專利名稱：莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗突變和保肝等治療作用的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)醇(Curcumol)又名姜黃環(huán)奧醇、姜黃醇，屬萜類化合物，是莪術(shù)揮發(fā)油中的重要成分。分子式為C15H24O2，分子量236.34。從70年代起，應(yīng)用于宮頸癌的治療，并獲一定的療效。近年來.藥學(xué)工作者對(duì)莪術(shù)醇進(jìn)行了廣泛的研究表明，莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗早孕、抗病毒、抗突變、保肝、活血化瘀等藥理作用，其中莪術(shù)醇在抗腫瘤方面的作用吸引了眾多研究者的目光。
據(jù)報(bào)道(劉志敏，徐立春，中國基層醫(yī)藥，2005，12(7)938.)，莪術(shù)醇對(duì)小鼠肉瘤S37，75mg/kg劑量的抑制率為53.47％～61.96％；75mg/kg劑量時(shí)，對(duì)小鼠宮頸癌U14抑制率為45.7％～77.13％；對(duì)小鼠艾氏腹水癌(EAC)，75mg/kg劑量時(shí)，其抑制率為65.8％～78.9％。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，莪術(shù)醇顯著抑制Hela、Mcf7、MM231的RNA合成，對(duì)正常人乳腺細(xì)胞Mcf10a、Mcf12a的生長無抑制效應(yīng)。據(jù)揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究所研究表明，以莪術(shù)醇對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞、肝癌HePG細(xì)胞進(jìn)行體外研究，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇對(duì)胃癌SGC-7901，肝癌HePG細(xì)胞50μg/ml抑制率可達(dá)到60％以上。莪術(shù)醇對(duì)正常細(xì)胞生長無影響，長期應(yīng)用，對(duì)主要臟器無損害。莪術(shù)醇提取物給大鼠，狗灌胃7天，動(dòng)物體重、血象、心電、肝腎功能及組織鏡檢均無明顯影響，由此可見，莪術(shù)醇作為抗腫瘤藥物具有高效低毒的特點(diǎn)。
近年來，莪術(shù)醇抗菌和抗病毒的作用正逐漸引起注意，研究表明(鄧嶸，陳濟(jì)民等，遼寧藥物與臨床，2001，4(1)39.)，莪術(shù)醇在試管內(nèi)能抑制金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌等的生長。對(duì)呼吸道合胞病毒(RSW)有直接抑制作用，對(duì)流感病毒A1型和A3型有直接滅活作用。此外，尚能對(duì)其它病毒如風(fēng)濕病毒，水痘病毒直接作用，同時(shí)可能對(duì)副流感病毒，副粘病毒、柯薩奇病毒等也有抑制作用。
由此可見，莪術(shù)醇在臨床應(yīng)用方面具有廣闊的前景，但由于其幾乎不溶于水，在水中的溶解度僅為0.3％(鄧嶸，陳濟(jì)民，姚崇舜等，遼寧藥物與臨床，2001，4(1)37.)，屬于難溶于水的固體藥物，故做成普通片劑、滴丸劑、固體膠囊劑等口服劑型，會(huì)導(dǎo)致生物利用度低，吸收不完全的問題。為了提高莪術(shù)醇口服生物利用度，尋找一種合適的制劑是一個(gè)很有意義的研究工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑及其制備方法。
本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，是由莪術(shù)醇、油和乳化劑組成。它具有載藥量大、生物利用度高、制備工藝簡(jiǎn)單、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑是其乳劑形成的前體，它作用的原理是基于下列的公知技術(shù)理論自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-EmulsifyingDrug Delivery System，SEDDS)是乳劑形成的前體，為包含藥物、油、表面活性劑和助表面活性劑的固體或者均一、透明的液體劑型，這一系統(tǒng)的基本特征是在胃腸道內(nèi)或者在環(huán)境溫度(通常指體溫37℃)及溫和攪拌的情況下能自發(fā)形成水包油乳劑，從而依靠細(xì)小油滴的比表面積的增大而顯著改善水不溶性藥物在胃腸道中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度，同時(shí)形成的乳劑還可減少藥物對(duì)胃腸道的刺激。
本發(fā)明的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，是由莪術(shù)醇、油和乳化劑組成。其組分的克/克％含量為莪術(shù)醇0.1～20％，油40～99.9％，乳化劑0～40％。
其中油包括但不限于大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、橄欖油、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯或辛癸酸甘油二酯等，選用一種或一種以上的混合物。
乳化劑包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、辛普高效增溶劑系列等，選自一種或一種以上的混合物。其中聚氧乙烯蓖麻油縮合物優(yōu)選選自聚氧乙烯(10～100)蓖麻油，最佳為聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油，中的一種或一種以上的混合物；聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物優(yōu)選選自聚氧乙烯(10～100)氫化蓖麻油，最佳為聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油，中的一種或一種以上的混合物；聚山梨醇酯優(yōu)選選自聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85，最佳為聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85，中的一種或一種以上的混合物；辛普高效增溶劑系列(由辛普公司生產(chǎn))包括但不限于辛普高效增溶劑SF-410、辛普高效增溶劑SF-400、辛普高效增溶劑HD-608、辛普高效增溶劑HD-508、辛普高效增溶劑TCS-100P、辛普高效增溶劑SF-600等，選用一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑的制備方法，包括以下步驟按配方量將莪術(shù)醇在溫度25-85℃下，通過攪拌或超聲將其充分溶解在油中，再加入乳化劑，攪拌或者超聲使其成為均一、透明的溶液，然后將其灌封在膠囊中，即得莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑。
