且通過LC/MS監(jiān)測，直到反應完全。然后用水使該混合物猝滅，用DCM稀釋并且用NaHCO3洗滌。用NH4Cl、1M HCl和鹽水進一步洗滌有機層，然后干燥，濃縮并且通過急驟色譜法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化而得到三肽(4.3g，39％)。
步驟3.將醇(200mg，0.36mmol)溶于THF(5mL)。加入NaH(43mg，1.08mmol)和二琥珀酰亞胺羰基(276mg，1.08mmol)。將該反應回流6小時，直到通過LC/MS分析反應完全。加入乙酸乙酯和1M HCl。分離有機層并且用鹽水洗滌，干燥并且濃縮。然后將殘余物溶于DCM(1mL)并且加入苯胺(175mg，0.72mmol)，將該混合物在65℃下和微波中加熱1小時。然后濃縮該反應并且通過急驟色譜法純化而得到所需的氨基甲酸酯(30mg)。然后將這種二乙基膦酸酯溶于乙腈(1mL)并且加入2，6-盧剔啶(11.6mg，0.11mmol)。將該混合物冷卻至0℃且然后加入TMSI(22mg，0.11mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌2小時。然后用三乙胺，然后用甲醇使反應猝滅并且濃縮。通過HPLC(乙腈∶水)純化殘余物而得到所需的二酸85(1.6mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(m，12H)，1.35-1.83(m，19H)，2.11(m，1H)，2.32(m，1H)，2.48(m，1H)，2.89(m，2H)，3.95(m，1H)，4.38(m，1H)，4.53(m，1H)，5.08(m，1H)，5.25(m，1H)，5.41(m，1H)，5.98(m，1H)，7.37(s，2H)，8.23(s，1H)。31P NMR(300MHz)δ20.08.LC/MS772(M+1)。
實施例86化合物86的制備。
將1-氨基環(huán)己烷羧酸(2.03g，14mmol)溶于MeOH(50mL)。在0℃下滴加亞硫酰氯(2.04mL)。將該反應溫至室溫并且攪拌3天，此后將該體系濃縮且然后用水稀釋。用飽和Na2CO3將pH調(diào)整至9，然后用DCM萃取該混合物。干燥有機層并且濃縮至得到甲酯。在圓底燒瓶中將這種氨基-酯(0.56g，3.6mmol)溶于DCM。加入Boc-順式-羥基脯氨酸(0.84g，3.6mmol)、HATU(1.9g，5.1mmol)和NMM(1.2mL)，10.8mmol)并且將該反應在室溫下攪拌15小時。然后用飽和NH4Cl使反應猝滅。干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到二肽(0.59g，44％)。將這種醇(1.6mmol)溶于THF(16mL)。加入苯基喹啉(0.4g)、DIAD(0.31g)和PPh3(0.42g)。將該反應在室溫下攪拌15小時，然后濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到所需中間體(200mg，21％)。將這種Boc-胺(0.33mmol)溶于DCM(3mL)并且加入TFA(6mL)。通過LC/MS監(jiān)測反應，直到完成，然后濃縮并且與甲苯(2×15mL)共沸。然后將殘余物溶于DCM。加入HATU(189mg，0.5mmol)、NMM(1.5mL)，和Boc-纈氨酸(86mg，0.4mmol)加入并且將該反應在室溫下攪拌15小時。用水使反應猝滅并且用DCM稀釋。用NaHCO3洗滌有機層，干燥，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到三肽(93mg，40％)。將這種甲酯三肽(0.13mmol)溶于THF∶水∶甲醇(各0.5mL)并且加入LiOH(218mg，5.2mmol)。將該反應在室溫下攪拌2小時且然后用水稀釋。使用1N HCl將pH調(diào)整至2且然后用乙酸乙酯萃取該混合物。干燥有機層，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需酸86(21mg，23％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97(m，7H)，1.08(s，9H)，1.25-1.99(m，10H)，2.06(m，1H)，2.51(m，1H)，2.78(m，1H)，3.25(m，1H)，3.95-4.06(m，5H)，4.76(m，1H)，5.78(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.75(m，4H)，8.03(m，1H)，8.38(d，1H)。LC/MS689(M+1)。
實施例87化合物87的制備。
步驟1.向在-78℃下的二乙基-(N-亞芐基氨基甲基)膦酸酯(200mg，0.784mmol)在1mL THF中的溶液中加入LDA(480μL，0.863mmol)。將該混合物從-78℃至室溫下攪拌10分鐘并且冷卻回-78℃。向該混合物中加入在0.5mL THF中的三氟甲磺酸酯(251mg，1.176mmol)。將該溶液從-78℃到室溫攪拌20分鐘，用EtOH猝滅并且通過使用SiO2(用2％TEA/己烷預處理)的硅膠色譜法(用20％-60％EtOAc/己烷洗脫)純化而得到烷基化產(chǎn)物，為淡黃色液體(150mg，60％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H)，7.83-7.70(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，6.20-5.58(m，1H)，4.30-4.07(m，4H)，4.00-3.60(m，1H)，2.75-2.40(m，2H)，1.45-1.30(m，6H)。LC/MS320(M++1)。
步驟2.亞胺水解和HATU/偶聯(lián)實驗如上所述。
通過使用SiO2的硅膠色譜法(用20％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到偶聯(lián)的三肽，為淺黃色固體(310mg，45％)。分離兩種非對映體并且分離。31P NMR(300MHz，CDCl3)δ21.7(A)和22.1(B)。LC/MS791(M++1)。
步驟3.向0℃下的干三肽(120mg，0.139mmol)在2mL CH3CN中的溶液中加入TMSI(81μL，0.556mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌1/2小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。然后將該反應混合物溶于3mL DCM，隨后添加Boc)2O(175μL，0.695mmol)。將該溶液混合物攪拌10分鐘并且在20分鐘內(nèi)加入TEA(148μL，0.973mmol)且將該混合物再攪拌30分鐘。然后使用1M HCl在H2O中的溶液將該反應酸化至pH 3并且用10％在DCM中的EtOH萃取3x。在真空中蒸發(fā)有機相。將粗混合物溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用0％-100％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到87，為白色固體(30mg，29％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(d，J＝9.5Hz，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，2H)，7.80-7.70(m，3H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，6.13(td，1H)，5.82(bs，1H)，4.80-4.70(m，2H)，4.50-4.35(m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，4.16(s，1H)，4.06(s，3H)，2.90-2.77(m，1H)，2.65-2.10(m，3H)，1.19(s，9H)，1.05(s，9H)。LC/MS735(M++1)。
實施例88化合物88的制備。
步驟1.向在室溫下的喹啉(2g，6mmol)在100mL DCM中的溶液中加入1M BBr3在DCM中的溶液(30mL，30mmol)。將該溶液混合物在回流狀態(tài)下攪拌ON。將該混合物傾到在冰上且然后使用10MNaOH在H2O中的溶液堿化至pH14。將產(chǎn)物溶于該水溶液。用DCM將水層萃取2x且然后使用37％HCl在H2O中的溶液酸化至pH 5-6。產(chǎn)物從含水溶液中析出。使用布氏漏斗過濾沉淀。將固體轉(zhuǎn)入500mL燒瓶，溶于50mL MeOH，使用高度真空泵在40℃下在真空中濃縮(將該過程重復3x)并且與甲苯共沸1x而得到二醇化合物，為深橙色固體(1.7g，95％)。
步驟2.向在-5℃下的NaH(60％在礦物油中的分散體)(146mg，3.65mmol)中加入在4mL DMF中的喹啉(500mg，1.66mmol)。將該混懸液在-5℃下攪拌15分鐘并且加入二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯(520mg，1.74mmol)。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，用H2O猝滅并且使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH3。用DCM萃取該溶液并且在真空中蒸發(fā)。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-10％MeOH/DCM洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為深橙色固體(435mg，58％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.11(s，1H)，6.96(s，1H)，6.92(dd，1H)，6.68(s，1H)，5.85(bs，1H)，4.33(d，2H)，4.22(qu，4H)，3.80-3.70(m，1H)，1.33(t，6H)，1.27(d，6H)。LC/MS453(M++1)。
步驟3.Mitsunobu反應如上所述。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用20％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到中間體，為深橙色固體(120mg，40％)。
步驟3.向在0℃下的干中間體(110mg，0.119mmol)在3mLCH3CN中的溶液中加入TMSI(68μL，0.476mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌1/2小時。使用高度真空泵在30℃下在真空中濃縮該混合物并且與甲苯共沸3x。然后用6mL 3/2/1的THF/EtOH/H2O溶液混合物溶解該反應混合物，隨后添加LiOH(50mg，1.12mmol)。將該反應在室溫下攪拌ON。然后使用1M HCl在H2O中的溶液將該混合物酸化至pH 4并且用10％在DCM中的EtOH萃取3x。在真空中蒸發(fā)有機相。將粗混合物溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用0％-60％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到88，為黃色固體(4mg，4％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.29(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(s，1H)，7.40(bs，1H)，5.90-5.80(m，1H)，5.77(bs，1H)，5.27(d，J＝17.6Hz，1H)，5.10(d，J＝9.9Hz，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.53-4.35(m，2H)，4.17(s，1H)，4.07(d，J＝12.1Hz，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.80-1.60(m，11H)，1.40-1.30(m，2H)，1.37(bs，6H)，1.04(s，9H)。LC/MS843(M++1)。
實施例89化合物89的制備。
步驟1.1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸烯丙酯的合成。用120mL 3/2/1的THF/EtOH/H2O溶液混合物溶解1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(2.9g，11.3mmol)，隨后添加LiOH(2.4g，56.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌ON。然后使用37％HCl在H2O中的溶液將該混合物酸化至pH 4并且用10％在DCM中的EtOH萃取3x。在真空中蒸發(fā)有機相。用80mL 3/1的DCM/H2O溶液混合物溶解粗中間體。向該溶液中加入K2CO3(15.6g，113mmol)、烯丙基溴(5mL，56.5mmol)和催化量的Aliquat 336。將該反應混合物攪拌2天，用DCM萃取并且在真空中蒸發(fā)。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-60％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到產(chǎn)物，為淡黃色固體(3g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.98-5.70(m，2H)，5.40-5.10(m，6H)，4.65-4.60(m，2H)，2.15(q，1H)，1.82(bs，1H)，1.44(s，9H)。
步驟2. 與二肽進行偶聯(lián)如上所述。
