專利名稱：抗腫瘤的復方香菇多糖制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的復方香菇多糖制劑及其制備方法，該抗腫瘤的復方香菇多糖制劑同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌癥的治療中能起到協(xié)同的治療作用，屬于藥品復方制劑的技術領域。
背景技術：
隨著人類生活環(huán)境、生活水平和生活方式的變化以及醫(yī)學的進步，人類疾病譜發(fā)生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計資料表明，世界癌癥每年發(fā)病1000萬人，死亡700萬人，是僅次于心血管病的人類第2殺手。
尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌癥，是世界醫(yī)學界重要的研究課題?；?、放療、手術治療是當今治療腫瘤的主要手段，但毒副作用較大。能否找到既能殺傷腫瘤細胞，毒副作用又比較小的藥物及治療方法，在腫瘤的治療中顯得尤其重要。
去甲斑蝥素是根據(jù)鞘翅目芫菁科昆蟲斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素的化學結構，進行結構改造后人工合成而得，其特點能明顯減輕斑蝥素強烈的泌尿系統(tǒng)刺激性，保持較強的抗腫瘤活性和獨特的升高白細胞作用。去甲斑蝥素不僅對體外的宮頸癌(HeLa)、食管鱗癌(CaEs-17)、肝癌(BEL-7402和SMMC-7721)細胞株，而且對荷S180，艾氏腹水癌，實體型肝癌及腹水H22實體型肝癌的小鼠均有較強的抗癌活性。去甲斑蝥素不僅對癌細胞有明顯抑制作用，而且具有升高白細胞作用，與多數(shù)抗癌藥物的骨髓抑制的不良反應相比，具有一定的優(yōu)勢?，F(xiàn)臨床上應用去甲斑蝥素口服片劑或水溶性的去甲斑蝥酸鈉針劑作為抗腫瘤藥物使用。但其并未消除的毒副作用，在體內存留時間較短以及作用機制單一等原因，限制了去甲斑蝥素臨床療效的發(fā)揮。
香菇多糖系從人工培養(yǎng)的傘菌科真菌香菇[Lentinus edodes(Berk)Sing]子實體中提取分離純化獲得的均一組分的多糖。香菇多糖(Lentinan)是一種免疫調節(jié)型靜脈給藥的抗腫瘤藥物，具有劑量低，療效好，毒副作用小等優(yōu)點。臨床上主要應用于不能手術的癌癥病人，能顯著延長患者的存活時間，以及防止手術后癌癥的復發(fā)。1966年日本首先從香菇子實體中獲得香菇多糖，20世紀70年代應用于臨床。我國于1988年從日本進口，取得良好的療效。但進口價格十分昂貴。1994年我國研制成功與日本香菇多糖同樣劑型的香菇多糖凍干粉針劑并投產(chǎn)。
香菇多糖是一種有效的抗腫瘤藥物。對于復發(fā)的胃癌和結腸癌患者的III期臨床4年跟蹤觀察，1、2、3和4年存活率分別較單獨使用化療藥物提高〔TsubursE.Rationale of Biological Response modifiers in cancer treatment.AmsterdanExcerpta Medica.1985151〕。香菇多糖與白介素-2聯(lián)合使用可大大增加抗腫瘤活性。香菇多糖的毒副作用與通?；熕幬锉容^，由于輕微，故可忽略不計。在實際應用中，香菇多糖因其主要表現(xiàn)為免疫增強作用，所以與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，才能發(fā)揮更好的抗腫瘤作用。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌癥的治療中兩者能起到協(xié)同的治療作用，使用方便，同時還能避免現(xiàn)有藥物因口服而產(chǎn)生生物利用度低的抗腫瘤的復方香菇多糖制劑及其制備方法。
為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術方案是提供一種抗腫瘤復方香菇多糖制劑，其特征在于，該制劑中有效成分重量比為香菇多糖1份，去甲斑蝥酸鹽5-200份，適于臨床應用的藥物劑型包括粉針劑、凍干粉針劑、水針劑、輸液劑。
一種抗腫瘤的復方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，將香菇多糖的免疫增強作用與抗腫瘤藥物去甲斑蝥酸鹽聯(lián)合使用，其制備方法為(1)按重量計稱取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-1mol/L的氫氧化鈉水溶液溶解；(2)在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸鹽5-200份，然后用酸液調pH至6-10，加入1-20份的抗氧劑，0.5-1份離子絡合劑，攪拌溶解，過濾，按照中藥水針劑的操作要求制得復方香菇多糖水針劑，其中的抗氧劑為亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽，阿魏酸、二巰基丙醇中的一種或幾種，其中的離子絡合劑為EDTA；(3)或在步驟(1)溶解液中加入10-100份的賦形劑，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鹽5-200份，用酸液調pH至6-10，過濾，按照中藥凍干粉針劑的操作要求制得復方香菇多糖凍干粉針劑；其中的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、水解明膠、聚乙烯吡咯烷酮、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或幾種；(4)或在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸或甲去斑蝥酸藥學上可接受的鹽5-200份，再加0.9％氯化鈉溶液稀釋，然后用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調pH至6-10，過濾，按照中藥輸液劑的操作要求制得復方香菇多糖輸液劑。
