專利名稱：抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑及其制備方法，該抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和提高機(jī)體免疫力的功效，在癌癥的治療中能起到協(xié)同的治療作用，屬于藥品復(fù)方制劑的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著人類生活環(huán)境、生活水平和生活方式的變化以及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人類疾病譜發(fā)生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料表明，世界癌癥每年發(fā)病1000萬人，死亡700萬人，是僅次于心血管病的人類第2殺手。
尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌癥，是世界醫(yī)學(xué)界重要的研究課題?；煛⒎暖?、手術(shù)治療是當(dāng)今治療腫瘤的主要手段，但毒副作用較大。能否找到既能殺傷腫瘤細(xì)胞，毒副作用又比較小的藥物及治療方法，在腫瘤的治療中顯得尤其重要。
去甲斑蝥素是根據(jù)鞘翅目芫菁科昆蟲斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后人工合成而得，其特點(diǎn)能明顯減輕斑蝥素強(qiáng)烈的泌尿系統(tǒng)刺激性，保持較強(qiáng)的抗腫瘤活性和獨(dú)特的升高白細(xì)胞作用。去甲斑蝥素不僅對體外的宮頸癌(HeLa)、食管鱗癌(CaEs-17)、肝癌(BEL-7402和SMMC-7721)細(xì)胞株，而且對荷S180，艾氏腹水癌，實(shí)體型肝癌及腹水H22實(shí)體型肝癌的小鼠均有較強(qiáng)的抗癌活性。去甲斑蝥素不僅對癌細(xì)胞有明顯抑制作用，而且具有升高白細(xì)胞作用，與多數(shù)抗癌藥物的骨髓抑制的不良反應(yīng)相比，具有一定的優(yōu)勢。現(xiàn)臨床上應(yīng)用去甲斑蝥素口服片劑或水溶性的去甲斑蝥酸鈉針劑作為抗腫瘤藥物使用。但其并未消除的毒副作用，在體內(nèi)存留時(shí)間較短以及作用機(jī)制單一等原因，限制了去甲斑蝥素臨床療效的發(fā)揮。
香菇多糖系從人工培養(yǎng)的傘菌科真菌香菇[Lentinus edodes(Berk)Sing]子實(shí)體中提取分離純化獲得的均一組分的多糖。香菇多糖(Lentinan)是一種免疫調(diào)節(jié)型靜脈給藥的抗腫瘤藥物，具有劑量低，療效好，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。臨床上主要應(yīng)用于不能手術(shù)的癌癥病人，能顯著延長患者的存活時(shí)間，以及防止手術(shù)后癌癥的復(fù)發(fā)。1966年日本首先從香菇子實(shí)體中獲得香菇多糖，20世紀(jì)70年代應(yīng)用于臨床。我國于1988年從日本進(jìn)口，取得良好的療效。但進(jìn)口價(jià)格十分昂貴。1994年我國研制成功與日本香菇多糖同樣劑型的香菇多糖凍干粉針劑并投產(chǎn)。
香菇多糖是一種有效的抗腫瘤藥物。對于復(fù)發(fā)的胃癌和結(jié)腸癌患者的III期臨床4年跟蹤觀察，1、2、3和4年存活率分別較單獨(dú)使用化療藥物提高(TsubursE.Rationale of Biological Response modifiers in cancer treatment.Amsterdan: Excerpta Medica.1985151)。香菇多糖與白介素-2聯(lián)合使用可大大增加抗腫瘤活性。香菇多糖的毒副作用與通常化療藥物比較，由于輕微，故可忽略不計(jì)。在實(shí)際應(yīng)用中，香菇多糖因其主要表現(xiàn)為免疫增強(qiáng)作用，所以與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，才能發(fā)揮更好的抗腫瘤作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和提高機(jī)體免疫力的功效，在癌癥的治療中兩者能起到協(xié)同的治療作用，使用方便，同時(shí)還能避免現(xiàn)有藥物因口服而產(chǎn)生的生物利用度低的抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑及其制備方法。
為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑，其特征在于，該制劑中有效成分香菇多糖和去甲斑蝥酸鈉的重量比為1∶0.1-20，適于臨床應(yīng)用的藥物劑型包括粉針劑、凍干粉針劑、水針劑、輸液劑。
一種抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，將香菇多糖的免疫增強(qiáng)作用與抗腫瘤藥物去甲斑蝥酸鈉聯(lián)合使用，其制備方法為(1)按重量計(jì)稱取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-2mol/L的氫氧化鈉水溶液溶解；(2)在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然后用酸液調(diào)pH至6-10，加入0.04-0.08份的藥物輔料，攪拌溶解，過濾，按照中藥水針劑的操作要求制得復(fù)方香菇多糖水針劑；(3)或在步驟(1)溶解液中加入1-60份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，用酸液調(diào)pH至6-10，過濾，按照中藥凍干粉針劑的操作要求制得復(fù)方香菇多糖凍干粉針劑；(4)或在步驟(1)溶解液中加入2000-10000份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然后加入與上述氫氧化鈉溶液等當(dāng)量的鹽酸，再用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH至6-10，過濾，按照中藥輸液劑的操作要求制得復(fù)方香菇多糖輸液劑。