向干三肽(153mg，0.302mmol)在20mL THF中的溶液中加入[4-羥基-2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-膦酸二乙酯(150mg，0.332mmol)、PPh3(174mg，0.664mmol)，隨后緩慢添加DIAD(128μL，0.664mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌ON。在真空中濃縮該混合物并且通過使用SiO2的正相色譜法(用0％-20％MeOH/EtOAc洗脫)純化而得到中間體，為黃色固體(25mg，10％)。然后將中間體(25mg，0.0266mmol)溶于2mL THF并且加入哌啶(13μL，0.133mmol)，隨后添加Pd(PPh3)4(6mg，0.016mmol)。將該溶液混合物攪拌20分鐘，過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗混合物溶于1mLMeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH4并且通過反相HPLC(用0％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到89，為黃色固體(2.7mg，11％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(d，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(dd，1H)，5.90-5.80(m，1H)，5.78(bs，1H)，5.27(dd，J＝17.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝9.9Hz，1H)，4.76-4.60(m，3H)，4.46(bs，1H)，4.27(qu，4H)，4.17(s，1H)，4.08(dd，J＝12.1Hz，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.20(q，1H)，1.76-1.42(m，8H)，1.40(t，6H)，1.30(d，6H)，1.44(bs，6H)，1.04(s，9H)。LC/MS900(M++1)。
實施例90化合物90的制備。
步驟1.TMSI反應如上所述。向干膦二酸(105mg，0.112mmol)在0.5mL DMF中的溶液中加入CMIC(81μL，0.560mmol)，隨后加入TEA(156μL，1.11mmol)。將該溶液混合物在60℃下攪拌ON。將該混合物溶于1mL MeOH并且通過反相HPLC(用10％-100％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到中間體，為黃色固體(15mg，13％)。然后將該中間體(15mg，0.0151mmol)溶于1mL THF并且加入哌啶(8μL，0.075mmol)，隨后添加Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)。將該溶液混合物攪拌20分鐘，過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗混合物溶于1mL MeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH4并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到90，為黃色固體(1.4mg，10％)。LC/MS958(M++1)。
實施例91化合物91的制備。
步驟1.向2-(2-異丙氨基-噻唑-4-基)-喹啉-4，7-二醇(1.27g，4.2mmol)在4mL DMF中的溶液中加入TIPSCl(2.67mL，12.6mmol)，隨后添加咪唑(2.86g，42mmol)。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，溶于20mL EtOAC，用NH4Cl在H2O中的飽和溶液猝滅。萃取該溶液并且在真空中蒸發(fā)。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用5％-20％MeOH/DCM洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到2-(2-異丙基氨基-噻唑-4-基)-7-三異丙基硅烷氧基-喹啉-4-醇，為深橙色固體(1.9g，99％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.0(bs，1H)，7.93(d，1H)，7.70(bs，1H)，7.42(s，1H)，7.25(s，1H)，6.81(dd，1H)，6.49(s，1H)，3.97-3.87(m，1H)，1.38-1.25(m，1H)，1.22(d，6H)，1.07(d，6H)。
步驟2.Mitsunobu反應如上所述。通過使用SiO2(用2％在己烷中的TEA處理)的硅膠色譜法(用50％-100％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而得到中間體，為深橙色固體。將該中間體溶于1mL THF并且加入1mL的TBAF。2分鐘后反應完成。向該反應混合物中加入MeOH并且蒸發(fā)溶劑。通過使用SiO2的硅膠色譜法(用0％-20％MeOH/DCM洗脫)純化粗混合物而得到所需產(chǎn)物，為深橙色固體(260mg，2步內(nèi)23％)。
步驟3. 向干中間體(40mg，0.05mmol)在0.1mL DMF和1mLTHF中的溶液中加入CsCO3(83mg，0.25mmol)，隨后加入二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯(30mg，0.1mmol)。將該溶液混合物在室溫下攪拌10分鐘。向該混合物中加入1mL 1N NaOH在水中的溶液。使用10MHCl在水中的溶液將該混合物酸化至pH4并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到91，為黃色固體(5mg，11％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.19(s，1H)，7.83(d，1H)，7.74(s，1H)，7.40(dd，1H)，5.93-5.80(m，1H)，5.77(bs，1H)，5.25(dd，1H)，5.11(dd，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.49(bs，1H)，4.40(d，1H)，4.20-4.00(m，4H)，2.83-2.73(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.20(q，1H)，1.80-1.40(m，8H)，1.40-1.30(m，4H)，1.37(d，6H)，1.04(s，9H)。31PNMR(300MHz，CD3OD)δ13.8.LC/MS871(M++1)。
實施例92化合物92的制備。
向干燥原料(55mg，0.07mmol)在0.1mL DMF和1mL THF中的溶液中加入CsCO3(68mg，0.21mmol)，隨后加入三氟甲磺酸酯(45mg，0.1mmol)。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH和并且通過反相HPLC(用10％-100％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到中間體，為黃色固體(10mg，14％)。然后將該中間體(10mg，0.095mmol)溶于1mL THF并且加入哌啶(6μL，0.048mmol)，隨后加入Pd(PPh3)4(4mg，0.0004mmol)。將該溶液混合物攪拌20分鐘，過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗混合物溶于1mL MeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH 4并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到92，為黃色固體(4mg，41％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.35(d，1H)，8.21(s，1H)，7.83(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.38-7.20(m，2H)，5.93-5.80(m，1H)，5.79(bs，1H)，5.30(d，1H)，5.11(d，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.50(bs，1H)，4.22-4.00(m，4H)，2.83-2.76(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.78-1.40(m，10H)，1.40-1.28(m，5H)，1.37(d，6H)，1.28-1.15(m，3H)，1.04(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.9和19.5.LC/MS1019(M++1)。
實施例93化合物93的制備。
向干燥原料(40mg，0.05mmol)在0.1mL DMF和1mL THF中的溶液中加入CsCO3(83mg，0.25mmol)，隨后加入三氟甲磺酸酯(42mg，0.1mmol)。將該溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮該混合物，溶于1mL MeOH和并且通過反相HPLC(用10％-100％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到中間體，為黃色固體(21mg，40％)。然后將該中間體(21mg，0.02mmol)溶于1mL THF并且加入哌啶(10μL，0.1mmol)，隨后加入Pd(PPh3)4(9mg，0.0008mmol)。將該溶液混合物攪拌20分鐘，過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗混合物溶于1mL MeOH，使用1M HCl在水中的溶液酸化至pH4并且通過反相HPLC(用10％-75％H2O/CH3CN洗脫)純化而得到93，為黃色固體(6mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.35(d，1H)，8.21(s，1H)，7.83(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.38-7.20(m，2H)，5.93-5.80(m，1H)，5.79(bs，1H)，5.30(d，1H)，5.11(d，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.50(bs，1H)，4.22-4.00(m，4H)，2.83-2.76(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.78-1.40(m，10H)，1.40-1.28(m，5H)，1.37(d，6H)，1.28-1.15(m，3H)，1.04(s，9H)。31P NMR(300MHz，CD3OD)δ20.9和19.5.LC/MS1019(M++1)。
實施例94化合物94的制備。
將羧酸(45mg，0.068mmol)溶于DMF(0.8mL)。加入HATU，38mg，0.12mmol)、NMM(0.25mL，0.92mmol)和胺(31mg，0.12mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時并且用水猝滅且用DCM稀釋。用飽和NaHCO3洗滌有機層，干燥，濃縮并且通過HLPC純化而得到94(18mg，29％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98m，4H)，1.06(s，6H)，1.05(m，5H)，1.78(m，1H)，2.0(m，1H)，2.41(m，1H)，2.73(m，1H)，2.91(m，2H)，3.58(m，1H)，3.94(d，1H)，4.05(m，5H)，4.59(m，1H)，5.0(d，1H)，5.19(d，1H)，5.78(m，2H)，7.19(m，4H)，7.65(m，6)，8.03(m，2H)，8.29(m，1H)。31P NMRδ19.98.LC/MS913，935(M+1，M+23)。
實施例95化合物95的制備。
步驟1.在安裝了回流冷凝器的圓底燒瓶中將芳基二肽(0.599g，1.04mmol)溶于甲苯(10mL)。加入Lawesson試劑(0.428g，1.06mmol)。將該反應回流1.5小時且然后濃縮。進行急驟色譜法(10％EtOAc/己烷)而得到所需的硫代酰胺(0.49g，79％)。
步驟2.在安裝了磁性攪棒的圓底燒瓶中將硫代酰胺(0.114g，0.192mmol)溶于乙腈(10mL)。加入三乙胺(0.08mL，0.576mmol)，隨后加入甲氧基胺鹽酸鹽(24mg，0.288mmol)。然后加入乙酸汞(67mg，0.211mmol)并且將該反應在氬氣環(huán)境中和室溫下攪拌過夜。然后用飽和氯化銨水溶液使該反應混合物猝滅并且用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法(15％EtOAc/己烷)純化而得到所需的甲氧基脒(31.2mg，27％)。
步驟3.將Boc-胺(9.3mg，0.015mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并且放入安裝了磁性攪棒的圓底燒瓶。加入TFA(1mL)并且在室溫下攪拌該反應。通過LC/MS監(jiān)測反應顯示30分鐘后完全轉(zhuǎn)化。然后濃縮該反應，隨后與甲苯(4mL)共沸2次。然后加入二氯甲烷(2mL)并且在室溫下攪拌該混合物。加入HATU(8.7mg，0.023mmol)、Boc-纈氨酸(4mg，0.018mmol)和N-甲基嗎啉(0.05mL)并且將該反應攪拌45分鐘。然后用水使該混合物猝滅，用二氯甲烷稀釋并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到三肽(7.7mg，71％)。然后將這種甲酯溶于THF(0.25mL)和水(0.2mL)。隨后加入LiOH(10當量)并且將該反應體攪拌1小時。然后加入水(5mL)并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH 4-5。隨后用乙酸乙酯從萃取該混合物，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸95。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.06(m，16H)，1.09-1.52(m，21H)，1.63(m，1H)，1.85(m，1H)，2.10(m，2H)，2.45(m，1H)，2.80(m，1H)，3.72(m，4H)，3.99(s，3H)，4.18(m，1H)，4.29(m，1H)，4.42(m，1H)，5.15(m，1H)，5.59(m，2H)，7.10(m，1H)，7.50(m，4H)，8.05(m，3H)。
