專利名稱：：舍曲林鹽和舍曲林的緩釋劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及舍曲林的某些鹽，具有改進(jìn)的副作用特性的舍曲林的緩釋劑型，以及治療精神病或其它疾病的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物、包括人類患者給藥該緩釋劑型的舍曲林。
背景技術(shù)：
：舍曲林(Sertraline)是選擇性的5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)，其尤其用作抗抑郁劑和厭食劑，以及用于治療強(qiáng)迫癥，經(jīng)前焦慮癥，創(chuàng)傷后緊張癥，化學(xué)品依賴癥，焦慮相關(guān)的疾病，恐慌癥和早泄。見于U.S.4,536,518，公開的國際申請WO92/18005，U.S.5,130,338，U.S.4,971,998，公開的國際申請WO92/00103，U.S.5,061,728，U.S.4,940,731和U.S.4,962,128，其每一均引入本文作為參考。舍曲林也稱為(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺，經(jīng)驗(yàn)式為C12H17NCl2，并且具有結(jié)構(gòu)式舍曲林在最通常的情況下被指定用于治療抑郁癥，通常劑量范圍為50-200mg/天。舍曲林的半衰期為23小時，且每天給藥一次。通常，患者的起始劑量是50mg舍曲林/天。對50mg劑量無響應(yīng)的患者被給予更高的劑量。通常，盡可能避免超過50mg的起始劑量，因?yàn)橥ǔＵJ(rèn)為在較高劑量下，諸如眩暈，震顫，出汗以及胃腸不適的副作用會更嚴(yán)重。若為達(dá)到效果的需要，可通過自低劑量的緩緩滴定而達(dá)到較高的劑量。表現(xiàn)出較低的副作用發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的改進(jìn)的舍曲林劑型是有利的，這是因?yàn)?1)可改進(jìn)患者舒適度，以及(2)可以高于50mg的劑量開始而無需劑量滴定。在較高的起始劑量開始給藥會依次通過可能實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用的較短的起始而有用。因此，這種可允許口服高劑量的舍曲林(如200mg或更高)而副作用相對降低的改進(jìn)的舍曲林劑型可允許舍曲林治療的更寬的治療應(yīng)用，以及相應(yīng)地提供劑量順應(yīng)性和便利性方面的顯著改進(jìn)。類似地，降低低劑量下的副作用的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的改進(jìn)的劑型也同樣是有顯著價(jià)值的。EP-A-259113公開了藥物的控釋裝置，其中舍曲林如實(shí)施例4所示。EP-A-429189公開了用舍曲林治療焦慮相關(guān)的疾病的方法，其中可以使用舍曲林酸加成鹽。本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了舍曲林的口服緩釋劑型，相對于目前市售的給藥相當(dāng)?shù)膱F(tuán)塊劑量的速釋的舍曲林片劑，其可降低胃腸道和/或其它副作用如眩暈，震顫和出汗的發(fā)生率和嚴(yán)重性。此劑型通過實(shí)現(xiàn)以足夠慢的速率釋放舍曲林以緩解副作用而起作用。那些在一小時或更少的時間內(nèi)釋放超過其含有的舍曲林的70％的劑型不是“緩釋”的，且不構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。因此，此特征從本發(fā)明中排除了含有40mg舍曲林或更少的立即釋放劑型。該劑型將以低于40mgA/時的速率專門釋放舍曲林，但因其并不以緩釋方式進(jìn)行，所以被排除。本發(fā)明的一個方面提供了適于對哺乳動物給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽，以及藥用載體。該劑型以不超過0.8mgA/小時/kg，優(yōu)選不超過0.7mg/小時/kg的速率將舍曲林釋放到使用環(huán)境中，條件是該劑型(1)在進(jìn)入后的第一小時內(nèi)釋放不超過含在其中的舍曲林的70％到所說的使用環(huán)境中，以及(2)以至少0.02mgA/小時/kg的速率釋放舍曲林。上述的舍曲林優(yōu)選以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。上述哺乳動物優(yōu)選是人。上述劑型，優(yōu)選以在緩釋過程基本上保持完整的骨架片劑形式存在；優(yōu)選以崩解骨架片劑形式存在；優(yōu)選以部分由阻礙舍曲林釋放的聚合物包衣的骨架片劑形式存在；優(yōu)選以滲透片劑形式存在；優(yōu)選以膜包衣的水凝膠片劑形式存在以膜包衣的擴(kuò)散基的膠囊劑，片劑或多顆粒劑形式存在，上述劑型優(yōu)選為多顆粒劑。其中上述舍曲林優(yōu)選以400mgA，較優(yōu)選以200mgA，比較優(yōu)選以100mgA，更優(yōu)選以50mgA的量存在。本發(fā)明的這方面描述了劑型，而沒有顧及任何具體的哺乳動物的大小。本發(fā)明的另一方面提供了適于對哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽，以及藥用載體，其以不超過40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到使用環(huán)境，條件是該劑型(1)在進(jìn)入后的第一小時內(nèi)釋放不超過含在其中的舍曲林的70％到所說的使用環(huán)境中，以及(2)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。上述的舍曲林優(yōu)選以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。上述哺乳動物優(yōu)選是人。上述劑型，優(yōu)選以在緩釋過程基本上保持完整的骨架片劑形式存在；優(yōu)選以崩解骨架片劑形式存在；優(yōu)選以部分由阻礙舍曲林釋放的聚合物包衣的骨架片劑形式存在；優(yōu)選以滲透片劑形式存在；優(yōu)選以膜包衣的水凝膠片劑形式存在；優(yōu)選以膜包衣的擴(kuò)散基的膠囊劑，片劑或多顆粒劑形式存在，上述劑型優(yōu)選為多顆粒劑。本發(fā)明的這一方面描述了適于對哺乳動物如平均身材的成人給藥的劑型。因此，根據(jù)本發(fā)明的劑型以1-40mgA/小時的速率釋放舍曲林。特定的釋放速率范圍包括2-40mgA/hr，3-40mgA/小時，1-30mgA/小時，2-30mgA/小時，以及3-30mgA/小時的速率。優(yōu)選1-30mgA/小時和2-30mgA/小時的范圍。更優(yōu)選的是1-25mgA/小時和2-25mgA/小時的范圍。本發(fā)明還涉及如下這些方面1.適于對哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽和藥用載體，其以不超過0.8mgA/小時/kg的速率將舍曲林釋放到使用環(huán)境中，條件是該劑型(1)在進(jìn)入該使用環(huán)境后的第一小時內(nèi)將不超過含在其中的舍曲林的70％釋放到所說的使用環(huán)境中，以及(2)以至少0.02mgA/小時/kg的速率釋放舍曲林。2.項(xiàng)1的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。3.項(xiàng)1的劑型，其中該哺乳動物是人。4.項(xiàng)1的劑型，以在緩釋過程基本上保持完整的骨架片劑形式存在。5.項(xiàng)1的劑型，以崩解骨架片劑形式存在。6.項(xiàng)1的劑型，以部分由阻礙舍曲林釋放的聚合物包衣的骨架片劑形式存在。7.項(xiàng)1的劑型，以滲透片劑形式存在。8.項(xiàng)1的劑型，以膜包衣的水凝膠片劑形式存在。9.項(xiàng)1的劑型，其為多顆粒劑。10.項(xiàng)1的劑型，以膜包衣的擴(kuò)散基的膠囊劑，片劑或多顆粒劑形式存在。11.適于對哺乳動物給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽，以及藥用載體，其以不超過40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到使用環(huán)境中，條件是該劑型(1)在進(jìn)入該使用環(huán)境后的第一小時內(nèi)將不超過含在其中的舍曲林的70％釋放到所說的使用環(huán)境中，以及(2)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。12.項(xiàng)11的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。13.項(xiàng)11的劑型，其中該哺乳動物是人。14.項(xiàng)11的劑型，以在緩釋過程基本上保持完整的骨架片劑形式存在。15.項(xiàng)11的劑型，以崩解骨架片劑形式存在。16.項(xiàng)11的劑型，以部分由阻礙舍曲林釋放的聚合物包衣的骨架片劑形式存在。17.項(xiàng)11的劑型，以滲透片劑形式存在。18.項(xiàng)11的劑型，以膜包衣的水凝膠片劑形式存在。19.項(xiàng)11的劑型，其為多顆粒劑。20.項(xiàng)11的劑型，以膜包衣的擴(kuò)散基的膠囊劑，片劑或多顆粒劑形式存在。21.適于對哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，當(dāng)在含有900ml在NaCl中為0.075M，pH4.0的乙酸鹽緩沖液的USP-2儀中于37℃下如下測定溶出度時，該劑型在體外以低于40mgA/小時的速率釋放舍曲林，(1)若所說劑型是緩釋片劑或非崩解的緩釋膠囊時，該USP-2儀裝有以50rpm攪拌的攪棒；或者(2)若所說劑型是多顆粒時，該USP-2儀配有以100rpm攪拌的攪棒；條件是該劑型(a)在測試開始后的第一個小時內(nèi)釋放不超過70％的所含舍曲林和(b)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。22.項(xiàng)21的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽。23.項(xiàng)21的劑型，其中該哺乳動物是人。24.項(xiàng)21的劑型，以在緩釋過程基本上保持完整的骨架片劑形式存在。25.項(xiàng)21的劑型，以崩解骨架片劑形式存在。26.項(xiàng)21的劑型，以部分由阻礙舍曲林釋放的聚合物包衣的骨架片劑形式存在。27.項(xiàng)21的劑型，以滲透片劑形式存在。28.項(xiàng)21的劑型，以膜包衣的水凝膠片劑形式存在。29.項(xiàng)21的劑型，其為多顆粒劑。30.項(xiàng)21的劑型，以膜包衣的擴(kuò)散基的膠囊劑，片劑或多顆粒劑形式存在。31.適于對哺乳動物口服給藥的時間延遲加緩釋的劑型，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，該劑型在被哺乳動物咽下后在多達(dá)3個小時的起始延遲期以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到該哺乳動物的GI道中，并且其后以1mgA/小時到40mgA/小時的速率釋放舍曲林，只要該劑型在所說延遲期后的第一小時內(nèi)釋放不超過70％的其中所含的舍曲林。32.項(xiàng)31的劑型，其中該延遲期多達(dá)2個小時。33.項(xiàng)31的劑型，其中該延遲期后的釋放速率是1mgA/小時到30mgA/小時。34.項(xiàng)31的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。35.項(xiàng)31的劑型，其中該哺乳動物是人。36.適于對哺乳動物給藥的緩釋劑型，其有多達(dá)3個小時的起始延遲期，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，當(dāng)在含有900ml在NaCl中為0.075M，pH4.0的乙酸鹽緩沖液的USP-2儀中于37℃下測定溶出度時，該劑型，在相應(yīng)于所述起始延遲期的時期內(nèi)以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林，并且其后以1mgA/小時到40mgA/小時的速率釋放舍曲林，只要該劑型在所說延遲期后的第一小時內(nèi)釋放不超過70％的其中所含的舍曲林。37.項(xiàng)36的劑型，其中該延遲期多達(dá)2個小時。38.項(xiàng)36的劑型，其中該延遲期后的釋放速率是1mgA/小時到30mgA/小時。39.項(xiàng)36的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。40.項(xiàng)36的劑型，其中該哺乳動物是人。41.項(xiàng)36的劑型，以片劑形式存在。42.項(xiàng)36的劑型，其為多顆粒劑。43.適于對哺乳動物口服給藥的時間延遲加緩釋的劑型，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，該劑型在被哺乳動物咽下后以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到該哺乳動物的胃中，并且在通過該哺乳動物的小腸后其以1mgA/小時到40mgA/小時的速率進(jìn)行緩釋，只要該劑型在通過該哺乳動物的小腸后的第一小時內(nèi)釋放不超過70％的其中所含的舍曲林。44.項(xiàng)43的劑型，其中緩釋的起始是pH-引發(fā)的。45.項(xiàng)44的劑型，包括用在胃的pH下防止舍曲林釋放，但在小腸的pH下對舍曲林可透的聚合物包衣的緩釋劑型。46.項(xiàng)44的劑型，其中該緩釋劑型為多顆粒劑。47.項(xiàng)44的劑型，其中該緩釋劑型為片劑。48.項(xiàng)43的劑型，其是酶-引發(fā)的。49.項(xiàng)48的劑型，包括用具有在其孔中輸送的疏水液體的膜包衣的緩釋劑型，該疏水液體對水和舍曲林基本上不可透，但通過酶促降解能改變，使得當(dāng)該劑型移入小腸腔的環(huán)境中時，該膜變成對水和舍曲林基本上可透。50.項(xiàng)48的劑型，其中該緩釋劑型為多顆粒劑。51.項(xiàng)48的劑型，其中該緩釋劑型為骨架。52.項(xiàng)43的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。53.項(xiàng)43的劑型，其中該哺乳動物是人。54.適于對哺乳動物口服給藥的緩釋的pH-引發(fā)的劑型，該劑型在緩釋開始前有一起始延遲期，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，當(dāng)在USP-2儀中體外測試時，該劑型以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到0.1NHCl中，此后，以1mg/A小時到40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到含1％多乙氧基醚的pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，只要該劑型在該延遲后的第一小時內(nèi)釋放不超過其中所含的舍曲林的剩余部分的70％。55.項(xiàng)54的劑型，包括用含有聚合物的包衣包被的緩釋劑型，該聚合物防止舍曲林以超過1mg/A小時的速率在所述HCl中釋放，但在所說的磷酸鹽緩沖液中對舍曲林可透并允許其緩釋。56.項(xiàng)55的劑型，其中該緩釋劑型為多顆粒劑。57.項(xiàng)55的劑型，其中該緩釋劑型為片劑。58.項(xiàng)54的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。59.項(xiàng)54的劑型，其中該哺乳動物是人。60.適于對哺乳動物口服給藥的緩釋的酶-引發(fā)的劑型，該劑型在緩釋開始前有一起始延遲期，其包括舍曲林，或其藥用鹽和藥用載體，當(dāng)在USP儀中體外測試時，在1小時的時間內(nèi)，該劑型以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到0.1NHCl中，此后，在適于引發(fā)該緩釋的開始的酶的存在下以1mg/A小時到40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到含1％多乙氧基醚的pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，只要該劑型在該延遲后的第一小時內(nèi)釋放不超過所含的舍曲林的剩余部分的70％。61.項(xiàng)60的劑型，包括用具有在其孔中輸送的疏水液體的膜包衣的緩釋劑型，在所述酸中該疏水液體對水和舍曲林基本上不可透，但在所述酶的存在下通過酶促降解在所述緩沖液中能改變，使得該膜變成對水和舍曲林基本上可透。62.項(xiàng)60的劑型，其中該緩釋劑型為多顆粒劑。63.項(xiàng)60的劑型，其中該緩釋劑型為片劑。64.項(xiàng)60的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽。65.項(xiàng)60的劑型，其中該哺乳動物是人。66.適于對哺乳動物口服給藥的舍曲林的緩釋劑型，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，在對該哺乳動物口服給藥時，其得到的最大的舍曲林血漿濃度(Cmax)低于在等量的舍曲林以立即釋放的團(tuán)塊口服給藥時所測得的Cmax的80％，條件是該劑型(1)在咽入后的第一小時內(nèi)釋放不超過含在其中的舍曲林的70％，以及(2)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。67.項(xiàng)66的劑型，其提供不如Cmax那樣成比例降低的總血藥暴露。68.項(xiàng)66的劑型，其中該舍曲林以舍曲林游離堿，舍曲林鹽酸鹽，舍曲林天冬氨酸鹽，舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽的形式存在。69.項(xiàng)66的劑型，其中該哺乳動物是人。70.項(xiàng)66的劑型，其以片劑的形式存在。71.項(xiàng)66的劑型，其為多顆粒劑。72.項(xiàng)66的劑型，其為在緩釋開始前表現(xiàn)出多達(dá)三小時的延遲加緩釋劑型，該劑型在該延遲期以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林。73.項(xiàng)72的劑型，其中該延遲是時間性的。74.項(xiàng)72的劑型，其中該延遲是空間性的。75.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)1的緩釋口服劑型的舍曲林。76.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)11的緩釋口服劑型的舍曲林。77.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)21的緩釋口服劑型的舍曲林。78.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)31的延遲加緩釋口服劑型的舍曲林。79.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)36的延遲加緩釋口服劑型的舍曲林。80.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)43的延遲加緩釋口服劑型的舍曲林。81.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)54的延遲加緩釋口服劑型的舍曲林。82.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)60的延遲加緩釋口服劑型的舍曲林。83.治療精神病，早泄，化學(xué)品依賴癥，經(jīng)前焦慮癥和肥胖癥的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者給予治療有效量的項(xiàng)66的延遲加緩釋口服劑型的舍曲林。84.舍曲林乙酸鹽.85.具有圖1所示的X-射線晶體結(jié)構(gòu)的舍曲林乙酸鹽。86.舍曲林乙酸鹽·1/4水合物。87.藥物組合物，包括項(xiàng)84的舍曲林乙酸鹽和藥用載體或稀釋劑。88.藥物組合物，包括項(xiàng)85的舍曲林乙酸鹽和藥用載體或稀釋劑。89.藥物組合物，包括項(xiàng)86的舍曲林乙酸鹽·1/4水合物和藥用載體或稀釋劑。90.舍曲林L-乳酸鹽.91.具有圖3所示的X-射線晶體結(jié)構(gòu)的項(xiàng)90的舍曲林L-乳酸鹽。92.藥物組合物，包括項(xiàng)90的舍曲林L-乳酸鹽和藥用載體或稀釋劑。93.藥物組合物，包括項(xiàng)91的舍曲林L-乳酸鹽和藥用載體或稀釋劑。94.舍曲林L-天冬氨酸鹽.95.藥物組合物，包括項(xiàng)11的舍曲林L-天冬氨酸鹽和藥用載體或稀釋劑。96.治療患有厭食癥，強(qiáng)迫癥，咬甲癖，經(jīng)前期綜合癥，精神分裂癥型精神病，炎癥，免疫系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的疾病和化學(xué)品依賴癥的一種或多種的病人的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽或舍曲林L-天冬氨酸鹽。97.項(xiàng)96的方法，其中給藥舍曲林乙酸鹽。98.項(xiàng)96的方法，其中給藥舍曲林L-乳酸鹽。99.治療患有精神壓抑患者的精神壓抑的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽或舍曲林L-天冬氨酸鹽。100.項(xiàng)99的方法，其中給藥舍曲林乙酸鹽。101.項(xiàng)99的方法，其中給藥舍曲林L-乳酸鹽。102.治療患有焦慮相關(guān)的疾病的患者的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽或舍曲林L-天冬氨酸鹽。103.項(xiàng)102的方法，其中焦慮相關(guān)的疾病是強(qiáng)迫癥。104.項(xiàng)103的方法，其中給藥舍曲林乙酸鹽。105.項(xiàng)103的方法，其中給藥舍曲林L-乳酸鹽。106.制備舍曲林乙酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并在合適的有機(jī)溶劑存在下將舍曲林游離堿與乙酸反應(yīng)。107.項(xiàng)106的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林鹽酸鹽而溶劑是己烷。108.制備舍曲林乙酸鹽的方法，包括舍曲林游離堿與乙酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。109.制備舍曲林L-乳酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并在合適的有機(jī)溶劑存在下將舍曲林游離堿與L-乳酸反應(yīng)。110.項(xiàng)109的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林鹽酸鹽而溶劑是乙酸乙酯。111.項(xiàng)109的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林扁桃酸鹽而溶劑是乙酸乙酯。112.制備舍曲林L-乳酸鹽的方法，包括將舍曲林游離堿與L-乳酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。113.制備舍曲林L-天冬氨酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并將舍曲林游離堿與天冬氨酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。114.項(xiàng)113的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林鹽酸鹽而溶劑是水飽和的乙酸乙酯。115.制備舍曲林L-天冬氨酸鹽的方法，包括將舍曲林游離堿與L-天冬氨酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。涉及的“釋放”舍曲林的劑型意指(1)咽下后將舍曲林釋放到哺乳動物的胃腸(GI)道中，或(2)將舍曲林釋放到體外測試介質(zhì)中以用下述的體外試驗(yàn)進(jìn)行分析。因此，涉及的“使用環(huán)境”可以是體內(nèi)胃腸流體或體外試驗(yàn)介質(zhì)。低于25，30或40mgA/小時的舍曲林釋放速率也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且甚至可產(chǎn)生更好的副作用特性，尤其是對體重低于50kg的患者，如兒童。