步驟(2)、(3)和(4)中所述的藥物輔料為甘露醇、氨基酸、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、氯化鈉、檸檬酸鹽、碳酸鈉、氫氧化鈉、β-環(huán)糊精及其衍生物、羥乙基淀粉、表面活性劑吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、帕洛沙姆一種或幾種的混合物；步驟(2)、(3)中所述的調(diào)節(jié)pH至6-10的酸液為鹽酸溶液或檸檬酸水溶液；步驟(2)和(4)中所述的藥物輔料不加。
本發(fā)明的香菇多糖是指從香菇子實(shí)體[Lentinus edodes(Berk)Sing]提取、精制的，符合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-320(X-263)-94的注射用香菇多糖；本發(fā)明的去甲斑蝥酸鈉的結(jié)構(gòu)為 在抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖輸液劑的制備過程中，加入與氫氧化鈉等當(dāng)量的鹽酸中和后，所生成的氯化鈉能使輸液產(chǎn)生適宜于人體應(yīng)用的滲透壓。
本發(fā)明中所加入的藥物輔料除具有上述調(diào)節(jié)制劑pH、滲透壓等作用外，還主要作為制劑的賦形劑或增溶劑。
水針劑和輸液劑的pH若低于6，則去甲斑蝥酸鈉會轉(zhuǎn)化為去甲斑蝥素而導(dǎo)致產(chǎn)品澄明度不合格；若pH大于10，則制劑使用時(shí)刺激性大，故應(yīng)控制水針劑和輸液劑的pH在6-10。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的復(fù)方制劑同時(shí)發(fā)揮去甲斑蝥酸鈉的抑制腫瘤細(xì)胞生長及香菇多糖增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效，從而在癌癥的治療中使兩者起到協(xié)同的治療作用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和提高機(jī)體免疫力的功效，在癌癥的治療中兩者能起到協(xié)同的治療作用，使用方便。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.6mol/L的氫氧化鈉水溶液700ml室溫溶解。溶解后加入普通20％甘露醇注射液400ml，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉0.7克，溶解后用1mol/L的檸檬酸溶液調(diào)溶液pH至9，過濾，減壓濃縮至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻干燥，封口，得抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖凍干粉針。
實(shí)施例2取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.8mol/L的氫氧化鈉水溶液600ml室溫溶解。溶解后加入普通20％甘露醇注射液400ml及右旋糖酐1.6克，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉0.7克，溶解后用1mol/L的檸檬酸溶液調(diào)溶液pH至9，過濾，減壓濃縮至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻干燥，封口，得抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖凍干粉針。
實(shí)施例3取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.8mol/L的氫氧化鈉水溶液500ml室溫溶解，溶解后加入10％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液100ml，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉0.7克，溶解后用1mol/L的檸檬酸溶液調(diào)溶液pH至9，過濾，加注射用水至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻干燥，封口，得抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖凍干粉針。
實(shí)施例4取注射用香菇多糖1克，放入容器中用0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液700ml室溫溶解，溶解完全后，加入去甲斑蝥酸鈉12克，溶解后用0.3mol/L的檸檬酸溶液調(diào)溶液pH至9，過濾，加注射用水至1200ml，無菌過濾，消毒，分灌于適當(dāng)容器中，封口，即抗腫瘤的得復(fù)方香菇多糖水針劑。
實(shí)施例5
取注射用香菇多糖1克，放入容器中用0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液700ml室溫溶解，溶解完全后，加入去甲斑蝥酸鈉16克，溶解后用0.3mol/L的檸檬酸溶液調(diào)溶液pH至9，再加入60mg吐溫-80，過濾，加注射用水至1200ml，無菌過濾，消毒，分灌于適當(dāng)容器中，封口，即得抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖水針劑。
實(shí)施例6取注射用香菇多糖0.1克，放入容器中用1mol/L的氫氧化鈉水溶液923ml室溫溶解，溶解完全后，加入葡萄糖300克，去甲斑蝥酸鈉0.2克，溶解后加入1mol/L鹽酸溶液923ml，再用相同濃度的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH至8.5，過濾，加注射用水至6000ml，無菌過濾，滅菌，分灌于適當(dāng)容器中，即得抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖輸液劑。