實施例96化合物96的制備。
將Boc胺2-(1-甲氧羰基-丁硫基氨基甲?；?-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.032mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并且放入安裝了磁性攪棒的圓底燒瓶中。加入TFA(1mL)并且在室溫下攪拌該反應。通過LC/MS監(jiān)測反應顯示30分鐘后完全轉(zhuǎn)化。然后濃縮該反應，隨后與甲苯(4mL)共沸2次。然后加入二氯甲烷(4mL)并且在室溫下攪拌該混合物。加入HATU(18.2mg，0.048mmol)、Boc-纈氨酸(7.6mg，0.035mmol)和N-甲基嗎啉(0.05mL)并且將該反應攪拌1小時。然后用水使該混合物猝滅，用二氯甲烷稀釋并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到三肽(8 mg，36％)。然后將這種甲酯溶于THF(0.25mL)和水(0.2mL)。隨后加入LiOH(10當量)并且將該反應體攪拌1小時。然后加入水(5mL)并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH 4-5。隨后用乙酸乙酯從萃取該混合物，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸96(4mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(m，3H)，0.96(m，6H)，1.33(m，2H)，1.38(m，9H)，1.63(m，1H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.44(m，1H)，2.76(m，1H)，3.95(s，3H)，4.02(m，1H)，4.41(m，1H)，4.26(m，1H)，4.48(m，1H)，4.79(m，1H)，5.39(m，1H)，6.99(s，1H)，7.10(m，1H)，7.42(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)，8.03(m，1H)。LC/MS663(M+1)。
實施例97化合物97的制備。
步驟1.在安裝了回流冷凝器的圓底燒瓶中將硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰酰基]-氨基}-戊酸甲酯(28mg，0.041mmol)溶于丙酮(1.5mL)。加入碳酸鉀(11mg，0.082mmol)和碘甲烷(1mL)。將該反應回流2小時，直到通過LC/MS證實反應完全。然后濃縮該混合物并且通過急驟色譜法純化而得到甲酯(23mg，80％)。
步驟2.將甲酯(14.2mg，0.02mmol)溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)。然后加入LiOH(10當量)并且將該反應體攪拌30分鐘。然后加入水(5mL)并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH 4-5。隨后用乙酸乙酯從萃取該混合物，用硫酸鈉干燥，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸97。1H NMRδ0.56-1.11(m，12H)，1.16-1.52(m，18H)，1.75-2.30(m，11H)，2.42(m，4H)，3.89(m，5H)，4.15(m，2H)，4.41-4.53(m，2H)，5.32(m，2H)，5.59(m，1H)，6.42(m，1H)，6.95(m，2H)，7.09(m，1H)，7.49(m，3H)，8.02(m，2H)。LC/MS693(M+1)。
實施例98化合物98的制備。
步驟1.在圓底燒瓶中將硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰?；鵠-氨基}-戊酸甲酯(37mg，0.053mmol)溶于乙腈(4mL)。加入氨基氰(3.3mg，0.079mmol)和乙酸汞(18.5mg，0.058mmol)。將該反應加熱至50℃下12小時。然后用飽和氯化銨水溶液使該反應混合物猝滅并且用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到所需的氰基脒(14.1mg，38％)。
步驟2.將甲酯(14.1mg，0.02mmol)溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)并且加入LiOH(8.4mg，0.2mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時。然后加入水(5mL)并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH4-5。隨后用乙酸乙酯萃取混合物、用硫酸鈉干燥，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸98(5mg，36％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)0.96(m，12H)，1.11(s，10H)，1.55(m，3H)，1.81(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.75(m，1H)，2.91(m，1H)，4.02(m，5H)，4.41(m，1H)，4.52(m，1H)，5.07(m，1H)，5.95(m，1H)，7.40(m，1H)，7.55(s，1H)，7.75(m，5H)，8.08(d，1H)，8.39(d，1H)。LC/MS687(M+1)。
實施例99化合物99的制備。
在圓底燒瓶中將硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰?；鵠-氨基}-戊酸甲酯(40mg，0.058mmol)溶于乙腈(4mL)。加入氨(0.2mL的7NMeOH溶液)和乙酸汞(20mg，0.064mmol)。將該反應加熱至80℃下12小時。然后用飽和氯化銨水溶液使該反應混合物猝滅并且用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到所需的脒(5mg，13％)。將甲酯(5mg，0.007mmol)溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)并且加入LiOH(3.1mg，0.07mmol)。將該反應攪拌1小時。然后加入水(5mL)并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH 4-5。然后用乙酸乙酯萃取該混合物，用硫酸鈉干燥，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸99(3.5mg，70％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ0.98(m，11H)，1.08(s，9H)，1.31(m，4H)，1.55(m，3H)，1.72(m，1H)，1.85(m，1H)，1.96(m，1H)，2.56(m，1H)，2.85(m，1H)，3.95(d，1H)，1.11(m，5H)，4，42(m，1H)，4.81(d，1H)，5.80(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.78(m，4H)，8.07(d，1H)，8.41(m，2H)。LC/MS663(M+1)。
實施例100化合物100的制備。
將硫代酰胺2-{[1-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-硫羰酰基]-氨基}-戊酸甲酯(35mg，0.05mmol)溶于THF(1mL)和甲醇(1mL)。將該反應冷卻至0℃并且加入氯化鎳(II)六水合物(96mg，0.4mmol)且該反應混合物變成綠色。加入硼氫化鈉(4.6mg，0.12mmol)且該反應混合物變黑色。將該反應溫至室溫下并且攪拌5小時。然后通過硅藻土過濾該混合物并且通過急驟色譜法純化而得到所需的胺(14.2mg，43％)。將甲酯(14.2mg，0.021mmol)溶于THF(1mL)和水(1mL)。加入LiOH(9mg，0.21mmol)并且將該反應攪拌1小時。然后加入水(5mL)并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH 4-5。然后用乙酸乙酯萃取該混合物，用硫酸鈉干燥，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸100(6.4mg，47％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.03(m，11H)，1.11(m，9H)，1.31(m，1H)，1.52(m，3H)，2.00(m，3H)，2.39(m，1H)，2.90(m，1H)，3.58(m，1H)，4.03(m，7H)，4.62(m，1H)，5.78(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.62(s，1H)，7.78(m，3H)，8.05(m，2H)，8.40(d，1H)。LC/MS649(M+1)。
實施例101化合物101的制備。
步驟1.將酰胺2-(1-甲氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.23mmol)溶于甲苯(6mL)并且加入Lawesson試劑(94mg，0.23mmol)。將該反應回流30分鐘，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到硫代酰胺(48mg，35％)。
步驟2.將Boc-胺(36mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并且放入安裝了磁性攪棒的圓底燒瓶。加入TFA(1mL)并且將在室溫下攪拌該反應。通過LC/MS監(jiān)測反應顯示在30分鐘后完全轉(zhuǎn)化。然后濃縮該反應且然后與甲苯(4mL)共沸2次。然后加入二氯甲烷(4mL)并且在室溫下攪拌該混合物。加入HATU(23mg，0.060mmol)、Boc-纈氨酸(11mg，0.056mmol)和N-甲基嗎啉(0.01mL)并且將該反應攪拌2小時。然后用水使該混合物猝滅，用二氯甲烷稀釋并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮并且通過急驟色譜法純化而得到三肽(10mg，34％)。將三肽(10mg，0.014mmol)溶于吡啶(2mL)并且加入碘化鋰(10當量)。將該混合物回流1.5小時且然后濃縮。然后加入水并且使用乙酸將pH調(diào)整至pH4。然后用乙酸乙酯萃取該反應混合物，濃縮并且通過HPLC純化而得到所需的羧酸101(2mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.90(m，11H)，1.05(m，11H)，1.21(m，8H)，1.38(s，1H)，1.42(m，1H)，1.73(m，1H)，2.25(m，1H)，2.75(m，2H)，3.99(m，6H)，4.15(m，1H)，4.68(d，1H)，5.03(m，2H)，5.22(d，1H)，5.78(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.64(m，4H)，7.99(m，2H)，8.29(d，1H)。LC/MS689(M+1)。
實施例102化合物102的制備。
步驟1.向順式-羥基脯氨酸甲酯(20g，81mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入TFA(40mL)。將該反應攪拌2小時，通過LC/MS監(jiān)測。解吸溶劑并且與甲苯共蒸發(fā)2X，然后與氯仿共蒸發(fā)3X。通過將該反應混合物置于高度真空中5小時除去過量的TFA而得到TFA鹽(≈21g)，為橙色粘性油狀物。LC/MS260(M++1)。
向TFA鹽(10.0g，40.7mmol)在DMF(125mL)中的溶液中加入環(huán)戊基氧基羰基-叔-亮氨酸羧酸(12g，48mmol)和HATU(23g，61mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃并且在5分鐘內(nèi)緩慢加入Hunig堿(28mL，163mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水萃取有機層。用硅膠純化(10-100％乙酸乙酯/己烷)產(chǎn)物而得到二肽(14.2g，94％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.51(d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.68(m，1H)，4.56(m，1H)，4.44(d，J＝9.1Hz，1H)，3.96-3.91(bs，4H)，3.83(m，1H)，2.47(m，2H)，1.89-1.47(bs，10H)，1.09(s，9H)。LC/MS371(M++1)。
步驟2.向甲酯(15.2g，41mmol)在200mL THF和20mL甲醇中的溶液中加入在120mL水中的氫氧化鋰(4g，167mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去有機層并且使用10％HCl將pH調(diào)整至2-3。用乙酸乙酯萃取酸性溶液，用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑而得到酸(14.6g，100％)，為白色固體。在下一步反應中使用該產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.51(d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.68(m，1H)，4.56(m，1H)，4.44(d，J＝9.1Hz，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，2.47(m，2H)，1.89-1.47(bs，10H)，1.09(s，9H)。LC/MS357(M++1)。
