專利名稱：一種治療口腔潰瘍的中藥外用藥的配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種治療口腔潰瘍的中藥外用藥的配方。
背景技術(shù)：
口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見的疾病，發(fā)生率很高。中醫(yī)理論認(rèn)為病雖生于口，實與臟腑經(jīng)絡(luò)密切相關(guān)。緣脾開竅于口，心開竅于舌，腎脈連咽系舌本，兩頰及齒齦屬胃與大腸經(jīng)。由于飲食不當(dāng)、勞倦、情志困擾等因素所傷，造成臟腑功能失調(diào)，心脾蘊(yùn)熱、胃火熾盛；或氣陰虧虛，陰虛火旺；或脾腎陽虛，無根之火上浮，熏蒸口舌，均可導(dǎo)致本病的發(fā)生。目前治療這種疾病的外用藥中，西藥，如鹽酸洗必泰、復(fù)方硼酸溶液、溶菌酶等，多以防止繼發(fā)感染，減輕疼痛為目的，其缺點是愈后較易復(fù)發(fā)，且有一定的毒副作用。而已有的中藥外用藥，如傳統(tǒng)中成藥冰硼散、養(yǎng)陰生肌散等，缺點則是止痛的效果差，療效不佳。
本發(fā)明的目的是提供一種治療口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥外用藥的配方，其治療效果好，愈后不易復(fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是以下述方式實現(xiàn)的它由細(xì)辛、吳茱萸組成，其重量份數(shù)比為細(xì)辛∶吳茱萸＝1～10∶1～10。
本發(fā)明的積極效果是本中藥外用藥配方止痛效果好，愈后不易復(fù)發(fā)，且無毒副作用。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明本外用藥的制備方法為1)取細(xì)辛，水蒸汽蒸餾提取得揮發(fā)油，加入揮發(fā)油體積0.5～2.5倍量的微粉硅膠混勻，過60～200目篩，制得揮發(fā)油微粉硅膠混合物，備用；2)、取吳茱萸，加40～90％乙醇提取，趁熱濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎過60～200目篩，制得吳茱萸浸膏粉，備用；3)、取基質(zhì)聚乙二醇(基質(zhì)重量與細(xì)辛、吳茱萸重量比值為0.2～1∶1)，水浴加熱熔融后，冷卻至45～65℃，保溫，加入?yún)擒镙墙喾邸]發(fā)油微粉硅膠混合物，攪拌均勻，傾入模具中(?？字睆?3～17mm，高2.0～3.5mm)，冷卻，脫模，得藥片，將藥片置發(fā)泡成型的PVC模孔中，覆上無紡膠布，即得成品。
本發(fā)明的依據(jù)為在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，選用細(xì)辛、吳茱萸進(jìn)行配伍。其中細(xì)辛味辛，性溫，歸心、肝、腎經(jīng)，具祛風(fēng)散寒，通竅止痛，溫肺化飲之功能。細(xì)辛氣清而不濁，能降濁氣而生清氣，治口腔潰瘍，正是取其散浮熱的功效。現(xiàn)代研究表明，細(xì)辛的主要有效成分為揮發(fā)油，具有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。吳茱萸味辛、苦，性熱，歸肝、脾、胃、腎經(jīng)，具散寒止痛，降逆止嘔，助陽止瀉之功能，外用治療口瘡。取其性雖熱但能引熱下行的功效?，F(xiàn)代研究表明，吳茱萸主要有效成分為吳茱萸堿、吳茱萸次堿等生物堿類成分，具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗?jié)兊茸饔谩?br> 兩藥合用，共奏疏風(fēng)散熱、消腫止痛之功效，治療證屬脾胃蘊(yùn)熱，心火、虛火上炎所致的口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。本發(fā)明的使用方法為外用。洗凈臍部(神闕穴)周圍皮膚，擦干，然后將無紡膠布與PVC片分離，將藥片對準(zhǔn)臍部，粘貼牢固；一次一片，一日一次。
本中藥外用藥藥理作用摘要本中藥外用藥，對由醋酸誘導(dǎo)的家兔的口腔潰瘍具有顯著的治療作用；顯著減少冰醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)、延長熱板所致小鼠出現(xiàn)痛反應(yīng)時間；能顯著降低由二甲苯所致炎的小鼠耳廓腫脹率。
藥效學(xué)試驗結(jié)果1、本中藥外用藥對試驗性家兔口腔潰瘍的治療作用采用醋酸誘導(dǎo)家兔口腔潰瘍模型，涂敷中藥外用藥高、中、低劑量分別為1.0、0.5、0.25g生藥/kg，陽性對照組牛黃解毒片灌胃，劑量0.25g/kg，賦形劑對照組涂敷賦形劑4g/只，每天一次，連續(xù)六天。在給藥前及實驗結(jié)束后分別測量口腔潰瘍面積，并觀察炎癥充血情況，按以下標(biāo)準(zhǔn)定級0級潰瘍周圍無紅暈，無水腫；1級潰瘍周圍稍有紅暈，無水腫；2級潰瘍周圍有紅暈，無水腫；3級潰瘍周圍有紅暈，有水腫，數(shù)據(jù)見表1、表2。
表1 中藥外用藥對醋酸所致家兔口腔潰瘍面積的影響

