專利名稱：燈盞花和丹參酮ⅱa磺酸鈉的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種主要由燈盞花或其提取物和丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽制成的藥物組合物，以及含有該藥物組合物的制劑及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病一直號稱威脅人類健康的頭號殺手，據(jù)有關(guān)調(diào)查報告顯示，我國每年死于心腦血管病的人有300多萬，占我國每年總死亡人數(shù)的50％，而患病幸存下來的人75％不同程度喪失勞動能力，4％重殘，特別是其發(fā)病和死亡的年齡日益呈年輕化趨勢。如何有效防治心腦血管疾病已經(jīng)引起了人們的高度重視。
心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓、高血壓、高血脂等。這些疾病的主要發(fā)病原因是動脈硬化造成管腔狹窄、管道阻塞，從而導致心腦供血不足，才引起頭沉、頭暈、頭痛、胸悶等癥狀，嚴重者可導致腦中風及心肌梗塞的發(fā)生。心腦缺血后影響能量代謝，繼發(fā)乳酸堆積、鈣超載、自由基損傷等多種變化?，F(xiàn)有治療方法中，主要采用溶栓療法，但血栓溶散，恢復組織器官血流的同時，將會不同程度的發(fā)生再灌注損傷，可導致更為嚴重的后果，而現(xiàn)有治療心腦血管疾病的藥物如香丹注射液，脈絡(luò)寧注射液，丹參片等均無法較好的解決溶栓的同時產(chǎn)生的再灌注損傷，因而其療效并不是非常理想。
燈盞花，又名燈盞細辛，為菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草。主要分布于我國云南、廣西等地，性辛、微苦、溫，歸心、肝經(jīng)。具有祛風散寒，活血通絡(luò)止痛之功效，用于風寒濕痹痛，中風癱瘓、胸痹心痛。燈盞花的主要有效成分有黃酮類、咖啡酰類、芳香酸類等，其主要有改善血液流變學、改善微循環(huán)、抑制缺血后血小板聚集、抗缺血再灌注損傷等藥理作用。臨床上主要用于治療腦血栓、腦栓塞、心絞痛等心腦血管疾病。
丹參酮IIA是丹參治療冠心病的有效成分之一，在丹參中的含量可達0.5％以上。丹參酮IIA為丹參活血化瘀的有效成分，它具有腸道吸收差，臨床起效慢的特點。將其磺化制成丹參酮IIA磺酸鈉后，不僅增加了水溶性有利于制劑，而且提高了藥理活性。目前國內(nèi)已有廠家生產(chǎn)丹參酮IIA磺酸鈉，丹參酮IIA磺酸鈉結(jié)構(gòu)式如下 丹參酮IIA磺酸鈉結(jié)構(gòu)式目前利用燈盞花或其提取物及丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽相互作用，配伍組方用于治療心腦血管疾病的應用，還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容為了滿足臨床需要，更好的治療心腦血管疾病，提高人民健康水平，本發(fā)明提供了一種新的主要用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物主要由燈盞花或其提取物及丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽制備而成，在用于制備治療腦血栓、冠心病、心絞痛、心肌梗塞等方面，產(chǎn)生了意想不到的效果。
本發(fā)明藥物組合物，主要由燈盞花或其提取物及丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽制備而成，其重量份數(shù)為燈盞花500～15000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽10～200份；優(yōu)選燈盞花1500～6000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽20～80份；最優(yōu)選燈盞花3000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽40份。
上述藥物組合物中的原藥材可以用適宜的溶劑和方法提取制備得到提取物，提取物再與丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料混合制成任一制劑。得到的提取物的主要的有效成分為燈盞花黃酮類和咖啡酸酯類，提取物中主要有效成分的總含量不低于20％。
上文所述的燈盞花可以用適宜的溶劑和方法經(jīng)過提取加工得到燈盞花提取物，提取溶劑優(yōu)選水或乙醇，提取方法可以為浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法或連續(xù)提取法，提取物的有效成分為燈盞花黃酮類和咖啡酸酯類。
本發(fā)明提供了燈盞花的優(yōu)選提取工藝，具體過程如下將燈盞花藥材粉碎成粗粉，加0.2％碳酸氫鈉溶液滲漉提取，收集約10倍量滲漉液，加稀硫酸調(diào)節(jié)pH值至2～3，濾過(沉淀備用)，濾液通過聚酰胺柱，先用水洗去雜質(zhì)，繼用90％乙醇洗脫，收集乙醇液，備用；沉淀用90％乙醇提取3次，每次2小時，濾過，濾液與上述乙醇液合并，回收乙醇，減壓濃縮，加稀堿溶液溶解，濾過，噴霧干燥，即得。
通過本工藝制得的燈盞花提取物得率為0.5～3％，提取物中含黃酮(以野黃芩苷計)不低于10％，含總咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎寧酸計)不低于40％。
