專利名稱：用于緩釋藥物的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋藥物制劑。更明確地，本發(fā)明涉及保持親水片劑的完整性的藥物制劑，其包含取代的直鏈淀粉作為基質(zhì)用于包含在所述片劑中的藥物的緩釋。
背景技術(shù)：
控釋藥物系統(tǒng)和它們的特點(diǎn)多年來，對藥物給藥特性的關(guān)注越來越多，其已經(jīng)導(dǎo)致允許控釋藥物的新藥物劑型的開發(fā)。
在許多可用于控釋藥物的口服劑型中，片劑由于它們高度有效率的制造工藝而在制藥工業(yè)中引起人們較大的興趣。
通過直接壓制藥物和聚合物的混合物而獲得的基質(zhì)片劑是口服獲得所述活性成分控釋的最簡單的方式。當(dāng)然，這些片劑還顯示良好的機(jī)械性質(zhì)(即，片劑的硬度和耐碎性)以符合制造加工、隨后的操作和包裝的要求。
另外，基質(zhì)聚合物應(yīng)當(dāng)是易于獲得的，生物可適合的和無毒的，附帶條件是生物可降解合成聚合物具有在降解產(chǎn)物的吸收后可能有毒性的缺點(diǎn)。
多糖基質(zhì)幾種類型的聚合物目前已經(jīng)作為用于控釋藥物的基質(zhì)被提出。用于親水性基質(zhì)的這些聚合物的例子為一些纖維素衍生物，如羥基丙基甲基纖維素，非纖維素的多糖，如瓜耳膠或藻酸鹽衍生物，丙烯酸系聚合物，如Carbopol[Buri P.和Doelker E.，Pharm.Acta Helv.，55，189-197(1980)]。除了上述聚合物外，還有人已經(jīng)提出聚(乙烯吡咯烷酮)[Lapidus H.和Lordi N.G.，J.Pharm.Sci.，57，1292-1301(1968)]。其它聚合物，例如乙基纖維素或聚氯乙烯，已經(jīng)用于惰性基質(zhì)[Salomon J.-L.和Doelker E.，Pharm.Acta Helv.，55，174-182(1980)]。
用于片劑的多糖生物可降解基質(zhì)是令人感興趣的，因?yàn)樘烊划a(chǎn)物，如淀粉的降解在人體內(nèi)自然發(fā)生[Kost J.等人，Biomaterials，11，695-698(1990)]。
淀粉由兩種截然不同的部分組成(1)直鏈淀粉，包含約4,000個(gè)葡萄糖單位的沒有分支的部分，和(2)支鏈淀粉，包含約100,000個(gè)葡萄糖單位的有支化的部分[Biliaderis C，Can.J.Physiol.Pharmacol.，69，60-78(1991)]。
已經(jīng)有人提出非改性的，改性的，衍生化的和交聯(lián)的淀粉在片劑中作為粘合劑、崩解劑或填充劑[Short等人，美國專利3,622,677和4,072,535；Trubiano，美國專利4,369,308；McKee，美國專利3,034,911]，但沒有描述控釋的性質(zhì)。因此，當(dāng)考慮本發(fā)明時(shí)，這些專利是不相關(guān)的。
一些文獻(xiàn)已經(jīng)公開了物理和化學(xué)改性的淀粉用于藥物緩釋的用途。這些論文的作者已經(jīng)提出了淀粉的常見類型，即，包含少量直鏈淀粉的那些，并且甚至連直鏈淀粉的作用都沒有提及，也沒有提及直鏈淀粉自身[Nakano M.等人，Chem.Pharm.Bull.，35，4346-4350(1987)；Van Aerde P.等人，Int.J.Pharm.，45，145-152(1988)]。一些文獻(xiàn)甚至認(rèn)為存在于用于藥物緩釋片劑中的熱改性的淀粉中的直鏈淀粉具有相反的作用[Hermann J.等人，Int.J.Pharm.，56，51-63&65-70(1989)和Int.J.Pharm.，63，201-205(1990)]。
用于藥物制劑的直鏈淀粉的物理改性也已經(jīng)有人提出非粒狀直鏈淀粉作為粘合劑-崩解劑[Nichols等人，美國專利3,490,742]，和玻璃狀直鏈淀粉作為用于口服的，延時(shí)釋放的組合物的包衣，因?yàn)樗霭逻M(jìn)入結(jié)腸可酶降解[Alwood等人，美國專利5,108,758]。這些專利不涉及作為用于藥物緩釋的基質(zhì)賦形劑的取代的直鏈淀粉，并因此，與本發(fā)明不相關(guān)。
Wai-Chiu C.等人[Wai-Chiu等人，美國專利5,468,286]公開了用于制造片劑、小顆粒、膠囊劑或顆粒劑的淀粉粘合劑和/或填充劑。所述片劑的賦形劑通過將淀粉用α-1，6-D-葡萄糖水解酶進(jìn)行酶促脫支化以形成至少20wt％的“短鏈直鏈淀粉”而制備。對于該賦形劑沒有要求控釋性質(zhì)的權(quán)利。另外，淀粉(非改性的、改性的或交聯(lián)的)必須用α-1，6-D-葡萄糖水解酶進(jìn)行酶促處理以使其脫支化并形成所謂的“短鏈直鏈淀粉”。因此，具有高含量支鏈淀粉的淀粉明顯是優(yōu)選的，并且直鏈淀粉因?yàn)椴豢赡苓M(jìn)行脫支化而被舍棄為不合適的，因?yàn)樗鼪]有分支。直鏈淀粉的作用不僅沒有被提及而且被認(rèn)為是相反的。
關(guān)于這篇文獻(xiàn)，必須強(qiáng)調(diào)的是“短鏈直鏈淀粉”是不存在的。在本說明書和所附的權(quán)利要求中，當(dāng)使用術(shù)語“直鏈淀粉”時(shí)，其僅指具有長鏈的直鏈淀粉，其由大于250個(gè)通過α-1，4-D葡萄糖鍵，以線性序列結(jié)合的葡萄糖單元(根據(jù)大部分科學(xué)文獻(xiàn)為1,000至5,000個(gè)單元)組成。這完全不同于20至25個(gè)葡萄糖單元的短鏈。因此，這篇文獻(xiàn)與本發(fā)明不相關(guān)，本發(fā)明關(guān)心保持取代的直鏈淀粉基質(zhì)片劑的完整性的具體藥物制劑。
有幾篇專利涉及交聯(lián)的直鏈淀粉的在用于藥物控釋的片劑中或在某些情況下作為粘合劑-崩解劑的用途[Mateescu等人，美國專利5,456,921；Mateescu等人，美國專利5,603,956；Cartilier等人，美國專利5,616,343；Dumoulin等人，美國專利5,807,575；Chouinard等人，美國專利5,885,615；Cremer等人，美國專利No.6,238,698]。
Lenaerts V.等人[美國專利6,284,273]公開了交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉，其具有對淀粉酶的抗性。這些淀粉酶抗性的淀粉通過用多羥基化合物共交聯(lián)具有高含量直鏈淀粉的淀粉而獲得?？捎米髟诮宦?lián)所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉之前添加到用于控制釋放的具有高含量直鏈淀粉的淀粉的添加劑的合適的試劑包括但不限于聚乙烯醇、β-(1-3)木聚糖、黃原酸膠、長角豆膠和瓜耳膠。
Lenaerts V.等人[美國專利6,419,957]公開了具有官能團(tuán)的交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉作為用于減緩藥物試劑釋放的基質(zhì)。該基質(zhì)片劑賦形劑通過包含如下步驟的方法制備(a)將具有高含量直鏈淀粉的淀粉與交聯(lián)劑反應(yīng)，在每100g具有高含量直鏈淀粉的淀粉的約0.1g至約40g的交聯(lián)劑的濃度下交聯(lián)，以提供交聯(lián)的直鏈淀粉；和(b)將所述交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉與帶有官能團(tuán)的試劑在每100g交聯(lián)的直鏈淀粉的約75g至約250g的帶有官能團(tuán)的試劑的濃度下反應(yīng)以提供交聯(lián)的具有官能團(tuán)的直鏈淀粉。
Lenaerts V.等人[美國專利6,607,748]公開了用于控釋藥物制劑的交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉和制造方法。這種交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉通過如下步驟制備(a)具有高含量直鏈淀粉的淀粉的交聯(lián)和化學(xué)改性，(b)膠凝化，和(c)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末。
所有這些專利僅公開了交聯(lián)的直鏈淀粉和一些它的變體，它們與用于本發(fā)明中的線性取代的直鏈淀粉是有區(qū)別的。
如上所述，羧基甲基淀粉已經(jīng)公開作為片劑崩解劑[McKee，美國專利3,034,911]。這可解釋為所有在本發(fā)明中使用或公開的淀粉包含低水平的直鏈淀粉，并且人們今天已經(jīng)知道高含量直鏈淀粉是獲得藥物緩釋性質(zhì)的重要特性[Cartilier等人，美國專利5,879,707，Substitutedamylose as a matrix for sustained drug release]。
例如，Mehta A.等人[美國專利4,904,476]還公開了羥基乙酸淀粉鈉作為崩解劑的用途。該專利僅考慮與考慮具有高含量直鏈淀粉的淀粉的本發(fā)明相對立的具有低含量直鏈淀粉的羧基甲基淀粉，而且公開了與控釋體系相對立的崩解劑。
Staniforth J.等人[美國專利5,004,614]公開了具有包被和具有用于藥物釋放的孔的控釋裝置，所述包被在調(diào)劑期間對環(huán)境流體的進(jìn)入是基本上不能透過的并對所述活性試劑的脫離是基本上不能透過的。交聯(lián)的和未交聯(lián)的羧基甲基淀粉鈉是尤其被提出的用于包被的材料。
當(dāng)考慮到結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和所涉及的釋放機(jī)制時(shí)，描述于本文中的包被的控釋體系完全不同于基質(zhì)片劑。同樣，穿透所述包被的孔的必須存在使其不同于本發(fā)明。另外，如本發(fā)明所述的親水基質(zhì)體系，必然暗示水可穿透所述片劑，這與需要不能使水性環(huán)境透過的包被的美國專利5,004,614的發(fā)明相反。最后，沒有提及具有作為本發(fā)明的本質(zhì)特點(diǎn)的高含量直鏈淀粉的必要性。
Cartilier L.等人[美國專利5,879,707]公開了用于口服給藥的藥物緩釋片劑，其由壓制的至少兩種干燥粉末的摻混物組成，所述兩種干燥粉末包括至少一種藥物的粉末和用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末。所述緩釋基質(zhì)主要由非結(jié)晶的、非交聯(lián)的、取代的直鏈淀粉組成，這種直鏈淀粉通過在堿性介質(zhì)中將直鏈淀粉與至少一種可與所述直鏈淀粉分子的羥基進(jìn)行官能性反應(yīng)的有機(jī)取代基反應(yīng)而制備。