因此，咽下后的7mgA/小時的舍曲林速率代表了在本發(fā)明的范圍內(nèi)的釋放特性并且甚至可能更有效于改良副作用。當(dāng)然，該速率必須高到足以提供治療效果，即，治療足夠量的舍曲林應(yīng)該在該劑型隨糞便排泄前自該劑型中釋放出來。相當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的劑型應(yīng)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。“mgA/小時/kg”中所用的單位“kg”指被治療的哺乳動物的體重的千克。已知非崩解(如片劑和多顆粒劑)劑型的嘴到肛門的通過時間為約24小時。本發(fā)明的劑型在24小時內(nèi)釋放其所含的舍曲林的至少60％，優(yōu)選至少70％。自下胃腸(GI)道，特別是結(jié)腸的舍曲林的吸收效率不如自上GI道，即小腸的，如實(shí)施例3所示。相應(yīng)地，在下GI道中釋放較少的舍曲林而在上GI道中釋放較多的舍曲林是治療上有利的。因此，本發(fā)明的控釋舍曲林劑型在24小時內(nèi)，優(yōu)選在18小時，最優(yōu)選在16小時內(nèi)釋放至少60％，優(yōu)選至少70％的其所含的舍曲林。雖然，上述劑型一般在24小時內(nèi)釋放至少70％的其所含的舍曲林，本發(fā)明的劑型可在24小時之前充分釋放基本上所有的其所含的舍曲林，只要其以不超過40mgA/小時或0.8mgA/kg/小時的速率按其它方式釋放舍曲林。術(shù)語“咽下”在這里實(shí)質(zhì)上同義于“吞下”。本發(fā)明尤其有用于對患者給藥相對大量的舍曲林。該劑型中所含的舍曲林的量優(yōu)選至少為10mgA，且可高至500mgA或更高。該劑型中所含的量更優(yōu)選為25mgA到400mgA。該劑型可為單元的或分份的，如由兩個或三個單元構(gòu)成(如一起構(gòu)成該劑型的膠囊或片劑)構(gòu)成的，其在同時或近似同時攝入。在本發(fā)明的劑型中使用的舍曲林可為其藥用鹽的形式，且也可為無水和水合形式的?？稍诒景l(fā)明的范圍內(nèi)使用所有這種形式。優(yōu)選地，所用的舍曲林為游離堿，氫氯酸鹽，天冬氨酸鹽，乙酸鹽或乳酸鹽。為了方便和連貫，涉及權(quán)利要求書中表示為治療量或釋放速率的“舍曲林”是活性舍曲林，本文縮寫為“mgA”，即，分子量為306.2的非鹽，非水化的游離堿。以mgA表示的量可方便地轉(zhuǎn)換成所需任何鹽的形式的相當(dāng)?shù)闹亓俊?gòu)成本發(fā)明的主題的劑刑是上述的緩釋劑型。該劑型可為片劑，膠囊劑，多顆粒劑，片劑或膠囊中的多顆粒劑，或單元小袋劑(在本領(lǐng)域中有時稱為“囊劑”)。還包括組合劑型，如那些含有包含在膠囊殼如明膠膠囊殼中的一個或多個緩釋片劑。術(shù)語“片劑”包括壓制片劑，包衣片劑，骨架片劑，滲透片劑，以及本領(lǐng)域已知的其它形式，且如下文中更充分地公開和所說。術(shù)語“膠囊”包括表現(xiàn)出所需的緩釋行為的在咽下后膠囊體崩解釋放出顆粒內(nèi)含物的膠囊，以及在其停留在GI道的過程中基本上保持膠囊體完整的膠囊。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了治療精神病和其它疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，包括人類患者，給藥治療有效量的緩釋口服劑型的舍曲林，其以上述釋放速率釋放舍曲林。此類疾病包括本領(lǐng)域已知的可用舍曲林治療的那些，包括上述的那些。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了適于對哺乳動物給藥的緩釋劑型，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，該劑型在體外，以低于40mgA/小時的速率釋放舍曲林，當(dāng)在含有包括900ml的乙酸鹽緩沖液，pH4.0(0.075M，在NaCl中)的測試介質(zhì)的USP-2儀中于37℃下測定溶出度時，如下(1)若所說劑型是緩釋片劑或非崩解的緩釋膠囊時，該USP-2儀裝有以50rpm攪拌的攪棒；或者(2)若所說劑型是多顆粒時，該USP-2儀配有以100rpm攪拌的攪棒；條件是該劑型(a)在測試開始后的第一個小時內(nèi)釋放不超過70％的所含舍曲林和(b)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。落入上述類別(1)的劑型的實(shí)例包括a.緩釋貯庫片劑如包衣的擴(kuò)散片劑，滲透片劑，和膜包衣的溶脹的水凝膠片劑；b.骨架片，包括崩解的和非崩解的；以及c.非崩解的膠囊；該膠囊殼材料應(yīng)是非明膠聚合物如乙基纖維素或乙酸纖維素。落入上述類別(2)的劑型的實(shí)例包括單元劑量小袋(本領(lǐng)域也稱為“囊劑”)和用于口腔懸浮的粉末。理想地，多顆粒中的每個顆粒構(gòu)成緩釋的自我包含的單元。該顆?？芍瞥筛蟮膯卧缤ㄟ^壓成更便于吞咽的更大片狀單元。然而，該更大的單元在吞咽時迅速崩解產(chǎn)生多顆粒劑。術(shù)語“多顆粒劑”指其中的每個顆粒被設(shè)計(jì)成制備控釋舍曲林的許多顆粒。理想地，多顆粒劑中的每一顆粒構(gòu)成緩釋的自我包含的單元。該顆?？芍瞥筛蟮膯卧?。該多顆粒劑的每一顆粒包括舍曲林和根據(jù)加工和性能的需要的一種或多種賦形劑。每個顆粒的大小一般介于約50μm和約3mm之間。主要由該大小范圍的下限附近的顆粒構(gòu)成的多顆粒劑在本文中有時稱為粉劑。主要由此大小范圍的上限附近的顆粒構(gòu)成的多顆粒劑在本文中有時稱為小球劑。大小在此范圍外的小球劑也許也是可用的。上述(1)或(2)中的任何劑型均可加入明膠膠囊中。若此劑型是在明膠膠囊中或以其它方式用明膠包被的，則該劑型根據(jù)具體的劑型在合適的條件下在如(1)或(2)中所述的USP-2攪拌儀中檢測，但需加入胰蛋白酶到該乙酸鹽緩沖液中至濃度0.1mg/ml。一般地，所測的劑型的量或大小應(yīng)含有或相當(dāng)于200mgA舍曲林或更少。若該劑型含有超過200mgA，則乙酸鹽緩沖液測試介質(zhì)的量應(yīng)按比例增加。上述所用的測試溶液是乙酸/乙酸鹽緩沖液，pH4.0，該緩沖液是在NaCl中的0.075M，并意在模擬胃腸液。該測試液通過在水中制備乙酸的0.13M溶液，然后通過加入氫氧化鉀(一般為0.5M的水溶液)而將該溶液制成乙酸/乙酸鹽緩沖液直至達(dá)到pH4.0而制得。然后，加入足量的NaCl將該溶液制成在NaCl中的0.075M。在整個溶出度測試中維持測試溶液的溫度在37℃。體外釋放速率通過該合并的劑量乘以0.8，再將此數(shù)除以在已有80％的合并劑量被釋放和溶出的情況下測定的時間而測定，下文有進(jìn)一步的討論。若80％的該合并的舍曲林不是在24小時內(nèi)釋放，則該在24小時釋放的mgA舍曲林應(yīng)除以24小時以得到釋放速率。并且，在任何一小時內(nèi)釋放量不超過40mgA。從而，本發(fā)明的此方面通過在標(biāo)準(zhǔn)的周知的儀器中方便地進(jìn)行的體外測定定義了緩釋劑型。如前述，在該測定的任一小時內(nèi)釋放應(yīng)不多于40mgA。已知配有攪棒的USP-2儀是眾知的并描述于美國藥典第XXIII版(USP)，溶出度測定，第711章，儀器2。通過將其置于裝有攪棒的USP-2儀(含900ml剛剛描述的測試溶液)中進(jìn)行單元劑型的溶出度測定，測定溶液的溫度為37℃，攪棒攪速為50rpm。若該劑型為膠囊，則除了測試溶液中添增至含0.1mg/ml的胰蛋白酶外，以相同方式檢測。在各個時間點(diǎn)取該溶出介質(zhì)的過濾的等份樣品(一般2或10ml)，本文中稱為“取樣點(diǎn)(PullPoints)”。等份樣品取出的精確時間點(diǎn)并不特別關(guān)鍵，雖然為了方便可將取樣點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化。過濾該等份樣品并用HPLC檢測或其它合適的檢測方法測定舍曲林含量。該數(shù)據(jù)作為Y軸上的釋放的mgA舍曲林(活性舍曲林)(或釋放的舍曲林堿的百分?jǐn)?shù))對X-軸上的時間作圖。注明釋放了80％的舍曲林劑量的時間。為了確保結(jié)果的準(zhǔn)確，應(yīng)進(jìn)行多個一個，如三個，或更優(yōu)選六個單獨(dú)的溶出度檢測并測定速率且將其平均。如上述，通過將相當(dāng)于80％釋放的舍曲林的量(通過將合并的劑量乘以0.8而測定)除以80％釋放所需的時間而從溶出度試驗(yàn)中計(jì)算體外釋放速率。例如，若用此方式測定100mgA舍曲林口服劑型，且80％的該合并的舍曲林在8小時內(nèi)釋放，則該釋放速率為(100mg×0.8)/8小時，或10mgA/小時。從而，該劑型在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為另一個實(shí)例，若體外測定50mgA舍曲林口服劑型，且80％的該合并的舍曲林(作為舍曲林堿)在0.4小時內(nèi)釋放，則該釋放速率為(50mg×0.8)/0.4小時，或100mgA/小時，且該劑型不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。盡管有許多描述劑型的藥物體外釋放速率(如一級速率常數(shù)，零級速率常數(shù)，起始速率等)的方法，上述的方法提供了一個獨(dú)立于舍曲林從劑型中釋放的機(jī)理的明確的試驗(yàn)。應(yīng)注意，立即釋放的舍曲林劑型是用已知的并可從(ZOLOFT，輝瑞公司的注冊商標(biāo))以50mgA和100mgA規(guī)格的片劑而買到。當(dāng)用上述體外溶出度試驗(yàn)評價(jià)50mgAZOLOFT片劑時，在該溶出試驗(yàn)開始后0.7小時，平均有80％的所含舍曲林被釋放(即溶解在測試液中)。因此，通過上述方法計(jì)算出該立即釋放的50mgA片劑以57mgA/小時的速率釋放舍曲林。當(dāng)利用上述溶出度試驗(yàn)評價(jià)兩個100mgAZOLOFT片劑(總劑量200mgA)時，80％的所含舍曲林在起始試驗(yàn)后的1.2小時內(nèi)釋放。因此，通過上述方法計(jì)算得每個100mg片劑以67mg/小時的速率釋放舍曲林而對于200mg的劑量的釋放速率則為134mg/小時。從而，如前面體外試驗(yàn)所例舉，該劑型不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了適于對哺乳動物口服給藥的舍曲林的緩釋劑型，其得到的最大的舍曲林血漿濃度(Cmax)低于在等量的舍曲林以立即釋放的用塊(如立即釋放的片劑)口服給藥時所測得的Cmax的80％。本發(fā)明的此方面通過在目的哺乳動物種類進(jìn)行的合適的體內(nèi)試驗(yàn)定義了本發(fā)明的緩釋劑型。例如，為了測定緩釋的口服舍曲林劑型是否改善了對人的副作用，將該舍曲林測試的劑型給予12個或更多人一組的一半數(shù)量的人，并在合適的消除期(如一周)后，以相同的規(guī)格給予相同的受試者立即釋放團(tuán)塊劑型。該組的另一半人先給藥立即釋放團(tuán)塊劑，隨后再給予舍曲林(緩釋)測試劑型，并作為時間的函數(shù)測定血漿舍曲林水平。在每組治療時測定了每個個體的Cmax后，確定平均的Cmax。若緩釋的舍曲林的測試劑型的Cmax低于該團(tuán)塊劑型的Cmax的80％，則該測試的劑型將會較之于團(tuán)塊劑型提供副作用改善且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此實(shí)施方案中，劑型可為緩釋的，有或無起始延遲期，如下述。應(yīng)注意，“立即釋放”指該團(tuán)塊沒有被加工成包括用于緩慢崩解或溶解該劑型的給藥系統(tǒng)。通過本文所述的有關(guān)體外測試或者本文所述的有關(guān)體內(nèi)測試(包括剛剛描述的Cmax)的劑型在本發(fā)明的范圍內(nèi)，通過全部有關(guān)此類試驗(yàn)的劑型也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上述，緩釋舍曲林劑型相對于含有等量的舍曲林的立即釋放劑型的Cmax提供了降低的Cmax。即，緩釋劑型表現(xiàn)出的Cmax低于或等于相當(dāng)?shù)牧⒓瘁尫艅┬吞峁┑腃max的80％。優(yōu)選的劑型還相對于相當(dāng)?shù)牧⒓瘁尫艅┬吞峁┎蝗缇忈孋max般成比例降低的總血藥暴露。“總血藥暴露”測定為AUC，血藥濃度(Y軸)對時間(X軸)作圖所得的曲線下的面積。AUC一般是平均值，并例如上述交換研究中的所有受試者的平均值。AUC的測定是周知的方法，且例如描述于PeterWelling(ACSMonograph185，美國化學(xué)會，華盛頓特區(qū)；1986)的“藥動學(xué)；方法和數(shù)理”中。例如，假設(shè)緩釋100mgA舍曲林劑型A表現(xiàn)出的Cmax是100mgA即釋舍曲林劑型的Cmax的65％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩釋劑型A也會表現(xiàn)出高于團(tuán)塊劑型的AUC的65％的AUC。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了舍曲林緩釋劑型，在該劑型進(jìn)入其使用環(huán)境時，如咽下后，表現(xiàn)出舍曲林釋放的起始延遲，隨后如上述的舍曲林緩釋。在延遲期，基本上無舍曲林釋放，盡管“基本上無舍曲林”包括低于1mgA/小時的極小的釋放速率。此類劑型在本文中有時稱為“延時加緩釋”劑型。本發(fā)明人已證明舍曲林的某些副作用即惡心，反胃和腹瀉是部分或主要由舍曲林與上胃腸道，主要是胃的直接接觸而介導(dǎo)的，而非吸收后通過暴露舍曲林于血流而系統(tǒng)介導(dǎo)的。在本發(fā)明人進(jìn)行人臨床研究(如下文實(shí)施例6所述)前，未知這三個舍曲林副作用的局部介導(dǎo)特性。因此，本發(fā)明的有利的舍曲林劑型包括在咽下后表現(xiàn)出空間和時間延遲的劑型。表現(xiàn)出空間延遲的緩釋舍曲林劑型包括獨(dú)立于時間的對其在GI道中的位置敏感的那些，并具有主要或徹底防止舍曲林在胃中釋放的機(jī)制，并在該劑型已進(jìn)入十二指腸后開始緩釋。一旦開始舍曲林的緩釋，該緩釋的速率和程度如上述有關(guān)“非延遲”的緩釋舍曲林劑型般受到限制。本發(fā)明的空間延遲的緩釋劑型在穿過胃進(jìn)入十二指腸后大約30分鐘內(nèi)，優(yōu)選在大約15分鐘內(nèi)開始緩釋舍曲林。本發(fā)明的時間延遲緩釋舍曲林劑型是在咽下后，表現(xiàn)出在開始緩釋舍曲林前的時間延遲的那些。在本發(fā)明中，時間延遲指與該劑型在GI道中的空間位點(diǎn)無關(guān)的咽下后的延遲。時間延遲的緩釋舍曲林劑型在咽下后表現(xiàn)出多達(dá)3小時，優(yōu)選2小時，最優(yōu)選1.5小時的延遲。此空間延遲使上胃腸道，特別是胃與在口服咽下后的舍曲林的接觸最小化，從而改善局部介導(dǎo)的副作用。延遲后，該劑型則以上述有關(guān)“非延遲”緩釋舍曲林劑型的速率和程度所限定的方式釋放舍曲林。注意，權(quán)利要求書中涉及的“緩釋劑型”是指不具有在其中實(shí)現(xiàn)的起始延遲期的劑型。權(quán)利要求書中涉及的具有在其中實(shí)現(xiàn)的延遲期的劑型是專門指，例如“具有起始延遲期的緩釋劑型”，時間或空間“延遲加緩釋的劑型”，或類似的語言諸如“所說具有起始延遲期的劑型”。注意，存在自然滯后期，通常不超過咽下后的15分鐘，在此期間該劑型被濕潤，水化，或以其它方式被體液(GI)影響從而使其開始溶解和釋放舍曲林。此發(fā)生濕潤的大約十分鐘的典型的滯后或誘導(dǎo)期被包括在加工成該劑型的延遲期中，從而也可認(rèn)為該延遲期為約15分鐘直到3小時，優(yōu)選約15分鐘到2小時。若該還原或滯后期不超過15分鐘，并不認(rèn)為是延遲加緩釋。倒不如說，其僅為緩釋。因此，本發(fā)明提供了適于對哺乳動物給藥的時間延遲加緩釋的劑型，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，該劑型在哺乳動物咽下后在多達(dá)3個小時，優(yōu)選多達(dá)2個小時，更優(yōu)選多達(dá)1.5小時的起始延遲期以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到該哺乳動物的GI道，并且其后以1mgA/小時到40mgA/小時的速率釋放舍曲林，只要該劑型在所說延遲期后的第一小時內(nèi)釋放不超過70％的其中所含的舍曲林。該劑型也可為適于對哺乳動物口服給藥的空間延遲加緩釋劑型，包括舍曲林或其藥用鹽以及藥用載體，該劑型在被該哺乳動物咽下后以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到該哺乳動物的胃中，并且在進(jìn)入該哺乳動物的十二指腸后，以1mgA/小時到40mgA/小時的速率釋放舍曲林，只要在進(jìn)入該哺乳動物的十二指腸后的第一小時內(nèi)，該劑型釋放不超過70％的其中所含的舍曲林。以下的體外試驗(yàn)可用于測定具體的劑型是否落入本發(fā)明，取決于該緩釋成分的起始是否是時間或空間延遲的。若該劑型是時間延遲時，該體外試驗(yàn)可完全按照前述的其中未加入時間延遲的緩釋劑型的進(jìn)行。該劑型在多達(dá)對應(yīng)于該延遲期的長度的三小時或更少的時間內(nèi)以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林，隨后，以1mgA/小時到40mgA/小時的速率緩釋舍曲林。條件，測試儀和測試介質(zhì)可為與純的舍曲林緩釋劑型相同的其它方式。至于其它劑型，具有時間延遲的劑型在該延遲后第一小時內(nèi)釋放不超過所含的舍曲林的剩余部分的70％。若該劑型是帶pH-引發(fā)物的空間延遲的，本發(fā)明提供了適于對哺乳動物口服給藥的緩釋的pH-引發(fā)的劑型，該劑型在緩釋開始前有一起始延遲期，包括舍曲林或其藥用鹽和藥用載體，當(dāng)在USP-2儀中體外測試時，該劑型在至少一小時的時間內(nèi)以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到0.1NHCl中，此后，以1mg/A小時到40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到含1％多乙氧基醚的磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中，只要該劑型在該延遲后的第一小時內(nèi)釋放不超過所含的舍曲林的剩余部分的70％。若該劑型是帶酶-引發(fā)物的空間延遲的，本發(fā)明提供了適于對哺乳動物口服給藥的緩釋的酶-引發(fā)的劑型，該劑型在緩釋開始前有一起始延遲期，其包括舍曲林，或其藥用鹽和藥用載體，當(dāng)在USP儀中體外測試時，該劑型在至少一小時的時間內(nèi)以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林到0.1NHCl中，此后，在適于引發(fā)該緩釋的開始的酶的存在下以1mg/A小時到40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到含1％多乙氧基醚的磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中，只要該劑型在該延遲后的第一小時內(nèi)釋放不超過所含的舍曲林的剩余部分的70％。在這些體外試驗(yàn)中，計(jì)算平均每小時釋放的舍曲林的量為1mgA/小時，所計(jì)的時間為對應(yīng)于該延遲期的該檢測的起始一小時或更長時間。本發(fā)明的目的是降低舍曲林誘導(dǎo)的副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重性。這尤其在副作用的發(fā)生率更高的高劑量時是重要的，如100mg或更高。本目的特別通過在至少一部分舍曲林給藥的患者中控制該胃腸道和全身循環(huán)對舍曲林的暴露速率和程度，從而降低舍曲林誘導(dǎo)的副作用的總發(fā)生率和嚴(yán)重性而實(shí)現(xiàn)。注意到各種緩釋劑型是已知的并已常規(guī)性地應(yīng)用于本領(lǐng)域以提供短的半壽期化合物的降低的給藥頻率并降低血藥濃度的波動，有時由于避免了全天中多重血藥濃度峰和谷而賦予改進(jìn)的安全性/有效性。由于舍曲林從人體消除的特征在于約23小時的長半壽期，然而，令人驚奇的是緩釋劑型將提供任何好處。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新的有用的舍曲林乙酸鹽，下文稱為“舍曲林乙酸鹽”，含舍曲林乙酸鹽的藥用組合物，使用和制備舍曲林乙酸鹽的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新的有用的舍曲林L-乳酸鹽，下文稱為“舍曲林L-乳酸鹽”，含舍曲林L-乳酸鹽的藥用組合物，使用和制備舍曲林L-乳酸鹽的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新的有用的舍曲林L-天冬氨酸鹽，下文稱為“舍曲林L-天冬氨酸鹽”，含舍曲林L-天冬氨酸鹽的藥用組合物，使用和制備舍曲林L-天冬氨酸鹽的方法。本發(fā)明的舍曲林的乙酸鹽是高水溶性的并尤其適用于控釋，如舍曲林的緩釋，膠囊化溶液或延遲釋放劑型。而且，舍曲林乙酸鹽具有有益的機(jī)械性能且是化學(xué)和物理穩(wěn)定性的。這些特征允許在劑型配制過程中容易處理舍曲林并產(chǎn)生在貯存和使用過程中物化穩(wěn)定的片劑。本發(fā)明的舍曲林的L-乳酸鹽是高水溶性的并尤其適用于控釋，如舍曲林的緩釋，膠囊化溶液或延遲釋放劑型。而且，舍曲林L-乳酸鹽具有有益的機(jī)械性能且是化學(xué)和物理穩(wěn)定性的。這些特征允許在劑型配制過程中容易處理舍曲林并產(chǎn)生在貯存和使用過程中的物化穩(wěn)定的片劑。本發(fā)明的舍曲林的天冬氨酸鹽是高水溶性的并尤其適于用于控釋，如舍曲林的緩釋，膠囊化溶液或延遲釋放劑型。因此，本發(fā)明尤其涉及舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明特別涉及具有圖1所示的X-射線晶體結(jié)構(gòu)和表40-2所示的原子坐標(biāo)的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及舍曲林乙酸鹽·1/4水合物。本發(fā)明還涉及治療患有厭食癥或厭食癥狀的病人的厭食癥的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有下述任一強(qiáng)迫癥的病人的強(qiáng)迫癥如拔毛發(fā)狂，病理性賭博，偷竊狂和縱火狂的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有咬甲癖的患者的咬甲癖的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有經(jīng)前期綜合癥的患者的經(jīng)前期綜合癥的方法(下文稱為“經(jīng)前期煩燥癥”)，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有精神分裂癥型精神病或諸如焦慮癥，激動癥，緊張癥，過分攻擊行為，社會孤獨(dú)或情感孤獨(dú)癥的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有炎癥患者的炎癥如牛皮癬或關(guān)節(jié)炎的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有特征在于免疫系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有精神壓抑患者的精神壓抑的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明還涉及治療患有一種或多種焦慮相關(guān)的疾病如恐慌癥，一般性焦慮癥，廣場恐怖癥，簡單恐怖癥，社會恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑癥，強(qiáng)迫癥和回避品性癥的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明涉及治療上述焦慮相關(guān)的疾病的方法，其中該焦慮相關(guān)的疾病是強(qiáng)迫癥。本發(fā)明還涉及治療化學(xué)品依賴癥患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括舍曲林乙酸鹽和藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括具有圖1所示X-射線晶體結(jié)構(gòu)和藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明環(huán)涉及制備舍曲林乙酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并在合適的有機(jī)溶劑存在下將舍曲林游離堿與乙酸反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林鹽酸鹽。