專(zhuān)利名稱(chēng)：含有作為非還原甜味劑的山梨糖醇和至少一種活性劑的無(wú)染料藥物懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體藥物組合物。更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及含有至少一種基本不溶于水的活性劑，如對(duì)乙酰氨基酚的無(wú)染料藥物懸浮液。
背景技術(shù)：
可以許多形式將藥品或藥物口服給予患者，這些形式包括固體形式，如膠囊、囊片、軟膠囊(gel caps)或片劑，和液體形式，例如溶液劑如糖漿和酏劑、乳劑或懸浮劑。以固體形式給予的藥物通常想要整個(gè)吞服，因此，在配制藥物的過(guò)程中不需要考慮活性劑的不良味道，除了提供一定方式以防止藥物在口中短暫停留期間味道太明顯。這種方式可包括在片劑或囊片上提供適當(dāng)薄的和快速溶解的包衣或采用明膠膠囊形式(膠囊的明膠外殼保持內(nèi)部的活性劑，直到膠囊膠囊被吞下)，或者簡(jiǎn)單地壓實(shí)片劑，以使其在口中的短暫停留期間不會(huì)開(kāi)始崩解。
兒童、老年人和許多其它人，包括殘疾人或喪失能力的人吞咽固體形式，如整個(gè)片劑、甚至是膠囊有困難。因此，在不能將給予的劑量制成非常小的片劑或膠囊的情況下，需要以可咀嚼固體形式或液體形式提供藥物。對(duì)于許多患者，包括兒科和老年患者，液體口服劑型比可咀嚼劑型更優(yōu)選，因?yàn)橐后w劑型具有無(wú)需咀嚼的容易吞咽性。
與液體劑型相關(guān)的共同問(wèn)題是吞咽液體劑型前在口中期間活性劑常常產(chǎn)生不良味道。雖然懸浮液一般能提供優(yōu)于其它液體形式的味道掩蓋力，但本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，產(chǎn)生穩(wěn)定和和風(fēng)味上可接受的懸浮液有相當(dāng)大的技術(shù)困難。
懸浮液是含有基本不溶于水的活性劑固體顆粒分散在整個(gè)液體介質(zhì)中的兩相體系。懸浮液不包括乳劑，乳劑旨在描述懸浮于液體運(yùn)載體的液體或僅含基本完全溶解的藥物活性劑的糖漿制劑。本文所用″顆粒″可以是結(jié)晶、顆粒、團(tuán)塊或任何不溶解的固體物質(zhì)。本發(fā)明顆粒的粒度中值(d50％)優(yōu)選約為2-150微米，更優(yōu)選約為10-100微米。之前提出了長(zhǎng)期保持基本不溶于水的活性劑懸浮、保證基本不溶于水的活性劑的穩(wěn)定性和維持劑量均一性的挑戰(zhàn)。參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,409,907和5,374,659。
在藥物懸浮液中，一般至少一種活性劑基本以不溶解的固體顆粒，即基本不溶于水的活性劑的形式存在。然而，在這種體系中，這種活性劑的一部分可能是溶解狀態(tài)。在配制這種體系的過(guò)程中，宜最大程度減少溶解狀態(tài)的藥物量。最大程度減少溶解中活性劑的含量對(duì)產(chǎn)品的味道以及化學(xué)和物理穩(wěn)定性都有好處。
常常將染料加入藥物懸浮液，以顯示精致和掩蓋變色。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些患者對(duì)染料懸浮液發(fā)生或具有過(guò)敏癥或?qū)θ玖蠎腋∫好舾?，或者這種懸浮液溢灑時(shí)會(huì)污染衣服、家具。地毯等。因此，非常需要無(wú)染料懸浮液。
常常將著色劑加入藥物液體產(chǎn)品，以產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的特征，提供鑒定因素，以及提供產(chǎn)品批次之間的一致性。用于制造產(chǎn)品的賦形劑顏色常常使產(chǎn)品顏色不佳。這種顏色常常取決于賦形劑的批次，它們可能在儲(chǔ)存中改變，但對(duì)產(chǎn)品沒(méi)有不良影響。然而，消費(fèi)者認(rèn)為顏色改變會(huì)對(duì)產(chǎn)品的有效性有不利影響，導(dǎo)致拒絕該產(chǎn)品。
對(duì)乙酰氨基酚(N-乙酰對(duì)-氨基酚或″APAP″)的穩(wěn)定性受制造可接受產(chǎn)品所需的制劑賦形劑的影響。
因此，制造可接受的無(wú)染料APAP液體產(chǎn)品的挑戰(zhàn)有很多。在制備APAP懸浮液產(chǎn)品中，制劑者必須保證感官特性可接受以及該產(chǎn)品可被使用者接受。因此，必須將調(diào)味劑、甜味劑和稠度改性劑加入產(chǎn)品。此外，制劑者也必須認(rèn)識(shí)到，必須賦予產(chǎn)品的藥物屬性。這些藥物屬性包括可接受的懸浮特性、穩(wěn)定性和微生物特性。所有這些要求都使制造可接受的無(wú)染料APAP懸浮液產(chǎn)品的挑戰(zhàn)復(fù)雜化。
本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定的無(wú)染料水性APAP懸浮體系，它能夠?qū)崿F(xiàn)用于老年應(yīng)用，尤其是兒科應(yīng)用的可口劑型。
發(fā)明概述如本文舉例和全面描述的那樣，本發(fā)明提供了一種無(wú)染料藥物懸浮液，其包含(a)治療有效量的主要由平均粒度約為10-100微米的第一種基本不溶于水的活性劑組成的第一活性劑；(b)有效量的含有山梨糖醇的非還原甜味劑；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；或者由上述物質(zhì)組成和/或主要由上述物質(zhì)組成；其中所述無(wú)染料藥物懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式包括無(wú)染料APAP懸浮液，其包含(a)治療有效量的平均粒度約為10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；或者由上述物質(zhì)組成和/或主要由上述物質(zhì)組成；其中所述無(wú)染料藥物懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式包括無(wú)染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或其組合的抗微生物性防腐劑；約0.003-0.20克檸檬酸；約0.1-0.5克丙二醇；或者由上述物質(zhì)組成和/或主要由上述物質(zhì)組成；其中所述無(wú)染料APAP懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