發(fā)明內(nèi)容
取代的直鏈淀粉是已知的用于通過直接壓制而制備藥物緩釋親水基質(zhì)片劑的令人感興趣的賦形劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在將親水基質(zhì)片劑浸入到經(jīng)歷模擬口服藥物劑型經(jīng)過沿著胃腸道的周圍環(huán)境的pH演變的pH改變的介質(zhì)中的時(shí)候，為了保持溶脹的親水基質(zhì)片劑的完整性，被包含至少一個(gè)羧基的有機(jī)基團(tuán)取代的具有高含量直鏈淀粉的淀粉可有利地與電解質(zhì)組合。
在沒有電解質(zhì)的情況下，這樣溶脹的片劑產(chǎn)生所述片劑局部的裂縫和/或部分或完全分離以釋放所述片劑的內(nèi)應(yīng)力，這妨礙了它們正常的和安全的治療用途。令人驚奇地，電解質(zhì)的加入提供了所述溶脹基質(zhì)結(jié)構(gòu)的完全穩(wěn)定或至少顯著延緩了上述問題的出現(xiàn)和/或降低了它們的強(qiáng)度。
更具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑可通過加入電解質(zhì)而被有利地改進(jìn)。這種加入允許保持所述溶脹的基質(zhì)片劑的完整性，同時(shí)允許所述藥物的控釋和緩釋具有顯著接近于線性釋放的特點(diǎn)。
因此本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供用于口服給藥至少一種藥物的具有改進(jìn)的完整性的藥物緩釋片劑，其中所述的片劑由壓制的至少三種干燥粉末的摻混物組成，所述三種干燥粉末包括所述至少一種藥物的粉末，用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，所述的緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉被至少一種包含至少一個(gè)羧基的有機(jī)取代基取代，和至少一種電解質(zhì)的粉末。
優(yōu)選地，所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉被至少一種有機(jī)取代基取代，所述有機(jī)取代基是包含2至4個(gè)碳原子的羧基烷基，該羧基烷基的鹽或其混合物。更優(yōu)選地，所述有機(jī)取代基為羧基甲基，羧甲基鈉或其混合物。
有利地，所述取代的直鏈淀粉的取代程度，其表達(dá)為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的所述至少一個(gè)有機(jī)取代基的摩爾數(shù)比例，其為等于或大于0.1。更有利地，所述取代程度為0.1至0.4。
根據(jù)本發(fā)明使用的電解質(zhì)可以是干粉形式或被吸附在干粉上的液體形式。
優(yōu)選地，所述電解質(zhì)由低分子量電解質(zhì)組成，所述低分子量電解質(zhì)可選自作為強(qiáng)電解質(zhì)或弱電解質(zhì)的強(qiáng)酸或弱酸，強(qiáng)堿或弱堿和鹽。它們還可以包含緩沖鹽。
同樣優(yōu)選地，所述電解質(zhì)選自弱有機(jī)堿和弱有機(jī)酸。更優(yōu)選地，它們由鹽組成。
強(qiáng)電解質(zhì)優(yōu)于弱電解質(zhì)。
可用于本發(fā)明的最優(yōu)選的電解質(zhì)為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈣、硫酸鈉、檸檬酸、精氨酸鹽酸鹽、尿素、酸式磷酸鈉和磷酸氫二鈉。
存在于片劑中的藥物可具有從極易溶解至極微溶的溶解度。其可以是任何藥物適當(dāng)?shù)男问?，如鹽、游離堿或游離酸。本發(fā)明的片劑還可以包括多于一種的藥物。
本發(fā)明的片劑還可以包括至少一種其它賦形劑，如常用于該制藥領(lǐng)域中的那些。例如，所述賦形劑可由羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，如硬脂酸鎂的潤滑劑，著色劑，抗氧化劑和/或填充劑組成。
令人驚奇地，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含極易溶解的離子型藥物的具有高含量直鏈淀粉的羧基甲基淀粉基質(zhì)片劑顯示關(guān)于釋放速率和基質(zhì)完整性的出色的性質(zhì)，特別是當(dāng)它們包含高濃度的所述藥物的時(shí)候。在這種情況下，所述藥物同樣起到電解質(zhì)的作用。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于口服給藥至少一種藥物的具有改進(jìn)的完整性的藥物緩釋片劑，其中所述的片劑由壓制的至少兩種干燥粉末的摻混物組成，所述兩種干燥粉末包括所述至少一種藥物的粉末，所述至少一種藥物為極易溶解的離子型藥物，其占所述片劑總重量的至少20wt％，和用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，所述的緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉被至少一種有機(jī)取代基取代，所述有機(jī)取代基選自羧甲基、羧甲基鈉及其混合物，所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的羧基甲基取代基的摩爾數(shù)比例，其等于或大于0.1。
優(yōu)選地，所述取代的直鏈淀粉的淀粉的取代程度為0.1至0.4。
根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)其它目的片劑還可包括至少一種其它賦形劑。合適的賦形劑為在該制藥領(lǐng)域中公知的賦形劑并包括，但不限于，羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，如硬脂酸鎂的潤滑劑，著色劑，抗氧化劑和/或填充劑。
本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)將基于對如下非限制性的詳細(xì)說明和實(shí)施例的閱讀，以及參考所附的附圖而更好地理解。