本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，每粒膠囊劑中含有藥物活性成分莪術(shù)醇2-300mg。
本發(fā)明的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，可以是硬膠囊制劑或軟膠囊制劑。膠囊是市售產(chǎn)品，通常可由阿拉伯膠，西黃耆膠、卡拉膠，明膠，甲基纖維素為材料制成，本發(fā)明優(yōu)選明膠膠囊。
本發(fā)明提供的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，克服了脂溶性藥物生物利用度低、載藥量低等方面的問題，是一種很方便的口服藥物。該制劑將會(huì)成為一種新型的有效抗腫瘤藥、抗菌、抗病毒以及腫瘤輔助治療等方面的藥物。也為莪術(shù)醇的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明所制備的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑及其制備方法的優(yōu)越性表現(xiàn)在如下幾方面1、本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，經(jīng)2年長期保存未發(fā)現(xiàn)主藥莪術(shù)醇析出、結(jié)構(gòu)變化、降解等問題，有較好的穩(wěn)定性。
2、在本發(fā)明的制劑中所選用的油具有較好的流動(dòng)性、對(duì)主藥有較大的溶解性和極易被乳化的特性，在體內(nèi)易降解吸收。
3、在本發(fā)明制劑中所選用的乳化劑是安全，無毒、無刺激性的非離子表面活性劑，乳化性能好，通過體外乳化實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)其乳化粒徑較小，有利于胃腸道吸收，生物利用度高。
4、本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑因藥物在油中溶解度較大，不需使用助表面活性劑，不僅節(jié)省成本，還避免了使用助表面活性劑的長鏈醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油等衍生物而使囊材軟化或者溶解，導(dǎo)致藥物外滲。
5、本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑是其乳劑形成的前體，可以避免乳劑應(yīng)用中常出現(xiàn)分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破裂以及酸敗等現(xiàn)象。
6、本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑可以更加快速、均一地將藥物傳遞到吸收部位，與胃腸液接觸時(shí)可形成包含有溶解藥物的小乳滴，微細(xì)乳滴具有較大的界面積且藥物在胃腸道中可維持在分子狀態(tài)，可更好地穿過胃腸道粘膜，有效的增加了藥物的生物利用度。同時(shí)制劑被轉(zhuǎn)化為乳劑后藥物不僅可從粘膜下毛細(xì)血管吸收，而且可經(jīng)粘膜下淋巴管吸收，可進(jìn)一步提高藥物吸收，提高療效。
7、本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑較通常乳劑的制備工藝簡(jiǎn)單易行，且生產(chǎn)過程無粉塵，污染少，有利于環(huán)保。
8、本發(fā)明莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，膠囊優(yōu)先明膠膠囊，對(duì)人體健康無任何危害，生產(chǎn)成本低，自動(dòng)化程度高，定量準(zhǔn)確，易于崩解、溶出，人體吸收快。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取辛癸酸甘油酯420g，加入莪術(shù)醇185g，在25℃溫度下通過超聲將其充分溶解，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油395g，在25℃溫度下攪拌使其成為均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每粒含內(nèi)容物1.5g的軟膠囊，即每粒含莪術(shù)醇為277.5mg。經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測(cè)定，該自乳化軟膠囊制劑在體外37℃的水中溫和攪拌的情況下自乳化的平均粒徑為60nm，分布范圍在50nm～80nm之間。
實(shí)施例2稱取大豆油540g，混合均勻，加入莪術(shù)醇150g，在45℃條件下通過超聲將其充分溶解，然后加入辛普高效增溶劑TCS-100P 263g、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油47g，在50℃條件下攪拌使其成為均一、透明的溶液，灌裝，封口，制備成每粒含內(nèi)容物1.2g的硬膠囊，即每粒含莪術(shù)醇為180mg。經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測(cè)定，該自乳化硬膠囊制劑在體外37℃的水中溫和攪拌的情況下自乳化的平均粒徑為80nm，分布范圍在70nm～100nm之間。
實(shí)施例3稱取紅花籽油377g、芝麻油98g、玉米油73g、亞麻子油70g、沙棘油140g，混合均勻，加入莪術(shù)醇100g，在75℃條件下通過攪拌將其充分溶解，然后加入卵磷脂25g、聚山梨醇酯65 42g、辛普高效增溶劑SF-410 57g、辛普高效增溶劑SF-400 18g，在75℃條件下攪拌使其成為均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每粒含內(nèi)容物1g的軟膠囊，即每粒含莪術(shù)醇為100mg。經(jīng)ZetasizerNano S型納米粒度儀測(cè)定，該自乳化軟膠囊制劑在體外37℃的水中溫和攪拌的情況下自乳化的平均粒徑為200nm，分布范圍在190nm～220nm之間。