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該溶劑是己烷。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于制備舍曲林乙酸鹽的方法，包括舍曲林游離堿與乙酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述方法，其中該溶劑是己烷。本發(fā)明的目的還在于制備舍曲林乙酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并在合適的有機(jī)溶劑存在下將舍曲林游離堿與乙酸反應(yīng)，并從該溶劑中分離該舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明的目的也在于舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明的目的特別在于具有圖3所示的X-射線晶體結(jié)構(gòu)和表48-2所示的原子坐標(biāo)的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有厭食癥的病人的厭食癥的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有下述任一強(qiáng)迫癥的病人的強(qiáng)迫癥如拔毛發(fā)狂，病理性賭博，偷竊狂和縱火狂的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有經(jīng)前期綜合癥的患者的經(jīng)前期綜合癥的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有咬甲癖的患者的咬甲癖的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有精神分裂癥型精神病或諸如焦慮癥，激動癥，緊張癥，過分攻擊行為，社會孤獨(dú)或情感孤獨(dú)癥的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明的目的尤其在于治療上段中所述的焦慮相關(guān)的疾病的方法，其中該焦慮相關(guān)的疾病是強(qiáng)迫癥。本發(fā)明的目的還在于治療化學(xué)品依賴癥患者的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于包括舍曲林L-乳酸鹽和藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于包括具有圖3所示X-射線晶體結(jié)構(gòu)的舍曲林L-乳酸鹽和藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的目的還在于制備舍曲林L-乳酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并將舍曲林游離堿與L-乳酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林鹽酸鹽。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該溶劑是乙酸乙酯。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于制備舍曲林L-乳酸鹽的方法，包括舍曲林扁桃酸鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并將舍曲林游離堿與L-乳酸反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述方法，其中該溶劑是乙酸乙酯。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于制備舍曲林L-乳酸鹽的方法，包括將舍曲林游離堿與L-乳酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述方法，其中該溶劑是乙酸乙酯。本發(fā)明的目的還在于制備舍曲林L-乳酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并將舍曲林游離堿與乙酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，并從該溶劑中分離該舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明的目的也在于舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有厭食癥的病人的厭食癥的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有下述任一強(qiáng)迫癥的病人的強(qiáng)迫癥如拔毛發(fā)狂，病理性賭博，偷竊狂和縱火狂的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有咬甲癖的患者的咬甲癖的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有經(jīng)前期綜合癥的患者的經(jīng)前期綜合癥的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有精神分裂癥型精神病或諸如焦慮癥，激動癥，緊張癥，過分攻擊行為，社會孤獨(dú)或情感孤獨(dú)癥的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有炎癥患者的炎癥如牛皮癬或關(guān)節(jié)炎的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有特征在于免疫系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有精神壓抑患者的精神壓抑的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明還有的目的在于治療患有一種或多種焦慮相關(guān)的疾病如恐慌癥，一般性焦慮癥，廣場恐怖癥，簡單恐怖癥，社會恐怖癥，創(chuàng)傷后壓抑癥，強(qiáng)迫癥和回避品性癥的患者的疾病的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明的目的尤其在于治療上段中所述的焦慮相關(guān)的疾病的方法，其中該焦慮相關(guān)的疾病是強(qiáng)迫癥。本發(fā)明的目的還在于治療化學(xué)品依賴癥患者的方法，包括對該患者給予有效量的舍曲林L-天冬氨酸鹽。本發(fā)明的目的還在于制備舍曲林L-天冬氨酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并將舍曲林游離堿與天冬氨酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該舍曲林鹽是舍曲林鹽酸鹽。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該溶劑是己烷。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于制備舍曲林L-天冬氨酸鹽的方法，包括舍曲林游離堿與天冬氨酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)。本發(fā)明的目的尤其在于上段所述的方法，其中該溶劑是己烷。本發(fā)明的目的還在于制備舍曲林L-天冬氨酸鹽的方法，包括舍曲林鹽在合適的有機(jī)溶劑存在下與堿反應(yīng)形成舍曲林游離堿，將該舍曲林游離堿分配入該有機(jī)溶劑并將該舍曲林游離堿與天冬氨酸在合適的有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，并從該溶劑中分離該舍曲林L-天冬氨酸鹽。附圖簡介圖1為衍生于單晶的X-射線晶體圖的舍曲林乙酸鹽的X-射線晶體結(jié)構(gòu)(原子坐標(biāo))。圖2為表示舍曲林乙酸鹽是晶體的特征性X-射線衍射圖(縱軸強(qiáng)度(CPS)；橫軸2θ(度))。圖3為衍生于單晶X-射線晶體圖的舍曲林L-乳酸鹽的X-射線晶體結(jié)構(gòu)(原子坐標(biāo))。圖4為表示舍曲林L-乳酸鹽是晶體的特征性X-射線衍射圖(縱軸強(qiáng)度(CPS)；橫軸2θ(度))。圖5為表明舍曲林L-天冬氨酸鹽是晶體的特征性X-射線衍射圖(縱軸強(qiáng)度(CPS)；橫軸2θ(度))。圖6是PK/PD圖，表示實(shí)施例中所給出的惡心試驗(yàn)中血漿舍曲林濃度和平均的自報(bào)告的目測類似物得分間的關(guān)系。發(fā)明詳述緩釋可被廣泛地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的緩釋劑型。為了討論而非限制的目的，下文中的許多實(shí)施方案可根據(jù)設(shè)計(jì)和操作原理分類。下文中描述的第一類緩釋劑型是骨架系統(tǒng)，包括但不限于1)非可蝕性骨架制劑，片劑，多顆粒劑，和水凝膠基系統(tǒng)；2)親水可蝕，可分散或可溶解性骨架系統(tǒng)，片劑和多顆粒劑；和3)包被的骨架系統(tǒng)。第二類由貯庫系統(tǒng)組成，其藥物釋放由膜調(diào)節(jié)，如膠囊，和包衣的片劑或多顆粒劑。第三類由滲透基系統(tǒng)構(gòu)成，如1)包衣的雙層片劑；2)包衣的均相片劑核；3)包衣的多顆粒劑；和)滲透膠囊。第四類由可溶脹系統(tǒng)構(gòu)成，其中通過溶脹并將通過包衣或周圍的殼和外層中的通道擠出該核成分而釋放藥物。第一類包括骨架系統(tǒng)，其中舍曲林溶解，包埋或分散在用于延遲舍曲林釋放入水性環(huán)境(即GI道的腔液體)的另一材料的骨架中。當(dāng)舍曲林溶解，包埋或分散于此類骨架中時，該藥物的釋放主要發(fā)生在該骨架的表面。因此，當(dāng)藥物通過該骨架擴(kuò)散入外周體液后或當(dāng)并入該骨架的裝置表面溶解或腐蝕并暴露該藥物時，該藥物從該裝置表面釋放。在一些實(shí)施方案中，兩種機(jī)制是同時進(jìn)行的。該骨架系統(tǒng)可大，即片劑大小(約1cm)，或小(＜0.3cm)。該系統(tǒng)可為單元性的，可為按前述的分份的，其是通過由基本上同時給藥的幾個亞單位(如構(gòu)成單劑量的幾片)構(gòu)成所實(shí)現(xiàn)的，其可由在一個膠囊中的幾個小片劑而組成或可包括許多顆粒，下文稱為多顆粒劑。多顆粒劑可有許多劑型用法。例如，多顆粒劑可用作填充膠囊殼的小球或粉末，可壓成片劑，或其自身用于與食物(如冰淇淋)混合以增加可口性，或作為可分散于液體如果汁或水中的囊劑。影響舍曲林從骨架裝置中釋放的變量的多重性允許在不同的材料，大小和釋放時間的裝置的設(shè)計(jì)中的足夠的靈活性。在本發(fā)明的范圍中的實(shí)施例的具體實(shí)施方案中的舍曲林釋放特征的修飾的例子如下文詳述。提供釋緩舍曲林的非可蝕性骨架片可用舍曲林游離堿和各種舍曲林鹽如舍曲林鹽酸鹽，舍曲林乳酸鹽，舍曲林乙酸鹽和舍曲林天冬氨酸鹽和水不可溶性材料如蠟，纖維素，或其它水不可溶性聚合物制成。用于制備這些劑型的基質(zhì)材料包括微晶纖維素如Avicel(FMC公司的注冊商標(biāo)，Philadephia，PA)，包括各級微晶纖維素，其中已加入了諸如羥丙基甲基纖維素的粘合劑，蠟如石蠟，改性植物油，巴西棕櫚蠟，氫化蓖麻油，蜂蠟，以及類似物，和聚合物如纖維素，纖維素酯，纖維醚，聚(氯乙烯)，聚(乙酸乙烯酯)，乙酸乙酯和乙烯的共聚物，聚苯乙烯和類似物?？扇芜x配入骨架中的水可溶性的粘合劑或釋放修飾劑包括水可溶性聚合物如羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素，聚(N-乙烯-2-吡咯烷酮)(PVP)，聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)，聚(乙烯醇)(PVA)，黃原膠，角叉菜聚糖，和其它天然和合成材料。此外，作為釋放修飾劑的材料包括水溶性材料如糖或鹽。優(yōu)選的水溶性材料包括乳糖，蔗糖，葡萄糖和甘露糖醇以及HPC，HPMC和PVP。此外，增溶酸賦形劑如蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸，抗壞血酸，己二酸，谷氨酸，馬來酸，烏頭酸和天冬氨酸和增溶賦形劑如部分甘油酯，甘油酯，甘油酯衍生物，聚乙二醇酯，聚丙二醇酯，多元醇酯，聚氧乙烯醚，脫水山梨糖醇酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，糖酯，磷脂，聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，和聚乙二醇可加入到骨架片中以提高舍曲林的釋放速率，增加釋放的舍曲林的總量，以及有力地增加舍曲林的吸收和隨后的生物利用度，尤其是自在6個小時或更長的時間內(nèi)釋放舍曲林的骨架制劑。除了該骨架系統(tǒng)的成分，該骨架系統(tǒng)的大小可影響舍曲林釋放的速率，因此，諸如片劑的大骨架系統(tǒng)一般具有不同于諸如多顆粒劑的小骨架系統(tǒng)的成分以獲得類似的釋放特征。該骨架系統(tǒng)對舍曲林釋放動力學(xué)的影響按照擴(kuò)散研究中周知的按比例行為。為了舉例說明，下表顯示了所需的舍曲林通過骨架的擴(kuò)散系數(shù)，以實(shí)現(xiàn)通過擴(kuò)散基機(jī)制(而非腐蝕或結(jié)合腐蝕機(jī)制)的不同大小的骨架系統(tǒng)的10小時釋放的特征性時間。半徑(cm)擴(kuò)散系數(shù)(cm2/s)0.0025(50μm直徑)1.7×10-100.1(2mm直徑)3×10-70.5(1cm直徑)7×10-6上表例舉了為了實(shí)現(xiàn)釋放的靶特征時間所需的擴(kuò)散系數(shù)可隨著該裝置的所需大小的變化而有數(shù)量級的變化?？稍跀U(kuò)散系數(shù)范圍的低限提供舍曲林?jǐn)U散系數(shù)的骨架材料是諸如纖維素乙酸酯的聚合物。相反，在該范圍的上限的材料是諸如水合時形成水凝膠的聚合物的材料。任何具體裝置的擴(kuò)散速率可相應(yīng)地通過所選擇的材料和該骨架的結(jié)構(gòu)而調(diào)整。為了進(jìn)一步例舉的目的，為獲得在直徑約50μm的顆粒中的緩釋非可蝕的骨架，可類似地需要諸如纖維素乙酸酯的聚合物的骨架材料或類似材料，趨于補(bǔ)償小粒徑特征的短距離的慢擴(kuò)散的骨架材料。相反，為得到大(如1cm)裝置中的緩釋，則類似地需要更類似液體(如下文的水凝膠)或具有更大的多孔性的材料。至于中等大小的裝置，如直徑約1mm，可用中等特征的骨架材料。也注意到舍曲林在骨架中的有效擴(kuò)散系數(shù)可通過加入本領(lǐng)域周知的增塑劑，多孔或孔誘生添加劑而增加到所需的值。也可用慢水化的材料以有效地降低舍曲林的擴(kuò)散速率，特別是在剛剛給藥后。除了改變有效擴(kuò)散系數(shù)，也可通過加入更多的可溶鹽型(相對于游離堿)如舍曲林乙酸鹽，舍曲林乳酸鹽或舍曲林天冬氨酸鹽或增溶舍曲林和最小化膠凝作用，尤其是在氯離子存在時的賦形劑如酸和/或表面活性劑類化合物而改變釋放速率。另一種緩釋非可蝕性骨架系統(tǒng)包括分散在水凝膠骨架中的舍曲林。此實(shí)施方案不同于下文討論的親水性骨架片劑，在此實(shí)施方案中的水凝膠并非可溶或可蝕的顆粒材料的壓制片劑而是整體聚合物網(wǎng)絡(luò)。正如本領(lǐng)域所周知，水凝膠是水可溶脹性網(wǎng)絡(luò)聚合物。水凝膠可制成許多幾何形狀，如膠囊，片狀和多顆粒。作為例子，片劑可通過含有10-80％的可交聯(lián)聚合物的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)而制備。一旦形成片劑，該聚合物可通過化學(xué)交聯(lián)劑如戊二醛或形成水凝膠的UV輻射而交聯(lián)。水凝膠是骨架裝置的優(yōu)選材料，因?yàn)槠淠芪栈蛑瞥珊写篌w積份的水，從而可在骨架內(nèi)擴(kuò)散溶劑化的藥物。水凝膠中藥物的擴(kuò)散系數(shù)特征性地高，而至于高水溶脹性凝膠，該凝膠中藥物擴(kuò)散系數(shù)可趨于純水中的值。此高擴(kuò)散系數(shù)允許從相對大的裝置(即不需形成微粒)中的實(shí)用釋放速率。盡管水凝膠裝置可以充份水化的狀態(tài)被制備，用舍曲林負(fù)載，貯存，分散和給藥，優(yōu)選的是其以干燥態(tài)被貯存，分散和給藥。除了穩(wěn)定和便利，水凝膠裝置的干態(tài)給藥可提供由于第二種情況的運(yùn)輸(即溶脹水凝膠和通過被溶脹的水凝膠的藥物擴(kuò)散的結(jié)合)的良好的舍曲林釋放動力學(xué)。優(yōu)選的形成水凝膠的材料包括親水性的乙烯和丙烯酸聚合物，多糖如海藻酸鈣，和聚(環(huán)氧乙烷)。特別優(yōu)選的是聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，聚(乙烯醇)及其相互的共聚物，以及與疏水性單體如甲基丙烯酸甲酯，乙酸乙烯酯等的共聚物。也優(yōu)選的是含有大聚(環(huán)氧乙烷)嵌段的親水性聚氨酯。其它優(yōu)選的材料包括含有聚合物的互穿網(wǎng)絡(luò)的水凝膠，其可通過加成聚合或縮聚而形成，其組分可含有如剛剛列舉的親水和疏水單體。非可蝕性骨架片可通過制藥工業(yè)常見的制片方法而制備。優(yōu)選的非可蝕性骨架片的實(shí)施方案包括10-80％舍曲林，5-50％不可溶骨架材料如纖維素，纖維素乙酸酯，或乙基纖維素，及任選5-85％的增塑劑，成孔劑或增溶賦形劑，以及任選約0.25-2％的制片潤滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，硬脂酸，聚乙二醇-8000，滑石或硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。這些材料可用制藥工業(yè)常見的各種設(shè)備混合，造粒和壓片。非可蝕骨架多顆粒包括許多含舍曲林的顆粒，每個顆粒包括舍曲林和一種或多種選擇以形成能限制舍曲林溶解入水性介質(zhì)的速率的骨架的賦形劑。用于此實(shí)施方案的骨架材料一般是水不溶性材料如蠟，纖維素或其它水不溶性聚合物。若需要，該骨架材料可任選地用水溶性材料(用作粘合劑或滲透性修飾劑)配制。用于制備這些劑型的骨架材料包括微晶纖維素如Avicel(FMC公司的注冊商標(biāo)，Philadephia，PA)，包括各級微晶纖維素，其中已加入了諸如羥丙基甲基纖維素的粘合劑，蠟如石蠟，改性植物油，巴西棕櫚蠟，氫化蓖麻油，蜂蠟，以及類似物，和合成聚合物如聚(氯乙烯)，聚(乙酸乙烯酯)，乙酸乙烯酯和乙烯的共聚物，聚苯乙烯和類似物?？扇芜x配入骨架中的水可溶性的釋放修飾劑包括水可溶性聚合物如羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)，聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)，聚(乙烯醇)(PVA)，黃原膠，角叉菜聚糖，和其它天然和合成材料。此外，作為釋放修飾劑的材料包括水溶性材料如糖或鹽。優(yōu)選的水溶性材料包括乳糖，蔗糖，葡萄糖和甘露糖醇以及HPC，HPMC和PVP。此外，前面已經(jīng)提到的增溶酸或表面活性劑類的賦形劑中的任一個可加入到骨架多顆粒劑中以提高舍曲林的釋放速率，增加釋放的舍曲林的總量，以及有力地增加舍曲林的吸收和隨后的生物利用度，尤其是自在6個小時或更長的時間內(nèi)釋放舍曲林的骨架制劑。優(yōu)選的制備骨架多顆粒的方法是擠出/團(tuán)成球狀法。為此法，將舍曲林與粘合劑濕態(tài)成塊，通過開孔盤或模擠出，并置于旋轉(zhuǎn)的盤上。理想地，該擠出物裂成碎塊，在旋盤上轉(zhuǎn)成球狀，類球狀或圓棒。此法優(yōu)選的方法和組合物涉及用水將包括約20-75％的微晶纖維素與相應(yīng)的約80-25％的舍曲林的混合物濕法成塊。優(yōu)選的制備骨架多顆粒的方法是旋轉(zhuǎn)制粒法。為此法，將舍曲林和賦形劑如微晶纖維素置于流化床處理器的轉(zhuǎn)子筒中。流化該藥物和賦形劑，同時噴灑結(jié)合該藥物和賦形劑成顆?；蚨囝w粒狀的溶液。噴入流化床的溶液可為水或粘合劑的水溶液或懸浮液如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。此法的優(yōu)選組合物可包括10-80％舍曲林，10-60％微晶纖維素，和0-25％粘合劑。進(jìn)一步優(yōu)選的制備骨架多顆粒劑的方法包括包被舍曲林，骨架型賦形劑以及若需要的釋放修飾或增溶賦形劑到種核如稱為non-pareils的糖種核上。可用制藥工業(yè)周知的許多方法進(jìn)行該包被，如在流化床包被器中的噴霧包被，噴霧干燥，以及制粒法如流化床或旋轉(zhuǎn)制粒法。可從水性，有機(jī)或融熔溶液或懸乳液中進(jìn)行包被。進(jìn)一步優(yōu)選的制備骨架多顆粒的方法是蠟顆粒的制備。此法中，將所需量的舍曲林與液體蠟攪拌形成均相混合物，冷卻并接著壓擠過網(wǎng)形成顆粒。優(yōu)選的骨架材料是蠟質(zhì)物質(zhì)。特別優(yōu)選的是氫化的蓖麻油和巴西棕櫚蠟和硬脂醇。進(jìn)一步優(yōu)選的制備骨架多顆粒的方法包括使用有機(jī)溶劑以輔助舍曲林與骨架材料的混合。此技術(shù)可在需利用具有不適合的高熔點(diǎn)的骨架材料時使用，此時若以熔融態(tài)使用該材料，將會導(dǎo)致該藥物或骨架材料的降解，或?qū)е虏豢山邮艿娜谌壅扯?，從而妨礙了舍曲林與骨架材料的混合。舍曲林與骨架材料可結(jié)合中等量的溶劑以形成糊，并壓過網(wǎng)形成顆粒，然后從中除去溶劑?；蛘撸崆趾凸羌懿牧峡山Y(jié)合足夠量的溶劑以徹底溶解該骨架材料，并將所得的溶液(含固態(tài)藥物顆粒)噴干形成顆粒劑型。該技術(shù)優(yōu)選在該骨架材料是高分子量的合成聚合物如纖維素醚或酯時使用。典型地用于該法的溶劑包括丙酮，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯和其中兩種或多種的混合物。制備骨架多顆粒的進(jìn)一步的方法包括使用舍曲林和形成骨架材料的水溶液或懸浮液。該溶液或懸浮液可噴霧干燥或噴或滴進(jìn)驟冷浴或通過光室以啟動骨架材料的交聯(lián)并固化小滴。在此法中，骨架可通過噴霧干燥技術(shù)由膠乳(如用增塑劑如油酸或用揮發(fā)性的水溶混的溶劑如丙酮或乙醇分散的乙基纖維素)制備。骨架也可按此法通過交聯(lián)水溶性聚合物或膠而制備。例如，海藻酸鈉可通過噴進(jìn)含有可溶性鈣鹽的溶液中而交聯(lián)，聚乙烯醇則可通過噴入含戊二醛的溶液中而交聯(lián)，而二和三-丙烯酸酯可通過UV輻射而交聯(lián)。一旦形成，舍曲林骨架多顆?？膳c可壓賦形劑如乳糖，微晶纖維素，磷酸二鈣等混合，壓制該混合物成片劑。崩解劑如淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)的聚(乙烯吡咯烷酮)也可有益地使用。此法制備的片劑在置于水性介質(zhì)(如GI道)時崩解，從而暴露多顆粒骨架，從中釋放舍曲林。舍曲林骨架多顆粒也可填充入膠囊如硬明膠膠囊。骨架系統(tǒng)的進(jìn)一步的實(shí)施方案有親水性骨架片劑，其最終溶解或分散在含舍曲林和足以提供有用程度的控制舍曲林釋放的量的親水性聚合物。舍曲林可通過該骨架的擴(kuò)散，腐蝕或溶解或這些機(jī)制的組合而從該骨架中釋放。用于形成親水性骨架的親水性聚合物包括HPMC，HPC，羥乙基纖維素(HEC)，PEO，PVA，黃原膠，carbomer，角叉菜膠和動物膠。優(yōu)選的材料是HPMC。也可使用其它類似的親水性聚合物。使用中，該親水性材料被水溶脹并最終溶解或分散在水中。從親水性骨架劑中釋放舍曲林的速率可通過使用的親水性聚合物的量和分子量而控制。通常，使用較大量的親水性聚合物可降低釋放速率，正如使用較高分子量的聚合物一般。使用較低分子量的聚合物升高釋放速率。該釋放速率也可通過使用水溶性添加劑如糖，鹽或可溶性聚合物而控制。這些添加劑的實(shí)例是糖如乳糖，蔗糖或甘露糖醇，鹽如NaCl，KCl，NaHCO3和水溶性聚合物如PVP，低分子量HPC或HMPC或甲基纖維素。通常，增加該制劑中的可溶性材料的分?jǐn)?shù)，則增加釋放速率。此外，任何前述的增溶的酸賦形劑可加入骨架片劑中以提高舍曲林的釋放速率，增加釋放的舍曲林的總量，并有力地增加舍曲林的吸收并隨后的生物利用度，尤其是從在6小時或更長的時間內(nèi)釋放舍曲林的骨架制劑中。親水性骨架片劑一般包括約10-90％重量的舍曲林和約80-10％重量的聚合物。優(yōu)選的親水性骨架片劑包括約30-80％重量的舍曲林，約5％-35％HPMC，0％-約35％乳糖，0％-約15％PVP，0％-約20％微晶纖維素，和約0.25-約2％的硬脂酸鎂。聚合物和/或膠的混合物也可用于制備親水性骨架系統(tǒng)。例如，與雜聚多糖膠(如黃原膠或其衍生物)混合的均聚多糖膠如半乳甘露聚糖(如刺槐豆膠或瓜耳膠)可提供協(xié)同作用，在使用中該協(xié)同作用提供更快形成和更堅(jiān)硬的骨架用于釋放活性劑(如US專利5,455,046和5,512,297中所公開)。