圖1表示對于具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑所觀察到的裂縫的不同類型a)C1；b)nC1；c)C2。
圖2表示對于具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑所觀察到的爆裂的不同類型a)DC＝雙錐(注意到在這個(gè)具體的情況下也出現(xiàn)一些C2裂縫)；b)M*＝蘑菇型，但僅在一個(gè)面上。第二種片劑已經(jīng)被干燥但仍然保持其特征結(jié)構(gòu)。
圖3為顯示對于包含10％的藥物的400-mg片劑，在酸性和適當(dāng)堿性的介質(zhì)中從SA，CA.lab-1.55基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)的圖。
圖4為顯示對于包含10％的藥物的400-mg片劑，從SA，CA.lab-1.8、SA，CA.lab-1.55和SA，G-2.7基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)的圖。將SA，CA.lab基質(zhì)片劑在酸性介質(zhì)(pH＝1.2)中浸泡1小時(shí)，并且然后在適當(dāng)堿性的介質(zhì)(pH＝7.4)中浸泡。從美國專利5,879,707中提取的SA，G-2.7的數(shù)據(jù)在完全類似于SA，CA.lab片劑測試的實(shí)驗(yàn)條件下獲得，除了使用恒定pH的介質(zhì)(pH＝7.4)。
圖5為顯示對于包含10％的藥物和不同氯化鈉裝載(0、10和15％)的400-mg片劑，從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)的圖。
圖6為顯示對于包含10％的藥物和10％氯化鈉的400-mg片劑，當(dāng)將它們在酸性介質(zhì)中浸泡0.5、1或2小時(shí)時(shí)，從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)的圖。
圖7為顯示對于包含不同藥物裝載(20、37.5、50和60％)的800-mg片劑，從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中釋放的假麻黃堿鹽酸鹽(PE)的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)的圖。
圖8為顯示藥物總釋放時(shí)間(小時(shí))對在不同重量(400、600和800mg)的SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中的假麻黃堿鹽酸鹽(PE)的百分比(％)的函數(shù)的圖。
發(fā)明詳述初步考慮Cartilier L.等人[美國專利5,879,707]公開了用于口服給藥的藥物緩釋片劑，其由壓制的至少兩種干粉的摻混物組成，所述兩種干粉包括至少一種藥物的粉末和用于該藥物的緩釋基質(zhì)的粉末。所述緩釋基質(zhì)基本上由通過在堿性介質(zhì)中將直鏈淀粉與至少一個(gè)具有可與所述直鏈淀粉分子的羥基反應(yīng)的官能團(tuán)的有機(jī)取代基反應(yīng)而制備的非結(jié)晶的、非交聯(lián)的取代的直鏈淀粉組成。典型的取代的直鏈淀粉片劑在水中溶脹，但不同于常規(guī)可溶脹的親水基質(zhì)，其在溶脹狀態(tài)具有令人驚奇的高的機(jī)械強(qiáng)度。結(jié)果，可以創(chuàng)建即使存在機(jī)械應(yīng)力例如，在胃腸道給藥后，而不顯示任何崩解作用的片劑。本發(fā)明的多個(gè)方面還包括在科技文獻(xiàn)中[Chebli C.和Cartilier L.，J.Pharm.Belg.，54(2)，51-53&54-56(1999)；Chebli C.等人.，Pharm.Res.，16(9)，1436-1440(1999)；Chebli C.和Cartilier L.，Int.J.Pharm.，193(02)，167-173(2000)；Chebli C.等人，Int.J.Pharm.，222(2)，183-189(2001)，Cartilier L.等人，Proceedingsof ISAB2-2005，第102頁，3rdInternational Symposium on AdvancedBiomaterials/Biomechanics，四月3-6，2005]。
然而關(guān)于本發(fā)明可以進(jìn)行公開于美國專利5,879,707中的數(shù)個(gè)觀察-在上述文獻(xiàn)中提供的所有實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了非離子取代的直鏈淀粉聚合物的用途，盡管專利5,879,707沒有將其自身限制于非離子取代基并提出了接枝羧基(-COOH)取代基保護(hù)親水基質(zhì)使其免受酶的降解作用的可能性。
-在保持于恒定pH(pH＝7.34)的水性介質(zhì)中進(jìn)行體外藥物釋放測試。由于所述取代的直鏈淀粉聚合物是非離子性的，膠凝化性質(zhì)不是pH依賴的，并因此，不需要進(jìn)行在模擬胃腸道的pH變化的pH梯度中的釋放實(shí)驗(yàn)。
-同樣，優(yōu)選地，所述取代的直鏈淀粉的取代基對直鏈淀粉比例(以每kg直鏈淀粉的取代基的摩爾數(shù)表示)為等于或高于0.4。更優(yōu)選地，該比例為0.4至7.0。
-另外，如果用于所述片劑中的一種或多種藥物是極微溶的，這些藥物的粉末可占所述片劑的高達(dá)80wt％。然而，如果所述一種或多種藥物是高度易溶的，這些藥物的粉末應(yīng)當(dāng)不超過所述片劑的40wt％。另外，從水楊酸鈉獲得的結(jié)果，對于包含10％藥物的400-mg片劑，易溶的藥物(參見實(shí)施例5和圖16)顯示釋放95％藥物的時(shí)間為6.5小時(shí)，這說明在緩釋方面，是受控釋放但性能較差。
另一方面，羧甲基淀粉，即，包含少量直鏈淀粉的，并且與氯代乙酸和氯代乙酸鈉反應(yīng)的淀粉，其被用作在即時(shí)釋放片劑中的崩解劑以促進(jìn)它們快速崩解和隨后使現(xiàn)在分散于水性環(huán)境中的活性成分快速溶出[Bolhuis G.K.等人，Drug Develop.Ind.Pharm.12(4)，621-630(1986)；Bolhuis G.K等人，Acta Pharm.Tech.，30(1)，242-32(1984)]。其中這樣的產(chǎn)品已經(jīng)以商標(biāo)Explotab市售。其目標(biāo)是與親水基質(zhì)體系相反的目的，其中所述親水基質(zhì)體系盡力保持所述劑型的完整性以緩慢釋放所述活性成分。注意到可侵蝕的基質(zhì)僅為其中物理和/或化學(xué)的基質(zhì)降解是逐步的并且是受控的以允許所述活性成分受控釋放的特定情況。
盡管將羧甲基淀粉用作崩解劑，評價(jià)羧甲基直鏈淀粉的緩釋性質(zhì)，更確切的是具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉的緩釋性質(zhì)仍是令人感興趣的，因?yàn)榫哂械秃恐辨湹矸鄣聂燃谆矸垡呀?jīng)用于患者數(shù)十年并因此證明了其安全性。同樣，由于羧甲基直鏈淀粉是將用于口服藥物緩釋的離子型聚合物，因此體外釋放試驗(yàn)?zāi)壳靶枰紤]在胃腸道中出現(xiàn)的pH變化。
問題根據(jù)美國專利5,879,707已經(jīng)獲得了包含具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉和藥物的基質(zhì)片劑并測試了它們的釋放性質(zhì)。它們的釋放性質(zhì)還已經(jīng)在模擬當(dāng)穿過胃腸道時(shí)所述片劑環(huán)境的pH變化的pH梯度中，即從強(qiáng)酸到適當(dāng)堿性的環(huán)境中被評價(jià)。
包含通過與氯代乙酸和氯代乙酸鈉的酯化反應(yīng)而取代的具有高含量直鏈淀粉的淀粉的基質(zhì)片劑顯示在適當(dāng)堿性的介質(zhì)，即pH＝7.4的水溶液中的良好的緩釋性質(zhì)。令人驚奇地，對于所述片劑最佳的緩釋性質(zhì)和對應(yīng)力的良好的機(jī)械耐受性而選擇的片劑，當(dāng)在pH＝7.4的水溶液中溶脹時(shí)，出現(xiàn)裂縫，分成在它們中心松散連接的兩部分，或甚至在用pH梯度評價(jià)它們時(shí)分裂成幾個(gè)部分。一些包含具有非常低的取代程度的具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉的片劑存在相同的問題，無論將它們浸入何種水性介質(zhì)中。
這些片劑的如此差的機(jī)械性質(zhì)阻礙了它們正常的治療用途。事實(shí)上，當(dāng)胃蠕動時(shí)，在該制劑上施加顯著的物理力，所述片劑斷裂分開的風(fēng)險(xiǎn)很大，這可能導(dǎo)致藥物的突釋，尤其當(dāng)所述藥物是有易溶的或極易溶解的時(shí)候。另外，所述基質(zhì)片劑的完整性必須嚴(yán)格保持于例如干燥或壓制包衣的片劑、雙層或多層片劑和幾何形狀控釋片劑的情況解決方案在上述參考文獻(xiàn)中多種取代的直鏈淀粉片劑的溶脹，當(dāng)與通常的親水基質(zhì)，如羥基丙基甲基纖維素相比時(shí)，可描述為中度。這對于包含非常剛性的凝膠的本發(fā)明的具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉片劑是特別正確的。進(jìn)行的設(shè)想是所述凝膠的剛性及其緊密的網(wǎng)絡(luò)阻止了水滲透到所述片劑中，但更重要的是強(qiáng)烈地降低了溶解的藥物從所述基質(zhì)片劑中的擴(kuò)散。因此，所述藥物以溶解狀態(tài)積聚在所述片劑中，因而增加了內(nèi)部滲透壓，其最終導(dǎo)致所述片劑局部的裂縫和/或部分或完全分離以釋放所述片劑的內(nèi)應(yīng)力。
解決上述問題的最容易的符合邏輯的方法將是增加所述藥物的濃度以降低所述聚合物的濃度，從而降低所述凝膠網(wǎng)絡(luò)的緊密性。事實(shí)上，希望的是增加片劑的多孔性將解決缺乏凝膠彈性的問題，但這樣的方法是不成功的。
解決上述問題的第二個(gè)符合邏輯的方法是將溶脹的聚合物(離子型或非離子型的)加入以保持所述具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉片劑的完整性，希望將這些聚合物與具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉組合以創(chuàng)建更有彈性的和更不稠密的網(wǎng)絡(luò)以促進(jìn)藥物擴(kuò)散，從而釋放所述基質(zhì)片劑的內(nèi)應(yīng)力。這個(gè)方法也完全失敗，如基于加入類似的物質(zhì)(具有高或低直鏈淀粉含量的預(yù)膠凝化的淀粉，可溶性淀粉衍生物)那樣。盡管事實(shí)上該方法類似于增加藥物濃度，但加入非離子型可溶填充劑還是被嘗試但被證明是不成功的。最后，加入不溶的離子型填充劑也失敗了。
當(dāng)將電解質(zhì)溶解于水中時(shí)，溶質(zhì)在該溶液中以離子形式存在。強(qiáng)電解質(zhì)，如NaCl或HCl在適當(dāng)濃度的水溶液中幾乎完全以離子形式存在。無機(jī)酸如HCl、HNO3、H2SO4，無機(jī)堿如堿金屬族的NaOH和KOH，堿土金屬族的Ba(OH)2和Ca(OH)2，和大部分無機(jī)和有機(jī)鹽是高度離子化的并屬于強(qiáng)電解質(zhì)類。對于弱電解質(zhì)如乙酸，在分子和離子之間存在平衡。大部分有機(jī)酸和堿和一些無機(jī)化合物，例如H3BO3和NH4OH屬于弱電解質(zhì)類。甚至一些鹽和復(fù)鹽也是弱電解質(zhì)[Martin A.等人，Physical Pharmacy，1983a]。
電解質(zhì)理論已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在制藥領(lǐng)域中的多種應(yīng)用。經(jīng)常地，如果一種有機(jī)藥物是難溶的，人們將其合成為鹽以增加該藥物的水溶性。同樣，將電解質(zhì)加入以調(diào)節(jié)可注射溶液的浸透壓以使它們等滲。滲透泵是一種公知的藥物遞送裝置的類型，其中鹽的使用產(chǎn)生推動力，即滲透壓，這允許常量的藥物通過在所述核心周圍的半透膜上鉆的孔釋放[Martin A.等人，Physical Pharmacy，1983b]。電解質(zhì)可用作滲透劑，盡管也可采納非離子型物質(zhì)“在本發(fā)明中用作釋放改性劑的滲透劑(Osmagent)包括例如，氯化鈉、氯化鈣、乳酸鈣、硫酸鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、尿素和許多其它本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)化合物”[美國專利5,004,614]。這確實(shí)是滲透劑促進(jìn)和加速藥物釋放的經(jīng)典應(yīng)用。所有這些應(yīng)用基于這樣的事實(shí)電解質(zhì)通常是高度易溶的和因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生由它們在水性介質(zhì)中的溶解導(dǎo)致的滲透壓。
將電解質(zhì)加入到所述具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)制劑中，典型地，氯化鈉，這與邏輯上應(yīng)當(dāng)做的相反。事實(shí)上，氯化鈉將抽吸更多的水并迅速進(jìn)入片劑中，因此增加了內(nèi)部滲透壓，并使得所述片劑出現(xiàn)裂縫，分成在它們的中心松散連接的兩部分，或者甚至爆裂成數(shù)個(gè)部分，并且所有這些比不存在所述的電解質(zhì)的情況更迅速和在更高水平。令人驚奇地，電解質(zhì)的加入使所述溶脹的基質(zhì)結(jié)構(gòu)完全穩(wěn)定或至少顯著延遲了上述問題的出現(xiàn)和/或降低了它們的強(qiáng)度，從而使其可用于口服藥物遞送。然而，強(qiáng)電解質(zhì)比弱電解質(zhì)如弱有機(jī)酸和堿更優(yōu)選。
令人驚奇地，觀察到包含極易溶解的離子型藥物如假麻黃堿鹽酸鹽的具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑顯示出關(guān)于釋放速率和基質(zhì)完整性方面出色的性能，尤其當(dāng)它們包含高濃度的所述藥物的時(shí)候。在極易溶解的離子型藥物的情況下，當(dāng)需要制劑包含低的藥物濃度的時(shí)候，由電解質(zhì)替代，至少部分地替代常規(guī)填充劑如乳糖可能是有用的。
本發(fā)明的藥物緩釋片劑通過壓制作為自身已知的干粉的摻混物而制備，所述干粉包括至少一種制藥藥物粉末，至少一種用作緩釋基質(zhì)的具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉和電解質(zhì)的粉末。如果需要，所述片劑還可包括同樣以粉末形式的少量的潤滑劑，以及一種或多種填充劑。如果需要，可用兩種或更多種的藥物的混合物替代一種藥物。一旦所述藥物和所述其它成分已經(jīng)通常通過常規(guī)方法，包括但不限于粉末摻混、干式或濕式造粒而被摻混，將所形成的摻混物壓制以形成片劑。制備這種片劑的方法在本領(lǐng)域中是公知的并且不需要進(jìn)一步描述。本發(fā)明的藥物緩釋片劑還可以是干式包被的類型，其通過例如直接壓制而制備。再次說明，制備干式包被片劑的方法是公知的并且不需要進(jìn)一步描述。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1基質(zhì)片劑的制備考慮到本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥物緩釋片劑，該片劑主要由壓制的至少三種干燥粉末的摻混物組成，所述三種干粉包括至少一種藥物的粉末，用于該藥物的緩釋基質(zhì)的粉末和至少一種電解質(zhì)的粉末，所述基質(zhì)片劑的制備將在下文中說明。所述一種或多種藥物，高直鏈淀粉取代的淀粉，電解質(zhì)和多種用于基質(zhì)制劑的賦形劑在此提出，作為所述片劑的制備過程。
為了說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)選擇多種藥物作為用于評價(jià)溶脹基質(zhì)片劑完整性或用于研究釋放特性的藥物模型。注意到一些其它藥物在本發(fā)明的說明書中被簡單描述。為了清楚，采用在表1中報(bào)道的某些說明性術(shù)語。它們涉及在藥典專論中給出的溶解度的范圍[″TheUnited States Pharmacopeia XXIII-The National Formulary XVIII″，1995]。這些術(shù)語定義在第2071頁上的名稱為“Description andSolubility”的表中，該表給出對于一份溶質(zhì)所需的相應(yīng)的溶劑的份數(shù)。在實(shí)施例中報(bào)道的和/或在本文中簡單說明的多種藥物的溶解性如下所述表1.U.S.P.XXIII溶解性說明