本發(fā)明的又一實(shí)施方式包括無(wú)染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；選自約0.1-1克鹽酸偽麻黃堿、約0.01-0.07克馬來(lái)酸氯苯那敏，約0.05-0.5克氫溴酸右美沙芬或其混合物的活性藥物；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或其組合的抗微生物性防腐劑；約0.003-0.20克檸檬酸；以及約0.1-0.5克丙二醇；或者由上述物質(zhì)組成和/或主要由上述物質(zhì)組成；其中所述無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
應(yīng)理解，上述總體描述和以下詳述都是示范性的，而不限制本發(fā)明。
發(fā)明詳述本文所用術(shù)語(yǔ)″無(wú)染料″用作形容詞，指在生產(chǎn)或包裝期間的任何時(shí)刻都不將染料本身加入所述組合物。
本文所用術(shù)語(yǔ)″還原糖″指可與稱(chēng)為費(fèi)林溶液(堿溶液)的特殊銅鏡試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的糖，因此″還原″糖能將此銅溶液還原成氧化銅(氧化亞銅)。
還原糖的例子包括但不限于玉米糖漿、果糖和乳糖。
本文所用術(shù)語(yǔ)″基本不含還原糖″指還原糖小于約4g/100ml。
本文所用術(shù)語(yǔ)″APAP″指對(duì)乙酰氨基酚或N-乙酰對(duì)氨基酚，包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其衍生物。
本文所用術(shù)語(yǔ)″基本不溶于水的″指如美國(guó)藥典(第24版)所定義不溶、基本不溶或僅微溶于水的組合物。這些組合物每份至少需要約100份溶劑才能完全溶解。
本發(fā)明提供了特別適用于藥物懸浮液的無(wú)染料懸浮體系。本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，可形成穩(wěn)定和可傾倒的無(wú)染料藥物懸浮液，其含有基本不溶于水的活性劑，如懸浮形式的APAP，以及懸浮形式、溶解形式或兩種形式兼有的任選的其它活性劑，至少一種其它基本不溶于水的活性劑，至少一種基本可溶于水的活性劑或其混合物。
現(xiàn)在開(kāi)始根據(jù)各種實(shí)施方式具體描述本發(fā)明。一個(gè)實(shí)施方式包括基本不溶于水的活性劑APAP的水性懸浮液。APAP是用于非處方制劑和處方藥的藥物，用于鎮(zhèn)痛和解熱。APAP通常能暫時(shí)緩解普通感冒、頭痛、牙痛、肌肉痛、背痛相關(guān)的輕度疼痛，關(guān)節(jié)炎的輕度疼痛，痛經(jīng)和減輕發(fā)熱。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明懸浮液包括懸浮形式的APAP，以及以溶解或懸浮形式存在的其它藥物活性劑。本文也詳細(xì)描述了本發(fā)明組合物、加工和方法的其它優(yōu)選實(shí)施方式。
合適的其它藥物活性劑包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐劑、抗氣脹藥、抗真菌劑、鎮(zhèn)痙劑、食欲抑制藥、支氣管擴(kuò)張劑、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、解充血藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸藥、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸道藥、安眠藥、尿路藥及其混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，活性劑可選自比沙可啶、法莫替丁(famotadine)、雷尼替丁、西瞇替丁、普卡必利(prucalopride)、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、鉍、抗酸劑以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。
在另一實(shí)施方式中，所述活性劑可選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑和解熱藥如非固醇抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；聯(lián)苯基羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類(lèi)(oxicam)如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述活性劑選自丙酸衍生物NSAID如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物和組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述活性劑可選自APAP、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述活性劑可選自偽麻黃堿、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、doxilamine、去甲阿司咪唑、西替利嗪、其混合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。