任選地，可加入諸如鈣鹽的交聯(lián)劑以改善骨架特性。最終溶解或分散的親水性骨架制劑也可以多顆粒形式制備。親水性骨架多顆粒可通過前文所述的有關(guān)非可蝕骨架多顆粒的技術(shù)制備。優(yōu)選的制法是，通過噴灑包衣法將舍曲林，親水性骨架材料，以及若需要，釋放修飾劑涂層到糖種核(如non-pareils)上或通過制粒形成多顆粒，如在舍曲林，親水性骨架材料以及若需要，釋放修飾劑中的旋轉(zhuǎn)制粒。該類骨架系統(tǒng)通常表現(xiàn)出藥物從骨架中的非恒定釋放。此結(jié)果可能源自藥物釋放的擴(kuò)散機(jī)制，而對該劑型的幾何形狀的調(diào)節(jié)和/或包衣或部分包衣該劑型可用于有利地使該藥物的釋放速率如下述般更恒定。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用不透性的包衣包被舍曲林骨架片，并提供從中將片劑的內(nèi)容物暴露于水性GI道的孔(如圓洞和垂直開口)。這些實(shí)施方案基于引入本文作為參考的Ranade的U.S.4792448和Hansson等在藥物學(xué)會雜志77(1988)322-324所述。該開口一般的大小是使得暴露的下層舍曲林組合物的面積占該裝置的表面積的不到約40％，優(yōu)選低于約15％。在另一個實(shí)施方案中，用不可滲透材料在其表面的部分如一個或兩個片劑表面，或片劑的徑向表面包被舍曲林骨架片。在另一個實(shí)施方案中，用不可滲透材料包被舍曲林骨架片和透過該包衣鉆孔產(chǎn)生藥物運(yùn)輸開口。該孔可僅穿過該包衣，或延伸為進(jìn)入該片劑的通道。在另一個實(shí)施方案中，用不可滲透材料包被舍曲林骨架片并通過穿過整個片劑鉆的通道產(chǎn)生藥物運(yùn)輸通道。在另一個實(shí)施方案中，用不可滲透材料包被舍曲林骨架片劑，通過從不可滲透包衣中除去一個或多個帶或通過穿過該包衣切下一個或多個狹長切口，優(yōu)選在該片的徑向表面或接合區(qū)產(chǎn)生一個或多個藥物運(yùn)輸通道。在另一個實(shí)施方案中，將舍曲林骨架片制成錐形并用不可透性材料完全包衣。通過切下該錐的頂端而產(chǎn)生藥物運(yùn)輸通道。在另一個實(shí)施方案中，將舍曲林骨架片制成半球體并用不可透性材料完全包衣。通過在該半球體的平面的中心鉆孔產(chǎn)生藥物運(yùn)輸通道。在另一個實(shí)施方案中，將舍曲林骨架片制成半圓柱體并用不可透性材料完全包衣。沿著該半圓柱體的平面的中心線的半圓柱體軸穿過不可透包衣切下一狹長切口(或移去一條帶)產(chǎn)生藥物運(yùn)輸?shù)耐ǖ?。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會意識到對上述實(shí)施方案的幾何形狀的修飾可通過多于一個方法相當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生。例如，可通過其它操作如通過直接產(chǎn)生所需的部分包衣的技術(shù)實(shí)現(xiàn)制備藥物運(yùn)輸?shù)耐ǖ赖那谢蜚@。“不可透性材料”是指具有足夠的厚度和對舍曲林的不可滲透性從而在預(yù)定的藥物釋放的時間段(即幾小時到約一天)內(nèi)使得大部分舍曲林通過該通道而非“不可透性材料”釋放的材料。該包衣可通過選擇具有對舍曲林的足夠低的擴(kuò)散系數(shù)的包衣材料并涂到足夠的厚而得到。形成這些實(shí)施方案的不可透性包衣的材料包括其中舍曲林的擴(kuò)散系數(shù)低于約10-7cm2/s的任何材料。注意到前述擴(kuò)散系數(shù)可被放大到足以讓舍曲林從骨架裝置中釋放，如上述。然而，至于現(xiàn)在討論的已設(shè)置了宏觀的開口或通道的類型的裝置，具有此擴(kuò)散系數(shù)的材料可相對于穿過該通道的舍曲林運(yùn)輸有效地對舍曲林不可透的。優(yōu)選的包衣材料包括成膜聚合物和蠟。特別優(yōu)選的是熱塑性聚合物，如聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，聚(氯乙烯)，乙基纖維素和乙酸纖維素酯。這些材料在涂為超過約100μm的厚度的涂層時呈現(xiàn)出所需的低的舍曲林滲透率。本發(fā)明的第二類舍曲林緩釋劑型包括膜調(diào)節(jié)的或貯庫系統(tǒng)如膜-包衣的-擴(kuò)散-基膠囊，片劑，或多顆粒劑。膠囊，片劑和多顆粒劑可全部為貯庫系統(tǒng)，如膜-包衣的擴(kuò)散-基的。此類中，舍曲林的貯庫被限速膜包圍。舍曲林通過本領(lǐng)域周知的質(zhì)量運(yùn)輸機(jī)制跨越膜，包括但不限于在膜中溶解，隨后通過穿膜擴(kuò)散或通過在膜中的液體填充的孔的擴(kuò)散。這些單個的貯庫系統(tǒng)劑型可為大的如含單個大貯庫的片劑，或多顆粒劑如含多個貯庫顆粒的膠囊，每個分別用膜包被。該包衣可為非多孔的，但對舍曲林可透的(例如舍曲林可通過膜直接擴(kuò)散)，或其可為多孔的?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的緩釋包衣制備該膜，尤其是聚合物包衣，如纖維素酯或醚，丙烯酸聚合物，或聚合物的混合物。優(yōu)選的材料包括乙基纖維素，乙酸纖維素酯和乙酸丁酸纖維素酯。該聚合物可用作有機(jī)溶劑中的溶液或水性分散液或膠乳。該包衣操作可在諸如流化床包衣器，Wurster包衣器或旋轉(zhuǎn)床包衣器的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備中進(jìn)行。若需要，該包衣的滲透性可通過混合兩種或多種材料而調(diào)節(jié)。調(diào)理該包衣的多孔性的尤其有用的方法包括加入預(yù)定量的細(xì)分的水溶性材料如糖或鹽或水溶性聚合物到待用的成膜聚合物的溶液或分散體(如水性膠乳)。當(dāng)該劑型被攝入GI道的水性介質(zhì)時，這些水溶性膜添加劑漏出該膜，留下便于藥物釋放的孔。該膜包衣也可通過加入增塑劑而修飾，如本領(lǐng)域所公知。用于膜包衣的方法的特別有用的變化包括溶解該包衣聚合物于選定的溶劑的混合物中從而使得當(dāng)包衣干燥時，在所用的涂層溶液中發(fā)生相轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致具有多孔結(jié)構(gòu)的膜。此類型的涂層系統(tǒng)的許多實(shí)施例見于引入作為參考的公開于1990年3月7日的歐洲專利說明書0357369B1。該膜的形態(tài)并不特別重要，只要滿足具有本文所列舉的滲透性特征。然而，具體的膜設(shè)計(jì)會有膜形態(tài)限制以便達(dá)到所需的透性。該膜可為無定形的或晶態(tài)的。其可具有由任何具體的方法產(chǎn)生的任何類型的形態(tài)，并可為，例如，界面聚合膜(包括多孔支持物上的薄的限速表層)，多孔親水膜，多孔疏水膜，水凝膠膜，離子膜，和特征為對舍曲林的控制透性的其它這類膜設(shè)計(jì)。有用的貯庫系統(tǒng)實(shí)施方案是具有含限速膜材料、包括前述的膜材料的殼的膠囊，并填充舍曲林藥物組合物。此形態(tài)的具體優(yōu)點(diǎn)是該膠囊可獨(dú)立于藥物組合物制備，因此，可以用對藥物有不利影響的工藝條件來制備膠囊。優(yōu)選的實(shí)施方案是具有熱成形工藝所制的多孔或可透性聚合物所制的殼的膠囊。特別優(yōu)選的實(shí)施方案是呈不對稱膜形式的膠囊殼；即在一面有薄密度區(qū)并且其大部分厚度由高透性多孔材料構(gòu)成的膜。優(yōu)選的制備不對稱膜膠囊的方法包括溶劑交換相轉(zhuǎn)化，其中包在膠囊成形模上的聚合物溶液通過用混溶的非溶劑交換該溶劑而誘導(dǎo)相分離。用于本發(fā)明的不對稱膜的例子公開于前述的EP說明書0357369B1。片劑也可為貯庫系統(tǒng)。含舍曲林的片核可通過制藥工業(yè)中的各種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)而制備。這些核可用前述的限速包衣而包衣，其允許貯庫(片核)中的舍曲林以所需的速度穿過包衣而擴(kuò)散。另一個貯庫系統(tǒng)的實(shí)施方案包括多顆粒劑，其中每個顆粒用設(shè)計(jì)的聚合物包衣以得到舍曲林的緩釋。每個多顆粒劑的顆粒含舍曲林和一個或多個制備和性能所需的賦形劑。前述的每個顆粒的大小一般介于約50μm和3mm，盡管也可用超過此范圍的小球。一般，該小球包括舍曲林和一種或多種粘合劑。由于通常需要產(chǎn)生小的和易于吞咽的劑型，含有相對于賦形劑的較多部分的舍曲林的小球劑是優(yōu)選的。用于制備這些小球的粘合劑包括微晶纖維素(如Avicel，F(xiàn)MC公司)，HPC，HPMC和其相關(guān)的材料或組合。一般地，用于制粒和制片的粘合劑，如淀粉，預(yù)膠凝的淀粉，和PVP也可用于形成多顆粒?？捎帽绢I(lǐng)域周知的技術(shù)制備貯庫系統(tǒng)舍曲林多顆粒劑，包括但不限于，擠出和團(tuán)成球狀法，濕法制粒，流化床制粒和旋轉(zhuǎn)床制粒技術(shù)。此外，也可通過利用藥物涂布技術(shù)如粉包衣將舍曲林組合物(藥物加賦形劑)構(gòu)建到種核(如non-pareil種)或通過將合適的粘合劑溶液中的舍曲林溶液或分散液噴灑到種核(在流化床如Wurster包衣器或旋轉(zhuǎn)加工器中)制備該小球。合適的組合物和方法的例子是噴霧舍曲林/羥丙基纖維素組合物在水中的分散液。有益地，舍曲林可超過其在水中的溶解度極限而裝入水性組合物中。此實(shí)施方案的優(yōu)選的制備多顆粒核的方法是前述有關(guān)骨架多顆粒的擠出/團(tuán)成球狀法。此法優(yōu)選的工藝和組合物包括用水將約5-75％的微晶纖維素和相應(yīng)的約95-25％的舍曲林的混合物濕法成塊。尤其優(yōu)選的是用約5-30％的微晶纖維素與相應(yīng)的約95-70％的舍曲林。優(yōu)選的制備該實(shí)施方案的多顆粒核的方法是旋轉(zhuǎn)制粒法，如前文有關(guān)骨架多顆粒所述。優(yōu)選的制備該實(shí)施方案的多顆粒的方法是用舍曲林和任選的其它賦形劑包衣種核的方法，如前文有關(guān)骨架多顆粒的所述?？捎帽绢I(lǐng)域周知的緩釋包衣，尤其是聚合物包衣，制備該膜，如前文有關(guān)貯庫系統(tǒng)的所述。合適和優(yōu)選的聚合物包衣材料，設(shè)備和包衣方法還包括前述的那些。舍曲林從包衣的多顆粒劑中的釋放速率也可通過諸如含藥核的組合物和粘合劑的含量，包衣的厚度和透性，以及多顆粒的表面積對體積的比來控制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)知道增加包衣的厚度會降低釋放速率，而增加包衣的透性或多顆粒的表面積對體積的比會增加釋放速率。若需要，可通過混合兩種或多種材料而調(diào)節(jié)該包衣的透性。有用的包衣系列包括水不可溶的和水可溶的聚合物的混合物，分別例如乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。對該包衣的特別有用的修飾是加入細(xì)分的水溶性材料如糖和鹽。當(dāng)置于水性介質(zhì)時，這些水溶性膜添加劑漏出該膜，留下便于藥物釋放的孔。膜包衣也可通過加入本領(lǐng)域周知的增塑劑而修飾。一個特別有用的膜包衣變型利用所選的溶劑混合物從而使得當(dāng)包衣干燥時，在所用的涂層溶液中發(fā)生相轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致具有多孔結(jié)構(gòu)的膜。優(yōu)選的實(shí)施方案是帶有包括約50-95％舍曲林和5-50％一種或多種下列物質(zhì)微晶纖維素，PVP，HPC和HPMC的多顆粒。每個核用干燥形成連續(xù)的膜的乙基纖維素的水性分散液，或者含PEG，山梨醇或甘油作為釋放調(diào)節(jié)劑的乙酸纖維素膜包被。第三類舍曲林緩釋劑型包括本領(lǐng)域周知的滲透釋放裝置或“滲透泵”。滲透泵包括含有環(huán)繞有半透膜的滲透有效組合物的核。本發(fā)明中術(shù)語“半透”指水可透過該膜，但溶于水中的溶質(zhì)以比水低得多的速率透過膜。使用中，當(dāng)置于含水環(huán)境中時，該裝置由于核心成分的滲透活性而吸水。由于環(huán)繞膜的半透性，裝置的內(nèi)容物(包括藥物和任何賦形劑)不能透過該膜的非多孔區(qū)并由滲透壓驅(qū)動通過開口或通道離開該裝置，該開口或通道是預(yù)制于劑型中的，或者，由于在滲透壓的影響下包衣中預(yù)先摻入的薄弱點(diǎn)的破裂而在GI道中原位形成，或者通過溶解和除去摻入包衣中的水溶性孔原而在GI道中原位形成。滲透有效的成分包括產(chǎn)生膠體滲透壓的水溶性物質(zhì)，和水溶脹性聚合物。藥物本身(若高水溶性)可為該混合物的滲透有效成分。舍曲林乙酸鹽和乳酸鹽分別有65和125mg/ml的溶解度，可提供2-4個大氣壓的滲透壓，足以產(chǎn)生一些滲透驅(qū)動力。由于舍曲林是堿，其溶解度一般在酸性pH時較高。因此，舍曲林的滲透有效性可因制劑中存在酸性緩沖液而輔助。藥物組合物可通過可移動的分配或活塞從滲透有效成分中分離。用于形成半透膜的材料包括聚酰胺，聚酯，和纖維素衍生物。優(yōu)選的是纖維素醚和酯。特別優(yōu)選的是乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，和乙基纖維素。特別有用的材料包括在制備過程中或置于使用環(huán)境時自發(fā)形成一個或多個出口通道的材料。這些優(yōu)選的材料包括多孔聚合物，其孔通過如下文的制備過程中相轉(zhuǎn)換或通過溶解存在于膜中的水溶性成分而形成。一類在形成用于滲透釋放裝置的半透膜中有特別用途的材料是多孔疏水性聚合物或透蒸汽的膜，見于并入作為參考的1993年7月22日提交的普通轉(zhuǎn)讓的待審U.S.申請系列號08/096,144。這些材料是高度的水滲透性的，但對溶于水的溶質(zhì)是高度不透性的。這些材料的高度水透性是由于存在許多的微觀孔(即比分子尺寸大得多的孔)。雖然多孔，這些材料因?yàn)橐簯B(tài)水不濕潤該孔而對水溶液中的分子是不透性的。氣相的水易穿過這些材料制成的膜。該膜也稱為可透蒸汽的膜。此類滲透釋放裝置的優(yōu)選的實(shí)施方案由包衣的雙層片構(gòu)成。該片的包衣包括透水性但其中含有基本上不透舍曲林和賦形劑的膜。該包衣含有與含舍曲林層相聯(lián)的一個或多個出口通道用于釋放藥物組合物。片核由兩層構(gòu)成一層含舍曲林組合物(包括任選的滲透劑和親水性水溶聚合物)而另一層由可膨脹水凝膠構(gòu)成，含或不含其它的滲透劑。此類釋放裝置舉例于實(shí)施例20中。當(dāng)置于水性介質(zhì)中，片劑透膜吸水引起舍曲林組合物形成可分散的水性組合物并導(dǎo)致水凝膠層膨脹并推動舍曲林組合物，促使舍曲林組合物放出出口通道。該舍曲林組合物可溶脹而輔助性促使舍曲林放出出口通道。舍曲林也可從此類溶解或分散在流出出口通道的組合物中的釋放系統(tǒng)中釋放。舍曲林的釋放速率可通過如包衣的透性和厚度，含舍曲林層的滲透壓，水凝膠層的水活性以及該裝置的表面積而控制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解到增加包衣的厚度會降低釋放速率，而升高包衣的透性或水凝膠的水活性或含舍曲林層的滲透壓或該裝置的表面積會提高釋放速率。用于形成舍曲林組合物的示范性材料，除舍曲林本身外，包括HPMC，PEO和PVP以及其它藥用載體。此外，可加入滲透劑如糖或鹽，特別是蔗糖，甘露糖醇或NaCl。用于形成水凝膠層的材料包括羧甲基纖維素鈉，聚(環(huán)氧乙烷)，聚(丙烯酸)，(聚丙烯酸)鈉和其它高分子量親水材料。此外，可加入滲透劑如糖或鹽。尤其有利的是分子量約5000000-7500000的聚(環(huán)氧乙烷)。用于形成該包衣的材料是纖維素酯，纖維素醚，和纖維素酯-醚。優(yōu)選的是乙酸纖維素和乙基纖維素和任選地帶有作為滲透修飾成分的PEG。出口通道必須位于含舍曲林組合物的片劑的旁邊?？捎卸嘤谝粋€的該出口通道。該出口通道可通過機(jī)械方式或激光鉆孔，或在壓片過程中用特殊工具在片劑上產(chǎn)生難以包衣區(qū)或其它方式而產(chǎn)生出口通道。舍曲林從該裝置的釋放速率可最優(yōu)化以提供達(dá)到最佳治療效果的對哺乳動物釋放舍曲林的方法。滲透系統(tǒng)也可由半透膜包衣圍繞的均相核制備。如實(shí)施例16，17和18所示，舍曲林可引入也含有提供足夠的滲透驅(qū)動力的其它賦形劑以及任選的增溶賦形劑如酸或表面活性劑型化合物的片核中。半透膜包衣可通過常規(guī)的片包衣技術(shù)如用盤式包衣器(pancoater)而進(jìn)行。然后，可通過激光或其它機(jī)械方法在包衣中鉆孔而在此包衣中形成藥物釋放通道。或者，該通道可通過裂開一部分包衣或如上述在片上產(chǎn)生難以包衣的區(qū)域而形成。本發(fā)明的舍曲林緩釋滲透劑型的實(shí)施方案包括滲透性的含舍曲林的片劑，其被不對稱膜包被，其中該不對稱膜除了較低密實(shí)的多孔區(qū)域外，具有一個或多個薄的密實(shí)區(qū)。此類型膜類似于用于逆滲透工業(yè)的那些，一般允許比用密實(shí)膜得到的更高的水滲透通量。當(dāng)應(yīng)用于藥物劑型如片劑時，不對稱膜允許高藥物通量和良好控制的藥物緩釋。此不對稱膜包括半透性聚合物材料，即透水性并對鹽和有機(jī)溶質(zhì)如藥物(如舍曲林)不透的材料。用于形成半透膜的材料包括聚酰胺，聚酯和纖維素衍生物。優(yōu)選的是纖維素醚和酯。特別優(yōu)選的是乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，和乙基纖維素。特別有用的材料包括在制備過程中或置于使用環(huán)境時自發(fā)形成一個或多個出口通道的材料。這些優(yōu)選的材料包括多孔聚合物，該孔通過如下文的制備過程中相轉(zhuǎn)換或通過溶解膜中存在的水溶性成分而形成。不對稱膜通過相轉(zhuǎn)換法形成。該包衣聚合物如乙基纖維素或乙酸纖維素溶解于含有乙基纖維素或乙酸纖維素的溶劑(如丙酮)和非溶劑(如水)的混合物的混合的溶劑系統(tǒng)。選擇該混合的溶劑的成分使得溶劑(如丙酮)比非溶劑(如水)是更加揮發(fā)性的。當(dāng)片劑浸入該溶液、移出并干燥該片劑時，此溶劑混合物的溶劑成分比非溶劑成分揮發(fā)的更快。干燥過程中該溶劑組分的變化產(chǎn)生相轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致聚合物作為帶有薄密實(shí)外部區(qū)的多孔固體沉淀在該片劑上。此外部區(qū)具有多個可通過它發(fā)生藥物釋放的孔。在不對稱的膜包被片劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，該聚合物/溶劑/非溶劑混合物被噴霧到片劑床上(在片劑包衣器上如FreundHCT-60片劑包衣器中)。此法中，用厚的多孔區(qū)包衣該片劑，并帶有最外層的薄密實(shí)區(qū)。在使用環(huán)境如GI道中，水透過半透性不對稱膜吸入該片核。由于片核中的可溶材料溶解，建立了跨膜的滲透壓梯度。當(dāng)包被核的膜中的水壓超過使用環(huán)境(如GI腔)的壓力時，含舍曲林的溶液通過半透膜中形成的孔“抽”出該劑型?？缒さ暮愣ǖ臐B透壓差導(dǎo)致穩(wěn)定的良好控制地釋放舍曲林到使用環(huán)境中。一部分溶于此片劑中的舍曲林也通過擴(kuò)散而排出。此類型裝置的幾個例舉性制劑示于實(shí)施例16，17，18和19中。在此不對稱的膜包被的舍曲林片劑實(shí)施方案中，舍曲林鹽由于其水溶解度而優(yōu)選。尤其優(yōu)選鹽酸鹽，天冬氨酸鹽，乙酸鹽和乳酸鹽。其中，最優(yōu)選乙酸鹽和乳酸鹽。還優(yōu)選的是含有一個或多個增溶賦形劑，抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸，天冬氨酸，部分甘油酯，甘油酯，甘油酯衍生物，聚乙二醇酯，聚丙二醇酯，多元醇酯，聚氧乙烯醚，脫水山梨糖醇酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，糖酯，磷脂，聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，以及聚乙二醇。最優(yōu)選的是增溶賦形劑抗壞血酸，天冬氨酸，單辛酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，單月桂酸甘油酯和C8-C10部分甘油酯。滲透片也可用含首先用含藥層再用第二半透包衣包圍的滲透劑和/或增溶賦形劑的核心片制備。該含滲透劑和/或增溶賦形劑的核心片可通過制藥工業(yè)周知的標(biāo)準(zhǔn)制片法制備。含藥層可通過噴霧-包衣法應(yīng)用到該核周圍，其中將藥物溶液或漿料包被到片核上。該藥和賦形劑也可通過利用片壓機(jī)形成如實(shí)施例19所述的片核周圍的第二含藥層制備“分層”型構(gòu)型而層壓到片核周圍。可以用這種壓縮包衣法將粉末包衣(無溶劑)施用到片核周圍。然后，通過本領(lǐng)域周知的許多方法將半透包衣施加到分層核上，如前述的噴霧包衣或浸入包衣法。本發(fā)明的緩釋舍曲林滲透劑型的另一個實(shí)施方案由包被有不對稱膜的舍曲林多顆粒構(gòu)成。含舍曲林的多顆粒通過例如擠出/團(tuán)成球狀法或流化床造粒法，或如前述用舍曲林和水溶性聚合物的混合物包被non-pareil種而制備。然后，用如前述的聚合物在溶劑和非溶劑的混合物中的溶液噴霧包被含舍曲林多顆粒以形成不對稱膜包衣的多顆粒。此噴霧包衣操作優(yōu)選在流化床包衣器如GlattGPCG-5流化床包衣器中進(jìn)行。用于形成半透性不對稱膜的聚合物如上述有關(guān)不對稱膜包衣片所述而選擇。類似地，如上文有關(guān)不對稱膜包衣片的所述選擇類似的多顆粒核的賦形劑。用與上述的有關(guān)滲透片和多顆粒相同或類似的成分制備滲透膠囊。膠囊殼或其部分可為半透性并由上述材料制備。然后，該膠囊可填充入由舍曲林，提供滲透能力的賦形劑，以及任選的增溶賦形劑組成的粉末或液體。也可制備該膠囊核使其具有類似于上述雙層片的雙層或多層組成。第四類本發(fā)明的舍曲林緩釋劑型包括描述于引入作為參考的共同待審的普通轉(zhuǎn)讓的U.S.系列號07/296,464(1989年1月12日提交，1990年7月7日出版為EP378404A2)的包衣的可溶脹片和多顆粒劑。包衣的可溶脹片包括含舍曲林和溶脹材料，優(yōu)選為親水性聚合物的片核，包被有含洞或孔的膜，在水性使用環(huán)境中，該親水性聚合物可通過該孔或洞中擠出或放出舍曲林?；蛘?，該膜可含有聚合的或溶于水性使用環(huán)境中的低分子量水溶性孔原，只要通過孔可擠出親水性聚合物和舍曲林?？自睦邮撬苄跃酆衔锶缌u丙基甲基纖維素，和低分子量化合物如甘油，蔗糖，葡萄糖和NaCl。此外，可通過用激光或其它機(jī)械方法在包衣上鉆孔而在包衣中形成孔。在第四類舍曲林緩釋劑型中，膜材料可包括任何成膜聚合物，包括透水性或不透水的聚合物，只要沉積在片核上的膜是多孔的或含有水溶性孔原或宏觀孔用于水進(jìn)入和舍曲林緩釋?？捎冒挥卸嗫谆蚝自哪さ纳崆?溶脹材料核類似地制備多顆粒(或小球)。此第四類舍曲林緩釋劑型的實(shí)施方案可為多層的，如EP378404A2所述。也可制備其中一小部分劑量快速起始釋放，隨后緩釋殘留的大部分劑量的緩釋劑型。這種情況中合并的舍曲林釋放特性是在本發(fā)明的緩釋劑型的范圍內(nèi)，即舍曲林以低于40mgA/小時的速率釋放，只要在吞下或測試起始后的第一小時內(nèi)釋放不超過70％的所含舍曲林，和(2)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林。當(dāng)配制舍曲林時，使用高溶解性鹽、以其它方式增加舍曲林溶解度的劑型，或兩者合并的統(tǒng)稱為“高溶解度型”是有益的。下文將從配制的觀點(diǎn)討論使用高溶解度型舍曲林的原因和所致的優(yōu)點(diǎn)?；蛘哂捎谒玫柠}型或者由于該劑型中所用的具體賦形劑，高溶解度型應(yīng)實(shí)現(xiàn)至少10mgA/ml的舍曲林溶解度。有助于增溶舍曲林的舍曲林鹽或與舍曲林聯(lián)用的賦形劑可有益于幾乎所有類型的緩釋劑型。增溶的舍曲林可通過增加諸如骨架劑型和貯庫劑型的基于擴(kuò)散的系統(tǒng)的濃度梯度而增加從該劑型的釋放。溶解的舍曲林也增加滲透劑型的釋放，因?yàn)楦扇艿纳崆挚稍黾雍酥械臐B透壓并增加抽出或擠出該劑型的流體中的舍曲林濃度。此外，增溶的舍曲林可通過輔助藥物從GI吸收而有利于緩釋劑型。例如，在結(jié)腸中較高濃度的藥物由于跨直腸壁的較高濃度梯度可增加吸收。溶解對緩釋舍曲林劑型尤其重要，由于舍曲林在許多水溶液中趨于形成凝膠，包括在諸如含氯離子的小腸液的溶液中。舍曲林凝膠可通過僅將氯離子引入舍曲林乙酸鹽或舍曲林乳酸鹽中而形成。凝膠也可類似地通過在舍曲林溶液中引入酸如酒石酸或酸的組合和表面活性劑如琥珀酸和十二烷基硫酸鈉而形成。然而，其它酸和/或表面活性劑類化合物可提供增溶作用，最小化凝膠形成和提供在含有氯離子的水溶液如小腸液中釋放舍曲林的制劑基礎(chǔ)。舍曲林的膠凝是令人驚異的，且防止該膠凝的某些添加劑的能力是令人驚異和不可預(yù)知的。在緩釋劑型中舍曲林的膠凝可尤其在非可蝕骨架系統(tǒng)，貯庫系統(tǒng)，和滲透系統(tǒng)中被破壞。在這些類型的緩釋劑型的每一個中，藥物的釋放依賴于藥物穿過裝置(骨架或包衣層)內(nèi)的距離運(yùn)輸?shù)江h(huán)境液體中。