首先，通過將具有高含量直鏈淀粉的淀粉(Hylon VII，TheNational Starch and Chemical Company，Bridgewater，NJ，U.S.A.)與氯乙酸鈉(Aldrich Chemical Company，Saint Louis，MO，U.S.A.)，在強(qiáng)堿性介質(zhì)中反應(yīng)而制備取代的直鏈淀粉(SA)[參見美國專利5,879,707]。通過簡單改變?nèi)〈?具有高含量直鏈淀粉的淀粉的比例而獲得不同程度的取代。根據(jù)本實(shí)施例制備的產(chǎn)物被稱為SA，CA.lab-n，其中“SA”指高直鏈淀粉取代的淀粉，“CA”定義所用的取代基，這里是氯乙酸鹽，“.lab”指在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下獲得的批次，并且“n”表示表達(dá)為“每kg具有高含量直鏈淀粉的淀粉的取代基的摩爾”比例的取代程度(DS)。值得記住的是Hylon VII包含約70％的直鏈淀粉鏈和30％的支鏈淀粉。注意到將在實(shí)施例10中使用的SA，CA.lab-0.00為以除了不向所述反應(yīng)介質(zhì)中加入反應(yīng)物的相同方式處理的具有高含量直鏈淀粉的淀粉。
其次，具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉鈉直接得自RoquetteFrères S.A.(Lestrem，F(xiàn)rance)。然而，SA，CA試批號用醇替代丙酮進(jìn)行干燥。所述DS以不同于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模批次的另一種方式表達(dá)其定義為反應(yīng)物的摩爾數(shù)除以脫水葡萄糖的摩爾數(shù)；脫水葡萄糖的摩爾數(shù)通過將淀粉的干重除以162(162＝一個(gè)單位的脫水葡萄糖的分子量)而得。SA，CA-0.05(更精確地為0.046)和0.07(更精確地為0.067)用于本發(fā)明。
一些電解質(zhì)也包括在本發(fā)明中氯化鈉、酸式磷酸鈉、磷酸氫二鈉、精氨酸鹽酸鹽和檸檬酸最后，當(dāng)確切的賦形劑為所評價(jià)的制劑的部分時(shí)，它們的作用在適當(dāng)?shù)膶?shí)施例中說明。
片劑已經(jīng)通過直接壓制而制備，即，藥物，SA，CA.lab-n或SA，CA-n，任選的電解質(zhì)，和任選的賦形劑的干燥混合，隨后壓制。將所述藥物和所述制劑的其它組分在研缽中手工混合。為了溶脹基質(zhì)的完整性評價(jià)，將每個(gè)重量為400mg的片劑在2.5噸/cm2的壓力下在IR30-噸壓具上(C-30 Research&Industrial Instruments Company，London，U.K.)壓制20秒。該片劑的直徑為1.26cm。為了藥物釋放的評價(jià)，將每個(gè)重量為400、600或800mg的片劑在2.5噸/cm2的壓力下在IR30-噸壓具(C-30 Research&Industrial Instruments Company)上壓制20秒。該片劑的直徑為1.26cm。
實(shí)施例2溶脹片劑完整件的評價(jià)本發(fā)明的申請人觀察到具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑當(dāng)在水溶液中溶脹時(shí)，特別是當(dāng)通過pH梯度時(shí)顯示出裂縫，分成在它們中間松散連接的兩部分或甚至分裂成幾個(gè)部分。令人驚奇地，注意到電解質(zhì)的加入使所述溶脹的基質(zhì)結(jié)構(gòu)完全穩(wěn)定或至少顯著延緩上述問題的出現(xiàn)和/或減少它們的強(qiáng)度，從而使其應(yīng)用于口服藥物遞送。因此，已經(jīng)設(shè)計(jì)出標(biāo)準(zhǔn)化方法以描述在將所述片劑浸入到水溶液中的過程中的變化以及它們顯現(xiàn)的時(shí)刻。
將如在上文實(shí)施例1中公開的那樣制備的片劑，在裝備有旋轉(zhuǎn)槳(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出儀No.2中，單獨(dú)放置于在37℃下的900ml鹽酸溶液介質(zhì)(pH＝1.2)中。在該酸性溶液中保持1.5小時(shí)后，同樣在裝備有旋轉(zhuǎn)槳(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出儀No.2中，將該片劑轉(zhuǎn)移到在37℃下的磷酸鹽緩沖溶液介質(zhì)(pH＝7.4)中，直至試驗(yàn)結(jié)束。所有的制劑一式三份地進(jìn)行測試。
宏觀的轉(zhuǎn)變的觀察已經(jīng)用明確的定性術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化，所述術(shù)語描述了它們并在表中記錄它們出現(xiàn)的時(shí)刻(小時(shí))。兩個(gè)事件的順序，裂縫隨后爆裂，特征為在所述片劑中出現(xiàn)一條或多條裂縫，其經(jīng)常隨后發(fā)生所述基質(zhì)結(jié)構(gòu)更劇烈的改變，所述爆裂為局部或全部的。已經(jīng)采用如下術(shù)語C1＝裂縫型1；nC1＝多重裂縫類型1；C2＝裂縫型2；DC＝雙錐型；M＝蘑菇型；M*＝蘑菇型，但僅在一個(gè)表面上；成薄片；糜爛。C1表示沿著所述圓柱體徑切面出現(xiàn)的單獨(dú)裂縫。nC1表示沿著所述片劑徑切面出現(xiàn)多條裂縫。C2指在所述片劑的一個(gè)或兩個(gè)顏面出現(xiàn)一條或多條裂縫。DC指所述片劑縱向分離成在它們中間松散連接的兩個(gè)部分；每個(gè)部分由于收縮凝膠的內(nèi)在張力而采取突起的形狀。M*和M表示所述片劑的部分爆裂，其中所有部分保持與所述片劑主要部分的良好結(jié)合；所述形狀看起來像蘑菇或像在某些沙漠區(qū)域的干土。這些結(jié)構(gòu)性改變已經(jīng)示意性地表示在圖1和2中。一些經(jīng)驗(yàn)性的規(guī)則可以從實(shí)施例4至25中歸納出來C1導(dǎo)致DC；C2導(dǎo)致M*或M；nC1導(dǎo)致成薄片；C1+C2導(dǎo)致DC、M、M*、DC+M*或DC+M；所述糜爛過程與裂縫的出現(xiàn)不相關(guān)。然而，電解質(zhì)的加入消除了所述轉(zhuǎn)化過程，因?yàn)橐恍┝芽p現(xiàn)象不必然導(dǎo)致爆裂出現(xiàn)；電解質(zhì)還可阻礙DC的出現(xiàn)，這導(dǎo)致M結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)。這使得人們考慮更加半定量的方法，其緊記片劑完全分離得越多，不希望的在體內(nèi)突釋的風(fēng)險(xiǎn)越高。
實(shí)施例3藥物釋放評價(jià)一些典型基質(zhì)片劑的藥物釋放性質(zhì)通過體外溶出試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。醋氨酚被用作具有溶解性介于可溶解和略溶之間的藥物模型，其溶解性不被在生理?xiàng)l件中的pH影響。假麻黃堿鹽酸鹽被用作極易溶解的離子型藥物模型。
兩種類型的試驗(yàn)條件被測試a)固定pH(pH＝7.4)，完全與在美國專利5,879,707中的方法相似的方法；b)pH梯度，其中pH從酸性值(pH＝1.2)進(jìn)展到適當(dāng)堿性的值(pH＝7.4)，其大致模擬生理學(xué)條件。
a)固定pH將如在上文實(shí)施例1中公開的那樣制備的片劑，在裝備有旋轉(zhuǎn)槳(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出儀No.2中，單獨(dú)放置于在37℃下的900ml磷酸鹽緩沖溶液介質(zhì)(pH＝7.4)中。在預(yù)定時(shí)間間隔下釋放的醋氨酚的量通過分光光度法監(jiān)控(醋氨酚242nm)。所有的制劑一式三份地測試。藥物釋放結(jié)果按照以時(shí)間(小時(shí))為函數(shù)的累積％或釋放的mg數(shù)表示。
b)pH梯度將如在上文實(shí)施例1中公開的那樣制備的片劑，在裝備有旋轉(zhuǎn)槳(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出儀No.2中，單獨(dú)放置于在37℃下的900ml鹽酸溶液介質(zhì)(pH＝1.2)中。在該酸性溶液中保持0.5、1或2小時(shí)后，同樣在裝備有旋轉(zhuǎn)槳(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出儀No.2中，將該片劑轉(zhuǎn)移到在37℃下的磷酸鹽緩沖溶液介質(zhì)(pH＝7.4)中，直至試驗(yàn)結(jié)束。在預(yù)定時(shí)間間隔釋放的醋氨酚或假麻黃堿鹽酸鹽的量通過分光光度法監(jiān)控(醋氨酚242nm和假麻黃堿鹽酸鹽257nm)。所有的制劑一式三份地進(jìn)行測試。藥物釋放結(jié)果按照以時(shí)間(小時(shí))為函數(shù)的累積％或釋放的mg數(shù)表示。
實(shí)施例4片劑藥物負(fù)載對體外片劑完整性的作用根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述活性成分(A.I.)為醋氨酚，一種非離子型藥物，取決于溫度(從室溫至沸水)是略溶至可溶解的，其溶解性不受在生理?xiàng)l件下的pH影響。所述制劑和它們的評價(jià)示于表2中。
表2.包含增加醋氨酚濃度和SA，CA-0.05或SA，CA-0.07的溶脹片劑的完整性評價(jià)