步驟3.向酸(2.0g，5.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入外消旋乙烯基環(huán)丙氨基二乙基膦酸酯(1.20g，5.1mmol)和HATU(2.32g，6.12mmol)。將該反應冷卻至0℃下10分鐘，然后在5分鐘內(nèi)加入Hunig堿(3.1mL，17.8mmol)。將該反應溫至室溫并且持續(xù)攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鹽、水，然后用鹽水萃取有機層。用MgSO4干燥有機層，過濾并且在減壓下除去溶劑。用二氧化硅純化(0-5％甲醇/DCM)而得到三肽(694mgs，23％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.99(m，1H)，5.37-5.02(bs，5H)，4.66(m，1H)，4.52(m，1H)，4.36-4.01(bs，6H)，3.94(m，1H)，3.83(m，1H)，2.47(m，2H)，2.01-1.47(bs，10H)，1.36(m，7H)，1.04(s，9H)。LC/MS558(M++1)。
步驟4.向在室溫下的羥基脯氨酸三肽前體(200mgs，0.359mmol)在4mL DMF中的溶液中加入4-溴鄰苯二甲酰亞胺(97mgs，0.430mmol)和三苯膦(206mgs，0.789mmol)。聲處理至溶解并且加入DIAD(152μL，0.789mmol)。在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯和水萃取。分離各層并且用MgSO4干燥，過濾并且反萃取。使用硅膠色譜法純化，洗脫(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)。用反相HPLC(ACN/水)進一步純化而得到102，為白色固體(98mgs，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.43(s，1H)，6.03(m，1H)，5.37(d，J＝15.5 1H)，5.31-5.07(bs，5H)，4.91(m，1H)，4.77(m，1H)，4.23-4.03(bs，7H)，3.81(t，J＝7.9Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.01(m，1H)，1.68-1.50(bs，8H)，1.30(q，J＝7.0Hz，6H)，1.10(s，1H)，0.99(s，9H)。31PNMR(300MHz，CDCl3)δ22.92(s，1P)，22.75(s，1P)。LC/MS766(M++1)。
實施例103化合物103的制備。
在壓力容器內(nèi)將102(85mgs，0.111mmol)在2mL哌啶中的溶液在80℃下加熱過夜。在減壓下除去溶劑并且用反相制備型HPLC(ACN/水)純化而得到103(48.5mgs，53％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.48(m，2H)，7.29(m，1H)，7.01(m，1H)，6.11(m，1H)，5.30-5.15(bs，2H)，4.97(d，J＝11.3Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.15(m，1H)，3.98-3.71(bs，3H)，3.16-3.05(bs，3H)，2.40-2.20(bs，2H)，2.15-1.15(bs，8H)，1.02(s，9H)，31P NMR(300MHz，CDCl3)δ15.86(s，1P)，14.91(s，1P)。LC/MS824(M++1)。
實施例104化合物104的制備。
向在室溫下的羥基脯氨酸三肽(50mgs，0.08mmol)在1mL DMF中的溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺(16mgs，0.107mmol)和三苯膦(46mgs，0.176mmol)。聲處理至溶解并且加入DIAD(34μL，0.176mmol)。在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯和水萃取。分離各層并且用MgSO4干燥，過濾并且解吸(strip)。使用硅膠色譜法純化，洗脫(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)。用反相HPLC(ACN/水)進一步純化而得到104，為白色固體(37.4mgs，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.74(m，2H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，6.08(m，1H)，5.31-5.12(bs，3H)，4.89(m，1H)，4.26-4.08(bs，3H)，3.88(m，1H)，2.76(m，2H)，1.96(m，1H)，1.87-1.25(bs，10H)，1.10(s，1H)，1.00(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm22.95(s，1P)，22.76(s，1P)。LC/MS687(M++1)。
實施例105化合物105的制備。
向104(30mgs，0.04mmol)在1.0mL乙腈中的溶液中加入2，6-盧剔啶(25μL，7eq)并且將該溶液在攪拌的同時冷卻至0℃。緩慢加入TMS-I(20μL，5eq)并且將該反應混合物在1小時過程中溫至室溫。通過LCMS監(jiān)測反應。用1.0mL甲醇使反應猝滅，攪拌30分鐘。解吸溶劑并且用乙腈稀釋。用反相制備型HPLC(ACN/水)純化而得到105，為白色固體(6mgs，24％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(m，4H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.08(m，2H)，5.27-4.77(bs，5H)，4.28(m，2H)，4.07-3.89(bs，3H)，2.82(m，2H)，2.42(m，2H)2.03(m，1H)，1.68-1.24(bs，10H)，1.03(s，9H)。31P NMR(300MHz，CDCl3)δppm18.82(s，1P)，18.48(s，1P)。LC/MS631(M++1)。
實施例106化合物106的制備。
步驟1.向順式-Boc-氨基脯氨酸甲酯(43.5g，155mmol)在750mLTHF和63mL甲醇中的溶液中加入在500mL水中的氫氧化鋰(17.95g，750mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去有機層并且使用10％HCl將pH調(diào)整至5-6。在下一步中使用該水溶液LC/MS231(M++1)。
向作為來自上述步驟的冷卻至0℃的粗反應混合物形式的順式-Boc-氨基脯氨酸羧酸的溶液(≈40g，174mmol)中加入碳酸鈉(32.76g，309mmol)。將MOC-Cl(46g，178mmol)溶于1，4-二烷(500mL)。合并二烷溶液與該水溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下除去有機層。用醚萃取該水溶液以除去過量的FMOC-Cl并且棄去有機層。用濃HCl將pH調(diào)整至2-3。用乙酸乙酯3×400mL萃取水層，合并級分并且用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。將物質(zhì)與氯仿共蒸發(fā)3X而得到所需產(chǎn)物(78.8g，100％)，為白色固體并且在下一步中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(m，4H)，5.11-4.92(bs，1H)，4.58-4.18(bs，6H)，3.81(m，1H)，3.42(m，1H)，2.50-2.15(bs，2H)，1.43(s，9H)。LC/MS453(M++1)。
步驟2.向來自步驟1的粗產(chǎn)物(12.0g，26.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入外消旋乙烯基環(huán)丙氨基羧酸乙酯(4.93g，31.8mmol)和TBTU(15g，46.7mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃并且在5分鐘內(nèi)緩慢加入Hunig堿(18.6mL，106mmol)。將該反應溫至室溫并且攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉、水，然后用鹽水萃取有機層。用硅膠純化(10-100％乙酸乙酯/己烷)產(chǎn)物而得到二肽中間體(11.9g，76％)為黃白色固體的非對映體混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝9.1Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(m，4H)，5.83(m，1H)，5.37(m，1H)，5.14(m，1H)，4.83(m，1H)，4.58-4.18(bs，8H)，3.78(m，1H)，3.37(m，1H)，2.59(m，1H)，2.13-1.82(bs，4H)1.41(s，9H)，1.32(m，4H)。LC/MS590(M++1)。
步驟3.向二肽中間體(24.2g，41.0mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入TFA(40mL)。將該反應攪拌2.5小時，同時通過LC/MS監(jiān)測。解吸溶劑并且與甲苯共蒸發(fā)2X，然后與氯仿共蒸發(fā)3X。通過將該反應混合物置于高度真空中5小時除去過量的TFA而得到TFA鹽(≈25g)，為橙色粘性油狀物。LC/MS490(M++1)。
步驟4.向TFA鹽(25g，41mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入Boc-叔-亮氨酸羧酸(11.5，49mmol)和TBTU(19.96g，62mmol)。在將該反應混合物攪拌10分鐘，然后在5分鐘內(nèi)加入Hunig堿(28.8mL，165mmol)。將該反應在室溫攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鹽、水，然后用鹽水萃取該溶液。用MgSO4干燥有機層，過濾并且在減壓下除去溶劑。用硅膠純化粗物質(zhì)(10-100％乙酸乙酯/己烷)而得到三肽(18g，63％)，為黃白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(m，4H)，6.18(m，1H)，5.78(m，1H)，5.37-5.21(m，1H)，5.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.62-4.09(bs，8H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，2.63(m，1H)，2.31-2.05(bs，2H)，1.89(m，2H)1.41(s，9H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06(s，9H)。LC/MS703(M++1)。
步驟5.向三肽(19g，27mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入哌啶70mL)。在室溫下攪拌該反應并且通過LC/MS監(jiān)測。2小時后觀察到完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鹽，然后用鹽水萃取有機混合物。用MgSO4干燥有機層，過濾并且在減壓下除去溶劑。用硅膠純化(10-100％乙酸乙酯/己烷)產(chǎn)物而得到胺(9.0g，70％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.79(m，1H)，5.32-5.18(bs，3H)，4.72(m，1H)，4.29-4.11(bs，3H)，3.83(m，1H)，2.47(m，1H)，2.06(m，1H)，1.89-1.47(bs，3H)，1.41(s，9H)，1.24(m，3H)，1.03(s，9H)。LC/MS481(M++1)。
向胺(1.066g，2.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.460g，3.33mmol)和烯丙基溴(0.200mL，2.33mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯和水萃取粗混合物。用MgSO4干燥有機層，過濾并且在減壓下除去溶劑。用硅膠(10-100％乙酸乙酯/己烷)純化該混合物而得到近似1∶1的一烯丙基(250mgs，22％)和雙烯丙基胺產(chǎn)物的混合物(200mgs，16％)，兩者均為白色固體。一烯丙基胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93-5.72(bs，4H)，5.32-5.08(bs，5H)，4.72(m，1H)，4.29-4.11(bs，3H)，3.83(m，1H)，2.47(m，1H)，2.06(m，1H)，1.89-1.47(bs，3H)，1.41(s，9H)，1.24(m，3H)，1.03(s，9H)。LC/MS521(M++1)。雙烯丙基胺產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.96-5.72(bs，6H)，5.32-5.08(bs，7H)，4.72(m，1H)，4.29-4.11(bs，3H)，3.83(m，1H)，2.47(m，1H)，2.04(m，1H)，1.87-1.45(bs，3H)，1.39(s，9H)，1.26(m，3H)，1.02(s，9H)。LC/MS561(M++1)。
步驟6.向雙-烯丙基三肽乙酯前體(200mgs，0.357mmol)在3.0mL水、5.0mL THF和0.5mL甲醇中的溶液中加入50mgs氫氧化鋰。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去有機層并且使用10％HCl將pH調(diào)整至2。用3×50mL乙酸乙酯萃取該水溶液。合并有機層并且用MgSO4干燥。過濾出固體并且在減壓下除去有機層。用乙腈稀釋粗物質(zhì)并且用反相制備型HPLC(ACN/水)純化而得到106，為白色固體(71mgs，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，5.90-5.70(bs，7H)，5.49-5.10(bs，8H)，4.64(m，1H)，4.31(m，1H)，3.88(d，J＝11.9Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.21(m，4H)2.50-2.39(m，2H)，2.09-1.80(bs，4H)，1.41(s，9H)，0.98(s，9H)。LC/MS533(M++1)。