該藥物運(yùn)輸可通過擴(kuò)散或?qū)α鳈C(jī)制而發(fā)生。在這兩種機(jī)制中，凝膠的形成可將運(yùn)輸減少幾個數(shù)量級或更多，而在許多情況下會導(dǎo)致表現(xiàn)出不完全的藥物釋放的裝置(如少于制劑中總藥物的70％)。因此，使用增溶緩釋劑型中舍曲林的方法是有利的。一種增溶舍曲林的方法是制備具有較高溶解性的舍曲林鹽，如舍曲林乳酸鹽，舍曲林乙酸鹽，和舍曲林天冬氨酸鹽。優(yōu)選的鹽在水中表現(xiàn)超過舍曲林HCl鹽的多于3倍的溶解度，而后者的溶解度為約3mgA/ml。另一種增溶舍曲林的方法是使用本文稱之為“增溶劑”的試劑，其實(shí)際功能是相對于不存在增溶劑時的相同的使用環(huán)境中的舍曲林溶解度而在使用環(huán)境中增加和優(yōu)選地維持舍曲林(或其鹽)的溶解度。本文有用的許多增溶劑可分成七大類1.有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽；2.部分甘油酯，即低于完全酯化的甘油衍生物，包括單甘油酯和雙甘油酯。3.甘油酯；4.甘油酯衍生物；5.聚乙二醇酯；6.聚丙二醇酯；7.多元醇酯；8.聚氧乙烯醚；9.脫水山梨醇酯；和10.聚氧乙烯脫水山梨醇酯11.碳酸鹽。應(yīng)使用的增溶劑的量基于具體的增溶劑。若用的是有機(jī)酸增溶劑，優(yōu)選的增溶劑量計(jì)算為系數(shù)乘以所用的舍曲林的量，其中系數(shù)為有機(jī)酸溶解度對舍曲林鹽溶解度的比例(有機(jī)酸或鹽溶解度/舍曲林或其鹽溶解度)×舍曲林的量，其中所說的溶解度以mg/ml表示。上述表達(dá)式是大約的，而一些調(diào)整有利于最優(yōu)化。一般，上述表達(dá)式會給出最終用量的±25％的量，盡管引入較高量的增溶劑也沒有任何特別的其它優(yōu)點(diǎn)。此外，可加入有機(jī)酸鹽以調(diào)節(jié)有機(jī)酸的pH和/或其溶解度，有效地最優(yōu)化該試劑的增溶作用。至于所列的其它類型的增溶劑，通常，劑型中所用的增溶劑的量為其中所用舍曲林重量的1-150％，優(yōu)選1-100％，更優(yōu)選3-75％?？捎贸^150％的增溶劑的量，雖然據(jù)信在多數(shù)情況下不會提供任何特別的好處。用于本發(fā)明的有機(jī)酸的實(shí)例包括蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸，己二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，烏頭酸和抗壞血酸。優(yōu)選的酸是檸檬酸，異抗壞血酸，抗壞血酸，谷氨酸和天冬氨酸。有機(jī)酸鹽如堿土金屬(鎂，鈣)鹽和堿金屬鹽(鋰，鉀，鈉)鹽以及有機(jī)酸及其鹽的混合物也是有效的。鈣鹽如碳酸鈣，乙酸鈣，抗壞血酸鈣，檸檬酸鈣，葡糖酸鈣一水合物，乳糖酸鈣，Calciumgluceptate，乙酰丙酸鈣，泛酸鈣，丙酸鈣，磷酸二氫鈣(calciumphosphatedibasic)和糖二酸鈣是優(yōu)選的有機(jī)酸鹽。在上述其它類型中的化合物的實(shí)例總結(jié)于表1中。表1增溶劑此外，在本發(fā)明中用作增溶劑的其它化合物是丙酸乙酯，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，酸丙酯，煙酰胺，乙基香蘭素，對氨基苯甲酸，丁化羥基苯甲醚，imidurea，和甘油。也注意到優(yōu)選的成分包括有或無相應(yīng)的有機(jī)酸鹽的有機(jī)酸以及一種或多種上面列出或表1中的非有機(jī)增溶劑的混合物。也應(yīng)注意到通常已發(fā)現(xiàn)為了最有效，該增溶劑在含氯離子的含水的使用環(huán)境中的溶解度至少為1mg/ml，并優(yōu)選大于5mg/ml。優(yōu)選的增溶劑組，除了前述的優(yōu)選的有機(jī)酸外，包括表2中的那些。表2優(yōu)選的增溶劑注上述的商品來源如下AbitecCorp.Janesville，WIBASF，Parsippany，NJCalgeneChemicalInc.Skokie，ILChemServce，Inc.，WestChester，PAHulsAmerica，Piscataway，NJSigma，St.Louis，MOWitco，Houston，TX。優(yōu)選的增溶劑組合包括(1)有機(jī)酸加相同或不同的有機(jī)酸的鹽，(2)有機(jī)酸加非離子增溶劑如在表1中列出的那些中的任一個，和(3)有機(jī)酸加相同或不同的有機(jī)酸的鹽加非離子增溶劑。特別優(yōu)選的單個增溶劑包括天冬氨酸，單辛酸甘油酯，單月桂酸甘油單酯，乙酸鈣，抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸和碳酸鈣。最優(yōu)選的是天冬氨酸，單辛酸甘油酯和乙酸鈣。還優(yōu)選的是優(yōu)選的酸和優(yōu)選的增溶的表面活性劑類化合物的組合。測試與低溶解度的舍曲林鹽如舍曲林鹽酸鹽共用的候選的增溶劑的篩選測試如實(shí)施例中進(jìn)行。優(yōu)選的緩釋劑型的實(shí)施方案是包括一核的滲透系統(tǒng)，該核含舍曲林乳酸鹽或舍曲林乙酸鹽或舍曲林天冬氨酸鹽，酸如抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸或天冬氨酸，以及在需要時的作為滲透劑的可溶糖，粘合劑材料如微晶纖維素，可溶脹的親水性聚合物，以及潤滑劑如硬脂酸鎂。更優(yōu)選的實(shí)施方案包括舍曲林乳酸鹽或舍曲林乙酸鹽。另一個優(yōu)選的緩釋劑型的實(shí)施方案是包括一核的滲透系統(tǒng)，該核含舍曲林乳酸鹽或舍曲林乙酸鹽，酸如抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸或天冬氨酸，表面活性劑類材料如部分甘油酯，甘油酯，脫水山梨醇酯，磷脂，聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，和聚乙二醇，以及若需要，增加核中滲透壓的可溶性糖，可溶脹的親水聚合物，粘合劑材料如微晶纖維素和潤滑劑如硬脂酸鎂。另一個優(yōu)選的緩釋劑型的實(shí)施方案是包括一核的滲透系統(tǒng)，該核含舍曲林乳酸鹽或舍曲林乙酸鹽，表面活性劑類材料如部分甘油酯，甘油酯，脫水山梨醇酯，磷脂，聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，和聚乙二醇，增加核中滲透壓的可溶性糖，以及若需要，可溶脹的親水聚合物，粘合劑材料如微晶纖維素和潤滑劑如硬脂酸鎂。優(yōu)選的緩釋劑型的實(shí)施方案是滲透系統(tǒng)如前述三個滲透系統(tǒng)中的任一，并進(jìn)一步用通過相轉(zhuǎn)換法制備的不對稱膜包衣而包被。對于用于這些膜系統(tǒng)來說，特別優(yōu)選的是舍曲林乳酸鹽，正如抗壞血酸和天冬氨酸和部分甘油酯一樣。延遲加緩釋由于本發(fā)明的另一目的是降低上GI道對高濃度舍曲林的暴露以減輕某些副作用(如惡心，腹瀉和反胃)，另一類型的劑型包括在舍曲林的緩釋開始前引入延遲的那些劑型。該劑型可被描述為空間延遲加緩釋舍曲林劑型或時間延遲加緩釋舍曲林劑型，如上述。原則上，包括上述許多實(shí)施方案的任何緩釋裝置可用外部的(通常是全部覆蓋的)包衣包被，其在緩釋開始前提供延遲釋放(即低于1mgA/小時)。該包衣可為提供時間或空間延遲的類型。第一實(shí)施方案可例舉為一種片劑，包括含舍曲林的即釋核，其包衣有用于提供從該核中緩釋舍曲林的類型的聚合物材料的第一包衣以及用于一旦咽下劑型即提供藥物的延遲釋放的類型的第二包衣。一旦該片劑離開胃或在預(yù)定的時間后該第二包衣破裂并變成可透性的。第一(內(nèi))包衣涂在并包圍在該片劑的周圍。第二(外表或外)包衣涂在并包圍在第一包衣周圍。該片劑可用本領(lǐng)域周知的技術(shù)制備并可含有治療有效量的舍曲林加用該技術(shù)形成片劑所需的賦形劑。第二包衣是延遲包衣，或者是時間延遲或者是空間延遲。第一包衣可為本領(lǐng)域已知的緩釋包衣，尤其是聚合物包衣以制備如前述貯庫系統(tǒng)用的膜。合適的和優(yōu)選的聚合物包衣材料，設(shè)備，和包衣方法也包括前述的那些。用于制備片劑上的第二(延遲)包衣的材料包括本領(lǐng)域周知的聚合物，如藥物的pH引發(fā)的延遲釋放的腸溶包衣。該包衣在胃的pH下對舍曲林不可透，但在小腸環(huán)境中通過溶解，崩解或以其它方式破裂而變成可透性的，從而舍曲林可自由通過該包衣。在胃中pH下相對不溶和不可透的，但在小腸和結(jié)腸的pH下更加可溶和可透的pH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸衍生物如烴的酸性鄰苯二甲酸酯，乙酸鄰苯二甲酸淀粉酯，乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯，其它的鄰苯二甲酸纖維素酯，纖維素醚鄰苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸羥丙基纖維素酯，鄰苯二甲酸羥丙乙基纖維素酯，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯，鄰苯二甲酸甲基纖維素酯，鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，鄰苯二甲酸氫聚乙酸乙烯酯，鄰苯二甲酸乙酸纖維素鈉，酸性鄰苯二甲酸淀粉酯，苯乙烯-馬來酸鄰苯二甲酸二丁酯共聚物，乙酸偏苯三酸纖維素酯，苯乙烯-馬來酸鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯共聚物，苯乙烯和馬來酸共聚物，聚丙烯酸衍生物如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，紫膠片，和醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。優(yōu)選的pH敏感性聚合物包括紫膠片，鄰苯二甲酸衍生物，尤其是是乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯，鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯，和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；乙酸偏苯三酸纖維素酯；聚丙烯酸衍生物，尤其是包括丙烯酸和至少一個丙烯酸酯的共聚物，混有丙烯酸和其酯的共聚物的聚甲丙烯酸甲酯，和醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。尤其優(yōu)選的pH敏感聚合物組包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯，鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯，乙酸偏苯三酸纖維素酯，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子丙烯酸共聚物，以及含丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。調(diào)整延遲釋放包衣的厚度以給出所需的延遲特性。通常，越厚的包衣越耐腐蝕，并從而得到更長的延遲。優(yōu)選的包衣的厚度范圍從約20μm到約1mm。咽下時，雙重包衣的片劑通過胃，其中第二包衣在那里占優(yōu)勢的酸性條件下防止舍曲林的釋放(即保持釋放速率低于1mg/小時)。若該片穿出胃(其中可介導(dǎo)某些副作用)并進(jìn)入小腸(其中的pH較高)，該第二包衣根據(jù)所選材料的理化特性而腐蝕或溶解。在第二包衣的腐蝕或溶解時，第一包衣防止舍曲林的立即或快速釋放并調(diào)節(jié)該釋放以防止產(chǎn)生高濃度，從而使副作用最小化。延遲加緩釋舍曲林劑型的第二個實(shí)施方案包括多顆粒劑，其中每一顆粒如前述片劑般被雙重包衣，首先用設(shè)計(jì)產(chǎn)生緩釋舍曲林的聚合物，接著用設(shè)計(jì)在咽下該劑型時在GI道環(huán)境中的延遲釋放的開始的聚合物。小球含有舍曲林并可含有一種或多種加工和性能所需的賦形劑。優(yōu)選相對于粘合劑含有大部分舍曲林的多顆粒劑。該多顆粒劑可為組合物并可通過任何前述的用于制備貯庫系統(tǒng)的多顆粒劑的技術(shù)制備(包括擠出和團(tuán)成球狀法，濕法制粒法，流化床制粒法，和旋轉(zhuǎn)床制粒，種構(gòu)建等)。該緩釋包衣可按本領(lǐng)域已知的那樣施用。合適的和優(yōu)選的聚合物包衣材料，設(shè)備，和包衣方法也包括前述的那些。舍曲林從該緩釋包衣的多顆粒劑(即在其接受延遲釋放包衣前的多顆粒劑)中的釋放速率和修飾該包衣的方法也受前述的貯庫系統(tǒng)舍曲林多顆粒劑般的因素所控制。雙重包衣的多顆粒劑的第二膜或包衣是如上述片劑般施加到第一緩釋包衣上的延遲釋放包衣，并可由相同的材料形成。但是，優(yōu)選在延遲釋放包衣已溶解或腐蝕后進(jìn)行舍曲林的緩釋或控釋，因此，該實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)可通過延遲釋放特征和緩釋特征的合適組合而實(shí)現(xiàn)，而單獨(dú)的延遲釋放部分可以或可以不需要符合標(biāo)準(zhǔn)的USP腸溶標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)整延遲釋放的包衣的厚度以給出所需的延遲特性。通常，包衣越厚越耐腐蝕，并從而得到更長的延遲。延遲加緩釋舍曲林劑型的第三個實(shí)施方案包括可蝕或非可蝕的舍曲林骨架核，通常為片劑或多顆粒劑，如前述，其包有延遲舍曲林緩釋的開始直止包衣片穿過胃到十二指腸或更遠(yuǎn)的地方的包衣。用于延遲釋放包衣的聚合物是pH敏感的聚合物，如前述包衣的貯庫片劑和多顆粒劑般。pH引發(fā)的延遲加緩釋舍曲林劑型也可通過用含水不可溶性成膜聚合物，優(yōu)選半透聚合物如醋酸纖維素或乙基纖維素，以及pH敏感的選自上述列舉的聚合物的混合物的單膜來包衣骨架片或多顆粒劑、或滲透片核或多顆粒核而形成。此實(shí)施方案的優(yōu)選的和特別優(yōu)選的pH敏感聚合物是上述的那些優(yōu)選的和特別優(yōu)選的pH敏感聚合物。此實(shí)施方案的優(yōu)選的包衣膜包括10-70％pH敏感的聚合物。通常，越厚的包衣膜會給出越長的延遲。通常，包衣膜中越低的pH敏感的聚合物含量，會給出越長的延遲。該延遲可進(jìn)一步通過引入或多或少的水溶性聚合物如HPMC，和低分子量化合物如甘油，蔗糖，葡萄糖，氯化鈉，檸檬酸，和富馬酸而控制。該延遲時間可通過選擇水溶性的具有較低的溶解度或較慢的水化的膜孔原而提高。例如，相對于富馬酸，檸檬酸作為膜包衣孔原會由于檸檬酸的較高溶解性而導(dǎo)致較短的延遲。第四個實(shí)施方案包括滲透劑型，如前面有關(guān)“緩釋”的部分所述，但加工成具有多于15分鐘的延遲期。該滲透實(shí)施方案包括雙層片，其包括(1)含舍曲林和滲透劑層，其中的滲透劑為乳糖，蔗糖，有機(jī)酸或堿，鹽或類似物，(2)含溶脹的聚合物如聚環(huán)氧乙烷的第二層，以及(3)包圍著該整個雙層片的聚合物包衣，該包衣包括優(yōu)選的半透性聚合物如醋酸纖維素，帶有位于該片的含舍曲林側(cè)邊的一個或多個舍曲林出口孔?？珊线m地將該延遲期通過增加該膜厚度或減少其多孔性而加工成滲透劑型。該延遲可有治療性優(yōu)勢如減少副作用和減少與共用藥物的代謝相互作用。本發(fā)明的延遲加緩釋劑型的滲透劑型包括含舍曲林核片劑和多顆粒劑，包圍有半透性不對稱膜。該核片劑含舍曲林，滲透有效溶質(zhì)以及任選的酸性舍曲林增溶劑，表面活性劑類的舍曲林凝膠形成的抑制劑，溶脹聚合物，改變粘度的聚合物，及其它需要的常用的藥物賦形劑。藥物本身(若高水溶性)可為該混合物的滲透有效成分。優(yōu)選舍曲林鹽。尤其優(yōu)選鹽酸鹽，天冬氨酸鹽，乙酸鹽和乳酸鹽。其中，最優(yōu)選乙酸鹽和乳酸鹽。舍曲林乙酸鹽和乳酸鹽分別有65和125mg/ml的溶解度，可提供2-4個大氣壓的滲透壓，足以產(chǎn)生一些滲透驅(qū)動力。用于形成半透膜的材料包括聚酰胺，聚酯，和纖維素衍生物。優(yōu)選的是纖維素醚和酯。特別優(yōu)選的是乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，和乙基纖維素。特別有用的材料包括在制備過程中或置于使用環(huán)境時自發(fā)形成一個或多個出口通道的材料。使用這些優(yōu)選的材料來制備多孔包衣，其孔通過制備過程中的相轉(zhuǎn)換或通過溶解膜中存在的水溶性成分而形成。上文已描述了相轉(zhuǎn)換不對稱半透膜的制備。在不對稱的膜包被片劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，該聚合物/溶劑/非溶劑混合物被噴霧到片劑床上(在片劑包衣器上如FreundHCT-60片劑包衣器中)。此法中，用厚的多孔區(qū)包衣該片，并帶有最外層的薄密實(shí)區(qū)。為形成導(dǎo)致延遲的密實(shí)區(qū)，在迥然不同于導(dǎo)致用于制備無延遲期的不對稱膜包衣片的相轉(zhuǎn)換條件的條件下噴灑噴霧液。在使用環(huán)境如GI道中，水透過半透性不對稱膜吸入該片核。由于片核中的可溶材料溶解，建立了跨膜的滲透壓梯度。當(dāng)包被核的膜中的水壓超過使用環(huán)境(如GI腔)的壓力時，含舍曲林的溶液通過半透膜中形成的孔“泵”出該劑型。優(yōu)選地，包括在該片劑或多顆粒劑核中的是一個或多個舍曲林增溶賦形劑，包括抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸，天冬氨酸，部分甘油酯，甘油酯，甘油酯衍生物，聚乙二醇酯，聚丙二醇酯，多元醇酯，聚氧乙烯醚，脫水山梨醇酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，糖酯，磷脂，聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，以及聚乙二醇。最優(yōu)選的是增溶賦形劑抗壞血酸，天冬氨酸，單辛酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，單月桂酸甘油酯和C8-C10部分甘油酯。該延遲期可通過選擇不對稱膜的組成而加工成多達(dá)3小時或更多，如通過選擇膜聚合物(如醋酸纖維素或乙基纖維素)對增塑劑(如PEG-3350或其它水溶性增塑劑)的比率。增加膜厚度或膜聚合物對增塑劑比率導(dǎo)致更長的延遲時間。該延遲可進(jìn)一步通過引入或多或少的水溶性聚合物如HPMC，和低分子量化合物如甘油，蔗糖，葡萄糖，氯化鈉，檸檬酸和富馬酸而控制。該延遲時間可通過選擇具有較低的溶解度或較慢的水化的水溶性膜孔原而提高。例如，相對于富馬酸，檸檬酸作為膜包衣孔原會由于檸檬酸的較高溶解性而導(dǎo)到較短的延遲。延遲時間可通過在該包衣液中引入較低比例的非溶劑以稍微偏離理想的相轉(zhuǎn)換條件而增加。延遲時間可通過引入較大比例的滲透賦形劑，或具有較高的滲透壓的賦形劑，或增溶劑到該核配方中而降低。實(shí)施例17和18中例舉了本發(fā)明的不對稱膜包衣的滲透片劑加緩釋舍曲林劑型。第五個延遲加緩釋劑型的實(shí)施方案包括描述于引入作為參考的共同待審的普通轉(zhuǎn)讓的U.S.系列號07/296,464(1989年1月12日提交，1990年7月7日出版為EP378404A2)的包衣的可溶脹水凝膠片劑和多顆粒劑。包衣的可溶脹片劑包括含舍曲林和溶脹材料，優(yōu)選為親水性聚合物的片核，包被有含洞或孔的膜，在水性使用環(huán)境中，該親水性聚合從該孔或洞中可擠出并放出舍曲林。或者，該膜可含有聚合的或低分子量的溶于水性使用環(huán)境中的水溶性孔原，只要通過孔可擠出親水性聚合物和舍曲林?？自睦邮撬苄跃酆衔锶缌u丙基甲基纖維素，和低分子量化合物如甘油，蔗糖，葡萄糖和NaCl、檸檬酸和富馬酸。此外，可通過用激光或其它機(jī)械方法在包衣上鉆孔而在包衣中形成孔。在該第五個延遲加緩釋舍曲林劑型的實(shí)施方案中，膜材料可包括任何成膜聚合物，包括透水性或不可透水性聚合物，只要沉淀在片核上的膜是多孔的或含有水溶性孔原或具有用于水進(jìn)入和舍曲林釋放的宏觀孔。對于包衣的溶脹的水凝膠片劑和多顆粒劑，該核的優(yōu)選的溶脹聚合物包括分子量從3000到500,000的聚環(huán)氧乙烷和羧甲基纖維素。優(yōu)選的包衣聚合物包括醋酸纖維素和乙基纖維素以及疏水聚合物如EVA(乙烯-乙酸乙烯酯)。對于包衣的溶脹水凝膠片劑和多顆粒劑，該延遲期可通過選擇不對稱膜的組成而加工成多達(dá)3小時或更多，即通過選擇膜對孔原的比率。增加膜厚度或膜聚合物對孔原的比率導(dǎo)致更長的延遲時間。該延遲時間可通過選擇具有較低的溶解度或較慢的水化的水溶性膜孔原而提高。例如，相對于富馬酸，檸檬酸作為膜包衣孔原會由于檸檬酸的較高溶解性而導(dǎo)致較短的延遲。延遲時間可通過引入較大比例低分子量(如低于20,000道爾頓)溶脹聚合物到該核制劑中而降低。第六個實(shí)施方案是酶引發(fā)系統(tǒng)，如國際申請PCT/US93/07463(1994年6月9日以WO94/12159出版，引入作為參考)所述類型酶引發(fā)的支持的液態(tài)膜包衣。該包衣是微孔疏水膜，具有在該膜的孔中傳輸?shù)氖杷后w。該膜包圍著有助于在該劑型排出胃后控制舍曲林釋放的擴(kuò)散骨架核或滲透活性核。該疏水液體對水性環(huán)境和下面的緩釋劑型都基本上不可透的。疏水液體能改變從而使其對水性環(huán)境可透。哺乳動物咽下劑型后，延遲舍曲林釋放入胃腸系統(tǒng)直到該劑型被排出胃并進(jìn)入十二指腸。傳輸?shù)氖杷后w進(jìn)行變化，其是在小腸腔而非胃中酶促催化的從而在延遲包衣孔中的疏水液體破裂使得膜變成對水和舍曲林可透。示范性的疏水液體是甘油三酯，脂肪酸酐，膽固醇脂肪酸酯，疏水的氨基酸酯以及類似物。優(yōu)選的甘油三酯包括油酸甘油三酯，辛酸甘油三酯，月桂酸甘油三酯，橄欖油，棕櫚油，椰子油，芝麻籽油，玉米油，花生油，大豆油等。優(yōu)選的脂肪酸酐包括辛酸酐，月桂酸酐，十四烷酸等?？捎檬杷后w的混合物。示范性的微孔疏水支持物延遲膜或包衣材料包括纖維素酯，聚碳酸酯，聚鏈烯，聚苯乙烯，聚乙烯酯，聚硅氧烷，聚丙烯酸酯和聚酯。優(yōu)選的帶有傳輸?shù)氖杷后w的疏水微孔膜對舍曲林不可透，直到胃腸道酶在疏水油中催化一個變化，如下述。在使用環(huán)境中，即小腸腔中，脂酶或酯酶降解前述的疏水油，在此實(shí)施方案的微孔膜的孔中形成表面活性劑產(chǎn)物，從而產(chǎn)生水性通道，而裝置核中的舍曲林可通過該通道排出微孔的疏水支持物膜。一旦該延遲膜變成多孔的，舍曲林的釋放可通過下面裝置的緩釋限定或多孔疏水包衣的多孔性和厚度而控制。在上述的酶引發(fā)支持的液體延遲膜中，疏水油可用作小腸蛋白酶如胰蛋白酶，羧肽酶和糜蛋白酶的底物。示范性油是氨基酸衍生物的疏水酯。在空間延遲加緩釋舍曲林劑型的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用含有在小腸腔而非胃腔中的酶的霉促降解的成分的包衣包被緩釋的舍曲林片劑，膠囊劑，小球劑或粉末劑。包衣包括在體溫下為固態(tài)的天然或合成來源的蠟或甘油三酯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括2-20％的在體溫下為液體的材料，其通過小腸酶(如胰蛋白酶，糜蛋白酶，彈性蛋白酶，脂酶)降解。合適的酶促活潑液體上是上述有關(guān)“酶引發(fā)的支持的液體膜裝置”(“enzymetriggeredsupportedliquidmembranedevices”)的那些。優(yōu)選的蠟包衣以未包衣的舍曲林片劑，膠囊劑，小球劑或粉末劑重量的3-20％施用。在第七個實(shí)施方案中，可制備時間延遲的舍曲林劑型，緩釋的舍曲林片劑，小球劑，或顆粒劑，并進(jìn)一步包衣有水溶性和/或水崩解性延遲層。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用時間延遲層包衣崩解或非崩解的舍曲林骨架片或小球。優(yōu)選的延遲包衣包括HPC，HPMC，PEO和PVP。對于片劑來說，該包衣可在諸如購自Freund公司的HCT-30，HCT-60，或HCT-130包衣器的片劑包衣器中進(jìn)行。用HPMC水溶液或其它合適的聚合物包衣該片劑直到最終包衣片的重量的5-50％的最終重量。越重的包衣重量，導(dǎo)致舍曲林釋放入使用環(huán)境如GI腔開始前的延遲越長。該延遲時間也可通過引入少量到中等量的弱水溶性聚合物，包括但不限于乙基纖維素(EC)，乙酸纖維素(CA)和醋酸丁酸纖維素到包衣配方中而增加。例如，包衣配方可由95∶5HPMC/EC到50∶50HPMC/EC，或95∶5HPMC/CA到50∶50HPMC/CA構(gòu)成。在這種混合的聚合物包衣系統(tǒng)的情況下，需要調(diào)節(jié)溶劑組成以溶解水溶性和弱水溶性聚合物的混合物。例如，可根據(jù)需要使用丙酮和水，或乙醇和水的混合物。小球和顆?？捎昧骰舶缕魅鏕lattGPCG-5包衣器類似地包衣。對于小球劑，包衣包括未包衣的小球核重量的約10％到100％。對于舍曲林粉末劑，包衣占未包衣的小球核重量的約15％-200％。鹽本發(fā)明涉及舍曲林乙酸鹽，其可按下列步驟制備。