燈盞花提取物不僅可通過上述工藝制備，還可由以下工藝制得，但不僅限于下述工藝工藝一將燈盞花藥材粉碎成粗粉，加入70％丙酮-水溶液，分三次室溫浸提，合并提取液，過濾，濾液低溫減壓濃縮至約相對密度為1.08～1.12，濃縮液過已預處理的D101型大孔樹脂柱，先用水洗脫，再用60％丙酮-水洗脫。水洗液用稀鹽酸酸化至pH1～2，將該水溶液再次上D101型大孔樹脂柱，依次先用水洗脫至無酸性，繼以用60％丙酮-水洗脫，收集60％丙酮-水洗液，減壓濃縮至相對密度為1.16～1.21，噴霧干燥，即得。
通過本工藝制得的燈盞花提取物得率為1～4％，提取物中含黃酮(以野黃芩苷計)不低于2％，含總咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡?？鼘幩嵊?不低于35％。
工藝二取燈盞花，粉碎成粗粉，加入70％丙酮-水溶液，分三次室溫浸提，合并提取液，過濾，濾液低溫減壓濃縮至約相對密度為1.08～1.12，濃縮液通過聚酰胺柱，先用水洗去雜質(zhì)，繼用90％乙醇洗脫，收集乙醇液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.17～1.21，噴霧干燥，即得。
通過本工藝制得的燈盞花提取物得率為1％～5％，提取物中含黃酮(以野黃芩計)不低于1％，含總咖啡酸酯以1，5-氧-二咖啡?？鼘幩嵊嫴坏陀?0％。
本發(fā)明藥物組合物除可用上述藥材直接投料制得外，還可以由燈盞花提取物和丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽投料制成，燈盞花提取物中含黃酮(以野黃芩苷計)不低于1％，最好不低于10％，含總咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎寧酸計)不低于20％，最好不低于40％。按照提取物相對于藥材的得率計算，可以有以下配比，其重量份數(shù)為燈盞花提取物10～200份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽10～200份；優(yōu)選燈盞花提取物20～100份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽20～80份；最優(yōu)選燈盞花提取物40～50份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽40份。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。
以上組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，可以相應調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發(fā)明藥物組分的用量是經(jīng)過發(fā)明人進行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在上述重量份范圍內(nèi)都具有較好療效。
本發(fā)明藥物組合物，丹參酮IIA藥學上可接受的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽、磺酸鈉鹽，其中優(yōu)選丹參酮IIA磺酸鈉。
本發(fā)明提供了一種用于制備治療心腦血管疾病方面的藥物組合物。燈盞花有改善血液流變學、改善微循環(huán)、抑制缺血后血小板聚集、抗缺血再灌注損傷等藥理作用，丹參酮IIA磺酸鈉在治療冠心病等方面疾病有很好的療效，兩藥配伍組方共同發(fā)揮改善心腦血管血液流變學及微循環(huán)，抑制血小板聚集抗缺血再灌注損傷等作用，用于治療腦血栓、冠心病、心絞痛、心肌梗塞等方面有意想不到的好效果。
本發(fā)明的藥物組合物可以加一種或多種藥學上可接受的載體，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等。本組合物優(yōu)選的劑型是注射劑或口服制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明的藥物組合物在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明經(jīng)過藥效動物實驗研究結(jié)果表明，由燈盞花或其提取物和丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽為主要成分制成的藥物，改善腦血管循環(huán)，減小腦缺血面積；顯著抗血小板聚集；可以增加冠脈血流量，增加心肌供血，降低左室舒張末期壓，降低心臟前負荷等，明顯改善犬血液流動力學；對家兔腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。本發(fā)明實驗研究結(jié)果證明，燈盞花或其提取物和丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強。
本發(fā)明組合物具有以下優(yōu)點(1)提供了一種新的用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，滿足了臨床急需；(2)首次對本發(fā)明組合物的相互作用和配伍組方進行了藥效學研究，發(fā)現(xiàn)了組合物具有改善腦血管循環(huán)，減小腦缺血面積；顯著抗血小板聚集；增加冠脈血流量，增加心肌供血，降低左室舒張末期壓，降低心臟前負荷等，明顯改善犬血液流動力學；對家兔腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護等作用；上述各實驗組中，組合物實驗組與單用燈盞花提取物組或丹參酮IIA磺酸鈉組相比，統(tǒng)計學差異均顯著(p＜0.05)，表明燈盞花或其提取物、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽兩藥合用治療心腦血管疾病效果顯著，其結(jié)果是本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所意想不到的；(3)對本發(fā)明組合物各配比進行了藥效學研究，得出了本發(fā)明組合物的最優(yōu)配比；(4)本發(fā)明可以以原料或提取物直接投料，制備工藝簡單，不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定；(5)進行的急性毒性實驗表明本發(fā)明藥物組合物注射液的最大耐受量相當于50kg體重人日最大用量40ml的100倍，表明了本發(fā)明藥物組合物低毒，安全性高；(6)進行的穩(wěn)定性實驗表明本發(fā)明藥物組合物注射液各項指標均比較穩(wěn)定，保證了臨床用藥的安全；(7)本發(fā)明組合物兩藥配伍用藥療效確切，且減小了相對用藥劑量，具有廣泛的應用前景。