活性劑或活性成分以治療有效量存在于水性懸浮液的″單位劑量體積″中，治療有效量是口服給藥后能產(chǎn)生所需治療反應(yīng)的用量，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難測(cè)定此量。在測(cè)定此量的過(guò)程中，必須考慮給予的具體活性劑，活性劑的生物利用度特征，劑量方案，患者的年齡體重以及其它因素，如本領(lǐng)域所知。本文所用水性懸浮液的″單位劑量體積″是將產(chǎn)品定量給予患者的方便體積。劑量說(shuō)明直到患者根據(jù)(例如)患者的年齡或體重服用單位劑量體積的倍數(shù)的用量。懸浮液的單位劑量體積一般含有能有效治療最小患者的活性劑的用量。例如，合適的單位劑量體積可包括1茶匙(約5mL)、一湯匙(約15mL)、一滴或一毫升。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的水性藥物懸浮液組合物包括約0.05％-40％，如約0.05％-0.2％，或約1.6-10％，或約15-40％重量/體積(w/v)的至少一種基本不溶于水的活性劑。對(duì)于味道改變而言，此范圍的活性劑用量通?？山邮堋腋∫褐锌赡馨?0％以上的基本不溶于水的活性劑，足以掩蓋味道以使消費(fèi)者接受。懸浮液也可能含有0.05％以下的藥物活性劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，其中第一活性劑是APAP，懸浮液中活性劑的水平約為每1.6mL 80-160mg，或者約為5-10w/v％。在另一實(shí)施方式中，其中第一活性劑APAP，懸浮液中活性劑的水平約為每茶匙80-160mg，或者約為每100mL 1.6-3.2克，或者約為1-4w/v％，其平均粒度約為10-100微米。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，pH約為5.1-5.9的含有山梨糖醇和蔗糖的APAP獨(dú)特組合有利地產(chǎn)生儲(chǔ)存穩(wěn)定和均一分散的APAP懸浮液。本發(fā)明藥物懸浮液可含有至少一種其它活性藥物。所述其它活性藥物可以是抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、愈創(chuàng)甘油醚(guafenesin)和擬交感神經(jīng)藥。
抗組胺劑的例子包括選自下組的藥物馬來(lái)酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明及其混合物。
鎮(zhèn)咳藥的例子包括選自下組的藥物氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明及其混合物。
擬交感神經(jīng)藥的例子包括選自下組的藥物鹽酸偽麻黃堿、苯基丙醇胺及其混合物。
本發(fā)明懸浮液也可包含味道掩蔽組合物，以掩蓋組合物中活性物質(zhì)，尤其是懸浮的對(duì)乙酰氨基酚的苦味。通常，味道掩蔽組合物含有至少一種甜味劑和至少一種調(diào)味劑。加入混合物的調(diào)味劑的類(lèi)型和量應(yīng)該滿(mǎn)足具體懸浮液的目標(biāo)消費(fèi)者，如兒童或成年人的偏好。
合適的甜味劑是非還原糖、多元醇和高強(qiáng)度甜味劑。合適的非還原糖的例子包括但不限于雜二糖蔗糖、乳糖、棉子糖、水蘇糖；非還原性同二糖海藻糖；和非還原性同寡糖環(huán)麥芽六(...十)糖(也稱(chēng)為沙丁格糊精)。懸浮液中糖甜味劑的用量因具體懸浮液需要的增甜程度而變。通常，糖甜味劑的用量為每100mL懸浮液0-約110克。糖甜味劑的用量也可為每100mL懸浮液約40-100克。
也可用水溶性高強(qiáng)度甜味劑替代或補(bǔ)充糖甜味劑。合適的高強(qiáng)度甜味劑的例子包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴特、糖精、乙酰舒泛(acesulfame)、環(huán)拉酸酯(cyclamate)及其藥學(xué)上可接受的鹽和組合。懸浮液中高強(qiáng)度甜味劑的用量因具體懸浮液所需的增甜程度而變。懸浮液中高強(qiáng)度甜味劑的用量通?？梢允敲?00mL懸浮液0-約5克。在采用高強(qiáng)度甜味劑，如三氯蔗糖、阿斯巴特、乙酰舒泛、糖精及其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)施方式中，高強(qiáng)度甜味劑的水平為每100mL懸浮液0-約1克，有用水平為每100mL懸浮液約0-0.5克。
本發(fā)明藥物懸浮液基本不含還原糖。不適用于本發(fā)明的單糖還原糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖和木糖。不適用于本發(fā)明的還原性寡糖包括但不限于纖維二糖、異麥芽糖、麥芽糖、龍膽二糖、昆布二糖；麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖、麥芽六糖。雜二糖還原糖包括但不限于乳糖、半乳糖苷果糖、麥芽酮糖、蜜二糖。還原糖是開(kāi)鏈羥基醛和羥基酮，并易于氧化形成酸。易于通過(guò)縮合反應(yīng)將蛋白質(zhì)、肽和氨基酸的堿性氨基加到無(wú)環(huán)(還原)糖的羰基上。美拉德(Maillard)反應(yīng)是一種形成褐色的熟知反應(yīng)，它通過(guò)烯醇化得到的糖基胺進(jìn)行。第二種類(lèi)型的糖分解反應(yīng)也形成褐色，它是通過(guò)在pH小于4和升高溫度下烯醇化羥基醛和羥基酮進(jìn)行的，然后脫水形成糠醛(2-糠醛)。這種類(lèi)型的反應(yīng)有時(shí)稱(chēng)為″焦糖化″。
