專利名稱：溴芬酸鈉滴眼液及其制備方法
1.技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉鹽倍半水合物(除非特殊說明，本文后面的溴芬酸鈉均為該化合物)的藥物制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及溴芬酸鈉滴眼液的制備方法。
2.背景技術(shù)溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲?；揭宜犷愌苌?，具有消炎鎮(zhèn)痛作用。藥理實(shí)驗(yàn)顯示，溴芬酸鈉對花生四烯酸、角叉菜膠所致的大鼠實(shí)驗(yàn)性急性結(jié)膜浮腫有抗炎作用；幾乎完全抑制家兔前房穿刺后激光照射所致的房水蛋白濃度增加。
分子結(jié)構(gòu)式 其分子式 分子重383.17將溴芬酸鈉制備成滴眼液，首要解決活性成分溴芬酸鈉在水中的穩(wěn)定性問題。要控制藥物在眼內(nèi)的駐留時間，藥物在眼內(nèi)駐留時間過短，影響藥物發(fā)揮療效，停留時間過長，會對眼睛產(chǎn)生較大的刺激性。這需要選用恰當(dāng)?shù)妮o料、控制調(diào)節(jié)滴眼液的粘稠度、滲透壓和PH值，最大限度地降低藥物對人體眼睛的刺激性。
3.
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性高的溴芬酸鈉滴眼液。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液還具有安全性高、刺激性小的優(yōu)點(diǎn)。
同時本發(fā)明還提供了溴芬酸鈉滴眼液的制備方法。
本發(fā)明通過選擇性地加入了適量的抗氧劑，提高了溴芬酸鈉滴眼液的穩(wěn)定性，通過加入適量的輔料來改變滴眼液的粘稠度，起到調(diào)節(jié)藥物在眼內(nèi)停留時間的目的。通過控制滴眼液的PH值和滲透壓，起到降低藥物對眼睛刺激性目的。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液包含下述組分，但本發(fā)明絕不僅限于該組分所描述的構(gòu)成及配比范圍溴芬酸鈉 0.1-10KG氯化鈉適量注射用水 加至 1000L
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液組分中氯化鈉為等滲劑，起調(diào)節(jié)藥物滲透壓的作用，用量為調(diào)節(jié)本發(fā)明滴眼劑滲透壓在290～300mosm/kg之間。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中可以加入適量的PH調(diào)整劑，其中PH調(diào)整劑選自鹽酸、氫氧化鈉和緩沖液中的一種和多種，其中緩沖液優(yōu)選硼砂-硼酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液，最佳選擇硼砂-硼酸緩沖液。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中可以加入適量抗氧劑，其中優(yōu)選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中可以加入適量的粘度調(diào)節(jié)劑，其中優(yōu)選聚維酮K30、甲基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆或玻璃酸鈉。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中可以加入適量的金屬螯合劑，其中優(yōu)選依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、EDTA、DTPA、EGTA、HEDTA、NTA、三乙醇胺、8-羥基喹啉、檸檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖二酸、硫代二丙酸、醋銅二羧酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇及其可藥用鹽。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中可以加入適量的抑菌劑，以保持藥物的無菌狀態(tài)，其中抑菌劑優(yōu)選新潔爾滅。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中，PH調(diào)整劑、粘度調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑和抑菌劑可以加入其中的一種或多種。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液PH值范圍在6.0-10.0之間。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中抗氧劑的重量體積濃度范圍優(yōu)選0.05-1mg/ml，其中最佳值為0.1mg/ml。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中粘度調(diào)節(jié)劑的重量體積濃度范圍優(yōu)選10-30mg/ml，其中最佳值為20mg/ml。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中抑菌劑的重量體積濃度范圍優(yōu)選0.05-1mg/ml，其中最佳值為0.1mg/ml。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中金屬螯合劑的重量體積濃度范圍優(yōu)選0.05-1mg/ml，其中最佳值為0.1mg/ml。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液中活性成分溴芬酸鈉的體積重量濃度范圍優(yōu)選0.1-10mg/ml。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液，其藥劑學(xué)上所述的藥品規(guī)格為含活性組份溴芬酸鈉1-100mg。優(yōu)選含活性組份溴芬酸鈉2.5mg，5mg，10mg或20mg。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液按下述工藝制備而成。
(1)取總配料體積量80％的注射用水，加入金屬螯合劑，加熱攪拌使全溶，煮沸10-15分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、溴芬酸鈉和抑菌劑，攪拌使全部溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。
(3)向溶液②中加入PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH值至6～10，補(bǔ)加注射用水至全部配料體積量，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。
(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。