以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。下列實驗例中燈盞花或其提取物、丹參酮IIA磺酸鈉的組合物以下簡稱燈盞丹酮組合物。實驗例中所用的燈盞花提取物取自實施例1。
實驗例1 燈盞丹酮組合物合并用藥藥效的研究-燈盞丹酮組合物對實驗性犬腦缺血的影響實驗動物雜種犬，60只，體重在11.0～13.0公斤，每組5只。
供試品空白對照組0.9％生理鹽水注射液，市購；燈盞花提取物組燈盞花提取物注射液，自制，規(guī)格10ml；丹參酮IIA磺酸鈉組丹參酮IIA磺酸鈉注射液，市購，規(guī)格2ml:10mg；燈盞丹酮組合物注射液組，自制(制備方法參見實施例3)。
實驗方法取60只雜種犬，體重在11.0～13.0公斤，每組5只，雌雄兼用，隨機分為12組，分別為空白對照組、燈盞花提取物組、丹參酮IIA磺酸鈉組、燈盞丹酮組合物注射液不同劑量配比組，注射給藥。犬大腦中動脈結(jié)扎所致腦缺血模型的制作取犬腹腔注射3％戊巴比妥鈉1.0ml/kg(30mg/kg)麻醉，固定犬于手術(shù)臺上，然后在犬右外眼角與右耳根部1/2處(中點)，用電刀切開皮膚，分離肌肉，用手術(shù)專用顱骨鉆鉆開顱骨，以咬骨鉗擴大顱骨孔，切開硬腦膜，找到大腦中動脈。先用多譜勒超聲血流探測儀測定大腦中動脈血流速度，然后立即將大腦中動脈結(jié)扎造成腦缺血。大腦中動脈結(jié)扎6小時后，分離雙側(cè)頸總動脈并夾閉之，即刻從右側(cè)頸總動脈夾閉處的遠心端灌注20ml龍膽紫飽和溶液對腦組織進行染色，然后處死動物，開顱取出腦組織，稱全腦重，遂切下未染色的腦組織(即缺血區(qū)腦組織)稱重，求出其占全腦重量的百分率，并進行病理組織學檢查，以判斷其是否屬于腦缺血性損傷，結(jié)果見表1。
表1 燈盞丹酮組合物注射液對實驗性犬腦缺血的影響(X±SD)
注*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比；#p＜0.05，與燈盞花提取物組相比；▲p＜0.05，與丹參酮IIA磺酸鈉組相比。
結(jié)論各給藥組都能不同程度的降低犬大腦中動脈結(jié)扎后的腦組織缺血區(qū)重量(*p＜0.05、**p＜0.01)。其中燈盞丹酮組合物注射液的作用與單用燈盞花提取物或丹參酮IIA磺酸鈉相比，差別顯著(#p＜0.05和▲p＜0.05)，表明燈盞花提取物與丹參酮IIA磺酸鈉配伍的組合物有很好的抗腦缺血作用，且與組合物的劑量配比有關(guān)，燈盞花提取物+丹參酮IIA磺酸鈉＝45mg+40mg時作用最強。
實驗例2 燈盞丹酮組合物抗血小板聚集作用實驗動物Wistar大鼠，雄性，體重200～220g，60只，每組10只，隨機分為6組。
供試品空白對照組0.9％生理鹽水注射液，市購；燈盞花提取物組燈盞花提取物注射液，自制；丹參酮IIA磺酸鈉組丹參酮IIA磺酸鈉注射液，市購，規(guī)格2ml:10mg；燈盞丹酮組合物注射液組(燈盞花提取物+丹參酮IIA磺酸鈉＝45mg+40mg)分為低、中、高三個劑量組，自制(制備方法參見實施例3)。
實驗方法將大鼠隨機分為6組，每組10只，分別為生理鹽水對照組、燈盞花提取物組、丹參酮IIA磺酸鈉組、燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量組。各組動物給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時，動物麻醉后自腹主動脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r·min-1離心5min獲得富血小板血漿(PPR)。留取定量PPR后，將剩余PPR再次以3000r·min-1離心10min，獲得自身對照貧富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PPR濃度，使各PPR濃度相同。將PPR在37℃的恒溫孔中預熱后，加入ADP(終濃度為3μmol·L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見表2。
表2 燈盞丹酮組合物抗血小板聚集作用(X±SD)
注燈盞丹酮組合物各組與燈盞花提取物組，p＜0.05；燈盞丹酮組合物各組與丹參酮IIA磺酸鈉組相比，p＜0.05。
結(jié)論各給藥組都能明顯抑制血小板聚集(p＜0.05和p＜0.01)，其中燈盞丹酮組合物注射液的作用與單用燈盞花提取物或丹參酮IIA磺酸鈉相比，差別顯著(p＜0.05)，表明燈盞花提取物與丹參酮IIA磺酸鈉配伍的組合物有很好的抗血小板聚集作用，且與組合物的給藥劑量有關(guān)，高劑量時作用最好。
實驗例3 燈盞丹酮組合物注射液靜脈給藥對麻醉開胸犬血流動力學的影響實驗動物雜種犬，30只，體重在11.0～13.0公斤，每組5只，隨機分為6組。
供試品空白對照組0.9％生理鹽水注射液，市購；燈盞花提取物組燈盞花提取物注射液，自制；丹參酮IIA磺酸鈉組丹參酮IIA磺酸鈉注射液，市購，規(guī)格2ml:10mg；燈盞丹酮組合物注射液組(燈盞花提取物+丹參酮IIA磺酸鈉＝45mg+40mg)分為低、中、高三個劑量組，自制(制備方法參見實施例3)。