舍曲林的游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯；不飽和烴如己烷或戊烷；芳香烴，如苯或甲苯；或環(huán)或非環(huán)醚如二烷，四氫呋喃，二乙醚或甲氧甲醚或其組合或任何那些溶劑與水的組合。合適的有機(jī)溶劑是任何這樣的溶劑，其中舍曲林的游離堿自由溶解，舍曲林的乙酸鹽尤其不溶并便于形成所需的晶型。優(yōu)選己烷，因?yàn)槠淙芙馍崆值哪芰Γ荒苋芙馍崆忠宜猁}的能力以及在與其造粒時獲得的晶體的質(zhì)量。溶液的溫度維持在室溫或升至所用溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選升溫至略低于所用溶劑的沸點(diǎn)，一般介于30℃到60℃。若用己烷，優(yōu)選升溫至約40℃。然后，加入過量的乙酸到反應(yīng)混合物中。通常，優(yōu)選每當(dāng)量的舍曲林加入1到2當(dāng)量的乙酸。典型地，加入1.1當(dāng)量的乙酸。反應(yīng)完成時，舍曲林乙酸鹽通常沉淀。偶爾，為獲得更佳的舍曲林乙酸鹽收率，冷卻該反應(yīng)混合物，通常到約室溫或約0℃。該鹽沉淀后，繼續(xù)攪拌或?；恋硗ǔＪ怯欣摹Ａ；瘯r，通常優(yōu)選在室溫或略高于室溫并不超過35℃進(jìn)行。過濾分離所形成的晶體。舍曲林的乙酸鹽晶體用己烷洗滌并在升高的溫度和減壓下干燥，通常30-60℃，24-48小時或是足以基本上除去所有痕量己烷和任何未反應(yīng)的乙酸的時間。或者，舍曲林乙酸鹽可直接由舍曲林的鹽，如舍曲林鹽酸鹽或扁桃酸鹽制備，無需分離游離堿類型的舍曲林。典型地，舍曲林鹽酸鹽用于此制備中。用此步驟時，該舍曲林鹽在水中漿化并滴加或分小批加入稀釋的水性堿。在加入堿過程中監(jiān)測該溶液的pH以防止加入過量的堿。典型地，pH維持在約6.5-9.5。優(yōu)選地，pH維持在8.5。可用于此反應(yīng)的合適的水性堿包括NaOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3。優(yōu)選地，用水性NaOH。如此形成的舍曲林的游離堿分配入不混溶的有機(jī)溶劑如己烷，乙酸乙酯，苯，甲苯或醚如二乙醚，二烷或甲氧甲醚。一般，優(yōu)選己烷。從水相中分離不混溶有機(jī)相并用水洗滌有機(jī)相以除去氯離子。然后，如前段所述處理含游離堿類型的舍曲林的有機(jī)相以獲得舍曲林乙酸鹽。本發(fā)明涉及舍曲林L-乳酸鹽，其可按下列步驟制備。舍曲林的游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯；不飽和烴如己烷或戊烷；芳香烴，如苯或甲苯；或環(huán)或非環(huán)醚如二烷，四氫呋喃，二乙醚或甲氧甲醚或其組合或任何那些溶劑與水的組合。合適的有機(jī)溶劑是任何這樣的溶劑，其中舍曲林的游離堿自由溶解，舍曲林的L-乳酸鹽尤其不溶并便于形成所需的晶型。優(yōu)選乙酸乙酯，因?yàn)槠淙芙馍崆值哪芰?，不能溶解舍曲林L-乳酸鹽以及在與其成粒時獲得的晶體的質(zhì)量。溶液的溫度維持在室溫或升至所用溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選升溫至略低于所用溶劑的沸點(diǎn)，一般介于30℃到60℃。若用乙酸乙酯，優(yōu)選升溫至約40℃。然后，加入過量的L-乳酸到反應(yīng)混合物中。通常，優(yōu)選每當(dāng)量的舍曲林加入1到2當(dāng)量的L-乳酸。典型地，加入1.1當(dāng)量的L-乳酸。反應(yīng)完成時，舍曲林L-乳酸鹽通常沉淀出。偶爾，為獲得更佳的舍曲林L-乳酸鹽收率，冷卻該反應(yīng)混合物，通常到約室溫或約0℃。該鹽沉淀后，繼續(xù)攪拌或?；恋硗ǔＪ怯欣?。粒化時，通常優(yōu)選在室溫或略高于室溫并不超過35℃進(jìn)行。過濾收集所形成的晶體。舍曲林的L-乳酸鹽晶體用乙酸乙酯或己烷洗滌并在升高的溫度和減壓下干燥，通常30-60℃，24-48小時或是足以基本上除去所有痕量溶劑和任何未反應(yīng)的L-乳酸的時間?；蛘?，舍曲林L-乳酸鹽可直接由舍曲林的鹽，如舍曲林鹽酸鹽或扁桃酸鹽制備，無需分離游離堿類型的舍曲林。典型地，舍曲林鹽酸鹽用于此制備中。用此步驟時，該舍曲林鹽在水中漿化并滴加或分小批加入稀釋的水性堿。在加入堿過程中監(jiān)測該溶液的pH以防止加入過量的堿。典型地，pH維持在約6.5-9.5。優(yōu)選地，pH維持在8.5?？捎糜诖朔磻?yīng)的合適的水性堿包括NaOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3。優(yōu)選地，用水性NaOH。如此形成的舍曲林的游離堿分配入不混溶的有機(jī)溶劑如己烷，乙酸乙酯，苯，甲苯或醚如二乙醚，二烷或甲氧甲醚。一般，優(yōu)選乙酸乙酯。從水相分離不混溶有機(jī)相并用水洗滌有機(jī)相以除去氯離子。然后，如前段所述處理含游離堿類型舍曲林的有機(jī)相獲得舍曲林L-乳酸鹽。舍曲林L-乳酸鹽也可直接由舍曲林扁桃酸鹽制備。用此步驟時，通過U.S.專利No.4,536,518所述方法制備的舍曲林扁桃酸鹽在水和合適的有機(jī)溶劑的混合物中漿化。此反應(yīng)用的合適的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯；不飽和烴如己烷或戊烷；芳香烴，如苯或甲苯；或環(huán)或非環(huán)醚如二烷，四氫呋喃，二乙醚或甲氧甲醚。通過將該漿料冷至室溫以下如0℃-20℃。典型地，冷卻反應(yīng)混合物至約15℃。舍曲林的游離減通過加入合適的堿而產(chǎn)生。此反應(yīng)用合適的堿包括NaOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3。優(yōu)選地，用水性NaOH。加入足量堿到該反應(yīng)混合物以確保舍曲林扁桃酸鹽完全轉(zhuǎn)化為舍曲林游離堿。典型地，當(dāng)水層pH為約9.6時，此轉(zhuǎn)變是徹底的。含舍曲林游離堿的有機(jī)層從水性部分分離，并且通常用另外部分的有機(jī)溶劑萃取該水性部分。合并并濃縮有機(jī)層。偶爾，需要過濾以澄清該溶液。直接加入L-乳酸到此溶液中并通常攪拌該反應(yīng)混合物更長的時間以?；纬傻纳崆諰-乳酸鹽。通常，該攪拌繼續(xù)8-48小時，優(yōu)選約16-24小時。然后，如上述分離并純化舍曲林L-乳酸鹽。本發(fā)明涉及結(jié)晶的舍曲林L-天冬氨酸鹽，其可按下列步驟制備。舍曲林的游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯；不飽和烴如己烷或戊烷；芳香烴，如苯或甲苯；或環(huán)或非環(huán)醚如二烷，四氫呋喃，二乙醚或甲氧甲醚或其組合或任何那些溶劑與水的組合。合適的有機(jī)溶劑是任何這樣的溶劑，其中舍曲林的游離堿自由溶解，舍曲林的L-天冬氨酸鹽尤其不溶并便于形成所需的晶型。優(yōu)選結(jié)合了少量水的乙酸乙酯，因?yàn)槠淙芙馍崆趾蚅-天冬氨酸的能力，不能溶解舍曲林L-天冬氨酸鹽以及在與其成粒時獲得的晶體質(zhì)量。優(yōu)選含有2至3％水的乙酸乙酯的溶液。尤其優(yōu)選含有3％水的乙酸乙酯的溶液。將溶液的溫度維持在室溫或升至所用溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選將溶液的溫度維持在室溫。然后，加入過量的天冬氨酸到反應(yīng)混合物中。通常，優(yōu)選每當(dāng)量的舍曲林加入1到2當(dāng)量的天冬氨酸。典型地，加入1.1當(dāng)量的天冬氨酸。反應(yīng)完成時，舍曲林L-天冬氨酸鹽通常沉淀出。偶爾，為獲得更佳的舍曲林L-天冬氨酸鹽收率，冷卻該反應(yīng)混合物，通常到約室溫或約0℃。該鹽沉淀后，繼續(xù)攪拌或?；恋硗ǔＪ怯欣?。粒化時，通常優(yōu)選在室溫或略高于室溫并不超過35℃進(jìn)行。過濾收集所形成的晶體。舍曲林的L-天冬氨酸鹽晶體用水飽和的乙酸乙酯洗滌并在升高的溫度和減壓下干燥，通常30-60℃，24-48小時或是足以基本上除去所有痕量乙酸乙酯、水和任何未反應(yīng)的天冬氨酸的時間。或者，舍曲林L-天冬氨酸鹽可直接由舍曲林的鹽，如舍曲林鹽酸鹽或扁桃酸鹽制備，無需分離游離堿類型的舍曲林。典型地，舍曲林鹽酸鹽用于此制備中。用此步驟時，該舍曲林鹽酸鹽在水中漿化并滴加或分小批加入稀釋的水性堿。在加入堿過程中監(jiān)測該溶液的pH以防止加入過量的堿。典型地，pH維持在約6.5-9.5。優(yōu)選地，pH維持在8.5?？捎糜诖朔磻?yīng)的合適的水性堿包括NaOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3。優(yōu)選地，用稀NaOH。如此形成的舍曲林的游離堿分配入不混溶的有機(jī)溶劑如己烷，乙酸乙酯，苯，甲苯或醚如二乙醚，二烷或甲氧甲醚。一般，優(yōu)選2-3％的含水鹽酸乙酯。從水相中分離不混溶有機(jī)相并用水洗滌有機(jī)相以除去氯離子。然后，如前段所述處理含游離堿類型舍曲林的有機(jī)相獲得舍曲林L-天冬氨酸鹽。如美國專利No.4,536,518所述或通過用水性堿如NaOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3或KHCO3中和舍曲林鹽如舍曲林鹽酸鹽或舍曲林扁桃酸鹽的水溶液而制備舍曲林的游離堿。舍曲林的游離堿可用于溶液或作為結(jié)晶固體分離出。通過U.S.4,536,518所述方法制備舍曲林鹽酸鹽和舍曲林扁桃酸鹽。用濕度微平衡儀如VTI濕度平衡儀(VTI濕度微平衡儀，MB300G和MB300W，VTI公司，Hialeah，F(xiàn)lorida，美國)測定舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽和舍曲林天冬氨酸鹽的收濕性。將舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽和舍曲林天冬氨酸鹽暴露到濕度范圍為10％-90％的大氣中。在整個收濕性測定過程中，維持溫度在25℃。用VTI濕度平衡儀測定大氣中這三種鹽的吸濕性和吸收等溫線。這三種鹽在所研究的濕度范圍內(nèi)是不收濕的。通過測試其壓縮應(yīng)力，固體分?jǐn)?shù)，動態(tài)壓痕，降低的彈性模量，準(zhǔn)靜態(tài)壓痕，彈性模量，剪切模量和拉伸強(qiáng)度測定舍曲林乙酸鹽和舍曲林L-乳酸鹽的機(jī)械性能。表1列出了舍曲林乙酸鹽機(jī)械性能的測試結(jié)果。表1舍曲林乙酸鹽的機(jī)械性能<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="835">性能測試舍曲林乙酸鹽壓縮壓力，MPa壓實(shí)制劑36.7(2.5)固體分?jǐn)?shù)壓實(shí)制劑0.831動態(tài)壓痕硬度，MPa動態(tài)壓痕60.0(0.4)降低的彈性模量，GPa動態(tài)壓痕5.1(0.5)準(zhǔn)靜態(tài)壓痕硬度，MPa準(zhǔn)靜態(tài)壓痕25.1(1.3)彈性模量，GPa準(zhǔn)靜態(tài)壓痕2.2(0.2)剪切模量，MPa準(zhǔn)靜態(tài)壓痕99.9(19.1)拉伸強(qiáng)度，MPa拉伸斷裂0.52(0.03)</table></tables>表1a列出了舍曲林L-乳酸鹽的機(jī)械性能測試結(jié)果。表1a舍曲林L-乳酸鹽的機(jī)械性能<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="834">性能測試舍曲林乙酸鹽壓縮壓力，MPa壓實(shí)制劑52.8(0.7)固體分?jǐn)?shù)壓實(shí)制劑0.862動態(tài)壓痕硬度，MPa動態(tài)壓痕81.6(1.6)降低的彈性模量，GPa動態(tài)壓痕7.4(0.6)準(zhǔn)靜態(tài)壓痕硬度，MPa準(zhǔn)靜態(tài)壓痕31.1(1.4)彈性模量，GPa準(zhǔn)靜態(tài)壓痕2.0(0.2)剪切模量，MPa準(zhǔn)靜態(tài)壓痕113.9(4.6)拉伸強(qiáng)度，MPa拉伸斷裂0.56(0.02)</table></tables>藥物壓實(shí)物(藥物，賦形劑以及藥物和賦形劑)的機(jī)械性能如拉伸強(qiáng)度，彈性模量和硬度不能通過冶金學(xué)所用的標(biāo)準(zhǔn)方法評價(jià)，因?yàn)樗幬锕腆w不能被壓縮成完全均勻的致密件。一般，常規(guī)評價(jià)以下四類機(jī)械性能彈性，粘彈性，塑性和斷裂。四類均有助于壓實(shí)過程的三個事件，即壓縮，暫停和減壓。藥物粉末的機(jī)械性能評價(jià)是困難的，因?yàn)橛绊憴C(jī)械性能測量的關(guān)鍵參數(shù)如粒徑分布，結(jié)晶習(xí)性，表面紋理，結(jié)晶度和晶體學(xué)對稱在這些材料變化相當(dāng)大。然而，壓片性能指數(shù)(下文稱為“ITP”)用于預(yù)測藥物壓實(shí)物的壓片性能(Hiestand，E.N.Smith，D.P.PowderTech.，38145-159，1984；Hiestand，E.N.，Smith，D.P.Adv，Ceram.，947-57，1984)。這些指數(shù)衍生于評價(jià)該壓實(shí)物的機(jī)械反應(yīng)的關(guān)鍵測定(在在壓實(shí)過程中不進(jìn)行測定)。通過測定并計(jì)算這些機(jī)械性能，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解藥物粉末的基本特性。這個理解會令本領(lǐng)域的技術(shù)人員決定是否可制備片劑劑型。ITP機(jī)械性能如拉伸強(qiáng)度，壓痕模量和壓縮的壓實(shí)體的硬度的測量和計(jì)算按Hiestand的方法完成(J.Pharm.Sci，60758-763，1971；J.Pharm.Sci.，63605-612，1974；J.Pharm.Sci.，74768-770，1985；PharmaceutialTechnology，854-66，1989；Int.J.Pharm.，67217-229，1991；Int.J.Pharm.，67231-246，1991)。機(jī)械性能的測定可用純藥物的方壓實(shí)體而常規(guī)地完成(舍曲林乙酸鹽和舍曲林L-乳酸鹽)。測量一式三份，并通過單軸向壓縮和三軸減壓制備壓實(shí)體。影響粉末未壓實(shí)的最關(guān)鍵的材料特性是其延性，彈性和拉伸強(qiáng)度。延性通過擺錘式?jīng)_擊測定，并且是測定該壓實(shí)體硬度的動態(tài)壓痕試驗(yàn)。該復(fù)合物的硬度與其延性成反比。由于塑性形變增加粒子間結(jié)合，高延性或低硬度是最理想的。典型地，低于100MPa的動態(tài)壓痕硬度值是高的；100-200MPa范圍的值是臨界的而大于200MPa的值是低的。該壓實(shí)體的彈性模量(也稱楊氏模量)通過測量在延長的(準(zhǔn)彈性)壓痕硬度測試后的壓痕回復(fù)的量而測定。需要在減壓過程中具有低彈性反應(yīng)的材料，暗示該材料是表現(xiàn)出低彈性模量。超過8GPa的彈性值是高的，1-8GPa的彈性值是中等的而低于1GPa的值是低的。拉伸強(qiáng)度通過壓實(shí)體的橫向壓縮直至導(dǎo)致拉伸斷裂而測定。需要具有高的拉伸強(qiáng)度。超過2MPa的拉伸強(qiáng)度是高的，介于0.8-2.0MPa的值是中等的而低于0.8MPa的值是低的。HiestandITP是下列特征構(gòu)成脆裂指數(shù)(本文稱為BFI)，最佳粘接指數(shù)(本文稱為bBI)，最差粘接指數(shù)(本文稱為wBI)和應(yīng)變指數(shù)(本文稱為SI)。BFI是測定來自壓實(shí)體中存在的裂紋和孔的應(yīng)力下壓實(shí)體斷裂或分段的傾向。本領(lǐng)域技術(shù)人員可用BFI表示在加工(即斷裂)如在從壓片機(jī)噴發(fā)過程中或在膜包衣過程中片劑斷裂或分段的傾向。脆裂指數(shù)值為0是優(yōu)秀的，介于0.01-0.09范圍的值是良好的，介于0.1-0.19范圍的值是臨界的而0.2-1.0的值是差的。粘接指數(shù)是評價(jià)壓實(shí)物在彈性回復(fù)過程中保持粒間粘接的能力。Hiestand已將塑性變形的過程歸為在藥物粉末接受負(fù)荷下的應(yīng)力時的片劑粘接形成的主要機(jī)制。塑性形變的評價(jià)用于計(jì)算粘接指數(shù)。由于減壓是制片過程中的主要步驟，評價(jià)粘接指數(shù)是重要的。最差粘接指數(shù)(wBI)和最佳粘接指數(shù)(bBI)評價(jià)在壓縮過程中形成的顆粒間粘接經(jīng)受壓縮過程中的應(yīng)變釋放的能力。在高速制片的條件下，wBI比bBI可用性更好。高于或等于2的粘接指數(shù)值是優(yōu)秀的，而介于0.8-1.9的值是良好的，介于0.3-0.7的值是臨界的，而低于0.3的值是差的。應(yīng)力指數(shù)是壓實(shí)體的彈性回復(fù)的量度。其可描述為測量未負(fù)荷階段的彈性回復(fù)的程度?？捎脧膲汉圻^程的彈性回復(fù)來評價(jià)彈性模量。按標(biāo)準(zhǔn)方法制備機(jī)械性能測試的樣品。為產(chǎn)生可靠的數(shù)據(jù)，該樣品必需沒有機(jī)械缺陷，如微裂紋。因此，使用美國專利No.4,880,373所述制備專門化的壓片機(jī)。此壓片機(jī)單軸壓粉末(即單向)，然后三軸緩慢減壓粉末(即，三維)。壓縮該樣品到預(yù)定程度的壓實(shí)體，稱為參照狀態(tài)。這允許該機(jī)械性能數(shù)據(jù)相當(dāng)于已壓成同樣的參照狀態(tài)的其它材料。標(biāo)準(zhǔn)的壓實(shí)步驟將粉末壓到固體分?jǐn)?shù)為0.85。固體分?jǐn)?shù)，或相對密度，是該壓實(shí)體的表觀密度除以該壓實(shí)體的真實(shí)(絕對)密度。該壓實(shí)體的表觀密度通過測定其體積并除以質(zhì)量而測得。該量度通常是cm3/g。通過氦比重測定法測定該粉末的真實(shí)密度。通常，為獲得所需的固體分?jǐn)?shù)，必須進(jìn)行小心稱量的粉末樣品的試驗(yàn)性壓實(shí)并測定所得壓實(shí)體的固體分?jǐn)?shù)。通過增減粉末重量進(jìn)行固體分?jǐn)?shù)的調(diào)整。用作測試樣品的方壓實(shí)體是用三軸減壓片壓機(jī)(如美國專利No.4,880,373所述制備)，使用正方形組合模和1.9cm正方形上和下沖孔而制得。預(yù)潤滑的模和下沖孔裝在壓片機(jī)上并該模中填入預(yù)稱量的粉末。用刮勺刮平粉末表面并將上沖孔置于模中粉末的頂部。為確保高度的精確，通常計(jì)算機(jī)控制該過程。將模的液壓油缸完全拉伸，將沖模的兩半緊緊地壓在一起。接著，將沖孔油缸完全拉伸，單軸壓縮該粉末。一旦油缸完全拉伸，在這種狀態(tài)保持五分鐘的暫停期。在此暫停過程中，沖孔和沖模由于樣品中的應(yīng)力放松被迫在一定程度放松。在暫停結(jié)束時，計(jì)算機(jī)除去沖孔和沖模液壓油缸上金屬-金屬之間的力，然后，開始三軸減壓15分鐘。在此過程中，沖孔和沖模力同時緩慢回撤，以1對1的比率保持壓力，直至達(dá)到液壓系統(tǒng)可得的最小力。然后，恢復(fù)最終的壓實(shí)體并重復(fù)此過程。除了下沖孔中裝有彈簧加壓栓外，以同樣方式制備中心孔壓實(shí)體。通常，中孔穿過該壓實(shí)體的75％。使用裝有與沖孔栓具有同樣直徑的鉆的微打孔機(jī)完成該孔。所有樣品在試驗(yàn)前松弛18-24小時。該放松的壓實(shí)體用作機(jī)械測量的試驗(yàn)樣品。下表總結(jié)了測試技術(shù)，關(guān)鍵測量，以及試驗(yàn)中測出的性能。表2測試機(jī)械性能的技術(shù)和測定動態(tài)壓痕硬度Ho，按美國專利No，4,885,933所述用擺錘式?jīng)_擊儀測定壓實(shí)體的Ho。將該壓實(shí)體裝于氣壓驅(qū)動夾中，并在壓實(shí)體下墊有固體。已知質(zhì)量和直徑的球形擺錘在釋放前在預(yù)定的起始角平衡。朝壓實(shí)體釋放該擺錘，沖擊該壓實(shí)體并回彈。測量該擺錘穿過預(yù)定距離的兩個光電管間所需的時間并自動計(jì)算擺錘回彈高度hr。這些測量和計(jì)算由計(jì)算機(jī)方便地進(jìn)行。從其夾中移出帶壓痕的壓實(shí)體，并裝到表面外形儀上(Surfanalyzer5000，F(xiàn)ederalProducts，Inc.，Providence，RhodeIsand)。仔細(xì)裝上該儀器的探針，然后，通過橫過而掃描壓痕表面。在每一壓痕上進(jìn)行三次平行的掃描。第一次穿過壓痕中心，第二次和第三次在第一次掃描的任一邊等距離進(jìn)行。保留全部三次掃描的特征數(shù)據(jù)并通過環(huán)形曲線擬合以測定壓痕的弦徑并按等式(1)計(jì)算H0，H0＝((4mgrhr)/πa4)*((hi/hr)-0.375)(1)，其中m和r是壓痕器的質(zhì)量和半徑，g是重力常數(shù)，a是壓痕的弦半徑而hi和hr是壓痕器的起始和回彈高度。準(zhǔn)靜態(tài)壓痕硬度，H10，按美國專利No.4,957,003所述通過緩慢推動電動球形壓痕器到壓實(shí)體表面到預(yù)定的距離并保持在那位置到固定的時間以測定H10。這稱為暫停期。通常保持該壓痕器在那位置約5-20分鐘，并優(yōu)選10分鐘。在暫停期的末端，計(jì)錄壓痕器上的力。除去該壓實(shí)體，如上述擺錘試驗(yàn)般掃描并分析其壓痕，而H10按式(2)計(jì)算，H10＝Fr/(πa2)(2)，其中Fr是暫停時間后壓痕器上的放松力而a是壓痕的弦半徑。通過氣壓驅(qū)動夾將該壓實(shí)體固定在合適的位置。壓痕器直徑相同于擺錘直徑(2.54cm)。準(zhǔn)靜態(tài)壓痕器的貫入深度是使得該壓痕的弦半徑匹配于在沖擊測試中產(chǎn)生的弦半徑。規(guī)則壓實(shí)體的拉伸強(qiáng)度，σT是通過在預(yù)定寬度的靜態(tài)壓板和電動壓板間橫向壓縮該壓實(shí)體至斷裂而測定。連續(xù)監(jiān)測壓板上的力并在測試后于計(jì)算機(jī)屏上顯示力-時間曲線。通過鑒定通常表現(xiàn)出力的劇烈下降的斷裂點(diǎn)而分析此特征。事件標(biāo)志也用于幫助鑒定樣品出現(xiàn)可見裂紋時的斷裂。然后，按式(3)計(jì)算拉伸強(qiáng)度。σT＝Fbreak/(Wp*T)*PTF(3)其中Wp是壓板寬度，T是壓實(shí)體寬度而PTF是垂直的拉伸力，當(dāng)板寬為壓實(shí)體的寬度的40％時，其為0.16。此實(shí)驗(yàn)中的壓縮速率通過計(jì)算時間常數(shù)并調(diào)節(jié)壓板速度從而使時間常數(shù)落入10-20秒間而監(jiān)測。具有相當(dāng)?shù)臅r間常數(shù)，避免了材料粘彈性作用。時間常數(shù)定義為力-時間曲線上F裂和F裂/e間的時間(秒)，其中F裂是壓實(shí)體斷裂時的力，而F裂/e是指數(shù)，F(xiàn)裂和F裂/e間的時間差異定義為“時間常數(shù)”。時間常數(shù)的歸一化引入計(jì)算以消除材料的粘彈性對其斷裂的影響。斷裂的(compromised)拉伸強(qiáng)度，σT0，是在中心孔壓實(shí)體上用規(guī)則的拉伸強(qiáng)度測試中相同的儀器和電動速度設(shè)置測定。按上式(3)計(jì)算。粉末流量在在非壓實(shí)的粉末室溫下平衡至少18小時以達(dá)到給定的相對濕度(RH)，通常50％后用簡單的板型剪切盒在非壓實(shí)的粉末上進(jìn)行評估。剪切盒按Hiestand和Wilcox，J.Pham.Sci.，1969，58，1403-10；Hiestand等，J.Pharm.Sci.，1973，62，1513-1517；和Hiestand和Wells，ProceedingsInternationalPowderandBulkSolidsHandlingandProcessingConference，Rosemnont，IL，May10-12(1977)所述制備。用模板在粗砂紙表面上形成4-6mm厚和63.5-82.5mm直徑的粉末環(huán)形床。除去模板并將通過拖纜粘附到壓力計(jì)的滑板置于該粉末上。在該滑板上放置一重物并開始啟動馬達(dá)，推動負(fù)載的滑板穿過粉末。通過壓力計(jì)連續(xù)測定推力。該力迅速增加到最大直到該滑板開始以剪切的方式移過該粉末，此時觀察到力的降低。然后，反轉(zhuǎn)馬達(dá)方向直到拖纜變松。然后，再拉該馬達(dá)到最大力，并又反轉(zhuǎn)馬達(dá)方向。重復(fù)此過程幾次直到重現(xiàn)力最大值。然后，操作該粉末床到原先的形狀。負(fù)有相同重量的滑板放回到粉末頂部上。重復(fù)上述過程直到獲得平穩(wěn)力。改形該粉末床并在該滑板上用不同的重量重復(fù)整個過程。內(nèi)摩擦的有效角計(jì)算為平穩(wěn)剪切應(yīng)力對固結(jié)應(yīng)力的曲線的斜率的反正切(arctg)。此參數(shù)用于計(jì)算均勻流量數(shù)，UFN，如下式(4)所示，UFN＝0.667*(42-δ)(4)，其中δ是內(nèi)摩擦的有效角度。舍曲林乙酸鹽沒有任何在壓縮和減壓過程中阻礙顆粒粘接形成和保持的缺陷。具體地，發(fā)現(xiàn)舍曲林乙酸鹽具有高度的延性和相對低的彈性模量。