與賦形劑對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表2 中藥外用藥對醋酸所致家兔口腔潰瘍炎癥充血的影響


與賦形劑對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
結(jié)果本中藥外用藥劑量大于0.5g生藥/kg對醋酸所致家兔口腔粘膜潰瘍有顯著治療作用。
2、本中藥外用藥對小鼠鎮(zhèn)痛作用研究2.1本中藥外用藥對醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體反應(yīng)的影響用醋酸致小鼠疼痛模型，涂敷本中藥外用藥高、中、低劑量分別為20、10、5g生藥/kg，陽性對照組阿司匹林灌胃，劑量200mg/kg，賦形劑對照組涂敷賦形劑0.5g/只，每天一次，連續(xù)六天。于末次給藥1h后，腹腔注射0.6％冰醋酸0.2ml/10g，記錄注射冰醋酸后20min內(nèi)各組小鼠的扭體次數(shù)，數(shù)據(jù)見表3。
表3 中藥外用藥對醋酸所致小鼠扭體次數(shù)的影響

與賦形劑對照組比較**P＜0.01，***P＜0.001。
結(jié)果本中藥外用藥劑量大于5.0g生藥/kg能夠顯著減少冰醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)。
2.2本中藥外用藥對熱刺激引起痛反應(yīng)時間的影響采用小鼠熱板法，涂敷本中藥外用藥高、中、低劑量分別為20、10、5g生藥/kg，陽性對照組阿司匹林灌胃，劑量200mg/kg，賦形劑對照組涂敷賦形劑0.5g/只，每天一次，連續(xù)六天。于末次給藥1h后進(jìn)行小鼠熱板法試驗，數(shù)據(jù)見表4。
表4 中藥外用藥對小鼠熱板出現(xiàn)痛反應(yīng)時間的影響

與賦形劑對照組比較**P＜0.01，*P＜0.05。
結(jié)果本中藥外用藥劑量大于10.0g生藥/kg能夠顯著延長熱板所致小鼠出現(xiàn)痛反應(yīng)時間。
3.本中藥外用藥抗炎作用本中藥外用藥對小鼠耳二甲苯致炎的抗炎作用采用二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型，涂敷本中藥外用藥高、中、低劑量分別為20、10、5g生藥/kg，陽性對照組阿司匹林灌胃，劑量200mg/kg，賦形劑對照組涂敷賦形劑0.5g/只，每天一次，連續(xù)六天。于末次給藥1h后，進(jìn)行小鼠耳二甲苯致炎試驗，數(shù)據(jù)見表5。
表5 中藥外用藥對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響