適合用作本發(fā)明甜味劑的多元醇的例子包括但不限于山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇等，及其組合。懸浮液中多元醇甜味劑的用量將因具體懸浮液需要的增甜程度而變。通常，多元醇甜味劑的用量為每100mL懸浮液約0-90克。
合適調(diào)味劑包括天然和/或人工調(diào)味劑，如薄荷、薄荷醇、桂皮、香草、人工香草、巧克力、人工巧克力、天然和/或人工水果調(diào)味劑(如櫻桃、葡萄、橙子、草莓等)，以及其中兩種或多種的組合。調(diào)味劑常常是溶解或分散于惰性介質(zhì)如丙二醇的化合物的復(fù)雜混合物。這些溶液或分散體通常占懸浮液的一小部分，其含量能為懸浮液有效提供可口的味道。然而，懸浮液中存在的調(diào)味劑的含量通常為每100mL懸浮液約0-5克。
在某些實(shí)施方式中，可通過(guò)限制懸浮液中能用來(lái)溶解活性劑的水的含量實(shí)現(xiàn)對(duì)懸浮液中固體活性藥物的味道的最佳掩蔽。也必須給懸浮液提供最小量的水，以提供足夠水性介質(zhì)，產(chǎn)生懸浮劑的所需水合程度。在某些這樣的實(shí)施方式中，苦味藥物的味道遮蔽要求懸浮液中所含的水總量約為每100ml懸浮液25-60克，優(yōu)選約每100ml懸浮液30-55克。
應(yīng)該優(yōu)化懸浮液的pH，以最大程度降低味道不良的易發(fā)生酸水解的活性劑，如APAP的溶解度和最大程度提高其化學(xué)穩(wěn)定性。理想的是，懸浮液pH應(yīng)該盡可能接近堿性活性劑pKa值以上的2個(gè)pH單位，并且盡可能接近酸性活性劑pKa值以下的2個(gè)pH單位。在用APAP作為活性劑的某些實(shí)施方式中，懸浮液的pH應(yīng)該約為5-6，如約5.1-5.9?？捎胮H調(diào)節(jié)劑緩沖懸浮液，以將懸浮液的pH維持在所需pH范圍內(nèi)。合適的pH調(diào)節(jié)劑可以存在于懸浮液中，其含量應(yīng)足以提供所需的pH緩沖程度。pH調(diào)節(jié)劑的含量范圍一般是每100mL無(wú)染料藥物懸浮液約0-1克。用作活性劑、用于包括含有堿聚合物如羧甲基纖維素鈉的懸浮體系的pH調(diào)節(jié)劑的一種實(shí)施方式可選自弱有機(jī)酸，如檸檬酸、蘋(píng)果酸、谷氨酸等，它們具有可用于味道掩蔽性口服懸浮液的可接受的味道特征?？蓪幟仕峒尤霊腋∫褐校詫腋∫簆H穩(wěn)定在約4.5-6.5，如約5.1-5.9。最好加入檸檬酸，因?yàn)榇藀H范圍(即約4.5-6.5)將提高無(wú)染料藥物懸浮液的穩(wěn)定性。在APAP是所用的活性藥物時(shí)，對(duì)懸浮液有用的pH約為5.1-5.9，因?yàn)榇藭r(shí)APAP在懸浮液中的降解最少。根據(jù)在此pH范圍內(nèi)的活性選擇抗微生物性防腐劑。
可用于無(wú)染料藥物懸浮液的防腐劑包括但不限于苯甲酸鈉、山梨酸鉀、依地酸鹽(也稱(chēng)為乙二胺四乙酸或EDTA鹽，如依地酸二鈉)和對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。上述防腐劑為示范性，但在各制劑中必須根據(jù)經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)各防腐劑，以保證防腐劑的相容性和功效。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知評(píng)價(jià)藥物制劑中防腐劑功效的方法。對(duì)氨基苯甲酸衍生物，如對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，是加入含有APAP的無(wú)染料藥物懸浮液的尤其有用的防腐劑成分，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩s為5-6的尤其優(yōu)選的pH范圍中活性出色。在尤其有用的實(shí)施方式中，本發(fā)明無(wú)染料藥物懸浮液基本不含苯甲酸和其衍生物，因?yàn)檫@些物質(zhì)在優(yōu)選pH范圍中的活性未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)。
防腐劑的含量通常高達(dá)每100ml懸浮液1克。防腐劑的含量?jī)?yōu)選為約每100ml懸浮液0.01-0.5克。對(duì)于含有APAP的無(wú)染料藥物懸浮液而言有用的是防腐劑對(duì)羥基苯甲酸丙酯的含量約為每100ml無(wú)染料藥物懸浮液0.01-0.1克，對(duì)羥基苯甲酸丁酯的含量約為每100ml無(wú)染料藥物懸浮液0.01-0.1克。最有用的是對(duì)羥基苯甲酸丙酯的濃度為每100ml無(wú)染料藥物懸浮液0.045克，對(duì)羥基苯甲酸丁酯的濃度為每100ml無(wú)染料藥物懸浮液0.045克。
本發(fā)明無(wú)染料藥物懸浮液基本不含著色劑，如染料或色淀。然而，本發(fā)明無(wú)染料藥物懸浮液可任選地?fù)饺肽承╊伭先缍趸伒龋鳛槿闈釀?。該懸浮液也可含有一種或多種以下添加劑消泡劑、表面活性劑、電解質(zhì)(目前優(yōu)選單價(jià)陽(yáng)離子)和螯合劑。
在某些任選實(shí)施方式中，本發(fā)明無(wú)染料藥物懸浮液可采用表面活性劑作為濕潤(rùn)劑，以幫助某些疏水性活性劑的分散。在某些其它實(shí)施方式中，本發(fā)明懸浮液可基本不含表面活性劑。在采用表面活性劑的實(shí)施方式中，一種有用的表面活性劑是山梨醇油酸酯，具體是，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，也稱(chēng)為聚山梨酸酯80。