實驗方法取30只雜種犬，體重在11.0～13.0公斤，每組5只，雌雄兼用，隨機分為6組，分別為空白對照組、燈盞花提取物組、丹參酮IIA磺酸鈉組、燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量組。各給藥組在給藥前用0.9％生理鹽水配制所需濃度藥液。
給藥劑量空白對照組20mg/kg、燈盞花提取物組20mg/kg、丹參酮IIA磺酸鈉組15mg/kg、燈盞丹酮組合物注射液低劑量組10mg/kg、中劑量組15mg/kg、高劑量組20mg/kg。
犬用3％戊巴比妥鈉1ml/kg前肢靜脈注射麻醉，仰臥位固定于手術(shù)臺上，剪去頸部、胸部和右后肢內(nèi)側(cè)的毛。75％乙醇消毒剪毛區(qū)。分離氣管，并插入氣管插管，備人工呼吸用；分離頸外靜脈，并從頸外靜脈插管經(jīng)上腔靜脈進入右心房并達到心房竇處，用于抽取冠狀靜脈的血液；分離股靜脈，插入靜脈插管，整個實驗過程中緩慢恒速注入10％葡萄糖。分離股動脈，插入動脈插管(管內(nèi)充滿25U/ml的肝素鈉生理鹽水)，接通TP-400T型壓力換能器，由AP-641G型血壓放大器記錄血壓(收縮壓SAP，舒張壓DAP，平均動脈壓MAP)。人工呼吸下，于第4肋間開胸，剪開心包膜，分離升主動脈根部和左冠狀動脈前降支，分別放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計探頭(13，2mm)測量心輸出量(CO)和冠狀動脈血流量(CBF)。將左心室插管(管內(nèi)充滿25U/ml的肝素生理鹽水)經(jīng)左心室心尖部插入左心室內(nèi)，通過TP-400T型壓力換能器，由AP-641G型血壓放大器記錄左室內(nèi)壓(LVP)，通過AD-601G型放大器記錄左室舒張末期壓(LVEDP)將針狀電極插入犬四肢皮下，描記標準II導聯(lián)心電圖(ECG)。上述測量信號均輸入RM-6000型八道生理記錄儀記錄，描記。同時將心輸出量、心電、血壓及心室內(nèi)壓的電信號輸入微機的生物醫(yī)學生理信號處理系統(tǒng)進行處理，并由微機讀出心室內(nèi)壓峰值(LVSP)、舒張末期壓(LVEDP)、心室收縮參數(shù)(+dp/dtmax)、心室舒張參數(shù)(-dp/dtmax)。最后，計算心指數(shù)(CI)、每搏輸出量(SV)、心搏指數(shù)(SI)、每搏功指數(shù)(SWI)、血管總外周阻力等參數(shù)(TPVR)。手術(shù)完成后穩(wěn)定20min，將藥物溶于100ml生理鹽水中，15min內(nèi)經(jīng)股靜脈恒速滴入。
在給藥前、給藥后1h、2h分別抽取左心室及冠狀靜脈血，肝素抗凝，注射于i-STAT G3+Cartridges(i-STAT公司G3+型測試片)中，通過血氣分析儀測量動、靜脈血氧分壓。心肌耗氧量由Kanter公式計算而來，其公式是MVO2＝3.25×10×CF(PaO2-PvO2)/Wt。MVO2是指每100g左室心肌的耗氧量，CF為冠脈流量，PaO2、PvO2分別表示動、靜脈血氧分壓，Wt是左心室肌重。
所有數(shù)據(jù)均以平均值±標準偏差表示，根據(jù)用藥前后各組中各個指標的變化，采用配對t-檢驗來判斷用藥前后各種指標改變的統(tǒng)計學意義。
實驗結(jié)果(1)對麻醉犬總外周血管阻力的影響與空白對照組比較，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高劑量組均能極顯著降低麻醉犬總外周血管阻力(p＜0.01)，燈盞花提取物組能明顯降低麻醉犬總外周血管阻力(p＜0.05)，丹參酮IIA磺酸鈉組的作用較燈盞花提取物組低(p＜0.05)。
(2)對麻醉犬左室舒張末期壓的影響與空白對照組比較，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高劑量組均能極顯著降低麻醉犬左室舒張末期壓(p＜0.01)，燈盞花提取物組和丹參酮IIA磺酸鈉組能明顯降低麻醉犬左室舒張末期壓(p＜0.05)。
(3)對麻醉犬冠狀動脈血流量的影響與空白對照組比較，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高劑量組均能極顯著增加麻醉犬冠狀動脈血流量(p＜0.01)，燈盞花提取物組和丹參酮IIA磺酸鈉組能明顯增加麻醉犬冠狀動脈血流量(p＜0.05)。
(4)對麻醉犬心室收縮參數(shù)的影響與空白對照組比較，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高劑量組均能極顯著增加麻醉犬心室收縮參數(shù)(p＜0.01)，燈盞花提取物組和丹參酮IIA磺酸鈉組能明顯增加麻醉犬心室收縮參數(shù)(p＜0.05)。
(5)對麻醉犬心室舒張參數(shù)的影響與空白對照組比較，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高劑量組均能極顯著增加麻醉犬心室舒張參數(shù)(p＜0.01)，燈盞花提取物組和丹參酮IIA磺酸鈉組能明顯增加麻醉犬心室舒張參數(shù)(p＜0.05)。
(6)對麻醉犬心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)以及心搏指數(shù)的影響與空白對照組比較，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高劑量組均能極顯著增加麻醉犬的心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)(p＜0.01)，燈盞花提取物組和丹參酮IIA磺酸鈉組能明顯增加麻醉犬的心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)(p＜0.05)。