與賦形劑對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
結(jié)果本中藥外用藥劑量大于5.0g生藥/kg能夠顯著減少二甲苯所致小鼠耳廓腫脹度和相應(yīng)的炎癥增重百分率。
毒理學(xué)試驗結(jié)果1.急性毒性試驗給皮膚完整和皮膚破損(脫毛后用砂皮磨擦皮膚，以輕度滲血為度，造成皮膚破損)家兔，涂敷中藥外用藥30g生藥/kg，連續(xù)3次，每次間隔4小時，總劑量為90.0g生藥/kg。于首次涂藥24小時后用溫水除去藥物，每日觀察，連續(xù)14天。結(jié)果兩組家兔的體重、皮膚、毛發(fā)、眼睛、活動、呼吸、肌張力、糞便狀況等反映全身中毒癥狀的指標(biāo)與給藥前比較無明顯差別，均未見明顯毒性反應(yīng)，無一動物死亡。
2.長期毒性試驗給皮膚完整和皮膚破損(脫毛后用砂皮磨擦皮膚，以輕度滲血為度，造成皮膚破損)家兔，涂敷中藥外用藥，一日兩次，高、低劑量分別為40.0、4.0g生藥/kg/天，空白基質(zhì)對照組，給皮膚完整和皮膚破損(脫毛后用砂皮磨擦皮膚，以輕度滲血為度，造成皮膚破損)家兔涂敷等量空白基質(zhì)6.67g/kg/天，涂藥后4小時用溫水除去藥物或空白基質(zhì)，每日觀察，連續(xù)給藥28天，停藥14天作為恢復(fù)期。給藥期與恢復(fù)期各項觀察、檢測指標(biāo)所得結(jié)果如下(1)所試驗的6組動物在給藥期及恢復(fù)期無死亡。
(2)各劑量組動物在給藥期及停藥后恢復(fù)期內(nèi)的活動、毛色、進(jìn)食量均無異常變化。
(3)體重變化各劑量組動物在給藥期及停藥恢復(fù)期體重增長平穩(wěn)，與空白基質(zhì)組比較無明顯差異，數(shù)據(jù)見表7。
表7 中藥外用藥家兔皮膚長期毒性試驗體重變化(kg，x±SD)

注給藥第0天～28天動物數(shù)n分別為雌雄各4只，停藥恢復(fù)期n分別為雌雄各1只。
(4)血液學(xué)指標(biāo)各劑量組用藥28天及停藥后14天后白細(xì)胞數(shù)及分類、紅細(xì)胞、血小板數(shù)、凝血時間等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動，與用藥前或與空白基質(zhì)對照組相同給藥期比較無明顯差異(P＞0.05)，數(shù)據(jù)見表8。
表8 中藥外用藥家兔皮膚長期毒性試驗血液學(xué)指標(biāo)(x±SD)


注①給藥后各項血液學(xué)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動；②給藥第0天～28天動物數(shù)n分別為8只，停藥恢復(fù)期動物數(shù)n為2只。
(續(xù)表8)

注①給藥后各項血液學(xué)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動；
②給藥第0天～28天動物數(shù)n分別為8只，停藥恢復(fù)期n為2只。
(5)血液生化學(xué)包括ALT、AST、TBIL、TP、ALB、GLB、ALP、CHO、BUN、CR、GLU、CK、TG等指標(biāo)，各組動物在用藥期及恢復(fù)期與給藥前或與空白基質(zhì)對照組同期比較無明顯差異(P＞0.05)，并在正常范圍波動，數(shù)據(jù)見表9。
表9 中藥外用藥家兔皮膚長期毒性試驗生化指標(biāo)變化(x±SD)

注①給藥后各項生化學(xué)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動；②給藥第0天～28天動物n數(shù)為8只，停藥恢復(fù)期n為2只。
(6)臟器系數(shù)給藥28天后，臟器系數(shù)各組間數(shù)值均接近，與空白基質(zhì)對照組比較無明顯差別。
(7)組織病理學(xué)檢查肉眼觀察和病理切片檢查顯示，給藥28天后各劑量組家兔心、肺、肝、脾、腎、大腦、腦垂體、甲狀腺、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸、膀胱、睪丸、卵巢、附睪、子宮、胸骨、皮膚等臟器均未見異常。
結(jié)果表明，破損皮膚和完整皮膚家兔連續(xù)皮膚給予中藥外用藥40.0g生藥/kg和4.0g生藥/kg 28天對家兔無明顯毒性。
3皮膚刺激性試驗3.1單次給藥的皮膚刺激性試驗家兔皮膚預(yù)處理于試驗前24小時在脊柱兩側(cè)用8％硫化鈉脫毛，脫毛范圍約150cm2/只(約相當(dāng)于體表面積的10％)。其中破損皮膚組家兔脫毛后再用砂皮磨擦皮膚，以輕度滲血為度。給背部家兔左側(cè)脫毛區(qū)皮膚(完整或破損)涂敷中藥外用藥6.0g生藥/kg，右側(cè)涂空白基質(zhì)6.0g/kg，于涂藥6小時后用溫水除去藥物和空白基質(zhì)，然后分別觀察1h、24h、48h和72h涂抹部位的反應(yīng)。評分標(biāo)準(zhǔn)見表10、表11。結(jié)果各組家兔的皮膚均無紅斑、水腫現(xiàn)象(分值為0)，毛發(fā)、外觀、活動、進(jìn)食量、眼睛也均無異常。單次給以中藥外用藥6.0g/kg對家兔完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。
表10 家兔的皮膚刺激性試驗標(biāo)準(zhǔn)

