專利名稱：一種用于防治盆腔炎的中藥軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，特別涉及一種用于防治盆腔炎的中藥軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
部頒中成藥標(biāo)準(zhǔn)第十七冊收載的品種“宮炎平片”(標(biāo)準(zhǔn)編號WS3-B-3274-98)為我國廣東地方特產(chǎn)藥材組方面成的、用于治療婦女盆腔炎癥的中藥復(fù)方，其特點(diǎn)在于地稔、兩面針、當(dāng)歸、五指毛桃和穿破石等五味中藥經(jīng)水提醇沉提取活性成分后，回收乙醇溶液得干膏，粉碎后加入適量，制粒壓片包糖衣即得。雖然片劑服用攜帶方便，但由于本品含揮發(fā)性成分，在生產(chǎn)儲存過程中易損失而影響療效，且片劑尤其是糖衣片的崩解時(shí)間長，影響制劑的生物利用度和療效，并且由于制劑單一，也難以滿足醫(yī)患雙方的需要。
此外，下述中國專利申請公開了宮炎平其他制劑及其制備方法，如031186408公開了宮炎平硬膠囊及其制備方法，200410004562X公開了宮炎平軟膠囊及其制備方法，2004100583533公開了一種提高生物利用度及藥效的中藥宮炎平制劑和制備方法，所述制劑包括滴丸、軟膠囊和分散片，2005102000755公開了宮炎平軟膠囊的制備方法，但這些制劑或許存在療效低，生物利用度低，囊皮易脫水干燥、嚴(yán)重影響制劑的穩(wěn)定性，或中藥提取物在分散劑或稀釋劑中分散不均勻，影響制劑的均一性和裝量差異。因此，提高宮炎平制劑的療效和生物利用度高、穩(wěn)定性、均一性等技術(shù)問題成為本發(fā)明解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于防治盆腔炎的中藥軟膠囊制劑，其特征在于，囊液(又稱內(nèi)容物)中的有效成分由450重量份地稔，170重量份兩面針，140重量份當(dāng)歸，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石組成，稀釋劑由丙二醇和聚乙二醇組成。
進(jìn)一步，囊液中所述聚乙二醇(PEG)選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，優(yōu)選為聚乙二醇400。
進(jìn)一步，囊皮(又稱囊殼)中甘油∶明膠∶水的重量比為0.4∶1∶0.9。
進(jìn)一步，囊皮(又稱囊殼)中含有8％的聚乙二醇。
進(jìn)一步，囊皮中所述聚乙二醇(PEG)選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，優(yōu)選為聚乙二醇400。
本發(fā)明的囊皮具有可塑性高、彈性好、不會出現(xiàn)失水變硬現(xiàn)象，大大改善和提高了制劑的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步，所述稀釋劑(又稱分散劑)中丙二醇與聚乙二醇的重量比為0.5-2∶4.5-13.5，優(yōu)選重量比1-1.5∶6-11，更優(yōu)選為1∶8-10，最優(yōu)選為1∶9。
本發(fā)明選用一定重量配比的丙二醇與聚乙二醇混合溶液為稀釋劑，可保證提取得到的中藥有效成分在囊液中的均勻分散，以提高軟膠囊制劑含量的準(zhǔn)確性和制劑的穩(wěn)定性。由于植物油適于作為疏水性藥物的分散介質(zhì)，且易沉降析出親水性藥物。因此，本發(fā)明不使用植物油為分散劑。
發(fā)明人試驗(yàn)考察了植物油、PEG 400等稀釋劑對軟膠囊制劑性狀及穩(wěn)定性的影響，結(jié)果見下表1。
表1稀釋劑對軟膠囊制劑性狀及穩(wěn)定性的影響

進(jìn)一步，本發(fā)明稀釋劑與藥粉的重量配比為0.5-2∶0.5-3混合溶劑為稀釋劑(又稱分散劑)，優(yōu)選重量比1-1.5∶1-2.5，更優(yōu)選為1∶1.5-2，最優(yōu)選為1∶1.5。過低，則藥液的流動性不好，裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，藥物用量增大，服藥不方便。因此，發(fā)明人稱取混合均勻后的240g提取物膏粉三份，分別加入不同量的本發(fā)明稀釋劑(丙二醇∶PEG 400的重量比為1∶9)，充分混合后經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，以考察稀釋劑用量對軟膠囊的裝量及裝量差異的影響，結(jié)果見下表2。
表2稀釋劑與藥粉的重量配比對軟膠囊的裝量及裝量差異的影響