結(jié)論燈盞花提取物和丹參酮IIA磺酸鈉合并用藥可通過增加冠狀動脈血流量，使心肌的供血增加，降低左室舒張末期壓，使血液易于從心外膜向心內(nèi)膜下區(qū)域流動，對冠狀動脈血流量進行重新分配；能明顯降低心臟前負荷，對后負荷無明顯影響；能顯著改善心臟的泵血功能；能明顯改善心臟的收縮和舒張功能。燈盞花提取物和丹參酮IIA磺酸鈉合并用藥的效果優(yōu)于燈盞花提取物或丹參酮IIA磺酸鈉單獨用藥的效果，提示兩藥有協(xié)同增效作用。
實驗例4 燈盞丹酮組合物對家兔腦缺血灌注損傷的保護作用實驗動物家兔，114只，雌雄兼用，體重2.4～2.8kg，隨機分為缺血再灌注組(18只)、燈盞丹酮組合物注射液治療組(低、中、高三個劑量，每一劑量18只)、燈盞花提取物治療組(18只)、丹參酮IIA磺酸鈉注射液治療組(18只)和假手術(shù)對照組(6只)。
供試品空白對照組0.9％生理鹽水注射液，市購；燈盞花提取物組燈盞花提取物注射液，自制；丹參酮IIA磺酸鈉組丹參酮IIA磺酸鈉注射液，市購，規(guī)格2ml:10mg；燈盞丹酮組合物注射液組(燈盞花提取物+丹參酮IIA磺酸鈉＝45mg+40mg)分為低、中、高三個劑量組，自制(制備方法參見實施例3)。
實驗方法(1)缺血再灌注組18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg耳緣靜脈麻醉，頸部正中切口分離氣管插入氣管套管，暴露兩側(cè)頸總動脈，夾閉兩側(cè)動脈20min，造成腦缺血，分別再灌注1、6和12h，3個時間點各6只。松夾10min后，耳緣靜脈推注生理鹽水5ml/kg。(2)燈盞丹酮組合物注射液治療組低、中、高三個劑量的燈盞丹酮組合物注射液各為一大組，共3大組，每大組18只，手術(shù)方法同缺血再灌注組，3個時間點各6只。松夾10min后，耳緣靜脈推注燈盞丹酮組合物注射液低劑量10mg/kg、中劑量15mg/kg、高劑量20mg/kg。(3)燈盞花提取物治療組18只，手術(shù)方法同缺血再灌注組，3個時間點各6只。松夾10min后，耳緣靜脈推注燈盞花提取物供試液20mg/kg。(4)丹參酮IIA磺酸鈉治療組18只，手術(shù)方法同缺血再灌注組，3個時間點各6只。松夾10min后，耳緣靜脈推注丹參酮IIA磺酸鈉注射液15mg/kg。(5)假手術(shù)對照組6只，僅行麻醉和動脈分離術(shù)而不夾閉，1h后處死。上述各組實驗結(jié)束后即斷頭，在冰浴中剝出大腦，冰盤上解剖出雙側(cè)海馬區(qū)組織，用錫紙包裹放在4℃冰箱中儲存，備測磷脂酶A2(PLA2)；切取皮層組織測腦梗死面積、腦含水量，選取大腦中動脈供血區(qū)的額頂區(qū)組織標本進行病理學觀察。所有計量資料數(shù)據(jù)均采用平均值±標準偏差表示，組間比較采用t檢驗。
實驗結(jié)果(1)對海馬組織PLA2活性的影響缺血再灌注組再灌注1h、6h和12h后，PLA2活性較假手術(shù)對照組極明顯增高(p＜0.01)，且隨灌注時間延長，PLA2活性呈遞減趨勢，但各時間點間比較差異不顯著(p＞0.05)；燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量治療組(1h、6h、12h)PLA2活性均明顯降低，與假手術(shù)對照組和缺血再灌注組各相應時間點比較具有極顯著性差異(p＜0.01)，且隨再灌時間延長，PLA2活性逐漸恢復正常水平；燈盞花提取物治療組和丹參酮IIA磺酸鈉治療組(1h、6h、12h)PLA2活性降低，與假手術(shù)對照組和缺血再灌注組各相應時間點比較具有明顯差異(p＜0.05)，丹參酮IIA磺酸鈉的作用低于燈盞花提取物。
(2)對皮層組織含水量(％)和梗死面積(％)的影響缺血再灌注組各時間點腦含水量均增高；燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量治療組各時間點腦水含量與缺血再灌注組相比均極明顯減輕(p＜0.001)，腦梗死面積與缺血再灌注組相比極明顯縮小(p＜0.01)；燈盞花提取物治療組和丹參酮IIA磺酸鈉治療組各時間點腦水含量與缺血再灌注組相比極明顯降低(p＜0.01)，腦梗死面積與缺血再灌注組相比明顯縮小(p＜0.05，p＜0.01)。
(3)腦組織病理改變假手術(shù)對照組無梗死狀，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)正常，無間質(zhì)水腫；缺血再灌注組有梗死狀，梗死狀周神經(jīng)元腫脹，細胞輪廓不清，間質(zhì)水腫明顯；燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量治療組、燈盞花提取物治療組、丹參酮IIA磺酸鈉治療組梗死狀面積均縮小，梗死狀周神經(jīng)元腫脹不明顯，間質(zhì)水腫明顯減輕；燈盞丹酮組合物注射液治療組作用更明顯。
結(jié)論上述實驗結(jié)果表明，腦缺血再灌注后，燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量、燈盞花提取物、丹參酮IIA磺酸鈉均可降低海馬組織PLA2活性，改善腦缺血所致內(nèi)環(huán)境紊亂，減輕腦水腫，減小腦梗死面積；說明燈盞丹酮組合物、燈盞花提取物、丹參酮IIA磺酸鈉均具有清除自由基，快速切斷自由基連鎖反應，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕遲發(fā)性腦損傷等腦組織保護作用。燈盞丹酮組合物注射液低、中、高三個劑量在各項指標中藥效均高于燈盞花提取物和丹參酮IIA磺酸鈉單獨用藥的效果，提示兩藥具有協(xié)同增效作用。
實驗例5 溶血性實驗實驗動物雄性家兔，1只，體重2.5kg。
供試品燈盞丹酮組合物注射液，自制，(處方和制備方法參見實施例3)，使用時取組合物注射液1支溶于100ml 0.9％氯化鈉注射液中，配成供試液。