表11皮膚刺激性強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)

3.2多次給藥的皮膚刺激性試驗家兔皮膚預(yù)處理于試驗前24小時在脊柱兩側(cè)用8％硫化鈉脫毛，脫毛范圍約150cm2/只(約相當(dāng)于體表面積的10％)。給背部家兔左側(cè)脫毛區(qū)皮膚(完整或破損)涂敷中藥外用藥6.0g生藥/kg，右側(cè)涂空白基質(zhì)6.0g/kg，破損皮膚制法為脫毛后用砂皮磨擦皮膚，以輕度滲血為度，造成皮膚破損。每日涂藥1次，連續(xù)7天，停藥后觀察3天。評分標(biāo)準(zhǔn)見表10、表11。結(jié)果完整和破損皮膚給藥組家兔的皮膚刺激性試驗平均分值均為0.17，小于輕度刺激性評價標(biāo)準(zhǔn)值0.5，故認(rèn)為中藥外用藥多次給藥對完整皮膚和破損皮膚均無明顯刺激性。
實施例11、取細(xì)辛580g，加8倍量水浸泡1小時，水蒸汽蒸餾提取3小時，得揮發(fā)油，加入揮發(fā)油體積1倍量的微粉硅膠混勻，過100目篩，備用。
2、取吳茱萸580g，加80％乙醇提取2次，每次2小時，趁熱濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎過100目篩，備用。
3、取聚乙二醇374.6g，水浴加熱熔融后，冷卻至50～55℃，保溫，加入?yún)擒镙墙喾邸]發(fā)油微粉硅膠混合物，攪拌均勻，傾入模具中(?？字睆?5mm，高2.5mm)，冷卻，脫模，得藥片，將藥片置發(fā)泡成型的PVC模孔中，覆上無紡膠布，即得成品。
實施例21、取細(xì)辛870g，加8倍量水浸泡1小時，水蒸汽蒸餾提取3小時，得揮發(fā)油，加入揮發(fā)油體積2.0倍量的微粉硅膠混勻，過120目篩，備用。
2、取吳茱萸290g，加70％乙醇提取2次，每次2小時，趁熱濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎過120目篩，備用。
3、取聚乙二醇442.5g，水浴加熱熔融后，冷卻至50～55℃，保溫，加入?yún)擒镙墙喾?、揮發(fā)油微粉硅膠混合物，攪拌均勻，傾入模具中(模孔直徑15mm，高2.5mm)，冷卻，脫模，得藥片，將藥片置發(fā)泡成型的PVC?？字?，覆上無紡膠布，即得成品。
實施例31、取細(xì)辛290g，加8倍量水浸泡1小時，水蒸汽蒸餾提取3小時，得揮發(fā)油，加入揮發(fā)油體積0.8倍量的微粉硅膠混勻，過100目篩，備用。
2、取吳茱萸870g，加60％乙醇提取2次，每次2小時，趁熱濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎過100目篩，備用。
3、取聚乙二醇287.0g，水浴加熱熔融后，冷卻至50～55℃，保溫，加入?yún)擒镙墙喾?、揮發(fā)油微粉硅膠混合物，攪拌均勻，傾入模具中(?？字睆?5mm，高2.5mm)，冷卻，脫模，得藥片，將藥片置發(fā)泡成型的PVC?？字?，覆上無紡膠布，即得成品。
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍的中藥外用藥的配方，其特征在于它由細(xì)辛、吳茱萸組成，其重量份數(shù)比為細(xì)辛∶吳茱萸＝1～10∶1～10。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療口腔潰瘍的中藥外用藥的配方。它由細(xì)辛、吳茱萸組成，其重量份數(shù)比為細(xì)辛∶吳茱萸＝1～10∶1～10。本發(fā)明具有疏風(fēng)散熱，消腫止痛之功效，用于治療證屬脾胃蘊(yùn)熱，心火、虛火上炎所致的口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。藥理學(xué)研究表明本品具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用；對急性和慢性炎癥反應(yīng)均有顯著的抑制作用；對實驗性家兔口腔潰瘍具有顯著的治療作用。
文檔編號A61P1/02GK1850200SQ20061004971
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者田景奎, 張琳, 厲英光, 李凌軍, 陳赟, 梁波 申請人:浙江大學(xué)