實施例107化合物107的制備。
步驟1.向鄰-哌啶并苯胺(250mgs，1.41mmol)和5.0mL DMF的溶液至加入羰基二咪唑(229mgs，1.41mmol)。將該溶液加熱至80℃下1小時。然后加入一-烯丙基胺前體(實施例106)(110mgs，0.21mmol)并且在80℃下持續(xù)加熱過夜。在減壓下除去有機層并且使用EtOAc和水，隨后用鹽水萃取粗物質(zhì)。合并有機層并且用MgSO4干燥。過濾出固體并且在減壓下除去有機層。用二氯甲烷稀釋粗物質(zhì)并且用二氧化硅EtOAc/己烷純化而得到酯，為白色固體(90mgs，60％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝10.9Hz，1H)，7.14(m，2H)，6.97(m，1H)，6.02(m，1H)，5.75(m，1H)，5.42-5.10(bs，8H)，4.73(t，J＝7Hz，1H)，4.28-3.80(m，8H)，2.73-2.59(bs，6H)，2.13-2.01(m，2H)，1.89-1.57(bs，9H)，1.43(s，9H)，1.28(m，4H)，1.09(d，J＝7.7，9H)。LC/MS723(M++1)。
步驟2.向酯(90mgs，0.125mmol)在2.0mL水、3.0mL THF和1.0mL甲醇中的溶液中加入50mgs氫氧化鋰。在將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去有機層并且使用10％HCl將pH調(diào)整至2。用3×50mL乙酸乙酯萃取該水溶液。合并有機層并且用MgSO4干燥。過濾出固體并且在減壓下除去有機層。用乙腈稀釋粗物質(zhì)并且用反相制備型HPLC(ACN/水)純化而得到107，為白色固體(31mgs，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝13.4Hz，1H)，7.16(m，2H)，5.97(m，2H)，5.75(m，1H)，5.42-5.13(bs，8H)，4.73(t，J＝7Hz，1H)，4.28-3.80(m，8H)，2.73-2.59(bs，6H)，2.13-2.01(bs，2H)，1.89-1.57(bs，9H)，1.43(s，9H)，1.00(s，9H)。LC/MS695(M++1)。
實施例108化合物108的制備。
步驟1. 向Na2SO3(6g，48mmol)在H2O(28mL)中的溶液中加入6-溴-1-己烯(5.4mL，40mmol)。將該反應混合物加熱至回流4小時。將該反應混合物冷卻至室溫并且用Et2O(20mL)萃取。將水相蒸發(fā)至得到白色固體并且在130℃下和真空下干燥2小時。在130℃下用POCl3(40mL)將所得白色固體處理4小時。將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物溶于CH3CN(50mL)并且冷卻至0℃。向該溶液中滴加在CH3CN(40mL)中的NH3水(100mL，28％)。添加后，加入CH2Cl2(100mL)，并且分離兩相。用H20(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機相并且用Na2SO4干燥。在蒸發(fā)溶劑后收集粗產(chǎn)物。
步驟2.向在室溫下攪拌的酸(2.0g，8.8mmol)在THF(30(mL)中的溶液中加入CDI(1.6g，9.7mmol)。將該反應混合物加熱至65℃下2小時。加入磺酰胺(2.6g，15.3mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，隨后加入DBU(2.0mL)。在添加后，將該反應混合物在65℃下加熱14小時。將該反應混合物冷卻至室溫并且用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl、鹽水洗滌并且用Na2SO4干燥。過濾出干燥劑并且蒸發(fā)溶劑。用SiO2柱(10-20-35％在己烷中的EtOAc)純化殘余物而得到所需產(chǎn)物(1.1g)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.44-5.76(m，2H)，5.21(d，1H)，5.06(d，1H)，4.96-4.86(m，2H)，3.4-3.34(m，2H)，2.14-1.92(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)，1.38(s，9H)。
步驟3.用溫和的N2氣流給原料(210mg，0.57mmol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液脫氣40分鐘。加入Grubbs催化劑(G1，93mg，0.11mmol)并且脫氣30分鐘。然后將該反應混合物在65℃下加熱6小時。將該反應混合物冷卻至室溫并且蒸發(fā)出溶劑。用SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)純化殘余物而得到所需產(chǎn)物(40mg，19％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(bs，1H)，5.51-5.22(m，1H)，5.25(s，1H)，3.33-3.23(t，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.28-1.7(m，6H)，1.43(s，9H)，1.4-1.15(m，2H)。
步驟4.向環(huán)基磺酰胺(100mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑。將殘余物與PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀釋粗TFA鹽，向該溶液中加入酸100mg，0.15mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)和NMM(62mg，0.61mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌14小時。用EtOAc稀釋并且用飽和NH4Cl、鹽水洗滌且用Na2SO4干燥。過濾出干燥劑并且蒸發(fā)溶劑。通過HPLC純化粗產(chǎn)物而得到化合物108，為黃色固體(15mg，11％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.82-7.52(m，5H)，5.74(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，5.24-5.02(m，2H)，4.73(t，J＝8.2Hz，1H)，4.61(d，J＝12.3Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.95(s，3H)，3.6-3.5(m，1H)，3.2(t，J＝12Hz，1H)，2.9-2.6(m，3H)，2.3-1.5(m，6H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(s，9H)。
實施例109化合物109的制備。
步驟1.參見實施例108。
HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.8-5.48(m，2H)，5.3-4.9(m，5H)，3.4-3.2(m，2H)，2.18-1.58(m，7H)，1.44(s，9H)。
步驟2.用溫和的N2氣流給原料(982mg，2.54mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液脫氣40分鐘。加入Grubbs催化劑(312mg，0.38mmol)并且脫氣30分鐘。然后將該反應混合物在65℃下加熱24小時。將該反應混合物冷卻至室溫并且蒸發(fā)出溶劑。用SiO2柱(20-35-45％在己烷中的EtOAc)純化殘余物而得到所需產(chǎn)物(510mg，56％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.9(s，1H)，5.72-5.6(m，1H)，5.44-5.28(m，2H)，3.7-3.6(m，1H)，3.04-2.9(m，1H)2.2-1.6(m，4H)，1.429s，9H)，1.22-1.14(m，2H)。
步驟3.向環(huán)?；酋０?92mg)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑。將殘余物與PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀釋粗TFA鹽，向該溶液中加入酸100mg，0.15mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)和NMM(62mg，0.61mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌14小時。用EtOAc稀釋并且用飽和NH4Cl、鹽水洗滌且用Na2SO4干燥。過濾出干燥劑并且蒸發(fā)溶劑。通過HPLC純化粗產(chǎn)物而得到化合物109，為黃色固體(38mg，16％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(s，1H)，8.66(s，1H)，8.13(d，J＝9.4Hz，1H)，7.76-7.7(m，2H)，5.76(s，1H)，5.7-5.62(m，1H)，5.31(dd，J＝16.5，7.3Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.04(s，1H)，4.75-4.63(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.95(s，3H)，3.56-3.54(m，1H)，2.9-2.67(m，2H)，2.05-1.21(m，8H)，0.93(s，9H)。
實施例110化合物110的制備。
步驟1.向環(huán)?；酋０?230mg，0.64mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入2，4，6-三異丙基苯磺?；ｋ?1.1g，3.85mmol)。然后將反應燒瓶放入預加熱的65℃油浴中。緩慢加入Et3N(388mg，3.85mmol)。在添加后，將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并且用NH4Cl、NaHCO3、鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相。用SiO2柱純化殘余物(20-35-45％在己烷中的EtOAc)而得到所需產(chǎn)物(162mg，70％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(s，1H)，4.1-3.84(m，2H)，3.14-3.02(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)1.75-1.22(m，8H)，1.21(9s，9H)。
步驟2.向環(huán)?；酋０?80mg，0.22mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑。將殘余物與PhMe共沸3次。用DMF(2.0mL)稀釋粗TFA鹽，向該溶液中加入酸(217mg，0.33mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)和NMM(89mg，0.88mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌14小時。用EtOAc稀釋并且用飽和NH4Cl、鹽水洗滌且用Na2SO4干燥。過濾出干燥劑并且蒸發(fā)溶劑。通過HPLC純化粗產(chǎn)物而得到黃色固體(39mg，16％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(bs，1H)，8.66(s，1H)，8.13(d，J＝9.4，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.4(s，1H)，5.73(s，1H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.45(s，1H)，4.09-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，3.56-3.45(m，1H)，3.02-2.63(m，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.71-1.08(m，8H)，0.97(s，9H)。將甲基嗎啉(395μL，3.59mmol)、氨基酯的TFA鹽(191mg，1.23mmol)和所得溶液在室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應混合物，用水(20mL)，飽和碳酸氫鈉(20mL)，飽和氯化銨(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，通過硅膠色譜法(用50％在己烷中的EtOAc洗脫)純化而得到三肽，為白色固體(545mg，0.87mmol，85％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.96-1.02(m，11H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.39(m，1H)，1.53-1.75(m，9H)，2.09-2.26(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，3.93-4.13(m，4H)，4.25-4.50(m，3H)，4.56-4.75(m，1H)，4.96-5.16(m，2H)，5.18-5.24(m，1H)，5.67-5.79(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)。LC-MS624(M++1)。
