專利名稱：治療帕金森氏病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)治療帕金森氏病的方法。更顯著地，本發(fā)明關(guān) 于夕^藥能夠增加或調(diào)控抑制素或卵泡抑素在血液或組織水平，產(chǎn) 量，功能或活性，或者能夠降低或調(diào)控活化素的血液或組織水平， 產(chǎn)量，功能或活性的藥劑，因此阻止或延緩帕金森氏病的發(fā)作和進(jìn)程。
背景技術(shù)：
帕金森氏病是一種年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病，平均發(fā)作年 齡是55歲。在美國(guó)大約有一百萬(wàn)帕金森氏病患者。95%的病例 是偶發(fā)性的或者沒(méi)有明顯的基因聯(lián)系。帕金森氏病導(dǎo)致高發(fā)病率 和增加患者的死亡率。相關(guān)無(wú)能力，喪失生產(chǎn)力以及藥物治療帕 金森氏患者的費(fèi)用每年超過(guò)260億美元。
帕金森氏病的特征有靜止性顫4牛，運(yùn)動(dòng)纟余緩，運(yùn)動(dòng)功能減退， 運(yùn)動(dòng)不能，僵化，駝背姿勢(shì)，不穩(wěn)定性和25%或更多的病人表現(xiàn) 出4皮動(dòng)性，延遲響應(yīng)，消沉和癡呆的i人知異常(Dauer, W. and Przedborski, S. Parkinson's disease: mechanisms and models.Meuron 39:889-909 (2003))。巾白金才架氏病的3申纟至病理學(xué)凈爭(zhēng)4正表王見(jiàn)為 黑質(zhì)致密中心區(qū)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞喪失，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)似蛋白質(zhì)的 內(nèi)含物，被大家公認(rèn)的路易體的存在和紋狀體內(nèi)多巴胺含量的降 低(Schapira, A.H.V. and Olanow, CW. Neuroprotection in Parkinson disease. Mysteries, myths and misconceptions. Journal of the American Medical Association 291 :358-364 (2004))。
在帕金森氏病中，相對(duì)于正常衰老過(guò)程中腹內(nèi)側(cè)的神經(jīng)細(xì)月包 受到影響，黑質(zhì)致密中心區(qū)的腹外側(cè)和尾部的神經(jīng)細(xì)月包有更多的 丟失(Fearnley, J.M. and Lees, AJ. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 114:2283-2301 (1991》。 紋狀多巴胺能神經(jīng)末梢似乎是一級(jí)結(jié)構(gòu)，它在神經(jīng)細(xì)力包體^皮壞之 前退化(Bernheimer, H., Birkmayer， W., Hornykiewicz, O., Jellinger, K. and Seitelberger, F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntingdon. Clinical, morphological and neurochemical correlations. Journal of Neurological Science 20:415-455 (1973))。
目前帕金力糴氏病的治療
目前對(duì)帕金森氏病的可4于性治療是癥狀的治療，還沒(méi)有治愈 性的或疾病改善型的療法。
左旋多巴治療是治療這種疾病最主要的療法，但是長(zhǎng)期采用 此法治療，在5年內(nèi)將出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙(Rascol， O.， Brooks, D丄，Korczyn， A.D.， DeDeyn, P.P., Clarke, C.E.， Lang, A.E. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. New England Journal of Medicine 342:1484-1491 (2000))。反副交感神經(jīng)生理作用的藥物凈皮用來(lái)治療震顫和僵化， 這種藥物可以抑制類膽石咸能神經(jīng)細(xì)胞，所述類膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的
作用是對(duì)抗多巴胺。兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以防止周邊
和中央的左旋多巴3 -鄰曱基的代/射，乂人而延長(zhǎng)左^走多巴的消失 時(shí)間。
單胺氧化酶B (酶催化多巴胺)的抑制劑能夠延長(zhǎng)多巴胺在大 腦中的作用，同時(shí)單胺氧化酶B抑制劑也表現(xiàn)出在改善癥狀上的 益處，但未知這種抑制劑有神經(jīng)保護(hù)作用。在單胺氧化酶B抑制 劑類的藥物，包括吉蘭，金剛烷胺(Romrell， J.， Fernandez, H.H., Okun, M.S. Rationale for current therapies in Parkinson's disease. Expert Opinions in Pharmacotherapeutics 4:1747-1761 (2003》.