本發(fā)明懸浮液可以采用本領(lǐng)域所知的懸浮體系，包括但不限于至少一種增稠組分。增稠組分一般包含一種或多種增稠劑，所述增稠劑可選自親水性，即水溶性聚合物，如水膠體、溶脹或膠凝的聚合物等。在一個(gè)實(shí)施方式中，增稠組分結(jié)合了結(jié)構(gòu)化(structuring)試劑和溶脹劑的特性。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，增稠組分結(jié)合了至少兩種結(jié)構(gòu)化試劑，如初級(jí)結(jié)構(gòu)化試劑和次級(jí)結(jié)構(gòu)化試劑的特性。
結(jié)構(gòu)化試劑引入合適的水性環(huán)境時(shí)，會(huì)形成有序結(jié)構(gòu)，相信這是由氫鍵和分子纏結(jié)穩(wěn)定的。水膠體是特別良好的結(jié)構(gòu)化試劑類(lèi)型。水膠體是顆粒分散體，水分子和溶劑合離子在該顆粒周?chē)纬蓺罱Y(jié)構(gòu)，主要通過(guò)該結(jié)構(gòu)的溶脹和擴(kuò)大進(jìn)行流體吸收。
合適的水凝膠的例子包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、角叉聚糖、他拉膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠(gellan)、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯樹(shù)膠、菊糖、刺梧桐樹(shù)膠、whelan、鼠李聚糖膠(rhamsan)、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)式糊精、殼聚糖、纖維素聚合物如微晶纖維素、羧甲基纖維素和它們的衍生物和組合。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，有用的結(jié)構(gòu)化試劑可選自水凝膠黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和它們的衍生物、共沉淀物和組合。在一個(gè)特別有用的實(shí)施方式中，增稠組分包含黃原膠作為初級(jí)結(jié)構(gòu)化試劑，還包含微晶纖維素和羧甲基纖維素的共同加工組合(如購(gòu)自FMC的Avicel-RC 591)作為次級(jí)結(jié)構(gòu)化試劑。
黃原膠是高分子量天然糖，具體是多糖。適用于本發(fā)明的黃原膠是野油菜黃單胞菌(Xanthomonas campestris)產(chǎn)生的高分子量多糖。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,752,580和3,485,719(將其內(nèi)容納入本文作參考)描述了產(chǎn)生這種多糖的技術(shù)和菌株。本發(fā)明所用黃原膠在1％鹽溶液中的粘度約為1000-1700cP(mPa-sec)。應(yīng)該用LV型BrookfieldSynchro-Lectric粘度計(jì)在25℃以60rpm、3號(hào)轉(zhuǎn)頭測(cè)定1％溶液的粘度。黃原膠可購(gòu)自若干供應(yīng)商，如RT Vanderbilt公司和CP Kelco。合適的黃原膠的例子是Keltrol、Keltrol F、Keltrol T、Keltrol TF、Xantural 180和Vanzan NF-ST。
在有用的實(shí)施方式中，本發(fā)明所用次級(jí)結(jié)構(gòu)化試劑是纖維素和羧甲基纖維素鈉的干燥共沉淀微晶體。羧甲基纖維素鈉通常用作微晶纖維素的共沉淀物。如果羧甲基纖維素鈉的含量約為纖維素和羧甲基纖維素鈉的共沉淀微晶體總重的8-19重量％，尤其有用。有用的是微晶纖維素產(chǎn)物含有約8-14重量％的羧甲基纖維素鈉。上述這些混合物可購(gòu)自各種來(lái)源，包括FMC的AvicelCL-611、AvicelRC-581和AvicelRC-591。
接觸合適的水性環(huán)境時(shí)，增稠組分可任選地含有溶脹劑，溶脹并與結(jié)構(gòu)化試劑相互作用。預(yù)明膠化淀粉是尤其出色的溶脹劑。預(yù)先燒煮(precook)也稱(chēng)為″速溶化″淀粉的預(yù)明膠化淀粉，使其加入冷水后立即溶脹并開(kāi)始變稠。從改性、穩(wěn)定化和蠟狀玉米食物淀粉制備特別合適的預(yù)明膠化淀粉，可購(gòu)買(mǎi)國(guó)家淀粉公司的速溶淀粉，Ultrasperse M。
在某些實(shí)施方式中，將任選的輔助懸浮劑用于本發(fā)明。輔助懸浮劑可選自羥乙基纖維素和羧甲基纖維素的藥學(xué)上可接受的鹽。羧甲基纖維素的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括纖維素聚羧甲基醚的鈉鹽和鈣鹽，可購(gòu)得的是羧甲基纖維素鈉，USP和羧甲基纖維素鈣，NF。羧甲基纖維素鈉，USP，以干重計(jì)，含有約6.5-7.5重量％的鈉，可購(gòu)自Aqualon Co.，產(chǎn)品名稱(chēng)為Aqualon。羥乙基纖維素是部分取代的纖維素的聚(羥乙基)醚。羥基纖維素，NF可購(gòu)自Aqualon Co.，產(chǎn)品名稱(chēng)為Natrosol。