步驟2. 向在室溫下攪拌的三肽(150mg，0.24mmol)在3mLTHF、3mL水和3mL甲醇中的溶液中加入氫氧化鋰(51mg，21.2mmol)。將所得溶液攪拌2小時。用EtOAc(100mL)稀釋該反應混合物并且使用1M鹽酸溶液將該溶液的pH調(diào)整為4。用EtOAc(2×100mL)萃取含水級分并且在減壓下濃縮合并的有機級分，隨后通過HPLC純化而獲得所需的化合物112，為白色固體(40mg，0.07mmol，29％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.96-1.01(m，11H)，1.36-1.41(m，1H)，1.52-1.80(m，9H)，2.09-2.17(m，1H)，2.23-2.43(m，2H)，3.93-4.10(m，2H)，4.25-4.50(m，3H)，4.58-4.62(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，5.16-5.19(m，1 H)，5.21-5.25(m，2H)，5.72-5.84(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.09-7.13(m，2H)。LC-MS 596(M++1)。
生物學試驗描述蛋白酶抑制劑的評價NS3酶效價使純化的NS3蛋白酶與NS4A肽復合且然后與化合物(DMSO用作溶劑)的連續(xù)稀釋液一起溫育。通過添加雙重-標記的肽底物啟動反應并且測定產(chǎn)生的熒光動力學增加。對速度數(shù)據(jù)進行非線性回歸以便計算IC50s。最初測試對基因型1b蛋白酶的活性。根據(jù)對基因型1b獲得的效價，可以測試額外的基因型(1a，2a，3)和或蛋白酶抑制劑抗性酶(D168Y、D168V或A156T突變體)。在所有試驗中將BILN-2061用作對照品。
復制子效價和細胞毒性用化合物(DMSO用作溶劑)的連續(xù)稀釋液處理Huh-luc細胞(穩(wěn)定復制Bartenschlager’s I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET基因型1b復制子)72小時。根據(jù)生物發(fā)光測定復制子拷貝數(shù)并且進行非線性回歸以便計算EC50s。使用Promega CellTiter-Glo細胞生存力試驗檢測用相同的藥物稀釋液處理的平行板的細胞毒性。根據(jù)對1b復制子獲得的效價，可以測試化合物抗基因型1a復制子和/或編碼D168Y或A156T突變的抑制劑抗性復制子。在所有試驗中將BILN-2061用作對照品。
血清蛋白對復制子效價的作用在補充了生理濃度的人血清清蛋白(40mg/mL)或-酸性糖蛋白(1mg/mL)的標準細胞培養(yǎng)基(DMEM+10％FBS)中進行復制子試驗。將人血清蛋白存在下在EC50s與標準培養(yǎng)基中的EC50進行比較，以便測定效價轉(zhuǎn)移的倍數(shù)。
酶促選擇性對每種酶的相應底物而言，在Km下測定哺乳動物蛋白酶，包括豬胰彈性蛋白酶、人白細胞彈性蛋白酶、蛋白酶3和組織蛋白酶D的抑制。將每種酶的IC50與使用NS3 1b蛋白酶獲得的IC50進行比較，以便計算選擇性。本發(fā)明有代表性的化合物已經(jīng)表現(xiàn)出活性。
MT-4細胞細胞毒性用化合物的連續(xù)稀釋液將MT4細胞處理5天期限。在處理期結束時，使用Promega CellTiter-Glo試驗測定細胞生存力并且進行非線性回歸以便計算CC50。
在EC50下與細胞結合的化合物濃度將Huh-luc培養(yǎng)物與等于EC50的濃度的化合物一起溫育。在多個時間點(0-72小時)，用冷培養(yǎng)基洗滌細胞2X并且用85％乙腈提取另外在每個時間點提取培養(yǎng)基樣品。通過LC/MS/MS分析細胞和培養(yǎng)基提取物，以便測定每個級分中化合物的摩爾濃度。本發(fā)明有代表性的化合物已經(jīng)表現(xiàn)出活性。
溶解度和穩(wěn)定性通過取10mM DMSO儲備溶液的等分試樣并且使用1％的總DMSO濃度，制備在測試介質(zhì)溶液(PBS，pH7.4和0.1N HCl，pH1.5)中100μM終濃度的化合物，來測定溶解度。在室溫下在振搖下溫育測試介質(zhì)溶液1小時。然后離心該溶液并且用HPLC/UV檢測回收的上清液。通過將確定的測試溶液中檢測的化合物量與相同濃度的DMSO中檢測的量比較，來計算溶解度。還測定了在37℃下與PBS溫育1小時后化合物的穩(wěn)定性。
冷藏的人、狗和大鼠肝細胞的穩(wěn)定性在37℃下將每種化合物在肝細胞混懸液(100μl，80,000個細胞/孔)中溫育直到1小時。在不含血清的溫育培養(yǎng)基中重構冷藏的肝細胞。將該混懸液轉(zhuǎn)入96-孔平板(50μL/孔)。將化合物在溫育培養(yǎng)基中稀釋至2μM且然后加入到肝細胞混懸液中以便開始溫育。在開始溫育后0、10、30和60分鐘，取樣并且使用由0.3％在90％乙腈/10％水中的甲酸組成的混合物使反應猝滅。使用LC/MS/MS分析每個樣品中化合物的濃度。通過使?jié)舛?時間數(shù)據(jù)與單相指數(shù)方程式擬合，確定化合物在肝細胞混懸液中的消除半衰期。另外將數(shù)據(jù)按比例擴大，以代表內(nèi)在肝清除率和/或總肝清除率。
在來自人、狗和大鼠的肝S9級分中的穩(wěn)定性在37℃下將每種化合物在S9混懸液(500μl，3mg蛋白質(zhì)/mL)中溫育直到1小時(n＝3)。將化合物加入到S9混懸液中以便開始溫育。在開始溫育后0、10、30和60分鐘取樣。使用LC/MS/MS分析每個樣品中化合物的濃度。通過使?jié)舛?時間數(shù)據(jù)與單相指數(shù)方程式擬合，確定化合物在S9混懸液中的消除半衰期。
Caco-2滲透性根據(jù)合同服務(Absorption Systems，Exton，PA)檢測化合物。以雙盲方式將化合物提供給承包方。測定正向(A-至-B)和反向(B-至-A)滲透性。使Caco-2單層在12-孔Costar Transwell平板中的膠原蛋白包被的微孔聚碳酸酯膜上生長至匯合。為測試正向滲透性(A-至-B)，在頂側(cè)給予化合物，為測試反向滲透性(B-至-A)在基底外側(cè)給予化合物。在37℃與5％CO2下在加濕培養(yǎng)箱中孵育細胞。在培養(yǎng)開始時并且在培養(yǎng)后1小時和2小時，從接收室中取200-μL等分試樣并且用新鮮的試驗緩沖液取代。使用LC/MS/MS測定每個樣品中化合物的濃度。計算表觀滲透性Papp。
血漿蛋白結合通過平衡透析測定血漿蛋白結合。使每種化合物以2μM的終濃度摻入空白血漿。將摻過的血漿和磷酸鹽緩沖液置于組裝好的透析室的相對側(cè)中，然后在37℃水浴中緩慢旋轉(zhuǎn)。在溫育結束時，測定化合物在血漿和磷酸鹽緩沖液中的濃度。使用下列方程式計算未結合的百分比 其中Cf和Cb分別為以透析后緩沖液濃度和血漿濃度形式測定的游離和結合濃度。
CYP450特性分析在有和沒有NADPH存在下，將每種化合物與5種重組人CYP450酶，包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19各自進行溫育。在溫育開始時和開始溫育后5、15、30、45和60分鐘，從溫育混合物中依次取樣。通過LC/MS/MS測定化合物在溫育混合物中的濃度。通過與開始溫育時的取樣比較，計算每個時間點溫育后剩余化合物的百分比。
在大鼠、狗、猴和人血漿中的穩(wěn)定性在37℃下將化合物在血漿(大鼠、狗、猴或人)中溫育直到2小時。以1和10ug/mL的終濃度將化合物加入到血漿中。在加入化合物后0、5、15、30、60和120分鐘時，取等分試樣。通過LC/MS/MS測定每一時間點化合物和主要代謝物的濃度。
典型的PRT’s以表格的形式，在下文中命名本發(fā)明的實施方案，它們作為實例，但不限于它們。在本部分(“典型的PRTs”)中使用的定義僅適用于本部分中的結構。典型PRT包括Rx。
以表格的形式(表Y)在下文中命名本發(fā)明的實施方案，它們作為實例，但不限于它們。這些實施方案具有如下通式“MBF3”MBF3Sc.K1.K2.K3將MBF3的每個實施方案描述為取代的核(Sc)。將Sc描述在下文的表1.3-1.6中。另外將Sc描述為本文中出現(xiàn)的任意式，其具有至少一個K1、K2和K3，其中它們各自為與Sc共價結合的點。對那些描述在表Y中的實施方案而言，Sc為以數(shù)字命名的核并且用數(shù)字依次命名各取代基。表1.3-1.6為用于形成表Y中實施方案的核的方案。給每個核(Sc)指定來自表1.3-1.6的數(shù)字命名，并且該命名首次出現(xiàn)在每個實施方案名稱中，為數(shù)字9-40。類似地，表2a-6k中列出了用數(shù)字命名的選擇的取代基，并且應理解為與所列的K1、K2或K3上的Sc結合。應理解K1、K2、K3不代表原子，而僅為與母體腳手架Sc連接的點。因此，式MBF3的化合物包括具有基于下表Y的化合物的Sc基團的化合物。在所有情況中，式MBF3的化合物均在核Sc上具有K1、K2和K3，并且如下表中所示列出了相應的基團K1、K2和K3。
因此，用命名來自表1.3-1.6的核的數(shù)字描述表Y的每種命名的實施方案，接著是命名各取代基K1的數(shù)字，接著是取代基K2的命名，接著是取代基K3的命名，正如表1.7中所引入的。以圖表形式，表Y的各實施方案作為具有如下字句排列的名稱出現(xiàn)
顯示具有不同取代基K1、K2和K3各Sc基團。如表Y中所列的各基團K1、K2和K3為表Y中所列的Sc核所列的取代基。應理解K1、K2和K3并不代表基團或原子，而只是連接關系命名。將與核(Sc)共價結合的位置命名為式MBF3的K1、K2和K3。將表1.7中的K1、K2和K3的實施方案命名為數(shù)字1-4。例如，對編號9-40的Sc而言，存在32個表1.3-1.6項目。將它們各自命名為Sc識別符(即9-40)。在任何情況下，表1.7的項目始終以數(shù)字開始。結合點的選擇如本文所述。結合點選自方案和實施例中所述的那些，它們作為實例，但不限于它們。
表1.3 表1.4
表1.5
表1.6
表1.7
K11 -OH2 -PRT3 -Rx4 -HK21 -OH2 -PRT3 -Rx4 -HK31 -H2 -R33 -Rx
4 -Y1R2
Rx獨立為H、R1、R2、W3、保護基或如下式 其中A3為 Y1獨立為O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立為鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；并且當Y2連接兩個亞磷原子時，Y2還可以為C(R2)(R2)；Ry獨立為H、W3、R2或保護基；R1獨立為H或1-18個碳原子的烷基；R2獨立為H、R1、R3或R4，其中R4各自獨立地被0-3個R3基團取代或彼此結合在碳原子上，兩個R2基團形成3-8個碳的環(huán)并且該環(huán)可以被0-3個R3基團取代；R3為R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3結合雜原子時，R3為R3c或R3d；R3a為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b為Y1；R3c為-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d為-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4為1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的烯基或2-18個碳原子的炔基；R5為R4，其中R4各自被0-3個R3基團取代；W3為W4或W5；W4為R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SOM2R5，或-SOM2W5；W5為碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0-3個R2基團取代；W6為獨立地被1、2或3個A3基團取代的W3；M2為0、1或2；M12a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立為0或1；并且M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
表Y
涉及“典型的PRT’s”的部分到此結束。
本發(fā)明的典型實施方案1.式I化合物的典型實施方案 ，其中K”和Rk’獨立地不存在或選自鍵、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其任選被0-3個W、W1或W2取代，任選通過其自身或其任意取代基與Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成鍵，條件是當Rk1或Rk2任一為烷基、烯基或炔基，且Rk1或Rk2的另一個為H，且K”或Rk’的另一個為H或C1-3烷基，且K2和K2’均為氧，且K0’為N時，K”或Rk’的另一個為烷基并且任選被0-3個W、W1或W2取代；K0’為N、-CH、-S(O)2、-C(O)NHS(O)2K3W或-P(O)；K0選自鍵、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、W、W1、W2、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OWx)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其任選被0-3個W、W1或W2取代，任選通過其自身或其任意取代基與Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成鍵，條件是如果K0與Rk”或其取代基通過任選取代的烷基、烯基或炔基鏈、通過其取代基或組合連接，且Rk”為螺環(huán)系的組成部分，其中所述的環(huán)不被P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)取代時，那么其中所述的鏈上的至少一個碳被P(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)取代；K2’為氧、硫、-NW、-C(W)2；K為N；K’為CH；K11和K11’獨立地不存在、為鍵、H、一起形成或各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、鹵素、CF3、CH2CF3；K1’為CH，其任選被0-3個W、W1、-ORk”或W2取代；K1為CH，其任選被0-3個W、W1或W2取代，任選通過其自身或其任意的取代基與K”、Kr、