本發(fā)明的軟膠囊由地稔、兩面針、當(dāng)歸、五指毛桃、穿破石等五味中藥組成。
1.地稔為野牡丹科植物地稔Melastema dodccandrum Lour.的干燥全草。全年均可采收，洗凈，曬干。地稔主產(chǎn)于廣東等省，應(yīng)符合廣東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)地稔藥材項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定。
2.兩面針為蕓香科植物兩面針Zanthoxylum nitidum(Roxb)DC.的干燥根。全年均可采挖，洗凈，切片或段，曬干，主產(chǎn)于廣東等地，主要含兩面針堿(nitidine)、氧化兩面針堿(oxynitidine)、氯化兩面針堿(nitidine chloride)、雙氫兩面針堿(dihydronitidine)、6-甲氧基-5，6-雙氫白屈菜紅堿(6-methoxy-5，6-dihydrochelerythrine)、氧化白屈菜紅堿(oxychelerythrine)、N-去甲基白屈菜紅堿(des-N-methylchelerythrine)、6-乙氧基-5，6-去甲基白屈菜紅堿(6-ethoy-5，6-dihydrochelerythrine)、α-別隱品堿(α-allocryptopine)、茵芋堿(skimmianine)、白鮮堿(dictamnine)、木蘭花堿(magnoflorine)、兩面針結(jié)晶-8(木脂素化合物)及兩種黃酮類化合物-地奧明(diosmin)和牡荊素(vitexin)。本品應(yīng)符合《中國藥典》2000年版一部133頁兩面針項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。
3.當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。秋末采挖，除去須根及泥沙，待水份稍蒸發(fā)后，捆成小把，上棚，以煙火慢慢熏干。主產(chǎn)于甘肅、云南等地。主要含有揮發(fā)油類成分、有機(jī)酸類成分及其他一些成分，揮發(fā)油類成分中主要有藁本內(nèi)酯(ligustilide)、丁烯荃酯(n-bulylidene)為解痙主要成分，這二類成分為高沸點(diǎn)揮發(fā)性成分；β-蒎烯(β-pinene)和α-蒎烯、坎烯(camphene)等；有機(jī)酸類成分中主要有阿魏酸(ferulic acid)，棕櫚酸(palmitic acid)等。醚溶性的藁本內(nèi)酯在薄層上顯一亮藍(lán)色熒光斑點(diǎn)，可用薄層色譜法鑒別，應(yīng)符合《中國藥典》2000年版一部第101頁當(dāng)歸項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。。
4.五指毛桃為?？浦参镂逯该褾icus simplicissima Lour.的干燥根。全年均可采挖，除去須根，洗凈，切片，曬干。五指毛桃主產(chǎn)于廣東等省，應(yīng)符合《中國藥典》1977年版第90頁五指毛桃項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。
5.穿破石為?？浦参飿?gòu)棘Cudrania cochinchinensis(Lour.)Kudo et Masam.的干燥根。全年均可采挖，除去須根，洗凈，切片或段，曬干。穿破石主產(chǎn)于廣東等省，應(yīng)符合《中國藥典》1977年版第443頁穿破石項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。
軟膠囊劑是一種較新的膠囊劑型，其明膠囊皮可將膠囊內(nèi)容物與空氣完全隔離，以防止膠囊內(nèi)容物被空氣中的氧氣所氧化和遮蓋藥物的不良?xì)馕?，且膠囊強(qiáng)度和膜遮斷性高，以減少內(nèi)容物的吸濕，因而利于膠囊內(nèi)容物保持長期穩(wěn)定。另外，軟膠囊制備過程中添加合適的稀釋劑，以將藥物均勻、混懸、乳化在稀釋劑中，以減少裝量差異，提高患者服用的準(zhǔn)確性，并方便服用。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備用于防治慢性盆腔炎的中藥軟膠囊制劑的方法，包括如下步驟1)稱取450重量份地稔，170重量份兩面針，140重量份當(dāng)歸，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石五味中藥，加12倍量水煎煮提取2-3次，每次1-2小時(shí)，提取液濾過，合并濾液，備用；2)濾液減壓濃縮得稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)50-60v/v％，靜置24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇得稠膏，稠膏經(jīng)減壓干燥得干膏，粉碎，過篩，備用；3)取60重量份丙二醇，均勻混合適量聚乙二醇后，加入2)步所得提取物干膏粉，加聚乙二醇調(diào)整總量至600重量份，混合均勻后，膠體磨研磨或乳勻機(jī)均勻混合，制得軟膠囊。