本發(fā)明也提供了制備水性藥物懸浮液組合物的方法。一種有用方法包括以下連續(xù)步驟(a)加入約35-40重量％的水，以獲得適合混合的體積；(b)分散約0.5-1.0％微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和約0.1-0.2％的黃原膠，并混合，直到水合；(c)以重量/總懸浮液體積計(jì)，加入約10-50％甜味多元醇，優(yōu)選山梨糖醇，然后加入約5-20％甘油；(d)在一些實(shí)施方式中，以重量/總懸浮液體積計(jì)，任選將約20-50％糖，優(yōu)選蔗糖加入步驟(c)的分散體中，并混合，直到各成分均勻地分散于混合物中；(e)向步驟(d)的混合物中加入足夠的無(wú)水檸檬酸粉末，以使溶液的pH降低到約4.5-6.5，直到各成分均勻地分散于整個(gè)混合物中；或者在其它實(shí)施方式中，加入檸檬酸鈉無(wú)水粉末以調(diào)節(jié)pH；(f)加入溶于約0.1-1.0％丙二醇的約0.03-0.06％對(duì)羥基苯甲酸丙酯和約0.03-0.06％對(duì)羥基苯甲酸丁酯的混合物；(g)加入第一活性劑，如約3-12％的APAP，然后加入約0.05-0.15％調(diào)味體系和合適的高強(qiáng)度甜味劑，如約0.1-0.2％的三氯蔗糖；和(h)向步驟(g)的混合物中加入足夠水并進(jìn)行混合，以產(chǎn)生100％所需體積的無(wú)染料藥物懸浮液。
在該方法的有用實(shí)施方式中，將有效量的防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯加入步驟(f)的混合物中，對(duì)步驟(h)的懸浮液進(jìn)行脫氣步驟，在脫氣后通過(guò)加入水將懸浮液體積調(diào)整到100％。加入步驟(g)的混合物的調(diào)味成分的類(lèi)型和量應(yīng)該滿(mǎn)足具體懸浮液的目標(biāo)消費(fèi)者，如兒童或成年人的偏好。下面的實(shí)施例提供了本發(fā)明有用方法的更詳細(xì)例子。
用裝有#31號(hào)轉(zhuǎn)頭的Brookfield LV粘度計(jì)測(cè)定懸浮液粘度。將未開(kāi)口瓶中的樣品分散入樣品室中，在水浴中平衡至25℃。平衡后，以1.5rpm攪拌樣品，2分鐘后讀出粘度。
按照上述方法測(cè)定時(shí)，本發(fā)明懸浮液的有用粘度約為1500-7000厘泊，如不小于1800厘泊，或者不小于2300厘泊。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不旨在限制本發(fā)明范圍，但預(yù)上面的詳述和概述一起閱讀能夠進(jìn)一步理解本發(fā)明和制備本發(fā)明組合物的優(yōu)選方法。
實(shí)施例1
無(wú)染料APAP懸浮液
加工方法1.向裝有高剪切真空混合器的配衡容器中加入約35-40重量％的純化水，以達(dá)到適合混合的體積。
2.分散約0.5-1.0％的微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工的)以及約0.1-0.2％的黃原膠并混合，直到水合。
3.加入山梨糖醇溶液，然后加入甘油并混合。
4.加入蔗糖并混合，直到溶解。
5.加入檸檬酸無(wú)水粉末，然后加入預(yù)先溶解于丙烯的對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯并混合，直到溶解。
6.分散APAP，然后是三氯蔗糖和調(diào)味體系，并混合。
7.用純化水使懸浮液達(dá)到最終體積，并在真空下混合以脫氣。
上述方法產(chǎn)生批量約為7570升或2000加侖的無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚懸浮液(100mg/5ml)，pH為5.5。
實(shí)施例2無(wú)染料APAP懸浮液滴劑
加工方法1.向裝有高剪切真空混合器的配衡容器中加入約35重量％的純化水和約24重量％的山梨糖醇，以達(dá)到適合混合的體積。
2.分散約0.5-1.0％的微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工的)以及約0.1-0.2％的黃原膠并混合，直到水合。
3.加入其余的山梨糖醇溶液，然后加入甘油并混合。
4.加入檸檬酸無(wú)水粉末，然后加入預(yù)先溶解于丙烯的對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯并混合，直到溶解。
5.加入APAP，然后是三氯蔗糖和調(diào)味體系，并混合以分散。
6.用純化水使懸浮液達(dá)到最終體積，并在真空下混合以脫氣。
上述方法產(chǎn)生批量為3785升的無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚懸浮液滴劑(80mg/0.8ml)，pH為5.5。
實(shí)施例3無(wú)染料APAP、氫溴酸右美沙芬和鹽酸偽麻黃堿懸浮液滴劑
進(jìn)行實(shí)施例2的方法，除了加入氫溴酸右美沙芬并混合，在微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和黃原膠水合之間溶解。加入鹽酸偽麻黃堿并混合，恰好在加入對(duì)乙酰氨基酚之前溶解。用無(wú)水檸檬酸鈉粉末替代無(wú)水檸檬酸粉末來(lái)調(diào)節(jié)pH。
實(shí)施例4無(wú)染料APAP，氫溴酸右美沙芬，鹽酸偽麻黃堿和馬來(lái)酸氯苯那敏懸浮劑
進(jìn)行實(shí)施例1的方法，除了加入氫溴酸右美沙芬并混合，在微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和黃原膠水合之間溶解。加入馬來(lái)酸氯苯那敏和鹽酸偽麻黃堿并混合，恰好在加入對(duì)乙酰氨基酚之前溶解。
實(shí)施例5
比較含有HFCS的懸浮液和基本不含還原糖的懸浮液無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和鹽酸偽麻黃堿懸浮液滴劑
進(jìn)行實(shí)施例3的方法，除了懸浮液中含有各種水平的高果糖玉米糖漿55％，去除一部分山梨糖醇溶液USP 70％以允許加入各種水平的高果糖玉米糖漿55％。包裝4種樣品，并放在40℃和50℃的應(yīng)激條件下數(shù)周。觀察在各個(gè)時(shí)間(如1周、2周等)上從應(yīng)激條件抽出的樣品后，注意到含有高果糖玉米糖漿55％的樣品發(fā)生的變色水平增加。無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和鹽酸偽麻黃堿懸浮滴中溫度應(yīng)激樣品的變色比較含有HFCS的懸浮液和基本不含還原糖的懸浮液