盡管針對(duì)帕金森氏病有多樣的神經(jīng)保護(hù)實(shí)驗(yàn),但是這些數(shù)據(jù) 是相互矛盾和沒(méi)有定論的.神經(jīng)保護(hù)研究4企驗(yàn)抗氧化劑的效用， 抗氧化劑包括維生素E和輔酶Q和多巴胺激動(dòng)劑格帕沙 (Schapira, A.H.V. and Olanow, CW. Neuroprotection in Parkinson disease. Mysteries, myths and misconceptions. Journal of the American Medical Association 291 :358-364 (2004)).
激活素和抑制素
激活素和抑制素是二聚體蛋白，由非共價(jià)鍵相連亞基組成:a 亞基和/或[3亞基A， B， C，， D及E (Fang et al" 1996; Hotten et al" 1996; Oda et al., 1995; Vale et al.， 1990)。 a -亞基主要是在生殖組 織中表達(dá)，直接跟卵子和精子發(fā)生相關(guān)，而P-亞基在生殖組織和 許多其它組織中表達(dá)(Hubner et al., 1999).抑制素A是由a亞基 和PA亞基組成.承卩制素B包4舌一個(gè)a亞基和一個(gè)PB亞基 (Bernard et al., 2001).'激活素A是由兩個(gè)|3a亞基纟且成，$敫活素 AB是由一個(gè)PA亞基和一個(gè)[3B亞基組成，激活劑B是由兩個(gè) |3B亞基組成(Halvorson and DeCherney, 1996).盡管(3畫亞基的C , D和E只是最近才被鑒定，它們和其他亞基間的相互作用還知
之甚少(Hotten et al" 1996; Mellor et al" 2000; O'Bryan et al., 2000).
由于激活素^皮發(fā)現(xiàn)能刺激促性腺激素分泌，他們最初被i人定 為下丘腦-垂體-性腺軸的成員(Ling et al., 1986; Vale et al.， 1986)。 激活素刺激促性腺激素產(chǎn)生，被抑制素和卵泡抑素抑制.抑制素以 一種竟?fàn)幮砸种频姆绞浇Y(jié)合并使激活素的受體失活.在細(xì)胞膜上 表達(dá)P多糖的組織中，這種抑制作用將大大加強(qiáng)。卵泡抑素不可 逆轉(zhuǎn)的與激活素結(jié)合，并阻止它們結(jié)合到激活素受體上 (DeKretser et al" 2002; Gray et al" 2002).激活至今已發(fā)現(xiàn)為轉(zhuǎn) 化生長(zhǎng)因子P(TGF-P)蛋白質(zhì)家族成員，并與許多無(wú)生殖力功能 相關(guān)。
激活素及其受體的表達(dá)具有廣泛性,在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和凋亡 有重要的功能(Baer, H" Friess， H" Abou-Shady， M" Berberat, P., Zimmermann, A., Gold, L， Korc, M., and Buchler， M. Transforming growth factor betas and their receptors in human liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 10, 1031-1039 (1998). Baldwin, R丄.,Friess, H., Yokoyama, M.， Lopez, M.E., Kobrin, M.S., Buchler, M.W., and Korc, M. Attenuated ALK5 receptor expression in human pancreatic cancer: correlation with resistance to growth inhibition. Int J Cancer 67， 283-288 (1996). Dewulf， N.， Verschueren， K., Lonnoy, O., Moren, A.， Grimsby, S.， VandeSpiegle， K., Miyazono， K.