包含醋氨酚和具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉的基質(zhì)片劑實(shí)踐中是沒有用的，無論它們的取代程度是多少，因?yàn)樗鼈冄杆亠@示出主要裂縫(類型C1)，隨后分裂成最差的形式(DC)。增加的藥物負(fù)載加速了所述過程和/或使其增大，并且不會構(gòu)成有效的解決所述問題的方法。
實(shí)施例5加入非離子親水聚合物的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表3中。
表3.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加濃度的HPMC K4M的溶脹片劑的完整性評價(jià)

包含高百分比具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉SA，CA-0.05和低百分比的HPMC K4M的基質(zhì)片劑存在相同的問題，即裂縫C1和爆裂DC。增加HPMC K4M的濃度帶來另一種類型的問題，所有的片劑現(xiàn)在顯示成薄片。當(dāng)HPMC的百分比高于SA，CA-0.05的百分比時(shí)，所述片劑不再顯示結(jié)構(gòu)性問題，但這在本發(fā)明的范圍外。因此，加入非離子型親水聚合物不是一個(gè)解決具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑的基質(zhì)完整性問題的有用的方案。
實(shí)施例6加入非離子型親水聚合物(cont.)的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表4中。
表4.包含醋氨酚、SA，CA-0.07和增加濃度的HPMC K4M的溶脹片劑的完整性評價(jià)

關(guān)于向SA，CA-0.07中加入HPMC K4M可觀察到與SA，CA-0.05情況相同的情況。低百分比的HPMC K4M不能避免裂縫和爆裂的問題。取代程度的改變和非離子親水聚合物的增加對于上述問題的解決是沒有價(jià)值的。
實(shí)施例7加入非離子親水聚合物(但比HPMC K4M的親水性低)的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表5中。
表5.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加濃度的HPMC E4M的溶脹片劑的完整性評價(jià)