(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液。
上述制備本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液的方法中，步驟(3)，加入PH調(diào)節(jié)劑后，調(diào)溶液PH值范圍優(yōu)選8.0～9.0，最佳值為8.5。
上述制備本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液的方法中，步驟(4)，可將溶液③裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及藥劑學(xué)上所述說的其它任何一種包裝材料。
按照實(shí)施例1的方法和原輔料配比制備本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液，命名為樣品A。按照制備樣品A同樣方法和藥物配比量，僅把步驟(5)中的滅菌過程去掉，留取做試驗(yàn)用，命名為樣品B。按照本發(fā)明實(shí)施例1的操作步驟和原輔料配比，處方中不加金屬螯合劑依地酸二鈉，制備樣品，名為樣品C。按照實(shí)施例1的方法和配比，僅去掉活性成分溴芬酸鈉，制備輔料溶液，命名為樣品D。
本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液具有安全性高、穩(wěn)定性好、療效高等優(yōu)點(diǎn)，下述處方工藝試驗(yàn)和藥理刺激激性試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果將說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
一、處方工藝滅菌條件試驗(yàn)取上述制備的試驗(yàn)樣品B，選擇兩種滅菌條件，檢測樣品PH值、外觀和無菌狀態(tài)，試驗(yàn)結(jié)果如下表1
結(jié)果表明，兩種滅菌條件均可以使產(chǎn)品達(dá)到無菌狀態(tài)。試驗(yàn)樣品B通過100℃流通蒸汽滅菌15分鐘，滅菌前后pH值變化不大，滅菌30分鐘時，PH值下降相對較大，說明本發(fā)明制備工藝中選用的滅菌步驟較好，滅菌條件為流通蒸汽100℃滅菌15分鐘。
二、處方工藝40℃加速試驗(yàn)通過加入適量的金屬螯合劑，可以提高本發(fā)明的穩(wěn)定性。將樣品A和樣品C放置在40℃RH75％的恒溫恒濕箱中，考察樣品的PH值和外觀，試驗(yàn)結(jié)果如下表2
40℃加速試驗(yàn)表明沒有加金屬螯合劑的樣品C在3個月時，PH值下降較快，溶液也開始變得混濁，質(zhì)量穩(wěn)定性不太好。而加入金屬螯合劑后制備的本發(fā)明樣品A，經(jīng)過40℃加速試驗(yàn)3個月，PH值變化不大，外觀依然合格。說明加入金屬螯合劑后，可以提高本發(fā)明的質(zhì)量穩(wěn)定性。
三、藥理刺激激性試驗(yàn)供試藥物溴芬酸鈉滴眼液，即為樣品A。
空白藥物輔料溶液，即為樣品D。
試劑0.9％氯化鈉注射液(生理鹽水)山東臨淄制藥廠生產(chǎn)，批號0407120120％熒光素鈉注射液，廣西悟州市第三制藥廠，批號931207儀器裂隙燈顯微鏡型號；YT-02儀器臺，蘇州醫(yī)療器械廠。
動物白色家兔，新西蘭品系，體重2.0～2.8kg，雌雄兼用。由山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司動物中心提供，合格證號SCXK魯20030006號。
多次給藥眼刺激試驗(yàn)，試驗(yàn)方法選取3只白兔進(jìn)行試驗(yàn)，兔左眼結(jié)膜囊內(nèi)給樣品A，右眼給等量樣品D，每日2次，每次間隔4小時，每次給藥量2滴(約0.1ml)，于給藥后使眼被動閉合10秒種，連續(xù)給藥4周。試驗(yàn)開始后每天觀察、記錄兔眼反應(yīng)情況，于末次給藥后1、2、4、24、、72小時對動物眼部進(jìn)行肉眼觀察及裂隙燈檢查，刺激性評定方法見表3“眼刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)”和表4、“眼刺激性評價標(biāo)準(zhǔn)”，試驗(yàn)結(jié)果見表5。

上述藥理刺激激性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明溴芬酸鈉滴眼液對兔眼組織無明顯刺激性，說明本發(fā)明具有安全性好的優(yōu)點(diǎn)。
4.具體實(shí)施方式
為了更好地了解和實(shí)施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實(shí)施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于實(shí)施例實(shí)施例1(1)取注射用水4000ml，加入0.5g依地酸二鈉，加熱攪拌使全溶，煮沸10分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入100g聚維酮K30，無水亞硫酸鈉0.5g，溴芬酸鈉5g和新潔爾滅0.5g，攪拌使溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。
(3)向溶液②中加入適量的硼酸和硼砂，調(diào)溶液pH值至8.5，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。
(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。
(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得。
實(shí)施例2(1)取注射用水4000ml，加入0.25g依地酸二鈉，加熱攪拌使全溶，煮沸10分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入50g聚維酮K30，無水亞硫酸鈉0.25g，溴芬酸鈉0.5g和新潔爾滅0.25g，攪拌使溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。
(3)向溶液②中加入適量的硼酸和硼砂，調(diào)溶液pH值至9.0，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。
(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。
(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得。
實(shí)施例3(1)取注射用水4000ml，加熱煮沸10分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入150g聚維酮K30，無水亞硫酸鈉5g，溴芬酸鈉50g和新潔爾滅5g，攪拌使溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。
(3)向溶液②中加入適量的硼酸和硼砂，調(diào)溶液pH值至10，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。