進(jìn)一步，所述聚乙二醇(PEG)選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，優(yōu)選為聚乙二醇400。
進(jìn)一步，囊皮(又稱囊殼)中甘油∶明膠∶水的重量比為0.4∶1∶0.9。
進(jìn)一步，囊皮(又稱囊殼)中含有8％的聚乙二醇。
進(jìn)一步，分散囊液的稀釋劑(又稱分散劑)中丙二醇與聚乙二醇的重量比為0.5-2∶4.5-13.5，優(yōu)選重量比1-1.5∶6-11，更優(yōu)選為1∶8-10，最優(yōu)選為1∶9。
本發(fā)明采用膠體磨或乳勻機(jī)以充分、混合均勻軟膠囊內(nèi)容物，以防止在壓制或放置過程中容易分層，影響藥物裝量的精確性。如采用膠體磨磨盤間距5μm，并控制研磨溫度在50℃以下，研磨時(shí)間為5-15min，優(yōu)選為10min，所得內(nèi)容物手感細(xì)膩，物料混合均勻。
進(jìn)一步，控制噴體溫度為40-48℃，優(yōu)選為42-46℃，更優(yōu)選為43～45℃，所得軟膠囊成品率高，裝量差異小。
進(jìn)一步，在軟膠囊的干燥過程中，選用軟膠囊機(jī)器的配套設(shè)備轉(zhuǎn)籠干燥方法干燥。
本發(fā)明選用藥材加水煎煮2-3次，每次加水12倍量，每次1-2小時(shí)，是以提取物中阿魏酸的含量測定和50％乙醇浸出物為考察指標(biāo)，在保證提取效果和更大程度節(jié)省溶劑的優(yōu)化提取工藝。
可采用本領(lǐng)域常用的濃縮方法(如常壓濃縮、減壓濃縮或薄膜濃縮)濃縮本發(fā)明的中藥提取物。亦可采用本領(lǐng)域常用的干燥方法(如常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥或冷凍干燥)干燥本發(fā)明的中藥提取物，以更好保留提取物中的有效成分(如不穩(wěn)定的阿魏酸)。優(yōu)選本發(fā)明的減壓濃縮或減壓干燥條件為60±5℃，-0.08mPa條件下進(jìn)行，以更好保留提取物中的有效成分(如不穩(wěn)定的阿魏酸)。
本發(fā)明提取藥材有效成分的得膏率約為24％，則1000g處方量藥材可提取得240g干膏。如藥粉和稀釋劑的重量配比為1∶1.5，則最后可以控制膠囊的裝量為240g×(1+1.5)＝600g，則單位劑量軟膠囊的裝量為0.6g。本發(fā)明所述“單位劑量”是指臨床、經(jīng)營、生產(chǎn)、使用等過程中可單獨(dú)使用的最小單位，如支、粒、片、丸等。
本發(fā)明軟膠囊的口服劑量為一次3～4粒，一日3次。
本發(fā)明的軟膠囊具有清熱利濕，祛瘀止痛，收斂止帶等功效，可用于急、慢性盆腔炎，見下腹脹痛、腰痛、帶下增多、月經(jīng)不調(diào)等癥屬于濕熱下注、瘀阻胞宮所致者。
本發(fā)明的另一目的在于提供軟膠囊制劑在制備防治盆腔炎藥物中的應(yīng)用。
進(jìn)一步，所述盆腔炎選自急性盆腔炎或慢性盆腔炎，優(yōu)選見下腹脹痛、腰痛、帶下增多或月經(jīng)不調(diào)癥所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎，更優(yōu)選為濕熱下注、瘀阻胞宮所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎。
除非另有說明，本發(fā)明所述的百分比均為重量百分比。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明實(shí)施例僅用于說明技術(shù)方案，并限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1-3本發(fā)明軟膠囊制劑的制備軟膠囊制劑中中藥成分的重量組成為9000g地稔、3400g兩面針、2800g當(dāng)歸、2000g五指毛桃和2800g穿破石。