*顏色觀察值NC無(wú)改變1非常輕微的改變，受過(guò)訓(xùn)練的分析員可以注意到2明確改變，受過(guò)訓(xùn)練的分析員可以注意到3改變，消費(fèi)者很少注意到4確定改變，消費(fèi)者可以注意到5極大的改變含有低至5％w/v還原糖的懸浮液的變色程度顯然高于不含還原糖的優(yōu)選懸浮液。
本發(fā)明范圍不限于說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和本文所述用途，可在不背離本發(fā)明構(gòu)思的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改變。例如，可將其它藥物加入水性懸浮液以提供組合藥物。而且，本發(fā)明藥物懸浮液可用于非藥物成分，包括營(yíng)養(yǎng)物如微生物和礦物質(zhì)。本發(fā)明組合物和方法在醫(yī)藥方面的應(yīng)用可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員目前或?qū)?lái)所知的任何臨床、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的方法和技術(shù)實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明旨在覆蓋本發(fā)明的修改和變化形式，只要它們屬于所附權(quán)利要求書(shū)和其等價(jià)形式的范圍。
權(quán)利要求
1.一種無(wú)染料藥物懸浮液，其包含(a)治療有效量的主要由平均粒度約為10-100微米的第一種基本不溶于水的活性劑組成的第一活性劑；(b)有效量的包含山梨糖醇的非還原甜味劑；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；其中所述無(wú)染料藥物懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
2.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述非還原甜味劑選自非還原糖、多元醇、高強(qiáng)度甜味劑或其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述非還原甜味劑包含蔗糖和山梨糖醇的組合。
4.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述懸浮體系主要由每100mL懸浮液約0.1-0.25克黃原膠和每100mL懸浮液約0.4-1克微晶纖維素組成。
5.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚懸浮液，其特征在于，所述乳濁劑是二氧化鈦。
6.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述懸浮液還包含治療有效量的第二活性劑，所述第二活性劑選自第二種基本不溶于水的活性劑、水溶性活性劑或其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑選自鎮(zhèn)咳藥、祛痰劑、抗組胺劑、擬交感神經(jīng)藥或其混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述至少一種第二活性劑是選自下組的抗組胺劑馬來(lái)酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明及其混合物。
9.如權(quán)利要求7所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明及其混合物。
10.如權(quán)利要求7所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是愈創(chuàng)甘油醚。
11.如權(quán)利要求7所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的擬交感神經(jīng)藥鹽酸偽麻黃堿、苯基丙醇胺及其混合物。
12.如權(quán)利要求7所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑包含鹽酸偽麻黃堿和馬來(lái)酸氯苯那敏。
13.如權(quán)利要求12所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑還包含氫溴酸右美沙芬。
14.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述甜味劑選自木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的淀粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴特、三氯蔗糖、環(huán)拉酸酯鹽、糖精或其混合物。
15.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料藥物懸浮液，每100mL懸浮液包含約25-60克水。
16.如權(quán)利要求1所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其粘度約為1500-7000厘泊。
17.如權(quán)利要求7所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑基本溶解。
18.一種無(wú)染料APAP懸浮液，其包含(a)治療有效量的平均粒度約為10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；其中所述無(wú)染料藥物懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