包含具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉SA，CA-0.05和百分比從30至45％變化的HPMC E4M的基質(zhì)片劑仍存在成薄片的問題。當(dāng)HPMC E4M的百分比高于SA，CA-0.05的百分比時(shí)，所述片劑不再顯示結(jié)構(gòu)性問題，但這在本發(fā)明的范圍外。因此，加入比HPMC E4M親水性更低的非離子型親水聚合物不是一個(gè)解決具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑的基質(zhì)完整性問題的有用的方案。在所述片劑中顯示第一條裂縫之前小的在時(shí)間方面的獲益可通過HPMC E4M親水性較小的事實(shí)解釋。
實(shí)施例8加入離子型親水聚合物的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表6中。注意到在制劑2和3的情況下，所述片劑僅在酸性介質(zhì)中浸泡30分鐘。
表6.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加濃度的Carbopol的溶脹片劑的完整性評價(jià)

向SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中加入離子型親水聚合物沒有停止裂縫和爆裂現(xiàn)象的出現(xiàn)。另外，向這些組合物中加入疏水性潤滑劑如硬脂酸鎂開始一個(gè)顯著的糜爛過程。這增加了在SA，CA-0.05基質(zhì)片劑的制劑中利用這種聚合物解決上述問題的不可能性。
實(shí)施例9加入預(yù)膠凝化的淀粉(具有低的直鏈淀粉含量)的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表7中。
表7.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加濃度的LycatabPGS的溶脹片劑的完整性評價(jià)

具有低的直鏈淀粉含量的預(yù)膠凝化的淀粉的加入對保持SA，CA-0.05具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)的完整性沒有幫助。增加具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉的取代程度同時(shí)增加所述預(yù)膠凝化的淀粉加速了如C1裂縫和DC爆裂的過程，其顯然比不存在預(yù)膠凝化的淀粉的情況稍微更快(參見實(shí)施例4)。
實(shí)施例10加入預(yù)膠凝化的具有高含量直鏈淀粉的淀粉的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表8中。
表8.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加濃度的SA，CA-0.00的溶脹片劑的完整性評價(jià)

具有高的直鏈淀粉含量的預(yù)膠凝化的淀粉的加入對保持SA，CA-0.05具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)的完整性沒有幫助。所述預(yù)膠凝化的淀粉稍微延緩了裂縫的出現(xiàn)并且除了C1之外顯示C2。DC爆裂在預(yù)膠凝化的淀粉不存在的情況下相同的時(shí)間下出現(xiàn)(參見實(shí)施例4)。
實(shí)施例11加入糊精，一種得自淀粉的低聚糖的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表9中。
表9.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加濃度的糊精的溶脹片劑的完整性評價(jià)

增加低聚糖如糊精的濃度不能改變與使用SA，CA-0.05或0.07基質(zhì)片劑相關(guān)的問題的本質(zhì)，但它們逐漸降低了它們出現(xiàn)之前的時(shí)間。因此，加入類似的低分子量聚合物不能構(gòu)成有效的解決上述問題的有效方案。
實(shí)施例12加入非離子性可溶填充劑，糖的效果將非離子型可溶填充劑，糖加入到包含醋氨酚的SA，CA-0.05基質(zhì)片劑的制劑中。根據(jù)實(shí)施例1制備片劑并如在實(shí)施例2中所述的那樣進(jìn)行評價(jià)。然而，該方案也被證明是無效的。
例如，包含10％醋氨酚，80％SA，CA-0.05和10％蔗糖的片劑僅在2小時(shí)后顯示出裂縫(C1+C2型)并僅在4小時(shí)后分裂(DC+M型)?？捎^察到如在糊精情況下相同的情況。增加非離子多糖(saccharidic)賦形劑的溶解性(蔗糖＞糊精＞淀粉)具有對基質(zhì)片劑的完整性相反的作用(同樣參見實(shí)施例4用于比較)。
實(shí)施例13加入不溶性的離子型填充劑的效果考慮到加入到所述制劑中的非離子賦形劑的溶解性的增加對SA，CA基質(zhì)片劑的負(fù)面影響，用不溶性離子填充劑，Emcompress(磷酸鈣的某些類型)進(jìn)行一些嘗試。同樣，它也沒有解決問題，而且甚至增加了它們。例如包含10％醋氨酚，75％SA，CA-0.05和15％Emcompress的片劑僅在1.5小時(shí)后就顯示出C1型裂縫，迅速導(dǎo)致DC爆裂。
實(shí)施例14加入低分子量有機(jī)酸的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表10中。
表10.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加濃度的檸檬酸的溶脹片劑的完整性評價(jià)

低分子量有機(jī)酸如檸檬酸，一種弱電介質(zhì)，它的加入部分地有助于解決所述問題，即，裂縫和爆裂。事實(shí)上，裂縫的性質(zhì)從C1變?yōu)镃2，并且它們出現(xiàn)的時(shí)刻稍微被延遲了。
實(shí)施例15加入由低分子量有機(jī)堿和酸形成的鹽的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表11中。
表11.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加濃度的精氨酸鹽酸鹽的溶脹片劑的完整性評價(jià)

精氨酸鹽酸鹽的加入對部分解決上述問題有幫助。事實(shí)上，當(dāng)經(jīng)所能算鹽酸鹽的濃度升高時(shí)不僅裂縫的性質(zhì)由C1變?yōu)镃2，而且爆裂的性質(zhì)也由DC變?yōu)镸或M*，因此保持了所述片劑的一般形狀。然而，過大地增加藥物濃度同時(shí)保持相同的精氨酸鹽酸鹽濃度使得所述問題再次出現(xiàn)。因此，加入到所述制劑中的電解質(zhì)的濃度需要適合存在的A.I.的濃度和溶解性。注意到片劑編號1顯示顯著的溶脹(300％)，但在測試5小時(shí)后顯示收縮。
實(shí)施例16加入磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表12中。
表12.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加濃度的磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)的溶脹片劑的完整性評價(jià)

關(guān)于SA，CA-0.05基質(zhì)片劑，緩沖液(pH＝7.4)的加入沒有延長裂縫或爆裂出現(xiàn)之前的時(shí)間，但1％這種緩沖液足夠有利地改變裂縫的性質(zhì)，尤其是爆裂，其現(xiàn)在是局部的(＝M)。這樣的改進(jìn)在SA，CA-0.07中沒有注意到。較高的DS指較多的羧基官能團(tuán)將接枝到所述聚合物上，因此所述基質(zhì)的性質(zhì)在緩沖液的存在下改變。緩沖液的加入可對溶脹的具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)的完整性有正面影響，只要所述緩沖液的性質(zhì)和濃度(pH值)被仔細(xì)選擇為所述聚合物的DS和包括在所述片劑中的藥物的性質(zhì)和濃度的函數(shù)。
實(shí)施例17加入磷酸鹽緩沖液(pH＝6.0)的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表13中。
表13.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加濃度的磷酸鹽緩沖液(pH＝6.0)的溶脹片劑的完整性評價(jià)

對于SA，CA-0.05基質(zhì)，磷酸鹽緩沖液(pH＝6.0)的加入非常輕微地增加了裂縫出現(xiàn)前的時(shí)間。關(guān)于SA，CA-0.07，對于研究的濃度范圍沒有注意到改進(jìn)。在實(shí)施例16中關(guān)于緩沖液性質(zhì)和濃度的選擇以及藥物性質(zhì)和濃度的效果的注釋在此同樣應(yīng)用。
實(shí)施例18加入磷酸鹽緩沖液(pH＝5.4)的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表14中。
表14.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加濃度的磷酸鹽緩沖液(pH＝5.4)的溶脹片劑的完整性評價(jià)

向SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中加入增加濃度的磷酸鹽緩沖液(pH＝5.4)顯示在所說溶脹片劑的完整性方面裂縫和爆裂的性質(zhì)以及它們出現(xiàn)的時(shí)間方面的改進(jìn)。關(guān)于SA，CA-0.07基質(zhì)片劑，僅在裂縫出現(xiàn)的類型方面觀察到小的改進(jìn)。在實(shí)施例16中關(guān)于緩沖液性質(zhì)和濃度的選擇以及藥物性質(zhì)和濃度的效果的注釋在此同樣應(yīng)用。
實(shí)施例19加入鹽的效果根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表15中。
表15.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加濃度的氯化鈉的溶脹片劑的完整性評價(jià)

向SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中加入大于5％濃度的氯化鈉改進(jìn)了在爆裂性質(zhì)方面(M*)所述溶脹片劑完整性并稍微增加了C1裂縫出現(xiàn)之前的時(shí)間。這種傾向還在SA，CA-0.07基質(zhì)片劑中觀察到，但伴隨顯著的C1出現(xiàn)時(shí)間的增加(幾乎7倍)。同樣，當(dāng)嘗試穩(wěn)定具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)時(shí)，在一方面所述電解質(zhì)性質(zhì)和濃度與另一方面所述聚合物基質(zhì)的取代程度之間存在相關(guān)性。
實(shí)施例20加入鹽的效果(續(xù))根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表16中。
表16.包含SA，CA-0.05和增加濃度的醋氨酚和氯化鈉的溶脹片劑的完整性評價(jià)