總之，舍曲林乙酸鹽具有卓越的機(jī)械性能和顆粒粘結(jié)能力并從而是制片的優(yōu)秀候選者。乳酸鹽的固有的機(jī)械性能的值表明其沒有在壓縮和減壓過程中阻礙顆粒粘結(jié)形成和保持的缺點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)舍曲林L-乳酸鹽的拉伸強(qiáng)度極高。而且，其壓縮壓力大于硬度。其壓片指數(shù)的值提示其為制片的卓越候選者?？傊崆諰-乳酸鹽具有卓越的機(jī)械性能，顆粒粘結(jié)能力和壓片指數(shù)值。因此，舍曲林L-乳酸鹽是制片的卓越候選者。通過偏振光顯微鏡和粉末X-射線衍射測定舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽和舍曲林L-天冬氨酸鹽的結(jié)晶度。在室溫下用X-射線衍射儀(Diffraktometer5000，SiemensAnalyticalX-raySystem，Inc.，6300Enterprise，Lane，Madison，WI53719-1173)測定粉末X-射線衍射圖。樣品通常置于鋁制托架中并用衍射角2θ，從5°增加到35°，每步0.02°和一秒的計(jì)數(shù)時間掃描。用兩種儀器示差掃描量熱器(DSC4，PerkinElmer，USA)和熱重量分析儀(SSC5200，Seiko，Japan)測定熱性能，熔點(diǎn)，熔化熱和加熱過程中的重量損失。為測定舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽和舍曲林L-天冬氨酸鹽的溶解性，加入一等份舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽或舍曲林L-天冬氨酸鹽到螺絲帽瓶中的測定的量水中。為加速平衡的獲得，可在高于室溫的溫度下制備飽和的溶液。將瓶置于浸入40℃水浴的旋轉(zhuǎn)器上。在此溫度下，加入足量舍曲林鹽直到在該瓶中存在過量固體。維持該瓶在40℃6小時，此時降溫至15℃，2小時。然后，調(diào)節(jié)小瓶溫度到25℃并維持在此溫度直到2天。在平衡時間結(jié)束時，過濾該溶液，測定濾液的pH并用反相HPLC分析一等份濾液以測定溶液中舍曲林的濃度。用WatersSymmetryC-18，250×4.6mm柱，1.0mL/分鐘的流動相溶液洗脫進(jìn)行HPLC分析。該柱購自Waters公司，34MappleStreet，Milford，MA01757。通過混合270ml四氫呋喃，230ml甲醇和400ml緩沖液制備流動相溶液。該緩沖液通過加入1.7ml磷酸和3.5ml三乙胺到1升水中而制備。收集瓶中過量的固體，干燥并用顯微鏡和熱分析研究其結(jié)晶度。本發(fā)明的乙酸鹽水溶解度為84mg/ml。本發(fā)明的舍曲林L-乳酸鹽的水溶解度為125mg/ml。本發(fā)明的舍曲林L-天冬氨酸鹽的水溶解度為28.6mgA/mL。高度的水溶性允許在較短的時間內(nèi)釋放更多的舍曲林材料，其尤其用于急性指示(acuteindications)中。此外，高溶解度在以控制方式釋放舍曲林溶液的滲透口服控釋劑型中是有利的。舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定性用反向HPLC測定(條件同上)已進(jìn)行了加速穩(wěn)定性攻擊的樣品而測定。在加速穩(wěn)定性攻擊中，舍曲林乙酸鹽樣品進(jìn)行了在不同時間長度的濕度和溫度條件的各種組合。以下濕度和溫度條件的組合尤其用于評價(jià)舍曲林及其各種鹽的化學(xué)穩(wěn)定性。在這些研究中，定量了舍曲林乙酸鹽的活性以及存在的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。通常，若檢測的新雜質(zhì)的量低于所用藥物量的0.1％，則認(rèn)為藥物是穩(wěn)定的。測定了舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽在固態(tài)和溶液中的穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性測試是通過舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽或舍曲林L-天冬氨酸鹽在ICH(人用藥物注冊的技術(shù)要求的一致性國際會議)指南定義的濕度和溫度的標(biāo)準(zhǔn)測試條件下進(jìn)行。通常，舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽的樣品在40℃±2℃/75％RH±5％下評價(jià)24周。此外，樣品置于下列條件50℃±2℃C/20％RH，24周；70℃±2℃/RH＜10％，3周。也通過將其置于0.01N鹽酸溶液，6周，50℃和0.01NNaOH溶液中，6周，50℃評價(jià)舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽的穩(wěn)定性。使用同上條件的反向HPLC分析評價(jià)進(jìn)行穩(wěn)定性測試的所有樣品的純度和降解。當(dāng)在舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽上進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)時，沒有發(fā)現(xiàn)含量超過母化合物的0.01％的新的降解產(chǎn)物。舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽樣品每一個的純度大于99％。在治療本文公開和所附權(quán)利要求書中要求的疾病中，可將舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽配成例如美國專利No.4,536,518所公開的即釋劑型?；蛘?，可將舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽配成控釋劑型，如緩釋劑型，膠囊化溶液劑型或延遲釋放劑型。該緩釋劑型，膠囊化溶液劑型和延遲釋放劑型的制備和使用方式公開于標(biāo)題分別為“舍曲林的膠囊化溶液劑型”和“舍曲林的延遲釋放劑型”的普通轉(zhuǎn)讓的共同待審的美國申請中(輝瑞檔案號分別為PC9838JTJ和PC9824JTJ，每個都是指定美國的PCT申請并且引入本文作為參考)。通常，舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽一般以約0.2mgA/kg體重/天到約10mgA/kg體重/天的劑量給藥，管盡要根據(jù)待治的患者的疾病和所選的具體給藥途徑而進(jìn)行變化。典型地，優(yōu)選的劑量范圍是對體重約為70kg的平均的成人患者約15mgA-200mgA舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽/天。然而，優(yōu)選的劑量將取決于給藥的舍曲林乙酸鹽，舍曲林L-乳酸鹽，舍曲林L-天冬氨酸鹽的劑量和本領(lǐng)域技術(shù)人員如內(nèi)科醫(yī)生顯而易見的其他因素。本文所用的縮寫“Mpa”指兆帕而“Gpa”指千兆帕。本文所用的術(shù)語“滲透片劑”指由滲透壓驅(qū)動的控釋固體劑型。為了方便和一致，權(quán)利要求書中治療量和釋放速率涉及的“舍曲林”指活性舍曲林，縮寫為“mgA”，即分子量為306.2g/mol的非鹽，非水化的游離堿?？煞奖愕貙gA量轉(zhuǎn)換成分子量為366.3g/mol的舍曲林乙酸鹽的相當(dāng)重量。舍曲林乙酸鹽的1/4水合物形式的分子量為370.8g/mol。舍曲林L-乳酸鹽的分子量為396.3g/mol。舍曲林L-天冬氨酸鹽的分子量為439.3g/mol。本發(fā)明將通過以下非限制性的實(shí)施例舉例說明。通常，實(shí)施例證明舍曲林口服和IV給藥的胃腸副作用的發(fā)生率，控釋劑型的這些副作用的緩解，本發(fā)明范圍內(nèi)的舍曲林緩釋劑型的制備，鹽，其制備方法等。在以下實(shí)施例中，使用了下列定義和試驗(yàn)1.“Q”用于指所述的mgA或百分?jǐn)?shù)(％)表示的舍曲林的量。Q相關(guān)于取出預(yù)定份的溶液用于檢測舍曲林的時間或“取樣點(diǎn)”，作為下標(biāo)的取出時間或取樣點(diǎn)以小時表示。因此，15％的“Q1”指15％的舍曲林在1小時內(nèi)溶解。2.除非另有說明，百分?jǐn)?shù)(％)表示的量指基于總重量的重量的百分?jǐn)?shù)。3.“t80％”指80％的舍曲林從該劑型中釋放的時間(小時)。4.釋放速率用下式定義釋放速率＝0.8*(劑量)/t80％或若在24小時內(nèi)沒有釋放80％的舍曲林的Q24/245.“Surelease”是ColorconInc.，WestPoint，PA為乙基纖維素的水性的，完全增塑的聚合物分散體的注冊商標(biāo)。6.“Opadry”是ColorconInc.，WestPoint，PA為以用于在水中重建的粉末形式提供的一類增塑的纖維素醚(包括羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素和甲基纖維素)的注冊商標(biāo)。7.“mgA”是“活性舍曲林的毫克數(shù)”的縮寫。例如，“200mgA”指200毫克的活性的舍曲林。8.“XmgA多顆粒劑”(其中X是數(shù)量)指含XmgA的多顆粒的量。例如，“100mgA多顆?！敝负?00mgA活性舍曲林的多顆粒劑的重量。9.體外溶出度測試以下體外測試用于篩選本發(fā)明的緩釋實(shí)施方案的體內(nèi)適應(yīng)性。若具體的劑型滿足本文公開的體外或體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，則其在本發(fā)明的范圍內(nèi)。舍曲林的緩釋劑型在美國藥典XXIII(USP)，溶出度測定，第711章，儀器2所公開的標(biāo)準(zhǔn)USP旋轉(zhuǎn)棒儀器中測試。棒以50rpm旋轉(zhuǎn)(若該劑型是多顆?；蜓杆俦澜獬啥囝w粒，則為100rpm)，該溶出在作為測試介質(zhì)的用KOH調(diào)節(jié)pH至4.0的含0.075MNaCl的900mL的乙酸鹽緩沖液中(0.13M乙酸)于37℃下進(jìn)行。蓋上溶出的容器以防蒸發(fā)。若用明膠膠囊，則需加入0.1mg/ml的胰蛋白酶到緩沖液中。在測試開始(即將該劑型插入儀器中)后的指定的時間，從測試介質(zhì)中取出過濾的等份樣(一般2或10ml)并通過反向HPLC或其他合適的定量分析法分析舍曲林。溶出結(jié)果報(bào)告為溶解的mgA舍曲林對時間或溶解的活性舍曲林對時間。滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的緩釋劑型在本發(fā)明的范圍內(nèi)在80％藥物釋放的起始時間內(nèi)，(1)舍曲林釋放速率為上述的介于1mgA/小時-40mgA/小時；(2)舍曲林釋放速率在任一小時內(nèi)不超過40mgA/小時；(3)在使用環(huán)境中的第一小時內(nèi)釋放少于70％的引入的舍曲林。對于延遲是時間性的延遲加緩釋的實(shí)施方案，完全按上述純粹緩釋的實(shí)施方案的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。該劑型在相應(yīng)于延遲期的多達(dá)3小時或更少的時間內(nèi)以低于1mgA/小時的速率釋放舍曲林，隨后，以介于1mgA/小時-40mgA/小時的速率釋放舍曲林。對于本發(fā)明的空間延遲加緩釋的實(shí)施方案的方便的測試是體外溶出度測試分為兩部分的改進(jìn)方案，其描述于1995年美國藥典(USP23)，節(jié)(724)，小節(jié)“延遲釋放(腸溶包衣的)物品-一般藥物釋放標(biāo)準(zhǔn)”，其引入2小時測試舍曲林在模擬的胃液(“酸測試”)中釋放，隨后測試模擬的腸液(“中性測試”)中的藥物釋放。對于不含多顆粒或未迅速崩解成多顆粒的片劑和膠囊劑來說，槳以50rpm進(jìn)行攪拌。對于多顆?；蜓杆俦澜獬啥囝w粒的劑型，槳以100rpm進(jìn)行攪拌。若用明膠膠囊，則需加入0.1mg/ml的胰蛋白酶到緩沖液中。調(diào)節(jié)此體外測試的兩階段以用于評價(jià)現(xiàn)在描述的本發(fā)明的空間延遲加緩釋的實(shí)施方案。對于pH引發(fā)的空間延遲加緩釋的實(shí)施方案，體外測試如USP“腸溶實(shí)驗(yàn)”所述進(jìn)行，要求本發(fā)明的劑型(a)在測試的“酸性”階段(在0.1NHCl中)，以不超過1mgA/小時的速率釋放舍曲林至少1小時，(b)在測試的“中性”階段，舍曲林釋放速率介于1mgA/小時-40mgA/小時，只要在測試的“中性”階段的第一小時內(nèi)釋放不多于引入的舍曲林的70％的添加量。若需要，測試的“酸性”階段部分可進(jìn)行超過1小時，即在甚至更嚴(yán)格的條件下而該實(shí)施方案也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在測試的“中性”階段的舍曲林釋放速率的計(jì)算如下。記錄1小時延遲后的添加的80％的劑量釋放到中性(pH6.8)介質(zhì)中的時間，然后進(jìn)行除法，其中分子是mgA表示的該劑量的80％，而分母是添加的80％的劑量釋放到中性(pH6.8)介質(zhì)中的時間減去1小時(或其它時間，若酸性階段超過1小時)。測試的“酸性”階段部分在750ml的0.1NHCl中進(jìn)行1小時。1小時后，加入含10gm多乙氧基醚的250ml磷酸三鈉到酸性介質(zhì)中(含該劑型)，并用2MHCl或2MNaOH調(diào)節(jié)pH到pH6.8。舍曲林在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中的溶解度是低的。因此，加入多乙氧基醚(1％w/v)中性(pH6.8)磷酸鹽介質(zhì)中以增加舍曲林的溶解度以提供溶解的“泄漏狀態(tài)”(“sinkconditions”)。對于本公開所述的酶引發(fā)的空間延遲加緩釋的實(shí)施方案，舍曲林的釋放通過小腸中胰脂酶，酯酶，或蛋白酶的存在“引發(fā)”。對于脂酶引發(fā)的延遲加緩釋劑型的體外評估來說，將5mg/ml豬胰脂酶(SigmaChem.，St.Louis，MO)加入溶出度測試的第二中性階段的溶解介質(zhì)中。對于酯酶或蛋白酶引發(fā)的延遲釋放劑型，合適的酯酶或蛋白酶(如胰酯酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶，彈性蛋白酶)被加入體外測試的第二階段。因此，測試以與pH引發(fā)的空間延遲劑型相同的方式進(jìn)行，但是中性階段在適于引發(fā)緩釋開始的酶的存在下進(jìn)行。若多乙氧基醚將脂酶，酯酶或蛋白酶變性，則“中性”階段的第1小時在酶的存在和沒有多乙氧基醚的情況下進(jìn)行。“中性”階段的1小時后，加入10g多乙氧基醚。實(shí)施例1此實(shí)施例證明舍曲林的緩釋劑型(200mg的劑量，分16個12.5mg劑量，在零時及15小時內(nèi)的每小時給藥)相對于200mg團(tuán)塊單劑量導(dǎo)致了降低的副作用嚴(yán)重性。在雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照的平行組研究中，將健康的男性受試者分成三組。組A，“團(tuán)塊給藥組”，分兩個100mg舍曲林即釋片劑(ZOLOFTR)接受單一的200mg舍曲林劑。用50ml水將該片劑給藥。團(tuán)塊給藥組在15小時內(nèi)的每小時也接受50ml安慰劑溶液。安慰劑溶液含乳糖，薄荷醇，和聚乙烯吡咯烷酮以模擬舍曲林溶液的外觀和口感從而確保雙盲。組B，“分次給藥組”，接受相同的總劑量，在15小時內(nèi)以每小時12.5mg一劑的速率給藥12.5mg舍曲林在50ml水中的溶液。B組也在第一次給藥時接受兩片安慰劑。C組，“安慰劑組”，在合適的對應(yīng)時間點(diǎn)接受安慰片和安慰溶液。所有受試者均在禁食過夜后給藥。在給藥前，給藥后的0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，20，22，24，36，48，72，96，120，144，168，192和240小時取血樣。用毛細(xì)管氣相色譜測定血漿舍曲林濃度?？偟娜硇詫ι崆值谋┞妒峭ㄟ^測量每給定組中每一受試者的血漿舍曲林濃度對時間的曲線下的面積(AUC)，然后計(jì)算該組的平均AUC而測定。Cmax是在受試者中觀察到的最大血漿舍曲林濃度。Tmax是達(dá)到Cmax的時間。此實(shí)施例的血漿藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)見于表1-1中。給藥和每次采血樣前，每個受試者填一個調(diào)查表，其由一系列“直觀模擬標(biāo)度”(“VisualAnalogueScales”)構(gòu)成，其中要求每個受試者在某些可能的副作用的嚴(yán)重性上以0-10分等級。受試者被告知“0”意味著無作用，而“10”指最壞的可能作用。共有45個受試者完成了此項(xiàng)研究，A，B，C組各有15人。對于在30個時間點(diǎn)評價(jià)的八種副作用來說，獲得了共10,800個直觀模擬標(biāo)度評價(jià)值。表1-1證明反映在AUC中的A和B組的兩個給藥組的總的全身性舍曲林暴露是類似的。對于分次給藥組，如所料，Cmax是較低的而Tmax是較長的，因?yàn)榻o藥在15小時內(nèi)進(jìn)行而非單一的團(tuán)塊劑。200mg團(tuán)塊給藥組的三個受試者在4.15，11.2和7.6小時嘔吐。由于嘔吐發(fā)生在全部三個受試者的基本血藥濃度達(dá)到后和兩個的Tmax后，這些受試者的數(shù)據(jù)處理并沒有與其它受試者的數(shù)據(jù)處理不同。15小時分次給藥方案的受試者沒有發(fā)生嘔吐事件。因此，15小時分次給藥方案表現(xiàn)出相對于團(tuán)塊給藥方案的降低的嘔吐發(fā)生率。如下進(jìn)行副作用直觀模擬標(biāo)尺數(shù)據(jù)分析。對具體的受試者的具體的副作用(如腹痛)，給藥后24小時內(nèi)的直觀模擬標(biāo)度尺得分相加得“累計(jì)得分”。一治療組所有成員的“累加得分”相加，除以該組中受試者的數(shù)量得到平均累加得分。平均累加得分的標(biāo)度并不相應(yīng)于起始的0-10標(biāo)度，由于其反映了整個評價(jià)期內(nèi)的所有非零得分的總和。表1-2代表一系列胃腸副作用的平均累加得分腹痛，惡心，便急，反胃，腹瀉，和腹絞痛。也評價(jià)了非胃腸副作用眩暈和震顫。表1-2證明了15小時分次給藥治療的舍曲林誘導(dǎo)的副作用的總體嚴(yán)重性較低。表1-1以單劑量給藥，或以16個12.5mg劑量在15小時內(nèi)每小時給藥的200mg劑量的舍曲林藥物動力學(xué)(平均值)<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="832">治療Cmax(ng/ml)Tmax(小時)AUC0-最后(ng.小時/ml)</table></tables><tablesid="table8"num="008"><tablewidth="834">200mg單劑量(A組)746164612.5mg/小時共15小時(B組)32161227</table></tables>表1-2各種副作用的平均累加直觀模擬得分?jǐn)?shù)據(jù)，每組中全部15個受試者的平均，見于說明書中“平均累加得分”的解釋平均累加得分<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="835">副作用A組(團(tuán)塊給藥)B組(分16次給藥)C組(安慰劑)腹痛2.70.11.7惡心17.52.61.2便急3.10.50.6反胃4.00.30.3腹絞痛3.10.10.9腹瀉3.90.20.2眩暈13.80.56.8震顫7.91.70.5</table></tables>實(shí)施例1進(jìn)一步證明(1)副作用可通過控制舍曲林釋放入胃腸道的速率而緩解，(2)以200mg/15hr＝13.3mg/hr的速率的釋放導(dǎo)致分次給藥的胃腸道和全身性副作用較之于團(tuán)塊給藥降低到或接近安慰劑的水平(表1-2)，和(3)含有少于200mg舍曲林的緩釋劑型也有有益的副作用特征。在進(jìn)行本實(shí)施例的200mg/15hr分次給藥研究的前半部分的過程中，在7小時內(nèi)釋放八個12.5mg劑量，觀察到的副作用強(qiáng)度是低的(總劑量100mg)。類似地，在本實(shí)施例的200mg/15小時分次給藥研究的前四分之一階段，在3小時內(nèi)釋放四個12.5mg的劑量，觀察到的副作用強(qiáng)度是低的(總劑量50mg)。另一方面，副作用(尤其是全身性介導(dǎo)的而非舍曲林和胃腸道的直接接觸而介導(dǎo)的震顫和眩暈)可通過控制口服后的全身性循環(huán)中的最大舍曲林濃度而改善。在此實(shí)施例，16×12.5mg分次給藥給出Cmax為32ng/ml，副作用嚴(yán)重性極低。另一方面，200mg團(tuán)塊給藥給出Cmax為74ng/ml，并表現(xiàn)出顯著的副作用。實(shí)施例2此實(shí)施例證明舍曲林的緩釋劑型(200mg的劑量分8次在零時及7小時內(nèi)的每小時給藥)相對于200mg團(tuán)塊單劑量導(dǎo)致了降低的副作用嚴(yán)重性。在雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照的平行組研究中，將健康的男性受試者分成三組。組A(n＝14)以兩個100mg舍曲林即釋片劑(ZOLOFTR)接受200mg舍曲林劑單劑量(“團(tuán)塊給藥”組)。用50ml水將該片劑給藥。組A在7小時內(nèi)的每小時也接受50ml安慰劑溶液。安慰劑溶液含乳糖，薄荷醇。組B(n＝16)，接受相同的總劑量，在7小時內(nèi)以每小時一個25mg劑量的速率給藥25mg舍曲林在50ml水中的溶液(“分次給藥組”)。B組也在第一次給藥時接受兩片安慰劑。C組(n＝15)在合適的對應(yīng)時間點(diǎn)接受安慰片和安慰溶液。所有受試者均在禁食過夜后給藥。在給藥前，給藥后的0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，11，13，15，17，24，48，72，96，120和144小時取血樣。也以相同的方式測血藥濃度，Cmax，Tmax和AUC。此實(shí)施例的血漿藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)見于表2-1中。給藥和每次采血樣前，每個受試者填一個調(diào)查表，其由如實(shí)施例1所述的一系列“直觀模擬標(biāo)度”構(gòu)成。共有45個受試者完成了此項(xiàng)研究。在30個時間點(diǎn)評價(jià)了三種副作用，獲得了共4,500個直觀模擬標(biāo)度評價(jià)值。表2-1證明反映在AUC中的A和B組的兩個給藥組的總的全身性舍曲林暴露是類似的。對于分次給藥組，如所料，Cmax是較低的而Tmax是較長的，因?yàn)榻o藥在7小時內(nèi)進(jìn)行而非單一的團(tuán)塊劑型。200mg團(tuán)塊給藥組的四個受試者在2.6，2.8，2.8和3.8小時嘔吐。這四個受試者的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)沒包括在表2-1的平均中。7小時分次給藥方案的一個受試者在12.6小時嘔吐。由于這發(fā)生在此個體的Tmax后3.5小時，其數(shù)據(jù)沒包括在分次給藥組的平均分析中。分別在團(tuán)塊給藥組和分次給藥組中觀察到4次和1次嘔吐事件表明，7小時分次給藥表現(xiàn)出較低的嘔吐發(fā)生率，同時提供藥物動力學(xué)AUC所示的治療的舍曲林劑量。如實(shí)施例1所述進(jìn)行副作用直觀模擬標(biāo)度數(shù)據(jù)分析。表2-2證明了8小時分次給藥治療的舍曲林誘導(dǎo)的副作用的總體嚴(yán)重性較低。因此，副作用可通過控制舍曲林釋放入胃腸道的速率而緩解。實(shí)施例2從而證明以200mg/7hr＝28.6mg/hr(或更慢)的速率釋放導(dǎo)致副作用嚴(yán)重性的降低(表2-2)。實(shí)施例2也證明含有少于200mg舍曲林的緩釋劑型也有有益的副作用特征。在進(jìn)行本實(shí)施例前半部分的過程中，在3小時內(nèi)釋放四個25mg劑量，觀察到的副作用強(qiáng)度是低的(總劑量100mg)。正如實(shí)施例1，副作用(尤其是震顫和眩暈)可通過控制口服給藥后的全身性循環(huán)中的最大舍曲林濃度而改善。在此實(shí)施例中，8×25mg分次給藥給出Cmax為46ng/ml，而200mg團(tuán)塊給藥給出Cmax為75ng/ml。該8×25mg分次給藥方案表現(xiàn)出比團(tuán)塊給藥方案更低的副作用嚴(yán)重性。表2-1以單劑量給藥，或以7個25mg劑量在8小時內(nèi)每小時給藥的200mg劑量的舍曲林藥物動力學(xué)(平均值)表2-2各種副作用的平均累加直觀模擬得分?jǐn)?shù)據(jù)，每組中全部15個受試者的平均，見于說明書中“平均累加得分”的解釋平均累加得分實(shí)施例3此實(shí)施例證明當(dāng)舍曲林直接給藥于胃腸道的各個部分時，其吸收是不同的。