19.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述非還原甜味劑選自非還原糖、多元醇、高強(qiáng)度甜味劑或其組合。
20.如權(quán)利要求19所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述非還原甜味劑包含蔗糖和山梨糖醇的組合。
21.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述懸浮體系主要由每100mL懸浮液約0.1-0.25克黃原膠和每100mL懸浮液約0.4-1克微晶纖維素組成。
22.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚懸浮液，其特征在于，所述乳濁劑是二氧化鈦。
23.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述懸浮液還包含治療有效量的第二活性劑，所述第二活性劑選自第二種基本不溶于水的活性劑、水溶性活性劑或其組合。
24.如權(quán)利要求23所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑選自鎮(zhèn)咳藥、祛痰劑、抗組胺劑、擬交感神經(jīng)藥或其混合物。
25.如權(quán)利要求24所述的無(wú)染料藥物懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的抗組胺劑馬來(lái)酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明及其混合物。
26.如權(quán)利要求24所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明及其混合物。
27.如權(quán)利要求24所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是愈創(chuàng)甘油醚。
28.如權(quán)利要求24所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的擬交感神經(jīng)藥鹽酸偽麻黃堿、苯基丙醇胺及其混合物。
29.如權(quán)利要求24所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑包含鹽酸偽麻黃堿和馬來(lái)酸氯苯那敏。
30.如權(quán)利要求29所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑還包含氫溴酸右美沙芬。
31.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，還包含味道遮蔽組合物，其包含至少一種甜味劑和至少一種調(diào)味劑。
32.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述甜味劑選自木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的淀粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴特、三氯蔗糖、環(huán)拉酸酯鹽、糖精或其混合物。
33.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，每100mL懸浮液中存在約25-60克水。
34.如權(quán)利要求18所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其粘度約為1500-7000厘泊。
35.如權(quán)利要求24所述的無(wú)染料APAP懸浮液，其特征在于，所述第二活性劑基本溶解。
36.一種無(wú)染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克抗微生物性防腐劑，所述防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或其組合；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中所述無(wú)染料APAP懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
37.一種無(wú)染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；選自下組的活性藥物約0.1-1克鹽酸偽麻黃堿、約0.01-0.07克馬來(lái)酸氯苯那敏、約0.05-0.5克氫溴酸右美沙芬或其混合物；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克抗微生物性防腐劑，所述防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或其組合；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中所述無(wú)染料對(duì)乙酰氨基酚懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種無(wú)染料藥物懸浮液和相關(guān)方法，所述藥物懸浮液含有治療有效量的主要由平均粒度約為10－100微米的第一種基本不溶于水的活性劑組成的第一活性劑，有效量的非還原甜味劑；有效量的水和有效量的懸浮體系；其中所述無(wú)染料藥物懸浮液的pH約為5－6，基本不含還原糖。
文檔編號(hào)A61K47/16GK101065111SQ200580037200
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
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