， Huylebroeck, D., and TenDijke, P. Distinct spatial and temporal expression patterns of two type I receptors for bone morphogenetic proteins during mouse embryogenesis. Endocrinology 136, 2652-2663 (1995). Kitten， A.M., Kreisberg, J.I.， and Olson， M.S. Expression of osteogenic protein- 1 mRNA in cultured kidney cells. J Cell Physiol 181, 410-415 (1999). Li, G.， Borger, M.A., Williams, W.G., Weisel, R.D.， Mickle, D.A., Wigle, E.D.， and Li, R.K. Regional 'overexpression of insulin-like
growth factor-I and transforming growth factor畫betal in the myocardium of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 123, 89-95 (2002). Schluns, K.S., Grutkoski, P.S., Cook, J.E., Engelma皿，G丄-,and Le: P.T. Human thymic epithelial cells produce TGF-beta 3 and express TGF-beta receptors. Int Immunol 7, 1681-1690 (1995)).卵泡抑素在 組織中廣泛表達(dá)，可能的功能是以自分泌/旁分泌方式調(diào)節(jié)激活 素的生殖和非生殖作用。
激活素影響細(xì)胞功能的方式是復(fù)雜的(Nishimura et al., 1998). ;敫活素結(jié)合于一種II型絲氨酸蘇氨酸激酶受體，ActRII或 ActRIIB，形成一種復(fù)合體，它能恢復(fù)和激活激活素I型受體ALK4, 從而通過(guò)Smad蛋白激活下游信號(hào)(參見(jiàn)Gray, P. C， Bilezikjian, L.M., Vale, W. W. Antagonism of activin by inhibin and inhibin receptors: a functional role for betaglycan. Molecular and Cellular Endocrinology 188:254-260 (2002)). Smad蛋白與轉(zhuǎn)錄因子相互作 用，通過(guò)結(jié)合于DNA直4妻參與調(diào)4空基因表達(dá)，《吏輔阻遏物或輔 抑制物與特異的啟動(dòng)子結(jié)合(van Grunsven et al., 2002).抑制素還 可以結(jié)合激活素II型受體，而且抑制素與激活素有著共同的 ActRII結(jié)合位點(diǎn)。
是否具有獨(dú)特的抑制素受體，這個(gè)問(wèn)題還有待確定，但是抑 制素顯示能于ActRII結(jié)合(Zimmerman and Mathews, 2001).抑制 素主要功能似乎是通過(guò)結(jié)合激活素受體和干擾激活素的活力激 活它的受體，來(lái)調(diào)節(jié)激活素活性(Bernard et al.， 2001)。盡管進(jìn)一 步的復(fù)雜性^皮證明，即如〗可通過(guò)細(xì)胞膜上的P多糖的存在和缺失 大大的影響抑制素受體的親和力。有^艮道稱P多糖能促進(jìn)抑制素 結(jié)合于激活素受體ActRII形成復(fù)合物，結(jié)合ALK4。 ActRII與 抑制素結(jié)合及P多糖阻止激活素與受體結(jié)合，導(dǎo)致激活素信號(hào)傳 導(dǎo)的障^"(Gray, P. C, Bilezikjian, L.M., Vale, W.W. Antagonism of
activin by inhibin and inhibin receptors: a functional role for betaglycan. Molecular and Cellular Endocrinology 188:254-260 (2002)).