制備方法稱取上述重量的五味藥材20Kg，加水煎煮提取二次，每次12倍量，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮(55～60℃，-0.08Mpa)至相對密度為1.25(55～60℃)的稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)50％，冷藏靜置24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇(55～60℃，-0.08Mpa)，并繼續(xù)減壓濃縮至相對密度1.35(55～60℃)的稠膏，減壓干燥(55～60℃，-0.08Mpa)，干膏粉碎，過120目篩，備用取丙二醇120g，加入聚乙二醇400適量，混合均勻，拌入提取物細(xì)粉，加聚乙二醇400調(diào)整總量至1200g，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，裝軟膠囊，制成20000粒，即得。
實(shí)施例1-3軟膠囊制劑的組成和制備及其相關(guān)參數(shù)見表3。
表3實(shí)施例1-3軟膠囊制劑的組成和制備及其相關(guān)參數(shù)

實(shí)施例4實(shí)施例1-3軟膠囊制劑穩(wěn)定性的考察采用模擬上市包裝材料包裝，對實(shí)施例1-3所得樣品采用室溫留樣觀察法與加溫加速試驗(yàn)法進(jìn)行制劑穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)方法為
1、常溫留樣法實(shí)驗(yàn)條件T＝25℃±2℃，RH＝60％±10％。
實(shí)施例1-3所得樣品，按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，進(jìn)行零月檢查后，在室溫下放置1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月和6個(gè)月分別進(jìn)行檢查，檢查結(jié)果與放置前進(jìn)行對比，觀察其穩(wěn)定性，結(jié)果見表4-6。
2、加溫加速試驗(yàn)法實(shí)驗(yàn)條件溫度35℃±2℃，相對濕度75％±5％。在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，進(jìn)行連續(xù)6個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表7-9。
初步穩(wěn)定性考察觀察性狀、鑒別、檢查、定量、微生物檢查等指標(biāo)，試驗(yàn)方法按該制劑臨床研究用藥品的原料(藥材)和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及《中國藥典》2000年一部附錄中相應(yīng)項(xiàng)下的方法操作。
定性鑒別“檢出”代表地稔、兩面針；裝量差異不得過±10％，崩解時(shí)限不得過60分鐘，阿魏酸的含量不得小于0.02mg/粒；微生物限度檢查中，細(xì)菌數(shù)不得過1000個(gè)/g，霉菌數(shù)不得過100個(gè)/g，大腸桿菌不得檢出，活螨不得檢出。
表4室溫留樣觀察法觀察實(shí)施例1樣品的穩(wěn)定性

表5室溫留樣觀察法觀察實(shí)施例2樣品的穩(wěn)定性

表6室溫留樣觀察法觀察實(shí)施例3樣品的穩(wěn)定性 表7加溫加速試驗(yàn)法考察實(shí)施例1樣品的穩(wěn)定性

表8加溫加速試驗(yàn)法考察實(shí)施例2樣品的穩(wěn)定性

表9加溫加速試驗(yàn)法考察實(shí)施例3樣品的穩(wěn)定性 由表4-表9得知試驗(yàn)樣品初步穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，本發(fā)明的軟膠囊制劑穩(wěn)定性良好，且包裝材料對藥物質(zhì)量無影響。
權(quán)利要求
1.一種用于防治盆腔炎的中藥軟膠囊制劑，其特征在于，囊液中的有效成分由450重量份地稔，170重量份兩面針，140重量份當(dāng)歸，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石組成，稀釋劑由丙二醇和聚乙二醇組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥軟膠囊制劑，所述聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，優(yōu)選為聚乙二醇400。