實(shí)施例7取注射用香菇多糖0.1克，放入容器中用1mol/L的氫氧化鈉水溶液923ml室溫溶解，溶解完全后，加入去甲斑蝥酸鈉0.2克，溶解后加入1mol/L鹽酸溶液923ml，再用相同濃度的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH至8.5，過濾，加注射用水至6000ml，無菌過濾，滅菌，分灌于適當(dāng)容器中，即得抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖輸液劑。
將復(fù)方香菇多糖水針劑及市售去甲斑蝥酸鈉注射液的腫瘤抑制試驗(yàn)以驗(yàn)證并對比其抗腫瘤作用，4～5周齡昆明種小鼠，體重在20±5g，雌雄兼用，隨機(jī)分組，每組平均10只，各組均在相同條件下飼養(yǎng)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)設(shè)對照組小鼠接種相應(yīng)的瘤株后不做處理；實(shí)驗(yàn)組兩組小鼠接種相應(yīng)的瘤株后第二天腹腔內(nèi)(ip)給藥(分別給予復(fù)方香菇多糖水針劑及市售去甲斑蝥酸鈉注射液)，1ml/只，每天一次，連用二周。將S180、H22腹水型瘤株經(jīng)昆明小鼠ip傳代，用注射器從腹腔抽取后，生理鹽水稀釋成適當(dāng)濃度的細(xì)胞懸液，細(xì)胞量為5×106/0.2ml，小鼠ip注入，然后根據(jù)腹水消長程度來判定其抑瘤作用。最后結(jié)果表明復(fù)方香菇多糖水針劑對小鼠移植瘤有顯著的抑制作用，并能顯著延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間。且經(jīng)組間t檢驗(yàn)，復(fù)方香菇多糖水針劑組荷瘤小鼠的生存時(shí)間明顯長于去甲斑蝥酸鈉注射液組。
抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖水針劑與去甲斑蝥酸鈉注射液對荷瘤小鼠的生存時(shí)間影響對比表

權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑，其特征在于，該制劑中有效成分香菇多糖和去甲斑蝥酸鈉的重量比為1∶0.1-20，適于臨床應(yīng)用的藥物劑型包括粉針劑、凍干粉針劑、水針劑、輸液劑。
2.一種抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，將香菇多糖的免疫增強(qiáng)作用與抗腫瘤藥物去甲斑蝥酸鈉聯(lián)合使用，其制備方法為(1)按重量計(jì)稱取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-2mol/L的氫氧化鈉水溶液溶解；(2)在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然后用酸液調(diào)pH至6-10，加入0.04-0.08份的藥物輔料，攪拌溶解，過濾，按照中藥水針劑的操作要求制得復(fù)方香菇多糖水針劑；(3)或在步驟(1)溶解液中加入1-60份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，用酸液調(diào)pH至6-10，過濾，按照中藥凍干粉針劑的操作要求制得復(fù)方香菇多糖凍干粉針劑；(4)或在步驟(1)溶解液中加入2000-10000份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然后加入與上述氫氧化鈉溶液等當(dāng)量的鹽酸，再用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH至6-10，過濾，按照中藥輸液劑的操作要求制得復(fù)方香菇多糖輸液劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)、(3)和(4)中所述的藥物輔料為甘露醇、氨基酸、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、氯化鈉、檸檬酸鹽、碳酸鈉、氫氧化鈉、β-環(huán)糊精及其衍生物、羥乙基淀粉、表面活性劑吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、帕洛沙姆一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)、(3)中所述的調(diào)節(jié)pH至6-10的酸液為鹽酸溶液或檸檬酸水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)和(4)中所述的藥物輔料不加。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的復(fù)方香菇多糖制劑及其制備方法，其特征在于，按重量計(jì)稱取香菇多糖，用氫氧化鈉水溶液溶解，在溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉，然后用酸液調(diào)pH值，過濾，制成復(fù)方香菇多糖水針劑；或在溶解液中加入藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉，用酸液調(diào)pH值，過濾，制成復(fù)方香菇多糖凍干粉針劑；或在溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉，然后加入與氫氧化鈉溶液等當(dāng)量的鹽酸，再用鹽酸溶液調(diào)pH值，過濾，制成復(fù)方香菇多糖輸液劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和提高機(jī)體免疫力的功效，在癌癥的治療中兩者能起到協(xié)同的治療作用，使用方便。
文檔編號A61K9/14GK1850103SQ200610024290
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者金幸 , 陳林祥, 朱益峰 申請人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司