所述的去甲斑蝥酸鹽為去甲斑蝥酸鈉。
本發(fā)明的香菇多糖是指從香菇子實體[Lentinus edodes(Berk)Sing]提取、精制的，符合國家藥品質量標準WS-320(X-263)-94的注射用香菇多糖；本發(fā)明的去甲斑蝥酸鹽的結構為 在抗腫瘤的復方香菇多糖輸液劑的制備過程中，加入與氫氧化鈉等當量的鹽酸中和后，所生成的氯化鈉能使輸液產(chǎn)生適宜于人體應用的滲透壓。
本發(fā)明中所加入的藥物輔料除具有上述調節(jié)制劑pH、滲透壓等作用外，還主要作為制劑的賦形劑或增溶劑。
水針劑和輸液劑的pH若低于6，則去甲斑蝥酸鹽會轉化為去甲斑蝥素而導致產(chǎn)品澄明度不合格；若pH大于10，則制劑使用時刺激性大，故應控制水針劑和輸液劑的pH在6-10。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術，提供的復方制劑同時發(fā)揮去甲斑蝥酸鹽的抑制腫瘤細胞生長及香菇多糖增強機體免疫力的功效，從而在癌癥的治療中使兩者起到協(xié)同的治療作用。
本發(fā)明的優(yōu)點是同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌癥的治療中兩者能起到協(xié)同的治療作用，使用方便。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1取注射用香菇多糖0.5克，放入容器中用0.6mol/L的氫氧化鈉水溶液800ml室溫溶解。溶解后加入普通20％甘露醇注射液200ml，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉10克，溶解后用1mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，減壓濃縮至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻干燥，封口，得復方香菇多糖凍于粉針。
實施例2取注射用香菇多糖0.5克，放入容器中用0.8mol/L的氫氧化鈉水溶液800ml室溫溶解，溶解后加入普通20％甘露醇注射液200ml及右旋糖酐1.8克，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉10克，溶解后用1mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，減壓濃縮至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻干燥，封口，得復方香菇多糖凍干粉針。
實施例3取注射用香菇多糖0.5克，放入容器中用0.6mol/L的氫氧化鈉水溶液600ml室溫溶解。溶解后加入10％羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液100ml，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉10克，溶解后用1mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，加注射用水至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻干燥，封口，得復方香菇多糖凍干粉針。
實施例4取注射用香菇多糖0.6克，放入容器中用0.4mol/L的氫氧化鈉水溶液600ml室溫溶解。溶解完全后，加入去甲斑蝥酸鈉12克，溶解后用0.4mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，加入5g的亞硫酸氫鈉，0.5gEDTA，過濾，加注射用水至1200ml，無菌過濾，消毒，1ml/瓶分灌于適當容器中，封口，即得復方香菇多糖水針劑。
實施例5取注射用香菇多糖0.6克，放入容器中用0.3mol/L的氫氧化鈉水溶液600ml室溫溶解。溶解完全后，加入去甲斑蝥酸鈉20克，溶解后用0.4mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，加入8g的亞硫酸氫鈉，0.4gEDTA，過濾，加注射用水至1200ml，無菌過濾，消毒，1ml/瓶分灌于適當容器中，封口，即得復方香菇多糖水針劑。
實施例6取注射用香菇多糖0.1克，去甲斑蝥酸鈉2克，溶解后加入0.9％氯化鈉溶液稀釋到20000ml，再用鹽酸溶液調pH至8.5，過濾，無菌過濾，滅菌，100ml/瓶分灌于適當容器中，即得復方香菇多糖輸液劑。