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥軟膠囊制劑，還包括甘油∶明膠∶水的重量比為0.4∶1∶0.9組成的囊皮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥軟膠囊制劑，所述囊皮中還含有8％的聚乙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥軟膠囊制劑，所述稀釋劑中丙二醇與聚乙二醇的重量比為0.5-2∶4.5-13.5，優(yōu)選重量比1-1.5∶6-11，更優(yōu)選為1∶8-10，最優(yōu)選為1∶9。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥軟膠囊制劑，還包括稀釋劑與藥粉的重量配比為0.5-2∶0.5-3，優(yōu)選重量比1-1.5∶1-2.5，更優(yōu)選為1∶1.5-2，最優(yōu)選為1∶1.5。
7.一種制備權(quán)利要求1所述中藥軟膠囊制劑的方法，包括如下步驟1)稱取450重量份地稔，170重量份兩面針，140重量份當(dāng)歸，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石五味中藥，加12倍量水煎煮提取2-3次，每次1-2小時(shí)，提取液濾過，合并濾液，備用2)濾液減壓濃縮得稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)50-60v/v％，靜置24小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇得稠膏，稠膏經(jīng)減壓干燥得干膏，粉碎，過篩，備用；3)取60重量份丙二醇，均勻混合適量聚乙二醇后，加入2)步所得提取物干膏粉，加聚乙二醇調(diào)整總量至600重量份，混合均勻后，膠體磨研磨或乳勻機(jī)均勻混合，制得軟膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述聚乙二醇(PEG)選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，優(yōu)選為聚乙二醇400。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，還包括甘油∶明膠∶水的重量比為0.4∶1∶0.9的囊皮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，所述囊皮中還含有8％的聚乙二醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，還包括控制噴體溫度為40-48℃，優(yōu)選為42-46℃，更優(yōu)選為43～45℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述濃縮方法選自常壓濃縮、減壓濃縮或薄膜濃縮，優(yōu)選為減壓濃縮或薄膜濃縮。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述干燥方法選自常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥或冷凍干燥。
14.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述軟膠囊制劑在制備防治盆腔炎藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，所述盆腔炎選自急性盆腔炎或慢性盆腔炎，優(yōu)選見下腹脹痛、腰痛、帶下增多或月經(jīng)不調(diào)癥所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎，更優(yōu)選為濕熱下注、瘀阻胞宮所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于防治盆腔炎的中藥軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用。本發(fā)明的軟膠囊制劑選用聚乙二醇與丙二醇的混合溶劑為稀釋劑，以改善制劑的分散度和穩(wěn)定性，并改善囊皮的組成，以大大降低制劑的吸濕性，提高制劑的穩(wěn)定性、生物利用度和療效。
文檔編號A61K9/48GK1876052SQ20061001681
公開日2006年12月13日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者仇仁春, 楊麗明 申請人:通化盛和藥業(yè)股份有限公司