發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)本發(fā)明，增加不同抑制素和/或卵泡抑素在血液或組織中 的水平，產(chǎn)量，功能或活性，或者降低激活素在血液或組織中的 水平，產(chǎn)量，功能或活性，可以阻止或延遲腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)細(xì) 胞的死亡，尤其在黑質(zhì)致密中心區(qū)，這也是帕金森氏病的特點(diǎn)。 增加^卩制素或卵泡^卩素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活 性，或者降低激活素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性 被認(rèn)為可以阻止或延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡的致病改變，其中包括氧化 壓力，線粒體功能障礙，興奮性毒性和炎癥。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的 一 種具體實(shí)施方案中，抑制素同形體或卵泡抑素 在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性被增加到盡可能高的
水平同時(shí)而不引起明顯不利的副作用。在另外的實(shí)施方案中，激 活素同形體在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性被降低到 盡可能低的水平而不引起明顯不利的副作用。
根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，抑制素，卵泡抑素或它們中 任何一 中的類似物，#1用來(lái)增加抑制素或卵泡抑素在血液或組織 中的水平，產(chǎn)量，功能或活性。能夠增加抑制素或卵泡抑素在血 液或組織中水平，產(chǎn)量，功能或活性的藥劑或干預(yù)包括但是不局 限于這些激素的重組體或天然形式，刺激這些激素生成的藥劑， 增加這些激素產(chǎn)量的基因治療，這些激素的被動(dòng)免疫抑制劑，核 糖核酸干預(yù)阻止抑制這些激素的蛋白質(zhì)的表達(dá)，基因的顯性陰性 表達(dá)阻止這些激素的抑制，和藥劑或干預(yù)增加細(xì)胞膜p多4唐的含 量。
降低激活素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性的藥 劑或干預(yù)包括^旦是不局限于刺激抗體生成的疫苗?？贵w妨礙激活 素的活性或它的受體或刺激'激活劑和前述藥劑的任意類似物或 鹽的活性的其他蛋白受體。降低激活素在血液或組織中的水平， 產(chǎn)量，功能或活性的藥劑包括但不局限于抑制素或卵泡抑素，降
低激活素生成的基因治療，#:動(dòng)免疫激活素，核凈唐核酸干預(yù)以阻 止激活素或激活素受體的表達(dá)，刺激激活素或激活素受體的表達(dá) 或活性的基因顯性陰性表達(dá)和前述藥劑的任何類似物或鹽。
其他藥劑舌會(huì)藥，包括未知藥劑。這些藥劑可增加或調(diào)節(jié)抑制 素或卵泡抑素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性，或者 降低或調(diào)節(jié)激活素或激活素受體在血液或組織中的水平，產(chǎn)量， 功能或活性。這些內(nèi)容都包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明另外的具體實(shí)施方案中，通過(guò)降低被激活素激活的
smad蛋白的表達(dá)，或者增加已知的被激活素抑制的smad蛋白表 達(dá)的藥劑癥合藥，^皮i人為可以降^f氐或調(diào)節(jié)激活素在血液或組織中的 水平，產(chǎn)量，功能或活性。
才艮據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步的實(shí)施方案，給藥如TGF-P蛋白質(zhì) 的藥劑，^皮認(rèn)為可降Y氐或調(diào)節(jié)激活素在血液或組織中的水平，產(chǎn) 量，功能或活性，其中所述蛋白質(zhì)已知可以抑制激活素刺激的 smads或者凈皮ilt ; 舌素承卩制的糸'J 5敫smads 。
盡管本發(fā)明各種各樣的實(shí)施方案已經(jīng)在上面進(jìn)行了描述，但 可以理解的是這些實(shí)施方案只以舉例的形式存在，而不能4乍為本 發(fā)明的限制。本發(fā)明的寬度和范圍不受上述任 <可實(shí)例性實(shí)施方案 的限制，而應(yīng)該由下面所附斥又利要求進(jìn)4亍定義。
權(quán)利要求
1.阻止或延緩病人腦中神經(jīng)死亡的方法，包括對(duì)病人給藥治療有效量的藥劑，以增加病人體內(nèi)抑制素和卵泡抑素中至少一種在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性。