藥物和氯化鈉兩者的濃度都增加成分穩(wěn)定所述溶脹的基質(zhì)片劑。沒有出現(xiàn)裂縫或爆裂，這說明加入電解質(zhì)的令人驚奇的益處。
實(shí)施例21加入鹽的效果(續(xù))根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表17中。
表17.在不同壓力下壓制的，包含醋氨酚、SA，CA-0.05和氯化鈉的溶脹片劑的完整性評價(jià)

當(dāng)仔細(xì)選擇藥物和氯化鈉濃度時(shí)，作為通常實(shí)現(xiàn)制造取代的直鏈淀粉基質(zhì)片劑的壓力，不影響所述溶脹基質(zhì)片劑的完整性。這再次說明本發(fā)明的有效性。
實(shí)施例22加入鹽的效果(續(xù))根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表18中。
表18.包含醋氨酚、SA，CA-0.05、氯化鈉和親水性非離子聚合物，HPMC K4M的溶脹片劑的完整性評價(jià)

當(dāng)使用氯化鈉時(shí)，其它的賦形劑，如非離子型親水聚合物可與具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉組合。加入氯化鈉的益處為關(guān)于基質(zhì)穩(wěn)定性的改進(jìn)。當(dāng)考慮SA，CA-0.05/HPMC K4M的比例時(shí)，可以觀察到成薄片的現(xiàn)象消失了。
實(shí)施例23加入鹽的效果(續(xù))根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表19中。
表19.包含醋氨酚、SA，CA-0.05、氯化鈉和具有低的直鏈淀粉含量的預(yù)膠凝化淀粉的溶脹片劑的完整性評價(jià)

以同樣的方式，當(dāng)使用氯化鈉時(shí)，賦形劑如預(yù)膠凝化的淀粉可與具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉組合。加入氯化鈉的益處為關(guān)于基質(zhì)穩(wěn)定性的改進(jìn)。
實(shí)施例24加入電解質(zhì)的效果應(yīng)用于其它活性成分為了說明本發(fā)明的多功能性和優(yōu)點(diǎn)，選擇茶堿為評價(jià)片劑完整性的另一個(gè)藥物模型。根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所述制劑和它們的評價(jià)示于表20中。
表20.包含茶堿、SA，CA-0.05和單獨(dú)氯化鈉或氯化鈉和精氨酸鹽酸鹽的混合物的溶脹片劑的完整性評價(jià)

茶堿，一種微溶的藥物，明顯顯示出如醋氨酚相同的關(guān)于基質(zhì)完整性的問題。適當(dāng)增加藥物負(fù)載使該問題加速和增大(參見片劑編號2)。加入氯化鈉減少了上述問題，但可觀察到增加藥物負(fù)載需要伴隨增加電解質(zhì)負(fù)載(參見片劑編號3至6)以保持電解質(zhì)加入的益處。片劑編號6還顯示利用電解質(zhì)，即氯化鈉和精氨酸鹽酸鹽的混合物以保持具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑完整性的益處。
實(shí)施例25加入電解質(zhì)的效果應(yīng)用于其它活性成分(續(xù))為了說明本發(fā)明的多功能性和優(yōu)點(diǎn)，選擇鹽酸安非他酮為評價(jià)片劑完整性的另一個(gè)藥物模型。根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例2中的測試條件進(jìn)行評價(jià)。所述制劑和它們的評價(jià)示于表21中。
表21.包含安非他酮、SA，CA-0.05、氯化鈉和精氨酸鹽酸鹽的溶脹片劑的完整性評價(jià)