實(shí)施例4稱取癸酸甘油三酯220g、辛癸酸甘油單酯123g、辛癸酸甘油二酯127g、辛酸甘油三酯250g、，混合均勻，加入莪術(shù)醇80g，在80℃條件下通過攪拌將其充分溶解，然后加入聚山梨醇酯80 88g、辛普高效增溶劑HD-608 85g、辛普高效增溶劑HD-508 27g，在75℃條件下攪拌使其成為均一、透明的溶液，采用壓制法，用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制備成規(guī)格為每粒含內(nèi)容物0.8g的軟膠囊，即每粒含莪術(shù)醇為64mg。經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測(cè)定，該自乳化軟膠囊制劑在體外37℃的水中溫和攪拌的情況下自乳化的平均粒徑為270nm，分布范圍在250nm～350nm之間。
實(shí)施例5稱取橄欖油194g、癸酸甘油二酯296g、葵花子油130g、月見草油120g、魚油160g、混合均勻，加入莪術(shù)醇30g，在60℃條件下通過攪拌將其充分溶解，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油8g，在65℃條件下攪拌使其成為均一、透明的溶液，灌裝，封口，制備成規(guī)格為每粒含內(nèi)容物0.8g的軟膠囊，即每粒含莪術(shù)醇為64mg。經(jīng)Zetasizer Nano S型納米粒度儀測(cè)定，該自乳化硬膠囊制劑在體外37℃的水中溫和攪拌的情況下自乳化的平均粒徑為350nm，分布范圍在250nm～600nm之間。
實(shí)施例6稱取辛酸甘油單酯437g、癸酸甘油單酯92g、辛酸甘油二酯463g，混合均勻，加入莪術(shù)醇8g，在60℃條件下通過攪拌將其充分溶解，在65℃條件下攪拌使其成為均一、透明的溶液，灌裝，封口，制備成規(guī)格為每粒含內(nèi)容物0.3g的硬膠囊，即每粒含莪術(shù)醇為2.4mg。經(jīng)ZetasizerNano S型納米粒度儀測(cè)定，該自乳化硬膠囊制劑在體外37℃的水中溫和攪拌的情況下自乳化的平均粒徑為450nm，分布范圍在250nm～600nm之間。
權(quán)利要求
1.一種莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于是由莪術(shù)醇、油和乳化劑組成，其組分的克/克％含量為莪術(shù)醇0.1～20％，油40～99.9％，乳化劑0～40％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于每粒膠囊劑中含有藥物活性成分莪術(shù)醇2～300mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于所述膠囊制劑是硬膠囊制劑或者軟膠囊制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于所述組分油選自大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、橄欖油、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯或辛癸酸甘油二酯中一種或一種以上混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于所述組分乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188或辛普高效增溶劑系列中一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于乳化劑中所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物選自聚氧乙烯(10～100)蓖麻油中一種或一種以上的混合物；所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物選自聚氧乙烯(10～100)氫化蓖麻油中一種或一種以上的混合物；所述聚山梨醇酯選自聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯85中的一種或一種以上的混合物；所述辛普高效增溶劑系列選自辛普高效增溶劑SF-410、辛普高效增溶劑SF-400、辛普高效增溶劑HD-608、辛普高效增溶劑HD-508、辛普高效增溶劑TCS-100P或辛普高效增溶劑SF-600中一種或一種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑，其特征在于乳化劑中所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物選自聚氧乙烯(40)蓖麻油或聚氧乙烯(60)蓖麻油中一種或其混合物；所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物選自聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油或聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油中一種或其混合物；所述聚山梨醇酯選自聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯85中一種或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑的制備方法是按配方量將莪術(shù)醇在溫度25-85℃下，通過攪拌或超聲溶解在油中，再加入乳化劑，攪拌或者超聲成為溶液，然后灌封在膠囊中，即得莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑。
全文摘要
一種莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑及其制備方法，該膠囊制劑是由莪術(shù)醇、油和乳化劑組成，將莪術(shù)醇在溫度25－85℃下，通過攪拌或超聲將其溶解在油中，再加入乳化劑，攪拌或超聲使其成為均一、透明的溶液，然后灌封在膠囊中，可以制成軟膠囊劑或硬膠囊劑。該膠囊制劑的制備工藝簡(jiǎn)便易行，所得的莪術(shù)醇自乳化膠囊制劑穩(wěn)定性好，口服生物利用度高，藥物在體內(nèi)易吸收，提高療效，服用方便。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1919192SQ20061003023
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日
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