(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。
(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得。
實(shí)施例4(1)取注射用水4000ml，加入5g依地酸二鈉，加熱攪拌使全溶，煮沸10分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入無水亞硫酸鈉5g，溴芬酸鈉25g和新潔爾滅0.5g，攪拌使溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。
(3)向溶液②中加入適量的硼酸和硼砂，調(diào)溶液pH值至6，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。
(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。
(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得。
實(shí)施例5(1)取注射用水4000ml，加入0.5g EDTA，加熱攪拌使全溶，煮沸10分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入100g聚維酮K30，無水亞硫酸鈉0.5g，溴芬酸鈉5g和新潔爾滅0.5g，攪拌使溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。
(3)向溶液②中加入適量的硼酸和硼砂，調(diào)溶液pH值至8.0，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。
(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。
(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得。
權(quán)利要求
1.一種溴芬酸鈉滴眼液，其中含有溴芬酸鈉、氯化鈉和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中溴芬酸鈉體積重量濃度范圍是0.1-10mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中含有抗氧劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中含有粘度調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中粘度調(diào)劑選自聚維酮K30、甲基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆或玻璃酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中含有金屬螯合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中金屬螯合劑選自依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、EDTA、DTPA、EGTA、HEDTA、NTA、三乙醇胺、8-羥基喹啉、檸檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖二酸、硫代二丙酸、醋銅二羧酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇及其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中含有抑菌劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中抑菌劑是新潔爾滅。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中含有PH調(diào)整劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中PH調(diào)整劑選自鹽酸、氫氧化鈉和緩沖液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的溴芬酸鈉滴眼液，其中緩沖液是選自硼砂-硼酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13所述的溴芬酸鈉滴眼液，其PH值范圍在6-10之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的溴芬酸鈉滴眼液，其藥劑學(xué)上所述的藥品規(guī)格為含活性組份溴芬酸鈉1-100mg。
16.一種溴芬酸鈉滴眼液的制備方法，包括下列步驟(1)取總配料體積量80％的注射用水，加入金屬螯合劑，加熱攪拌使全溶，煮沸10-15分鐘，冷至50℃以下，得溶液①(2)向溶液①中分別加入粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、溴芬酸鈉和抑菌劑，攪拌使全部溶解，加入適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②。(3)向溶液②中加入PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH值至6～10，補(bǔ)加注射用水至全部配料體積量，用微孔濾膜過濾至澄明度符合國家藥典規(guī)定，得溶液③。(4)灌裝將溶液③灌裝于常規(guī)工藝洗凈的滴眼劑用容器中，封口。(5)滅菌取步驟(4)已封好口的容器，放在100℃流通蒸氣條件下，滅菌15分鐘，即得。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的溴芬酸鈉滴眼液的制備方法，其步驟(3)為調(diào)節(jié)PH值到8.5。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，主要涉及一種溴芬酸鈉滴眼液及其制備方法。本發(fā)明提供了一種溴芬酸鈉滴眼液，該滴眼劑含有活性成分溴芬酸鈉、等滲劑氯化鈉和水。本發(fā)明還可以加入適量的pH值調(diào)整劑、金屬螯合劑、抗氧劑、抑菌劑和粘度調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的粘度調(diào)節(jié)劑優(yōu)先選擇聚維酮K30、甲基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆或玻璃酸鈉中的一種或多種。同時，本發(fā)明還提供了一種制備溴芬酸鈉滴眼液的制備方法，通過該方法制備的溴芬酸鈉滴眼液，具有穩(wěn)定好、安全性高、刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/08GK1823754SQ20061004328
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
發(fā)明者盧秀蓮, 邢晉華, 王紹同, 賈濤, 李大濤 申請人:盧秀蓮