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成鍵；Rk1’不存在或為H、烷基或芳基，其任選被0-3個W、W1或W2取代；Rk”不存在、為鍵、H、C、CH、P(O)、-C(O)NHS(O)2K3W或C(O)NHS(O)2K3，其中K3為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)、螺環(huán)或雜螺環(huán)，其任選被一個或多個W取代，任選被一個或多個任選取代的W取代，條件是當k為1且R為螺碳環(huán)或螺雜環(huán)的成員時，Rk”為-P(O)且Rk1、Rk2和R’中的兩個獨立為-OW1或-NW1，并且Rk1、Rk2和R’中的第三個不存在，且另外，條件是當k為2且兩個相鄰的R為C并且被取代，使得它們一起形成環(huán)時，那么Rk”不為H；k為0-6，條件是如果兩個相鄰的R被共同取代成環(huán)，那么k不為2；k’為0-6；Kr為CH，其任選被0-3個W、W1、-OK1”或W2取代，任選通過其自身或其任意的取代基與K”、K1、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成額外的鍵，條件是當K1、K1’和Kr中無一被-ORk”取代時，Rk1和Rk2或Rk1和R’或R’和Rk2一起形成任選取代的-C(O)NHS(O)2K3W、-C(O)NHS(O)2、-S(O)2或碳環(huán)，其任選被0-3個W、W1或W2取代或0-3個如下基團取代H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其中不為碳環(huán)中的成員的Rk2、Rk1和R’中的第三個成員為P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)；Rk1、Rk2和R’獨立地不存在，或當Rk”為C時選自任選取代的C(O)NHS(O)2K3W、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)和-P(O)(NW1)(NW2)，并且當Rk”為-P(O)時，Rk1、Rk2和R’獨立地不存在或選自-OH、-OW1、-NW1或-W1其任選被0-3個W、W1或W2取代并且任選通過其自身或其任意的取代基與K”、Kr、K2或R’、Rk1或Rk2中的另一個或其任意的取代基形成鍵，并且當Rk”為C(O)NHS(O)2K3W時，R’、Rk1和Rk2不存在或選自W、W1或W2、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(NW1)(NW2)和-OCH2P(O)(NW1)(NW2)，條件是當K0為N時，Rk”為C，并且Rk’或K”中的任一個為取代或未被取代的-C(O)CHNH-的一個或多個單元，R’、Rk1和Rk2中的任意兩個與Rk”一起形成螺環(huán)，且另外，條件是當k為0且Rk”為C時，R’、Rk1和Rk2中無一為(C(O))k”，其中k”為2-3，另外，條件是當0-2個R、0-1個Rk”和0-2個R’、Rk1或Rk1’為C并且被取代，使得它們一起形成環(huán)時，那么R’、Rk1和Rk2不為H，另外，條件是當Kr為CH，與K1結合，即為CH2并且不被-OK1”取代時，那么k為0且R’、Rk1或Rk2中的兩個與Rk”一起形成螺環(huán)，剩余的R’、Rk1或Rk2為P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)；當Rk”為螺環(huán)的組成部分并且R、K”、Rk1’、K0、Kr、K1、K1’、K2、Rk1、R’或Rk2中的任一個為或被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)時，K1”為烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，其任選和任選多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任選不存在；R為C、-C(O)NHS(O)2K3W或-S(O)2-，其任選被一個或多個W、W1或W2取代；W不存在或為0-3個W1或W2；W1和W2獨立地不存在，一起形成或獨立地選自鍵、H、-OH、-C(O)、-C(O)O-、烷基、氨基、酰氨基、亞氨基(imido)、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺，其任選和任選多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任選不存在。
2.實施方案1的化合物，其中式I為
3.實施方案1的化合物，其中式I為 4.實施方案1的化合物，其中式I為
5.實施方案1的化合物，其中式I為
6.實施方案1的化合物，其中式I為 7.實施方案1的化合物，其中式I為 8.實施方案1的化合物，其中式I為
9.實施方案1的化合物，其中式I為
10.實施方案1的化合物，其中式I為 11.實施方案1的化合物，其中式I為 12.實施方案1的化合物，其中式I為
13.實施方案1的化合物，其中式I為
其它典型的實施方案1.式I或II的化合物 ，其中K”和Rk’獨立地不存在或選自鍵、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，其任選被0-3個W、W1或W2取代，任選通過其自身或其任意取代基與Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成鍵，條件是當Rk1或Rk2任一為烷基、烯基或炔基，且Rk1或Rk2的另一個為H，且K”或Rk’的另一個為H或C1-3烷基，且K2和K2’均為氧，且K0’為N時，K”或Rk’的另一個為烷基并且任選被0-3個W、W1或W2取代；K0’為N、-CH、-S(O)2、-C(O)NHS(O)2K3W或和-P(O)(W)k；K0選自鍵、H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、W、W1、W2、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-O CH2P(O)(NW1)(NW2)，其任選被0-3個W、W1或W2取代，任選通過其自身或其任意取代基與Kr、K1、K1’、K2、Rk1、Rk1’、R、R’、Rk2或其任意的取代基形成鍵，條件是如果K0與Rk”或其取代基通過任選取代的烷基、烯基或炔基鏈、通過其取代基或組合連接，且Rk”為螺環(huán)系的組成部分，其中所述的環(huán)不被P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)取代時，那么其中所述的鏈上的至少一個碳被P(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)或-P(O)(W)k取代；K2不存在、為鍵、-C(O)-、-C(NW2)-、-C(＝NW)-、-C(S)-、-CH-、-CH2-、-C(W)k-、-O-、-S-、W、-NCN、Sme、C(SC(W)2C(O)N(H)C(H)2C(H)C(H)C(W)2O-)-、-C(SC(W)2C(O)N(W)C(W)2C(W)C(W)C(W)2O-)-或-CH2-，其中K2任選被0-3個W取代，并且其中鍵任選通過K2或其任意的取代基與K”、Rk’或K0’形成；K2’為氧、硫、-NW、-C(W)2；K為N；K’為CH或C(W)；K11和K11’獨立地不存在、為鍵、H、一起形成或各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、鹵素、CF3、CH2CF3；K1’為CH，其任選被0-3個W、W1、-ORk”或W2取代；K1為CH，其任選被0-3個W、W1或W2取代，任選通過其自身或其任意的取代基與K”、Kr、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成鍵；Rk1’不存在或為H、烷基或芳基，其任選被0-3個W、W1或W2取代；Rk”不存在、為鍵、H、C、CH、P(O)、-P(O)(W)K、-C(O)NHS(O)2K3W或C(O)NHS(O)2K3，其中K3不存在、為鍵、H、-OH、-C(O)OW、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)、螺環(huán)或雜螺環(huán)，其任選被一個或多個W取代，任選被一個或多個任選取代的W取代，條件是當k為1且R為螺碳環(huán)或螺雜環(huán)的成員時，Rk”為-P(O)且Rk1、Rk2和R’中的兩個獨立為-OW1或-NW1，并且Rk1、Rk2和R’中的第三個不存在，且另外，條件是當k為2且兩個相鄰的R為C并且被取代，使得它們一起形成環(huán)時，Rk”不為H；k為0-6，條件是如果兩個相鄰的R被共同取代成環(huán)，那么k不為2；k’為0-6；Kr為CH，其任選被0-3個W、W1、-OK1”或W2取代，任選通過其自身或其任意的取代基與K”、K1、K2、Rk1或Rk1’或其任意的取代基形成額外的鍵，條件是當K1、K1’和Kr中無一被-ORk”取代時，Rk1和Rk2或Rk1和R’或R’和Rk2一起形成任選取代的-C(O)NHS(O)2K3W、-C(O)NHS(O)2、-S(O)2或碳環(huán)，其任選被0-3個W、W1或W2取代或0-3個如下基團取代H、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)，-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，其中不為碳環(huán)中的成員的Rk2、Rk1和R’中的第三個成員為P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)或-P(O)(W)k；Rk1、Rk2和R’獨立地不存在，或當Rk”為C時，選自任選取代的C(O)NHS(O)2K3W、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，并且當Rk”為-P(O)時，Rk1、Rk2和R’獨立地不存在或選自-OH、-O W1、-N W1或-W1，其任選被0-3個W、W1或W2取代并且任選通過其自身或其任意的取代基與K”、Kr、K2或R’、Rk1或Rk2中的另一個或其任意的取代基形成鍵，并且當Rk”為C(O)NHS(O)2K3W時，R’、Rk1和Rk2不存在或選自W、W1或W2、-OH、烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、(O)(OW1)(OW2)、P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)、-P(O)(NW1)(NW2)、-OP(O)(OW1)(OW2)、-OP(O)(OW1)(NW2)、-OP(O)(NW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-OCH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)O CH2P(O)(NW1)(NW2)、-OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-P(O)(W)k，條件是當K0為N時，Rk”為C，并且Rk’或K”中的任一個為取代或未被取代的-C(O)CHNH-的一個或多個單元，R’、Rk1和Rk2中的任意兩個與Rk”一起形成螺環(huán)，且另外，條件是當k為0且Rk”為C時，R’、Rk1和Rk2中無一為(C(O))k”，其中k”為2-3，另外，條件是當0-2個R、0-1個Rk”和0-2個R’、Rk1或Rk1’為C并且被取代，使得它們一起形成環(huán)時，那么R’、Rk1和Rk2不為H，另外，條件是當Kr為CH，與K1結合，即為CH2并且不被-OK1”取代時，那么k為0且R’、Rk1或Rk2中的兩個與Rk”一起形成螺環(huán)，剩余的 R’、Rk1或Rk2為P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或-P(O)(NW1)(NW2)；K1”不存在、為(W)k、烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺，其任選和任選多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任選不存在；R為C、-C(O)NHS(O)2K3W或-S(O)2-，其任選被一個或多個W、W1或W2取代；W不存在或為0-3個W1或W2；W1和W2獨立地不存在，一起形成或獨立地選自鍵、H、-OH、-C(O)、-C(O)OH、-(CHk)k-、-C(O)O-、-NH-、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、亞氨基(imido)、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、-C(W)2、-C(O)W、-C(O)OW、-O(W)、-N(W)2、-S(W)、CH2P(O)(OW1)(OW2)、-OCH2P(O)(OW1)(OW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(OW2)、CH2P(O)(OW1)(NW2)、-O CH2P(O)(OW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(OW1)(NW2)、CH2P(O)(NW1)(NW2)、-C(O)OCH2P(O)(NW1)(NW2)和-OCH2P(O)(NW1)(NW2)、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺，其任選和任選多次被-P(O)(OW1)(OW2)、-P(O)(OW1)(NW2)或P(O)(NW1)(NW2)、烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳烷基、烷基雜環(huán)芳基、烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)芳基氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基烷基、烷基雜環(huán)烷氧基芳基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺或烷氧基芳基磺酰胺取代，并且任選不存在。
2.實施方案1的化合物，其中式I為
3.實施方案1的化合物，其中式I為 4.實施方案1的化合物，其中式I為
5.實施方案1的化合物，其中式I為 6.實施方案1的化合物，其中式I為