實驗方法制備2％紅細胞生理鹽水混懸液備用。取潔凈試管7支，編號并排列在試管架上，按下表順序操作，混勻后置37℃水浴中溫育，觀察記錄15min、30min、45min、1h、2h、3h的結(jié)果。
實驗結(jié)果及結(jié)論供試品0.1～0.5ml各管在15min、30min、45min、1h、2h、3h均未出現(xiàn)溶血和紅細胞凝集現(xiàn)象。表明，燈盞丹酮組合物注射液無明顯溶血性。
表3 燈盞丹酮組合物溶血性實驗
實驗例6 小鼠注射給藥急性毒性實驗(1)實驗方法供試品燈盞丹酮組合物注射液(自制，10ml燈盞花提取物+丹參酮IIA磺酸鈉＝45mg+40mg)。
受試動物小鼠，每組雌雄各5只，雄性體重25～28g，雌性體重21～24g。
給藥途徑靜脈注射、腹腔注射。
觀察項目死亡數(shù)、一般狀態(tài)、體重、剖檢、半數(shù)致死量。
(2)實驗結(jié)果按照急性毒性實驗要求進行預試，腹腔注射及靜脈注射兩給藥途徑皆無法測出藥物的半數(shù)致死量，也未見明顯的毒性反應，故進行一日內(nèi)最大給藥量實驗。給藥劑量尾靜脈注射0.4ml/10g，腹腔注射0.4ml/10g，一日2次。
死亡數(shù)未出現(xiàn)死亡。
一般狀態(tài)未見異常變化。
體重于給藥前1天，給藥日，給藥后1、3、7、14天測量；未見異常變化。
剖檢心、肝、肺、腎等組織未見異常變化。
(3)結(jié)論本實驗中未出現(xiàn)死亡，推測燈盞丹酮組合物注射液對雌雄小鼠靜脈和腹腔注射給藥的最大耐受量均為0.8ml/10g，相當于50kg體重人日最大用量40ml的100倍。表明本品低毒，安全性高。
實驗例7 燈盞丹酮組合物注射液穩(wěn)定性實驗供試品燈盞丹酮組合物注射液(自制，10ml燈盞花提取物+丹參酮IIA磺酸鈉＝45mg+40mg)考察項目性狀、pH值、澄明度長期穩(wěn)定性實驗方法及結(jié)果將本品置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置6個月、12個月，各項指標均無明顯變化，實驗結(jié)果表明組合物注射液長期放置基本穩(wěn)定。
具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例2～10中所用的燈盞花提取物取自實施例1。
實施例1 燈盞花提取物的制備燈盞花提取物制備工藝將燈盞花藥材粉碎成粗粉，加0.2％碳酸氫鈉溶液滲漉提取，收集約10倍量滲漉液，加稀硫酸調(diào)節(jié)pH值至2～3，濾過(沉淀備用)，濾液通過聚酰胺柱，先用水洗去雜質(zhì)，繼用90％乙醇洗脫，收集乙醇液，備用；沉淀用90％乙醇提取3次，每次2小時，濾過，濾液與上述乙醇液合并，回收乙醇，減壓濃縮，加稀堿溶液溶解，濾過，噴霧干燥，即得。
燈盞花提取物的鑒別取燈盞花提取物50mg，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2～3，加正丁醇5ml，振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取野黃芩苷對照品、1，5-氧-二咖啡酰奎寧酸對照品和咖啡酸對照品，加甲醇制成每1ml中各含2mg的溶液作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各0.5μl，分別點于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1％三氯化鐵乙醇溶液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定總黃酮含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-四氫呋喃-0.1％磷酸溶液(14∶14∶72)為流動相；檢測波長為335nm；柱溫40℃。理論板數(shù)按野黃芩苷峰計算應不低于2500。
對照品溶液的制備 取野黃芩苷對照品適量，精密稱定，加90％甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 精密稱取本品10mg，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
總咖啡酸酯的含量測定對照品溶液的制備 取1，5-氧-二咖啡?？鼘幩釋φ掌愤m量，精密稱定，加0.1mol/L碳酸氫鈉溶液制成每1ml中含1，5-氧-二咖啡酰奎寧酸10μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 精密稱取本品10mg，置200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液，照紫外-可見分光光度法，在305nm波長處測定吸光度，計算，即得。
通過上述工藝制得的燈盞花提取物三批樣品，提取物得率和含量見下表。由結(jié)果可以看出，通過本工藝制備的燈盞花提取物中含黃酮(以野黃芩苷計)不低于10％，含總咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡?？鼘幩嵊?不低于40％，得率為0.5～3％。
燈盞花提取物得率和含量測定結(jié)果