將復方香菇多糖水針劑及市售去甲斑蝥酸鈉注射液和香菇多糖注射液的腫瘤抑制試驗以驗證并對比其抗腫瘤作用，4～5周齡昆明種小鼠，體重在20±5g，雌雄兼用，隨機分組，每組平均10只，各組均在相同條件下飼養(yǎng)，自由飲水。實驗設對照組小鼠接種相應的瘤株后不做處理；實驗組三組小鼠接種相應的瘤株后第二天腹腔內(ip)給藥(分別給予復方香菇多糖水針劑及市售去甲斑蝥酸鈉注射液和香菇多糖注射液)，1ml/只，每天一次，連用二周。將S180、H22腹水型瘤株經(jīng)昆明小鼠ip傳代，用注射器從腹腔抽取后，生理鹽水稀釋成適當濃度的細胞懸液，細胞量為5×106/0.2ml，小鼠ip注入，然后根據(jù)腹水消長程度來判定其抑瘤作用。最后結果表明復方香菇多糖水針劑對小鼠移植瘤有顯著的抑制作用，并能顯著延長荷瘤小鼠的生存時間。且經(jīng)組間t檢驗，復方香菇多糖水針劑組荷瘤小鼠的生存時間明顯長于去甲斑蝥酸鈉注射液組和香菇多糖注射液組。
抗腫瘤的復方香菇多糖水針劑與去甲斑蝥酸鈉注射液、香菇多糖注射液對荷瘤小鼠的生存時間影響對比表
權利要求
1.一種抗腫瘤的復方香菇多糖制劑，其特征在于，該制劑中有效成分重量比為香菇多糖1份，去甲斑蝥酸鹽的5-200份，適于臨床應用的藥物劑型包括粉針劑、凍干粉針劑、水針劑、輸液劑。
2.一種抗腫瘤的復方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，將香菇多糖的免疫增強作用與抗腫瘤藥物去甲斑蝥酸聯(lián)合使用，其制備方法為(1)按重量計稱取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-1mol/L的氫氧化鈉水溶液溶解；(2)在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸鹽5-200份，然后用酸液調pH至6-10，加入1-20份的抗氧劑，0.5-1份離子絡合劑，攪拌溶解，過濾，按照中藥水針劑的操作要求制得復方香菇多糖水針劑；(3)或在步驟(1)溶解液中加入10-100份的賦形劑，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鹽5-200份，用酸液調pH至6-10，過濾，按照中藥凍干粉針劑的操作要求制得復方香菇多糖凍干粉針劑；(4)或在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸或去甲斑蝥酸藥學上可接受的鹽5-200份，再加0.9％氯化鈉溶液稀釋，然后用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調pH至6-10，過濾，按照中藥輸液劑的操作要求制得復方香菇多糖輸液劑。
3.根據(jù)權利要求1所述的抗腫瘤的復方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，所述的去甲斑蝥酸鹽為甲斑蝥酸鈉。
4.根據(jù)權利要求2所述的抗腫瘤的復方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，所述的抗氧劑為亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽，阿魏酸、二巰基丙醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權利要求2所述的抗腫瘤的復方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，所述的離子絡合劑為EDTA。
6.根據(jù)權利要求2所述的抗腫瘤的復方香菇多糖制劑的制備方法，其特征在于，所述的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、水解明膠、聚乙烯吡咯烷酮、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的復方香菇多糖制劑及其制備方法，其特征在于，按重量計稱取香菇多糖，用氫氧化鈉水溶液溶解，在溶解液中加入去甲斑蝥酸或去甲斑蝥酸藥學上可接受的鹽，然后用酸液調pH值，加入抗氧劑和離子絡合劑，無菌過濾，按照中藥水針劑的操作要求制得復方香菇多糖水針劑；或在溶解液中加入藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸或去甲斑蝥酸藥學上可接受的鹽，用酸液調pH值，無菌過濾，按照中藥凍干粉針劑的操作要求制得復方香菇多糖凍干粉針劑；或在溶解液中加入去甲斑蝥酸或去甲斑蝥酸藥學上可接受的鹽，然后用0.9％氯化鈉溶液稀釋，再用鹽酸溶液調pH值，無菌過濾，按照中藥輸液劑的操作要求制得復方香菇多糖輸液劑。本發(fā)明的優(yōu)點是同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌癥的治療中能起到協(xié)同的治療作用，使用方便。
文檔編號A61K47/32GK101032509SQ200710039259
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月9日 優(yōu)先權日2007年4月9日
發(fā)明者金幸 , 湯磊, 陳林祥, 王琰, 朱益鋒, 周卓 申請人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司