2. 阻止或延緩病人腦內(nèi)黑質(zhì)致密中心區(qū)多巴胺能神經(jīng)細(xì)月包死 亡的方法，此方法包4舌對(duì)病人給藥治療有效量的藥劑，以 增加病人體內(nèi)抑制素和卵泡抑素中至少 一 種在血液或組織 中的水平，產(chǎn)量，功能或活性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，藥劑包括抑制素， 卵泡抑素，抑制素的類似物和卵泡抑素的類似物中的至少一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，藥劑刺激或者增加 才中制素和卵泡氺p素中至少 一 種的產(chǎn)量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，藥劑被動(dòng)免疫抑制 素和卵泡抑素中至少 一種的抑制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，藥劑增加細(xì)胞膜上 (3多糖的含量。
7. 阻止或延緩病人腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞死亡的方法，包4舌通過(guò)導(dǎo)致 病人體內(nèi)治療有效性的核糖核酸干預(yù)來(lái)增加病人體內(nèi)抑制 素和卵泡^卩素中至少一種在血液或癥且織中的水平，產(chǎn)量，功 能或活性，所述治療有效性的核糖核酸干預(yù)阻止一種蛋白質(zhì) 的表達(dá)，此蛋白質(zhì)抑制抑制素和卵泡4中素中至少一種。
8. 阻止或延》爰病人腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)月包死亡的方法，包4舌通過(guò)引起 病人治療有效的 一種基因的顯性陰性表達(dá)，增加病人體內(nèi)抑 制素和卵泡抑素中至少一種在血液或組織中的水平，產(chǎn)量， 功能或活性，所述基因阻止抑制素和卵泡抑素中至少 一 種的抑制。
9. 根據(jù)^又利要求7或8所述的方法，其中，神經(jīng)細(xì)胞的死亡包 :括在黑質(zhì)致密中心區(qū)多巴胺能神經(jīng)細(xì)月包的死亡。
10. 阻止或延緩病人腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡的方法，包括對(duì)病人給 藥治療有歲i:量的藥劑以減少病人體內(nèi)；敫活素在血液或《且織 中的水平，產(chǎn)量，功能或活性。
11. 阻止或延緩病人腦內(nèi)黑質(zhì)致密中心區(qū)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞死 亡的方法，jt匕方法包:fe: ^f病人給藥治療有效量的藥劑，以 減少病人體內(nèi)一種激活素在血'液或組織中的水平，產(chǎn)量，功 能或活性。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，藥劑刺激抗體的 生成，此抗體妨礙激活素、激活素受體和刺激激活素活性的 蛋白質(zhì)受體之中至少一種的活性。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，藥劑包含抑制素、 卵泡抑素，抑制素類似物和卵泡抑素類似物中的至少 一種。
14. 根據(jù)權(quán)利要求IO或11所述的方法，其中，藥劑降低激活素 的生成。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，藥劑被動(dòng)免疫激 活素。
16. 根據(jù)權(quán)利要求IO或II所述的方法，其中，藥劑降低至少一 種能被激活素激活的smad蛋白的表達(dá)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求IO或〗1所述的方法，其中，藥劑增加至少一 種能^皮激活素抑制的smad蛋白的表達(dá)。
18. 阻止或延H病人腦內(nèi)3申經(jīng)細(xì)月包死亡的方法，包4舌通過(guò)引起 病人治療有效核糖核酸干預(yù)來(lái)降低病人體內(nèi)激活素在血液 或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性，所述核糖核酸干預(yù)阻 止激活素和一種激活素受體中至少一種的表達(dá)。
19. 阻止或延緩病人腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞死亡的方法，包括通過(guò)引起 病人治療有效的一種基因的顯性陰性表達(dá)，降低病人體內(nèi)激 活素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性，所述基因 刺激激活素和一種激活素受體之中至少一種的表達(dá)或活性。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18或19，其中，神經(jīng)細(xì)胞死亡包括在黑質(zhì)致 密中心區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的死亡。
全文摘要
治療帕金森氏病的方法包括給藥能夠增加或調(diào)節(jié)抑制素或卵泡抑素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性的藥劑，或者給藥能夠降低或調(diào)節(jié)激活素在血液或組織中的水平，產(chǎn)量，功能或活性的藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/165GK101111255SQ200580047361
公開日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日
發(fā)明者理查德·勞埃德·鮑溫 申請(qǐng)人:航行藥物公司