7.實施方案1的化合物，其中式I為 8.實施方案1的化合物，其中式I為
9.實施方案1的化合物，其中式I為 1O.實施方案1的化合物，其中式I為
11.實施方案1的化合物，其中式I為 12.實施方案1的化合物，其中式I為
13.實施方案1的化合物，其中式I為 14.實施方案1的化合物，其中式I為
15.實施方案1的化合物，其中式II為 16.實施方案1的化合物，其中式I為
17.實施方案1的化合物，其中式I為 18.實施方案1的化合物，其中式I為
19.實施方案1的化合物，其中式I為 20.實施方案1的化合物，其中式I為
21.實施方案1的化合物，其中式I為 22.實施方案1的化合物，其中式I為
權利要求
1.式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2選自a)-C(Y1)(A3)；b)(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代；或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代；或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-基團彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子與R2連接的N原子連接；或c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基為5-或6-元，具有1-3個選自N、O和S的雜原子，其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為PRT、H或(C1-6)烷基；Y1獨立為O、S、N(A3)、N(O)(A3)、N(OA3)、N(O)(OA3)或N(N(A3)(A3))；Z1為-Y1-A3或-(C(A2)2)m-A3，條件是Z1的A3基團不與Z1的其它A3基團結合成環(huán)；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與一個或多個R1、R2、Q1或A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A為C或P；n為1或2；A3獨立地選自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亞氨基、亞氨基、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)，-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)，-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；其中每個A3可以任選被1-4個-R1、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，任選被R1取代；任選A3和Q1的各個獨立的實例可與一個或多個A3或Q1一起結合成環(huán)；A2獨立地選自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其任選被A3取代；并且m為0-6。
2.式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中R1獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、鹵代烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任選被一個或多個A3取代；R2選自a)-C(Y1)(A3)；b)(C2-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；或其中所述的烷基、環(huán)烷基和烷基-環(huán)烷基可以任選被選自羥基和O-(C1-4)烷基的取代基單-或二-取代；或其中所述的烷基各自可以任選被鹵素單-、二-或三-取代；或其中為5-、6-或7-元的、一個或兩個-CH2-彼此不直接連接的所述環(huán)烷基各自可以任選被-O-替代，使得O-原子與通過至少兩個C-原子連接R2的N原子連接，或c)苯基、(C1-3)烷基-苯基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基為5-或6-元，具有1-3個選自N、O和S的雜原子，其中所述的苯基和雜芳基可以任選被選自鹵素、-OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH((C1-4)烷基)和-N((C1-4)烷基)2、-CONH2和-CONH-(C1-4)烷基的取代基單-、二-或三取代；R3為PRT、H或(C1-6)烷基；Y1獨立為O、S、N(A3)、N(O)(A3)、N(OA3)、N(O)(OA3)或N(N(A3)(A3))；Z為O、S或N；Z1為-Z-A3或-(C(A2)2)m-A3；Z2a為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基，其中任意碳原子可以被選自O、S或N的雜原子替代，或Z2a任選與Q1或任意A3形成碳環(huán)或雜環(huán)；Z2b為H、(C1-6)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基；Q1為(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；A為C或P；n為1或2；A3獨立地選自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、亞氨基(imido)、亞氨基(imino)、鹵素、CF3、CH2CF3、環(huán)烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、雜環(huán)、雜芳基、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環(huán)、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺；其中每個A3可以任選被1-4個-R1、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳基氧基磺酰胺、芳基氧基烷基磺酰胺、芳基氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、-(CH2)m雜環(huán)、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-環(huán)烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，任選被R1取代；或任選A3和Q1的每個獨立的實例可與一個或多個A3或Q1結合成環(huán)；A2獨立地選自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，任選被A3取代；并且m為0-6。
3.權利要求1所述的化合物，其中該化合物為對映體。
4.式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；Z1為-Y1-A3或-(C(A2)2)m-A3；n為1或2。
5.權利要求1所述的化合物，其中A為C且n為1。
6.權利要求1所述的化合物，其中A為P且n為2。
7.式III的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；Y為鍵、N或C，各自任選被R1或R2取代；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代。
8.權利要求7所述的化合物，其中A為C且n為1。
9.權利要求7所述的化合物，其中A為P且n為2。
10.式VII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義。
11.權利要求10所述的化合物，其中Z3為N。
12.權利要求11所述的化合物，其中所述的N被A3取代。
13.權利要求11所述的化合物，其中Z1為N。
14.權利要求10所述的化合物，其中Z3為O。
15.權利要求14所述的化合物，其中Z1為N。
16.式XI的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為1或2；Y為鍵、N或C，各自任選被R1或R2取代；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代。
17.權利要求16所述的化合物，其中A為C且n為1。
18.權利要求16所述的化合物，其中A為P且n為2。
19.權利要求16所述的化合物，其中Z1為O。
20.式XII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代。
21.式XIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代。
22.式XIV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代。
23.式XV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代。
24.式XVI的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；L1獨立地選自C、O、S或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；并且q為1-10。
25.式XVIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3，和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n獨立為0、1或2；Y為鍵、N或C，各自任選被R1或R2取代；并且Z4和Z5獨立為鍵、O或N。
26.式XIX的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n獨立為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；并且Z4和Z5獨立為鍵、O或N。
27.具有式XXI中所示一般結構的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；并且Y為鍵、N或C，各自任選被R1或R2取代。
28.式XXII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代。
29.式XXIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n獨立為0、1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；并且Z4和Z5獨立為鍵、O或N。
30.式XXIV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；L1獨立地選自C、O、S或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；q為1-10；并且r為1-2。
31.式XXV的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；L1獨立地選自C，O，S，或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；q為1-10；并且r為1-2。
32.式XX VI的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代。
33.式XXVII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；Y為鍵、N或C，各自任選被R1或R2取代；Z1為O、N、C或S，任選被一個或多個A3取代；A5為C或P，任選被A3取代；n為1或2。
34.式XXVIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；n為1或2；Z1為N或C；并且A5為C或P，任選被A3取代。
35.式XXIX的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；n為1或2；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；并且A5為C或P，任選被A3取代。
36.式XXXVI的化合物 或其藥物上可接受的鹽、對映體或溶劑合物，其中除非另有定義，否則R1、R2、R3、Z、Z2a、Z2b、Q1、A、m、A3和A2中的每一個如權利要求2中所定義且Z1如權利要求7中所定義；L獨立地選自C或N，條件是存在不超過三個相鄰的N，各自任選被一個或多個A3取代；A5為C或P，任選被A3取代；并且n獨立為0、1或2。
37.選自由下列化合物組成的組的化合物
38.選自由下列化合物組成的組的化合物
39.選自由下列化合物組成的組的化合物
40.選自由下列化合物組成的組的化合物
41.藥物組合物，它包含權利要求1-40中任一項的化合物和至少一種藥物上可接受的載體。
42.權利要求41所述的藥物組合物，用于治療與HCV相關的障礙。
43.權利要求41所述的藥物組合物，它還含有核苷類似物。
44.權利要求41所述的藥物組合物，它還含有干擾素或聚乙二醇化的干擾素。
45.權利要求41所述的藥物組合物，其中所述的核苷類似物選自利巴韋林、viramidine、levovirin、L-核苷和艾沙托立賓且所述的干擾素為α-干擾素或聚乙二醇化的干擾素。
46.治療與丙型肝炎相關的障礙的方法，該方法包括對個體給予藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權利要求1-40中任一項的化合物。
47.本文所述的化合物或方法。
48.表Y的化合物。
49.權利要求1-40中任一項的化合物在制備用于治療丙型肝炎或與丙型肝炎相關的障礙的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷取代的抗病毒抑制性化合物、含有這類化合物的組合物和包括給予這類化合物的治療方法以及用于制備這類化合物的方法和中間體。
文檔編號A61K31/662GK101027312SQ200580031210
公開日2007年8月29日 申請日期2005年7月18日 優(yōu)先權日2004年7月16日
發(fā)明者K·朝德哈瑞, M·弗勒瑞, C·U·基姆, D·J·麥克穆特里, X·C·圣 申請人:吉里德科學公司