專利名稱：氯法拉濱組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有氯法拉濱(Clofarabine)的藥物組合物，具體地說(shuō)，涉及一種含有氯法拉濱的非腸胃道給藥的組合物。
背景技術(shù)：
氯法拉濱的化學(xué)名為2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，分子式為C10H11ClFN5O3，分子量為303.68。是第二代嘌呤核苷類衍生物，其經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化為三磷酸鹽后，首先能有效抑制核苷酸還原酶，使DNA合成終止；而且也能抑制DNA聚合酶a，使DNA鏈不再延長(zhǎng)。氯法拉濱對(duì)多種實(shí)體瘤具有細(xì)胞毒作用，對(duì)急性白血病尤其有效。2004年12月29日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)氯法拉濱用于治療兒童頑固性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。
氯法拉濱微溶于水，在水中溶解度為1.5mg/ml，其水溶液在放置過(guò)程中會(huì)有微粒析出。美國(guó)上市的注射液為20mg氯法拉濱溶于20mL無(wú)緩沖液的生理鹽水(由注射用水和氯化鈉組成)中。靜脈輸注前，需使用0.2μm無(wú)菌注射過(guò)濾器過(guò)濾藥液，然后用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋。這給臨床應(yīng)用帶來(lái)很大不便。因此，如何將氯法拉濱制成具有良好溶解性和穩(wěn)定性的制劑一直是人們?cè)噲D解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服已有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種含有氯法拉濱的非腸胃外給藥的組合物，該組合物大大提高了氯法拉濱的溶解度，減小了溶液體積，且質(zhì)量穩(wěn)定，運(yùn)輸方便，便于臨床使用。還可采用常規(guī)技術(shù)將其制備成凍干粉或噴霧干燥的粉劑，復(fù)溶后溶液澄明，沒(méi)有微粒。
通過(guò)試驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)利用用量為氯法拉賓重量比12.5倍羥丙基β環(huán)糊精包合不能充分提高氯法拉濱在水中的溶解度；通過(guò)加入常規(guī)的堿性化合物，如氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、精氨酸等，使其成鹽可以提高氯法拉濱在水中的溶解度，但不能確保凍融試驗(yàn)后溶液的澄明度合格，即使進(jìn)一步加入用量為氯法拉賓重量比7.5倍的助溶劑吐溫80仍不能獲得滿意的效果。使用超過(guò)氯法拉賓重量比12.5倍吐溫80，方能提高凍融試驗(yàn)后溶液澄明度。但眾所周知，采用靜脈給藥，藥液中吐溫80用量過(guò)大會(huì)引起溶血和過(guò)敏反應(yīng)。
經(jīng)過(guò)深入試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)煙酰胺和葡甲胺不但可以提高氯法拉濱在水中的溶解度，減少溶劑量，而且還使配制后的溶液穩(wěn)定，可使助溶劑吐溫80的用量減少到氯法拉賓重量比1.25倍以下，并經(jīng)得起凍融試驗(yàn)的考驗(yàn)。還可采用常規(guī)技術(shù)將其制備成凍干粉或噴霧干燥的粉劑，復(fù)溶后溶液澄明，沒(méi)有微粒。
相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的氯法拉濱組合物，含有臨床有效劑量的氯法拉濱和藥學(xué)上可接受的助溶劑，所述的助溶劑為煙酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉濱與助溶劑的重量比例為1∶0.25-40。優(yōu)選比例為1∶0.5-12.5。
本發(fā)明的組合物，還可加入一定量的吐溫80，所述的氯法拉濱與吐溫80的重量比例為1∶0.1-12.5。優(yōu)選比例為1∶0.5-1.25。
本發(fā)明的組合物，可以制成溶液、凍干粉或噴霧干燥的粉末。
本發(fā)明的組合物，還可以加入一定量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述的氯法拉濱與賦形劑優(yōu)選重量比例為1∶5-20；所述的賦形劑優(yōu)選自甘露醇、低分子右旋糖酐、乳糖、山梨醇、甘氨酸中的一種或幾種。
本發(fā)明的含臨床有效劑量的氯法拉濱組合物，可以通過(guò)如下方法制得1.稱取氯法拉濱加入或不加吐溫80，混合均勻，加入煙酰胺或葡甲胺，加水(80℃左右)攪拌溶解，加入或不加賦形劑。
2.取針劑專用活性炭加至上述溶液液中，攪拌20分鐘，過(guò)濾，精濾。