實施例2燈盞丹酮組合物粉針劑的制備處方處方1燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉40g聚山梨酯80 60g甘露醇 300g無菌注射用水 加至3000ml共制備 1000支處方2燈盞花提取物 90g丹參酮IIA磺酸鈉80g聚山梨酯80 120g甘露醇 600g無菌注射用水 加至6000ml共制備 1000支制備工藝1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進行無菌處理。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將燈盞花提取物加入配液量30％無菌注射用水中加熱溶解完全。甘露醇加配液量30％的無菌注射用水加熱攪拌溶解完全，聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液加入丹參酮IIA磺酸鈉加熱溶解，合并上述溶液，補加無菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.22μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機中冷凍干燥。預凍-45℃5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃36小時，然后升溫至30℃真空干燥3小時。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例3燈盞丹酮組合物水針劑的制備處方處方1燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g丙二醇800ml注射用水 加至10000ml共制備1000支處方2燈盞花提取物 9g丹參酮IIA磺酸鈉 8g丙二醇160ml注射用水 加至2000ml共制備1000支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將燈盞花提取物加入配液量20％的注射用水中加熱攪拌溶解完全。丹參酮IIA磺酸鈉加入丙二醇中加熱攪拌溶解完全。
3)合并上述兩溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液灌封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4燈盞丹酮組合物輸液的制備氯化鈉輸液處方處方1燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉40g聚山梨酯80 150g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶處方2燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉40g聚山梨酯80 150g氯化鈉 2250g注射用水 加至250000ml共制備 1000瓶制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將燈盞花提取物加入配液量20％注射用水加熱攪拌溶解完全，將氯化鈉用配液量20％的注射用水溶解完全。聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液加入丹參酮IIA磺酸鈉加熱溶解。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
葡萄糖輸液處方
處方1燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g聚山梨酯8060g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方2燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g聚山梨酯8060g葡萄糖12500g注射用水 加至250000ml共制備1000瓶制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將燈盞花提取物加入配液量20％注射用水中加熱攪拌溶解完全，將葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加熱煮沸15分鐘。聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液加入丹參酮IIA磺酸鈉加熱溶解。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例5燈盞丹酮組合物片劑的制備處方燈盞花提取物45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g預膠化淀粉 40g低取代羥丙基纖維素 20g微晶纖維素 30g2％HPMC水溶液 適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂2.0g羧甲淀粉鈉 1.0g共制備 1000片制備工藝1)將丹參酮IIA磺酸鈉和燈盞花提取物粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將燈盞花提取物、丹參酮IIA磺酸鈉、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例6燈盞丹酮組合物膠囊劑的制備處方燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g預膠化淀粉 40g低取代羥丙基纖維素 20g微晶纖維素 30g2％HPMC水溶液適量微粉硅膠 4.0g硬脂酸鎂 2.0g共制備 1000粒制備工藝1)將丹參酮IIA磺酸鈉和燈盞花提取物粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將燈盞花提取物、丹參酮IIA磺酸鈉、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例7燈盞丹酮組合物顆粒劑的制備處方燈盞花提取物45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g糖粉2000.0g2％HPMC60％乙醇溶液 適量共制備 1000包制備工藝1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將丹參酮IIA磺酸鈉和燈盞花提取物粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將丹參酮IIA磺酸鈉、燈盞花提取物與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC60％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫。