鹽酸安非他酮，一種易溶性藥物，明顯顯示出如醋氨酚和茶堿相同的關(guān)于基質(zhì)完整性的問題。類似于這兩種藥物，增加鹽酸安非他酮的負(fù)載使所述問題加速和增大(參見片劑編號2-5)。加入氯化鈉和精氨酸鹽酸鹽的混合物解決了上述問題并顯示出利用電解質(zhì)的混合物保持具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)片劑的完整性的益處。
實(shí)施例26根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備SA，CA.lab片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件進(jìn)行評價(jià)，除了將pH保持固定在1.2或7.4。所述A.I.為醋氨酚。圖3顯示對于包含10％藥物的400-mg片劑而言，在酸性和適當(dāng)堿性的條件下從SA，CA.lab-1.55基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)與時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)關(guān)系。對于兩個(gè)試驗(yàn)，即在酸性和適當(dāng)堿性的環(huán)境中的體外釋放而言，突釋比率相類似。這部分釋放曲線主要是由于存在于所述基質(zhì)表面并直接暴露于水性環(huán)境的藥物的溶出導(dǎo)致的。在酸性和適當(dāng)堿性的環(huán)境中醋氨酚的溶解度是相同的，這個(gè)結(jié)果并不令人驚奇。所述釋放曲線的第二部分顯示顯著的不同，其中在酸性介質(zhì)中的釋放速率比在適當(dāng)堿性的介質(zhì)中的釋放速率更加緩慢?？梢娝鼍哂懈吆恐辨湹矸鄣聂燃谆矸勰z結(jié)構(gòu)取決于pH而不同。
實(shí)施例27根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備SA，CA.lab片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件(pH梯度，在pH＝1.2中1小時(shí))進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。圖4為對于包含10％藥物的400-mg片劑而言，從SA，CA.lab-1.8、SA，CA.lab-1.55和SA，G-2.7基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。將SA，CA.lab基質(zhì)片劑在酸性介質(zhì)(pH＝1.2)中浸泡1小時(shí)，并然后轉(zhuǎn)入適當(dāng)堿性的介質(zhì)(pH＝7.4)中。得自美國專利5,879,707的對于SA，G-2.7的數(shù)據(jù)，從除了使用固定pH介質(zhì)(pH＝7.4)外完全類似的SA，CA片劑測試的條件中獲得。
一方面，SA，CA.lab-1.55片劑釋放藥物比SA，CA.lab-1.8基質(zhì)更緩慢；另一方面，SA，CA.lab-1.55片劑當(dāng)經(jīng)歷pH梯度時(shí)顯示一些顯著的裂縫和爆裂。這些缺點(diǎn)使它們當(dāng)考慮到體內(nèi)應(yīng)用時(shí)是沒有用的，盡管它們顯示出關(guān)于可溶性藥物如醋氨酚的釋放的SA，G-2.7片劑相同的體外特性。
實(shí)施例28根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件(pH梯度，在pH＝1.2中1小時(shí))進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。圖5顯示對于包含10％藥物和不同氯化鈉負(fù)載(0、1 0和1 5％)的400-mg片劑而言，從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)關(guān)系。
令人驚奇地，盡管在已經(jīng)包含10％可溶性藥物如醋氨酚的片劑中氯化鈉含量顯著(10-15％)，但仍可觀察到典型的緩釋曲線。同樣，可見在包含10和15％的氯化鈉的組合物之間的釋放速率方面沒有差別。氯化鈉的存在甚至沒有增加醋氨酚的突釋。注意到對于僅包含醋氨酚的片劑而言，可在進(jìn)行評價(jià)4小時(shí)后觀察到藥物釋放的輕微加速。事實(shí)上，在該時(shí)間附近出現(xiàn)主要的裂縫并促進(jìn)了存在于由所述裂縫產(chǎn)生的表面處的藥物的溶出。然而，必須考慮在溶出儀中的攪動與在消化過程中可攪動的胃相比是非常緩和的。在這種條件下，所述片劑將碎裂，這導(dǎo)致更顯著的結(jié)果。還注意到由于氯化鈉的原因，在測試8-9小時(shí)后僅出現(xiàn)適當(dāng)?shù)?、局部的爆?M*)，其對所述釋放曲線沒有因果關(guān)系。
實(shí)施例29根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件(pH梯度，在pH＝1.2中0.5、1或2小時(shí))進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。圖6顯示對于包含10％藥物和10％氯化鈉的400-mg片劑而言，當(dāng)將所述片劑在酸性介質(zhì)中浸泡0.5、1或2小時(shí)時(shí)，從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中釋放的醋氨酚的百分比(％)對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)關(guān)系。
值得注意的是，從這些基質(zhì)中的釋放曲線不受酸性停留時(shí)間影響，盡管具有高含量直鏈淀粉的鈉羧甲基淀粉為離子型聚合物的鈉鹽。另外，當(dāng)將所述片劑從酸性轉(zhuǎn)移到堿性介質(zhì)時(shí)，沒有觀察到所述釋放曲線的改變。
實(shí)施例30根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件(pH梯度，在pH＝1.2中0.5、1或2小時(shí))進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為醋氨酚。所有片劑包含10％藥物和10％氯化鈉。將包含0.2％硬脂酸鎂的一批片劑和它們的釋放曲線與不包含硬脂酸鎂的片劑進(jìn)行比較。硬脂酸鎂，公知的片劑潤滑劑，不影響醋氨酚從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中的釋放速率。
實(shí)施例31根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件(pH梯度，在pH＝1.2中1小時(shí))進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為假麻黃堿鹽酸鹽(PE)。圖7顯示對于包含不同藥物負(fù)載(20、27.5、50和60％)的800-mg片劑而言，從SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中釋放的PE的百分比對時(shí)間(小時(shí))的函數(shù)關(guān)系。包含極易溶解的離子型藥物如假麻黃堿鹽酸鹽的具有高含量直鏈淀粉的羧甲基淀粉基質(zhì)，當(dāng)被評價(jià)時(shí)，在模擬當(dāng)穿過胃腸道的片劑環(huán)境的pH變化，即從強(qiáng)酸到適當(dāng)堿性的環(huán)境的pH梯度中，顯示出關(guān)于釋放速率和基質(zhì)完整性的出色的緩釋特性。注意到對應(yīng)于包含20％藥物的片劑的釋放曲線顯示一些釋放速率的加速，其對應(yīng)于在所述基質(zhì)中出現(xiàn)小的裂縫。PE是極易溶解的，并因此顯現(xiàn)出由于開始于新近暴露于水性環(huán)境中的表面的藥物溶出而導(dǎo)致的輕微繼發(fā)性突釋效果。
實(shí)施例32根據(jù)描述于實(shí)施例1中的方法制備片劑并根據(jù)描述于實(shí)施例3中的測試條件(pH梯度，在pH＝1.2中1小時(shí))進(jìn)行評價(jià)。所述A.I.為PE。圖8顯示在不同重量(400、600和800mg)的SA，CA-0.05基質(zhì)片劑中所述藥物的總釋放時(shí)間(小時(shí))對PE的百分比(％)的函數(shù)關(guān)系。PE是非離子性的極易溶解的藥物并且這使得它通常非常難于配成制劑，尤其在高負(fù)載下。圖8說明具有出色性能的高藥物負(fù)載SA，CA-0.05基質(zhì)是容易獲得的。令人驚奇地注意到，低于20％的藥物負(fù)載是非常不成功的，因?yàn)樵谒龌|(zhì)中出現(xiàn)裂縫。然而，這與當(dāng)加入電解質(zhì)如氯化鈉以穩(wěn)定所述基質(zhì)時(shí)觀察到的非常吻合。因此，當(dāng)配制低藥物含量制劑時(shí)，必須向SA，CA-0.05片劑中加入電解質(zhì)替代其中的填充劑如乳糖以獲得有用的片劑重量和穩(wěn)定的基質(zhì)。另一方面，根據(jù)本發(fā)明，可清楚得知可以在片劑中加入非常大量的極易溶解的離子型藥物，并仍可獲得非常好的釋放控制。
當(dāng)然，可對上述公開和例舉的發(fā)明進(jìn)行大量的修改，而不背離所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.用于口服給藥至少一種藥物的具有改進(jìn)的完整性的藥物緩釋片劑，其中所述的片劑由壓制的至少三種干燥粉末的摻混物組成，所述三種干燥粉末包括所述至少一種藥物的粉末，用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，所述的緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉被至少一種包含至少一個(gè)羧基的有機(jī)取代基取代，和至少一種電解質(zhì)的粉末。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的至少一種有機(jī)取代基為包含2至4個(gè)碳原子的羧基烷基，所述羧基烷基的鹽或其混合物。
3.權(quán)利要求1或2的片劑，其中所述的至少一種有機(jī)取代基選自羧甲基、羧甲基鈉及其混合物。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的所述至少一種有機(jī)取代基的摩爾數(shù)比例，其為等于或大于0.1。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的所述至少一種有機(jī)取代基的摩爾數(shù)比例，其為0.1至0.4。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為干燥粉末形式或被吸附在干燥粉末上的液體形式。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為選自強(qiáng)酸或弱酸，強(qiáng)堿或弱堿和鹽的低分子量電解質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為選自弱有機(jī)堿和弱有機(jī)酸的低分子量電解質(zhì)。
9.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為鹽。
10.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為緩沖劑。
11.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈣、硫酸鈉、檸檬酸、精氨酸鹽酸鹽、尿素、酸式磷酸鈉和磷酸氫二鈉。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的干燥粉末的摻混物還包括至少一種其它賦形劑。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中所述的至少一種其它賦形劑選自潤滑劑、著色劑、抗氧化劑和填充劑。
14.用于口服給藥至少一種藥物的具有改進(jìn)的完整性的藥物緩釋片劑，其中所述的片劑由壓制的至少兩種干燥粉末的摻混物組成，所述兩種干燥粉末包括所述至少一種藥物的粉末，所述至少一種藥物為極易溶解的離子型藥物，其占所述片劑總重量的至少20wt％，和用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，所述的緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述高含量直鏈淀粉被至少一種有機(jī)取代基取代，所述有機(jī)取代基選自羧甲基、羧甲基鈉及其混合物，所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的羧基甲基取代基的摩爾數(shù)比例，其為0.1至0.4。
15.權(quán)利要求14的片劑，其中所述的干燥粉末的摻混物還包括至少一種其它賦形劑。
16.權(quán)利要求15的片劑，其中所述至少一種其它賦形劑選自潤滑劑、著色劑、抗氧化劑和填充劑。
權(quán)利要求
1.用于口服給藥至少一種藥物的具有改進(jìn)的完整性的藥物緩釋片劑，其中所述的片劑由壓制的至少三種干燥粉末的摻混物組成，所述三種干燥粉末包括所述至少一種藥物的粉末，用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，所述的緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉被至少一種包含至少一個(gè)羧基的有機(jī)取代基取代，和至少一種電解質(zhì)的粉末。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的至少一種有機(jī)取代基為包含2至4個(gè)碳原子的羧基烷基，所述羧基烷基的鹽或其混合物。
3.權(quán)利要求1或2的片劑，其中所述的至少一種有機(jī)取代基選自羧甲基、羧甲基鈉及其混合物。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的所述至少一種有機(jī)取代基的摩爾數(shù)比例，其為等于或大于0.1。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的所述至少一種有機(jī)取代基的摩爾數(shù)比例，其為0.1至0.4。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為干燥粉末形式或被吸附在干燥粉末上的液體形式。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為選自強(qiáng)酸或弱酸，強(qiáng)堿或弱堿和鹽的低分子量電解質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為選自弱有機(jī)堿和弱有機(jī)酸的低分子量電解質(zhì)。
9.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為鹽。
10.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)為緩沖劑。
11.權(quán)利要求7的片劑，其中所述的至少一種電解質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈣、硫酸鈉、檸檬酸、精氨酸鹽酸鹽、尿素、酸式磷酸鈉和磷酸氫二鈉。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的片劑，其中所述的干燥粉末的摻混物還包括至少一種其它賦形劑。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中所述的至少一種其它賦形劑選自潤滑劑、著色劑、抗氧化劑和填充劑。
14.用于口服給藥至少一種藥物的具有改進(jìn)的完整性的藥物緩釋片劑，其中所述的片劑由壓制的至少兩種干燥粉末的摻混物組成，所述兩種干燥粉末包括所述至少一種藥物的粉末，所述至少一種藥物為極易溶解的離子型藥物，其占所述片劑總重量的至少20wt％，和用于所述藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，所述的緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述高含量直鏈淀粉被至少一種有機(jī)取代基取代，所述有機(jī)取代基選自羧甲基、羧甲基鈉及其混合物，所述的取代的直鏈淀粉的淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的羧基甲基取代基的摩爾數(shù)比例，其為等于或大于0.1。
15.權(quán)利要求14的片劑，其中所述的取代的直鏈淀粉具有一定的取代程度，該取代程度表示為每kg所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉的羧基甲基取代基的摩爾數(shù)比例，其為0.1至0.4。
16.權(quán)利要求14或15的片劑，其中所述的干燥粉末的摻混物還包括至少一種其它賦形劑。
17.權(quán)利要求16的片劑，其中所述至少一種其它賦形劑選自潤滑劑、著色劑、抗氧化劑和填充劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于藥物口服給藥的藥物緩釋片劑，其由壓制的至少三種干燥粉末的摻混物制成，所述三種干燥粉末包括藥物粉末，用于該藥物的緩釋基質(zhì)的粉末，和至少一種電解質(zhì)的粉末。所述緩釋基質(zhì)由非交聯(lián)的具有高含量直鏈淀粉的淀粉組成，其中所述具有高含量直鏈淀粉的淀粉被至少一種包含至少一個(gè)羧基的有機(jī)取代基取代。該有機(jī)取代基優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的羧基烷基，其鹽或其混合物。該片劑的優(yōu)點(diǎn)為具有改進(jìn)的完整性。
文檔編號A61K47/36GK101087595SQ200580044481
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者路易斯·卡蒂利爾, 米哈拉·溫古爾, 查菲克·謝布利 申請人:蒙特利爾大學(xué)