3.將上述溶液灌裝?；蛘麄€(gè)工藝在無(wú)菌條件下，采用常規(guī)工藝?yán)鋬龈稍锘驀婌F干燥。
本發(fā)明的有益效果是，所制備的氯法拉濱組合物，具有良好的溶解度和穩(wěn)定性，便于運(yùn)輸、貯存和使用。而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單可行，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1氯法拉濱20mg煙酰胺 5mg吐溫80 150mg甘露醇 100mg注射用水加至10ml實(shí)施例2氯法拉濱20mg煙酰胺 50mg吐溫80 15mg甘露醇 250mg注射用水加至5ml實(shí)施例3氯法拉濱20mg煙酰胺 100mg
吐溫8050mg右旋糖酐40250mg注射用水 加至5ml實(shí)施例4氯法拉濱 20mg煙酰胺150mg吐溫80100mg甘露醇250mg注射用水 加至5ml實(shí)施例5氯法拉濱 20mg煙酰胺250mg注射用水 加至3ml實(shí)施例6氯法拉濱 20mg煙酰胺500mg吐溫8010mg甘露醇200mg注射用水 加至5ml實(shí)施例7氯法拉濱 20mg煙酰胺800mg吐溫8030mg右旋糖酐40300mg注射用水 加至10ml實(shí)施例1-7組合物pH范圍為6.5-8.5。
實(shí)施例8氯法拉濱 20mg葡甲胺5mg吐溫8050mg
甘露醇400mg注射用水 加至10ml實(shí)施例9氯法拉濱 20mg葡甲胺50mg甘露醇250mg注射用水 加至5ml實(shí)施例10氯法拉濱 20mg葡甲胺250mg甘露醇250mg注射用水 加至3ml實(shí)施例11氯法拉濱 20mg葡甲胺500mg注射用水 加至15ml實(shí)施例12氯法拉濱 20mg葡甲胺100mg吐溫802mg甘露醇250mg注射用水 加至5ml實(shí)施例7-12制劑pH范圍為8.5-11.0。
上述1-12實(shí)施例的組合物按前述工藝制備后均為澄明水溶液，或經(jīng)常規(guī)工藝?yán)鋬龈稍锘驀婌F干燥，制成凍干粉或噴霧干燥的粉末后，加入3-15ml水復(fù)溶，依然得到澄明水溶液。
權(quán)利要求
1.一種氯法拉濱組合物，其特征在于含有臨床有效劑量的氯法拉濱和藥學(xué)上可接受的助溶劑，所述的助溶劑為煙酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉濱與助溶劑的重量比例為1∶0.25-40。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于氯法拉濱與助溶劑的重量比例為1∶0.5-12.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的組合物，其特征在于還可加入一定量的吐溫80，所述的氯法拉濱與吐溫80的重量比例為1∶0.1-12.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的氯法拉濱與吐溫80的重量比例為1∶0.5-1.25。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于可以制成溶液、凍干粉或噴霧干燥的粉末。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于還可以加入一定量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述的氯法拉濱與賦形劑優(yōu)選重量比例為1∶5-20；所述的賦形劑選自甘露醇、低分子右旋糖酐、乳糖、山梨醇、甘氨酸中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有氯法拉濱(Clofarabine)的藥物組合物，具體地說(shuō)，涉及一種含有氯法拉濱的非腸胃道給藥的組合物。本發(fā)明的氯法拉濱組合物，含有臨床有效劑量的氯法拉濱和藥學(xué)上可接受的助溶劑，所述的助溶劑為煙酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉濱與助溶劑的重量比例為1∶0.25－40。本發(fā)明的有益效果是，所制備的氯法拉濱組合物，具有良好的溶解度和穩(wěn)定性，便于運(yùn)輸、貯存和使用。而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單可行，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1887291SQ20061004547
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2006年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日
發(fā)明者牛傳芹, 陳芹利 申請(qǐng)人:濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司