實施例8燈盞丹酮組合物滴丸劑的制備處方燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉 40g聚乙二醇6000 1000g
制備工藝將丹參酮IIA磺酸鈉和燈盞花提取物粉碎過100目篩后備用。將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入丹參酮IIA磺酸鈉和燈盞花提取物，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實施例9燈盞丹酮組合物軟膠囊劑的制備處方燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉40g大豆油 1000.0g大豆磷脂 500g蜂蠟 500g共制備 1000粒制備工藝將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入燈盞花提取物、丹參酮IIA磺酸鈉研勻，壓制成軟膠囊即可。
實施例10燈盞丹酮組合物口服液的制備處方燈盞花提取物 45g丹參酮IIA磺酸鈉40g丙二醇 1000ml苯甲酸鈉 15g甜菊甙 10g純化水 加至10000ml共制備 1000支制備工藝1)將燈盞花提取物加入配液量50％的純化水中加熱攪拌溶解完全。丹參酮IIA磺酸鈉加入丙二醇加熱攪拌溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加純化水水至全量。
4)過0.8um的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該組合物主要由下列重量份的原料藥制成燈盞花500～15000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽10～200份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的重量份數(shù)為燈盞花1500～6000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽20～80份。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的重量份數(shù)為燈盞花3000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽40份。
4.如權(quán)利要求1～3所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于，其中的燈盞花可以用適宜的溶劑和方法提取制備得到提取物，燈盞花提取物再與丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料混合制成任一制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，燈盞花提取物中所含的主要有效成分為燈盞花黃酮類和咖啡酸酯類，提取物中主要有效成分的總含量不低于20％，提取物中含黃酮(以野黃芩苷計)不低于1％，含總咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡?？鼘幩嵊?不低于20％。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還可以由下列原料藥制成燈盞花提取物、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽，其重量配比為燈盞花提取物10～200份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽10～200份。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，其原料藥的重量配比為燈盞花提取物20～100份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽20～80份。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，其原料藥的重量配比為燈盞花提取物40～50份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽40份。
9.如權(quán)利要求1、2、3、6、7、8所述的任一藥物組合物，其特征在于，其中的丹參酮IIA藥學上可接受的鹽為丹參酮IIA磺酸鈉。
10.如權(quán)利要求1、2、3、6、7、8所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物主要下列重量份的原料藥制成燈盞花500～15000份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽10～200份，也可由燈盞花的提取物、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽投料，其重量份為燈盞花提取物10～200份、丹參酮IIA或其藥學上可接受的鹽10～200份，該組合物可制成各種藥學上可接受的劑型；二者配伍具有協(xié)同增效作用，產(chǎn)生了意想不到的效果，穩(wěn)定性好，具有廣泛的應用前景。
文檔編號A61P9/10GK101040886SQ20061004326
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者黃振華 申請人:黃振華