在到達(dá)橫或降結(jié)腸前釋放大部分舍曲林的劑型比在橫或降結(jié)腸中釋放顯著量的舍曲林的劑型給出更高的全身性舍曲林暴露。兩組六個志愿者(A和B組)的每個用不同的四種方式交叉的方案給藥200mg舍曲林或安慰劑。給藥是通過(1)口服片劑，或(2)通過鼻腸管將溶液注入胃，十二指腸，或小腸的回盲腸區(qū)，或(3)通過肛門插管注入橫結(jié)腸。在四種不同的情況下，A組接受(1)口服舍曲林即釋片加注入胃中的安慰劑溶液，或(2)口服安慰劑片加注入胃中的舍曲林溶液，或(3)口服安慰劑片加注入小腸的回盲接頭處的舍曲林，(4)口服安慰劑片加注入小腸的回盲接頭處的安慰劑溶液。在四種不同的情況下，B組接受(1)口服舍曲林即釋片加注入十二指腸中的安慰劑溶液，或(2)口服安慰劑片加注入十二指腸中的舍曲林溶液，或(3)口服安慰劑片加注入橫結(jié)腸的舍曲林，(4)口服安慰劑片加注入橫結(jié)腸的安慰劑溶液。口服舍曲林制劑分兩個100mg片給藥。以20ml/min的速率給藥作為2mg/ml溶液的注入劑5分鐘。給藥前，給藥后0.5，1，1.5，2，4，6，8，10，12，16，24，36，48，72，96，120，144，192和240小時采血樣。也按實(shí)施例1測定舍曲林血藥濃度，Cmax，Tmax和AUC。該實(shí)施例的血漿藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)示于表3-1中。表3-1提供了各種給藥方案的所測得的平均Cmax，Tmax和AUC。注入胃和十二指腸區(qū)給出的AUC(總?cè)硇员┞?是口服片劑給藥后測得AUC的79％和110％。因此，從胃腸道的這些區(qū)域的吸收(除了更遠(yuǎn)的區(qū)域，因?yàn)榻o藥的材料隨著時間而遠(yuǎn)移)類似于從口服片劑的吸收。注入小腸的回盲區(qū)產(chǎn)生的AUC為口服片劑后測得的62％。因此，該回盲區(qū)(除了更遠(yuǎn)的區(qū)域)具有有限的吸收舍曲林的能力。注入橫結(jié)腸引起的AUC為口服片劑所測得的16％。因此，橫(和更遠(yuǎn)的降)結(jié)腸具有更有限的吸收舍曲林的能力。表3-1釋放到胃腸道的各個部分的200mg舍曲林的藥物動力學(xué)<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="826">A組給藥途徑C最大(ng/ml)T最大(小時)AUC0-最后(ng·小時/ml)口服片劑39.97.01174.5胃注入35.67.0923.1回盲注入27.35.0727.1B組給藥途徑C最大(ng/ml)T最大(小時)AUC0-最后(ng·小時/ml)口服片劑44.76.71153.4十二指腸注入48.83.71270.3結(jié)腸注入10.94.4179.4</table></tables>實(shí)施例4此實(shí)施例說明制備緩釋舍曲林親水性骨架片，其以基于其組成，大小和形狀的不同的速率釋放舍曲林。此方法包括(1)混合除了硬脂酸鎂外的表4-1，4-2和4-3所示的全部組分；(2)篩選并再混合該相同的組分；(3)加入并混合硬脂酸鎂；并將最終的混合物壓片。在大小為200-350g的批中，用Turbula振動儀系統(tǒng)(Basal，瑞士)將舍曲林鹽酸鹽在合適的缸中與除了硬脂酸鎂外的所有的其它成分混合15分鐘。接著，將該混合物通過20目篩并再振搖15分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并振搖該混合物2分鐘。用常規(guī)的壓片機(jī)(ManestyF-Press，ManestyMachines，Liverpool，England)將終混合物壓成片劑，用實(shí)施例4A-4M的1/4英寸×3/4英寸被膜的工具沖孔，實(shí)施例4N和4O的13/32英寸的標(biāo)準(zhǔn)圓凹面(SRC)沖孔，實(shí)施例4P-4X的1/4英寸×1/2英寸被膜的工具沖孔，或者實(shí)施例4Y-4AD的1/4英寸×9/16英寸被膜的工具沖孔。通過直接壓縮各組分的混合物制備的組合物分別以200mgA舍曲林/片概述在表4-1(實(shí)施例4A-4O)，以100mgA舍曲林/片示于表4-2(實(shí)施例4P-4X)，以50mgA舍曲林/片示于表4-3(實(shí)施例4Y-4AD)。表4-1在F-Press上以200mg/片的劑量直接壓制的緩釋親水性骨架片劑組合物<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="834">實(shí)施例舍曲林化合物％*HPMCK100LV1％HPMCK4M2％乳糖％DCP3％MgSt4％片重(mg)4A29.824.95.0-39.31.07504B29.834.95.0-29.31.07504C29.841.68.2-19.41.07504D39.824.95.0-29.31.05624E29.824.95.039.3-1.07504F29.834.95.029.3-1.07504G29.841.68.219.4-1.07504H39.824.95.029.3-1.05624I30.020.010.038.0-2.07504J30.015.015.038.0-2.07504K30.050.010.08.0-2.07504L30.033.316.718.0-2.0750</table></tables>1HPMC指羥丙基甲基纖維素，MethocelK100LV(DowChemical，Midland，MI)2HPMC指羥丙基甲基纖維素，MethocelK4M(DowChemical，Midland，MI)3DCP指二元的磷酸鈣二水合物，Emcompress(EdwardMendellCo.，Surrey，UK)4MgSt指硬脂酸鎂*舍曲林化合物％反映達(dá)到200mgA所需的舍曲鹽的量。表4-2在F-Press上以100mg/片的劑量直接壓制的緩釋親水性骨架片劑組合物1HPMC指羥丙基甲基纖維素，MethocelK100LV(DowChemical，Midland，MI)2HPMC指羥丙基甲基纖維素，MethocelK4M(DowChemical，Midland，MI)3MgSt指硬脂酸鎂*舍曲林化合物％反映達(dá)到200mgA所需的舍曲鹽的量。表4-3在F-Press上以50mg/片的劑量直接壓制的緩釋親水性骨架片劑組合物1HPMC指羥丙基甲基纖維素，MethocelK100LV(DowChemical，Midland，MI)2HPMC指羥丙基甲基纖維素，MethocelK4M(DowChemical，Midland，MI)3MgSt指硬脂酸鎂*舍曲林化合物％反映達(dá)到200mgA所需的舍曲鹽的量。實(shí)施例5表5-1所示的實(shí)施例4的選擇的緩釋骨架片用體外的緩釋溶出度測試步驟測試，其用反相HPLC分析定量舍曲林以測定以總劑量的百分?jǐn)?shù)表示的舍曲林釋放，如下述。舍曲林的緩釋劑型在美國藥典XXIII(USP)，溶出度測定，第711章，儀器2所公開的標(biāo)準(zhǔn)USP旋轉(zhuǎn)槳儀中測試。槳以50rpm旋轉(zhuǎn)并且溶出在作為測試介質(zhì)的用KOH調(diào)pH至4.0的含0.075MNaCl的900mL的乙酸鹽緩沖液中(0.13M乙酸)中于37℃下進(jìn)行。蓋上溶出的容器以防蒸發(fā)。在測試開始(即將該劑型插入儀器中)后的指定的時間，從測試介質(zhì)中取出過濾的等份樣(一般2或10ml)并通過反向HPLC如下分析舍曲林。通過反相HPLC如下進(jìn)行舍曲林定量。將20μl的固定體積注入分析柱(150mm長×3.9mm直徑Nova-PacC-18柱)。恒組成溶劑流動相由體積百分比為40/15/45的水性乙酸鹽緩沖液，甲醇和乙腈組成。水性乙酸鹽緩沖液如下制備(1)將2.86ml冰醋酸加入置于冰浴中的帶有磁力攪拌棒的1000ml錐形燒瓶中；(2)攪拌下將3.48ml三乙胺加入燒瓶中；(3)并將燒瓶加到刻度并良好混合。向水性乙酸鹽緩沖液(40％)中加入HPLC級的甲醇(15％v/v)和HPLC級乙腈(45％v/v)。混合充分后，真空過濾流動相并用0.45μmPTFE濾膜(Lid-X305，一次性固液分離器)脫氣。流動相流速為1.8ml/min，在254nm下用UV檢測舍曲林。報(bào)告為溶解的舍曲林百分?jǐn)?shù)對時間的溶出度結(jié)果示于表5-1(n＝3片)。實(shí)施例4P，4Q，4V，4X，4Z，4AB，4AC，和4AD滿足溶出度標(biāo)準(zhǔn)且是本發(fā)明的緩釋實(shí)施方案。沒測試表4-1，4-2和4-3的其它配方，但其也是本發(fā)明的緩釋實(shí)施方案。表5-1表4-1，4-2和4-3所示的親水性骨架片組合物的體外舍曲林緩釋<tablesid="table18"num="018"><tablewidth="836">實(shí)施例Q1(％)Q4(％)Q8(％)Q12(％)Q16(％)Q24(％)4P13.226.641.456.170.089.74Q9.620.432.447.860.275.24V6.320.940.254.065.182.14X8.924.844.161.373.792.24Z11.325.843.059.073.388.44AB5.016.428.740.451.970.74AC5.719.637.354.970.492.24AD9.628.552.072.486.296.8</table></tables>Q＝代表3片的平均值的藥物釋放百分?jǐn)?shù)的報(bào)告值。實(shí)施例6此實(shí)施例證明某些舍曲林副作用(如惡心，反胃和腹瀉)部分地或主要由口服的舍曲林與上胃腸道的直接接觸而介導(dǎo)，而非通過吸收后全身性循環(huán)中存在的舍曲林而介導(dǎo)。通過口服給藥表現(xiàn)出緩釋前的延遲釋放劑型(即延遲加緩釋劑型)的舍曲林而避開胃可因此進(jìn)一步改善局部介導(dǎo)的舍曲林副作用。在一小組的較大的雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照的平行組研究中，將健康男性受試者分成兩組(研究I)。A組分兩個100mg舍曲林片(Zoloft市售100mg片劑)接受單一的200mg舍曲林劑量(“團(tuán)塊給藥組”)。用50毫升水給藥該片。B組接受兩片安慰劑。所有的受試者在禁食過食后給藥。在給藥前，給藥后的0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，20，22，24，36，48，72，96，120，144，168，192和240小時取血樣。用毛細(xì)管氣相色譜測定血漿舍曲林濃度?？偟娜硇詫ι崆值谋┞锻ㄟ^測量每給定組中每一受試者的血漿舍曲林濃度對時間的曲線下的面積(AUC)，然后計(jì)算該組的平均AUC而測定。Cmax是在受試者中觀察到的最大血漿舍曲林濃度。Tmax是達(dá)到Cmax的時間。給藥200mg舍曲林后，平均Cmax為74ng/ml，平均Tmax為6小時，而平均AUC為1646ng-hr/ml(15個受試者的平均)。進(jìn)行類似的第二研究(研究II)。給藥200mg舍曲林后，平均Cmax為75ng/ml，平均Tmax為5.4hr，平均AUC為1744ng-hr/ml(11個受試者的平均)。200mg劑量組的四個受試者在2.6，2.8，2.8和3.8小時嘔吐。這四個受試者的數(shù)據(jù)沒被包括在藥物動力學(xué)平均值內(nèi)。給藥和每次采血樣前，每個受試者填一個調(diào)查表，其由一系列“直觀模擬標(biāo)度”構(gòu)成，其中要求每個受試者在某些可能的副作用的嚴(yán)重性上根據(jù)0-10評等級。受試者被告知“0”意味著無作用而“10”指最壞的可能作用。指示受試者介于0到10的中度的副作用。共有30個受試者完成了研究I，A，B組各有15人。對于在30個時間點(diǎn)評價(jià)的每一種副作用來說，獲得了共900個直觀模擬標(biāo)度評價(jià)值。共29個受試者完成了研究IIA組有14人而B組有15人。對于在30個時間點(diǎn)評價(jià)的每種副作用來說，得到了870個直觀模擬標(biāo)度評價(jià)值。圖6表示研究I中血漿舍曲林濃度與平均的自報(bào)告的惡心的直觀模擬得分間的關(guān)系。如下得到稱為藥物動力學(xué)-藥效關(guān)系圖(“PK/PD圖”)的此圖。對A組中的15個受試者，在每個采血樣時間點(diǎn)將血漿舍曲林濃度平均以得到每個時間點(diǎn)的A組的平均舍曲林濃度。類似地，對A組的15個受試者，在每個時間點(diǎn)將惡心的直觀模擬得分值平均。將每個時間點(diǎn)的平均的惡心得分(Y軸)對相應(yīng)的時間點(diǎn)的舍曲林血漿濃度(X軸)作圖。圖上的箭頭證明PK/PD關(guān)系隨著時間而演變。圖6的PK/PD圖表現(xiàn)出200mg團(tuán)塊劑量的“順時針滯后”。因此，隨著時間流逝，惡心得分和血漿舍曲林濃度均增加直到惡心得分在低于Cmax的血漿舍血林濃度時達(dá)到最大值。當(dāng)達(dá)到Cmax(～70ng/ml)時，惡心得分降到較低的值。隨著隨后的血漿舍曲林濃度降低，認(rèn)為惡心得分值低于在先前的時間點(diǎn)的相同的血漿舍曲林濃度所測得的得分。此“順時針滯后”(或“Proteresis”)符合這樣的解釋，即舍曲林誘導(dǎo)的惡心顯著地通過舍曲林與GI道的直接接觸而介導(dǎo)而非完全由全身性血中存在的舍曲林而介導(dǎo)，由于平均惡心得分并非單調(diào)地相關(guān)于血漿舍曲林濃度。在口服后的早期時間點(diǎn)(0-3hr)，口服給藥的舍曲林主要與胃接觸。由于惡心并非直接單調(diào)地相關(guān)于血漿舍曲林濃度，并明顯主要由與胃腸道的接觸而局部介導(dǎo)，在下部的胃腸道如十二指腸或空腸中釋放舍曲林會導(dǎo)致與上胃腸道壁的接觸時間減少，并從而減少惡心。研究I中，腹瀉也在其副作用得分對血漿舍曲林濃度曲線中表現(xiàn)出順時針滯后。在給藥后3小時得到最大腹瀉得分，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)地早于這些受試者中觀測到的平均血漿Tmax的6小時。因此，延遲口服舍曲林的釋放直到穿過胃會導(dǎo)致較少的腹瀉。如上述，在研究2中，四個受試者表現(xiàn)出反胃。這些受試者的副作用反胃的個體PK/PD圖表現(xiàn)出順時針滯后。因此，延遲口服舍曲林的釋放直到通過胃會減少反胃。實(shí)施例7此實(shí)施例說明制備本發(fā)明的緩釋舍曲林多顆粒的方法，其包括用微晶纖維素作為球化劑，水作為成粒劑，通過旋轉(zhuǎn)造粒法制備未包衣的舍曲林多顆粒核直到達(dá)到平均粒徑＞1mm。用帶有轉(zhuǎn)子插入物的流化床處理器(GlattGPCG-1，GlattAirTechniques，Ramsey，NJ)制備舍曲林多顆粒。轉(zhuǎn)筒中裝有300g舍曲林藥物和300g微晶纖維素作為球化劑。然后，切向噴水到藥物和微晶纖維素的旋轉(zhuǎn)床中直到達(dá)到凝聚終點(diǎn)(由平均粒徑定義)。完成?；螅谛D(zhuǎn)式流化床中干燥多顆粒直到其水含量低于2％(通過干燥失重或LOD測定)。這些多顆粒的組成和主要工藝參數(shù)列于表7-1中。表7-1旋轉(zhuǎn)造粒加工中所用的緩釋舍曲林多顆粒組成和主要工藝參數(shù)<tablesid="table19"num="019"><tablewidth="832">實(shí)施例號舍曲林*(克)Avicel(克)水(克)轉(zhuǎn)子速度(rpm)噴霧速度(g/min)終點(diǎn)LOD(％H2O)平均粒徑(μm)7A300300110064015-20491200</table></tables>*鹽酸鹽形式的舍曲林量實(shí)施例8此實(shí)施例說明制備本發(fā)明的緩釋舍曲林多顆粒劑的方法，其以不同速率釋放，這取決于緩釋包衣的厚度。此法包括(1)用有或無微晶纖維素作為制粒劑和水或粘合劑溶液通過旋轉(zhuǎn)制粒法制得未包衣的舍曲林多顆粒核；和(2)在核上施加限速包衣。此實(shí)施例進(jìn)一步評價(jià)了緩釋多顆粒劑的釋放特征。用裝有轉(zhuǎn)子插入物的流化床加工器(GlattGPCG-1，GlattAirTechniques，Ramsey，NJ)制備舍曲林多顆粒劑。該轉(zhuǎn)筒中裝有300-500克舍曲林藥物和0-500克微晶纖維素作為球化劑。切向噴入水，增塑的羥丙基甲基纖維素(OpadryTM)或聚乙烯吡咯烷酮(PovidoneC15)粘合劑溶液(10％固體濃度)到旋轉(zhuǎn)床中直到達(dá)到凝聚終點(diǎn)(由平均粒徑定義)。在這些制劑的制備過程中，靶平均粒徑介于100-1400μm。完成制粒后，在旋轉(zhuǎn)式流化床中干燥最終的多顆粒直到其水份含量少于2％(干燥失重，LOD測定)。用水作為成粒劑制備的多顆粒劑的組成的總結(jié)詳述于實(shí)施例8A-8F的表8-1中。利用由水性O(shè)padry或Povidone溶液組成的粘合劑溶液作為成粒劑的該制劑制備過程中的多顆粒核組成，制備參數(shù)和所產(chǎn)生的最終平均粒徑的總結(jié)示于實(shí)施例8G-8S的表8-2中。表8-1用水作為成粒劑的旋轉(zhuǎn)制粒過程中所用的舍曲林多顆粒核組成和制備參數(shù)(a)噴射碾磨的舍曲林鹽酸鹽＜10μm(b)LOD-干燥失重。表8-2用粘合劑溶液作為成粒劑的旋轉(zhuǎn)造粒過程中所用的舍曲林多顆粒核組成和制備參數(shù)OC指OpadryTMClear，增塑的羥丙基甲基纖維素PVP指PovidoneC15，增塑的聚乙烯吡咯烷酮。接著，在旋轉(zhuǎn)流化床(GlattGPCG-1，GlattAirTechniques，Ramsey，NJ)中用限速包衣噴灑包被舍曲林多顆粒核顆粒(實(shí)施8D)直到達(dá)到所需終點(diǎn)(包衣重％)。此實(shí)施例中，限速包衣由稀釋到25％固體的增塑的乙基纖維素(SureleaseTM)懸浮液和羥丙基甲基纖維素(OpadryTM，Colorcon，Inc.)組成，重量比為85％SureleaseTM對15％OpadryTM。將該包衣施加到按本實(shí)施例所制的多顆粒核顆粒上到包衣含量介于5wt％到25wt％。實(shí)施例9此實(shí)施例說明制備緩釋舍曲林非可蝕性骨架片。此方法包括(1)混合除了硬脂酸鎂外的全部組分；(2)篩選并再混合該相同的組分；(3)加入并混合硬脂酸鎂；并(4)將最終的混合物壓片。此實(shí)施例進(jìn)一步用本說明書所述的體外測試評價(jià)了該骨架片的舍曲林體外釋放特征。在大小為100g的批中，用Turbula振動儀系統(tǒng)(Basal，瑞士)將舍曲林在合適的缸中與除了硬脂酸鎂外的所有的其它成分混合10分鐘。接著，將該混合物通過40目篩并再混合5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并混合5分鐘。用ManestyF-Press，(ManestyMachines，Liverpool，England)，將終混合物壓成片劑，使用頂對底的直徑比為1∶3而高對底邊比為2∶5的錐形片劑加工工具沖孔。直接壓縮該配方混合物所制的以127mgA舍曲林/片的組合物概要示于表9-1中。表9-1在F-Press上通過直接壓縮所制的劑量為127mgA/片的緩釋非可蝕性骨架片劑組合物1EthocelTM，EthylcelluloseNFStandardPremium，viscosity10，DowChemical*鹽酸鹽形式的舍曲林化合物量用實(shí)施例5所述的緩釋劑型的體外測試步驟測試最終的緩釋非可蝕骨架片。結(jié)果示于表9-2中(n＝1片)。此非可蝕骨架片滿足溶出度標(biāo)準(zhǔn)并是本發(fā)明的緩釋實(shí)施方案。表9-2表9-1中的非可蝕性骨架片組合物在含有0.075MNaCl，pH4.0的900ml0.13M乙酸鹽緩沖液中于37℃下的體外舍曲林緩釋(在配有漿速設(shè)置為50rpm的USP儀#2中)Q＝釋放的藥物報(bào)告值％代表一片↑指由于80％的釋放沒有發(fā)生在24小時的測試期內(nèi)，舍曲林釋放速率基于24小時時間點(diǎn)而計(jì)算。實(shí)施例10此實(shí)施例證明有機(jī)酸具有升高舍曲林鹽酸鹽的溶解度的能力。該酸通過將候選酸溶于水中，然后在該酸溶液中攪拌過量的舍曲林鹽酸鹽至少8小時而篩選。然后，通過HPLC分析測定上清液中舍曲林的濃度。此試驗(yàn)結(jié)果列于下表10-1中。表中所列的大部分酸成功地升高了舍曲林鹽酸鹽的溶解度(正常溶解度2.5mg/ml)。表10-1<tablesid="table26"num="026"><tablewidth="835">馬來酸7006.4L-天冬氨酸105.5酒石酸14005.5L-谷氨酸125.4富馬酸113.1鞣酸20002.8D，L-酪氨酸6002.2</table></tables>基于該篩選試驗(yàn)，優(yōu)選的酸為蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸，和己二酸。馬來酸，L-天冬氨酸，酒石酸和L-谷氨酸也顯著地改進(jìn)舍曲林鹽酸鹽溶解度。一些在核中帶有該酸的控釋劑型會比沒有這些酸的效果更好。對于釋放藥物溶液的基于滲透的制劑尤其是這樣。實(shí)施例11此實(shí)施例通過類似于實(shí)施例10中用于鹽酸鹽的方法證明有機(jī)酸具有升高舍曲林乙酸鹽的溶解度的能力。賦形劑，賦形劑濃度和舍曲林溶解度列于下表11-1中?；谶@些結(jié)果，包括于劑型中的需要增加舍曲林乙酸鹽溶解度的優(yōu)選的酸是抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸和烏頭酸。表11-1<tablesid="table27"num="027"><tablewidth="772">賦形劑賦形劑濃度(mg/ml)舍曲林溶解度(mg/ml)抗壞血酸400＞425異抗壞血酸400＞330檸檬酸600146乳酸213＞294天冬氨酸7110谷氨酸12108烏頭酸500＞92衣康酸15072琥珀酸7728沒有-64</table></tables>實(shí)施例12此實(shí)施例通過類似于實(shí)施例10中用于鹽酸鹽的方法證明有機(jī)酸和三種鈣鹽具有升高舍曲林乳酸鹽在水中溶解度的能力。賦形劑，水性測試溶液中賦形劑濃度和舍曲林乳酸鹽溶解度列于下表12-1中。舍曲林乳酸鹽在水中的溶解度為約125mg/ml。下列數(shù)據(jù)表明八種有機(jī)酸溶液具有約相同于或高于125mg/ml的溶解度的舍曲林乳酸鹽，己二酸，異抗壞血酸，衣康酸，檸檬酸，天冬氨酸，谷氨酸，組氨酸和抗壞血酸。同時，這些酸中兩種的混合物溶液也具有高溶解度；抗壞血酸和天冬氨酸。舍曲林乳酸鹽溶解度在鈣鹽溶液，單獨(dú)(檸檬酸鈣)或混合有抗壞血酸中也有高溶解度。表12-1實(shí)施例13舍曲林氯鹽和全部舍曲林乳酸鹽和舍曲林乙酸鹽在高氯離子濃度存在的較低溶解度提示核制劑優(yōu)選于舍曲林保持在溶液中的，即其在存在氯離子時，不沉淀或形成凝膠狀材料。通過下列篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在存在氯離子時某些有機(jī)酸和鹽抑制舍曲林的沉淀或膠凝。舍曲林乳酸鹽單獨(dú)(作為對照)或與候選的賦形劑一起溶解在水中。然后，加入氯化鈉(作為濃縮液)并觀測結(jié)果。若該溶液保持澄清和液態(tài)，則認(rèn)為賦形劑是有益的。加入到保持澄清溶液的賦形劑溶液中的氯離子越多，該賦形劑越有益。下表13-1表明該篩選試驗(yàn)的結(jié)果，表明所有的測試賦形劑均增加氯化物溶液中舍曲林濃度。表13-1實(shí)施例14篩選有機(jī)化合物(增溶劑)增加舍曲林乳酸鹽在含或不含氯化物的水溶液中的溶解度的能力。加入過量的舍曲林乳酸鹽到候選的增溶劑以及大多數(shù)情況下的有機(jī)酸的水溶液中。有機(jī)酸在這些溶液中是飽和的而其它增溶劑的濃度如表14-1所示。測定平衡舍曲林溶解度。然后，加入NaCl到該飽和溶液中并測定最終的舍曲林濃度。這些篩選試驗(yàn)的結(jié)果總結(jié)于表14-1中。表14-1<tablesid="table30"num="030"><tablewidth="1242">增溶劑增溶劑濃度(mg/ml)有機(jī)酸舍曲林溶解度(mg/ml)NaCl濃度(mM)舍曲林濃度(含NaCl)1無(對照)-無12515052單辛酸甘油酯10抗壞血酸1601501603三乙酸甘油酯100抗壞血酸1701501704丁酸甘油酯50無1201501205二乙酸甘油酯50抗壞血酸1201501206Imwitor31210抗壞血酸1201501207Imwitor37510抗壞血酸1201501208Imwitor74250無1201501209Imwitor98850無14010014010檸檬酸三乙酯50抗壞血酸16015016011PluronicL3150無12010012012CremophoreEL50抗壞血酸12015012013蔗糖乙酸酯異丁酸酯50抗壞血酸120*15012014辛基乳酸鈉50抗壞血酸12015012015蔗糖單月桂酸酯50無15015015016月桂基乳酸鈉50抗壞血酸12015012017Span8050抗壞血酸120150120</table></tables>實(shí)施例15此實(shí)施例說明舍曲林的增溶劑也可增加舍曲林的溶出速率。候選賦形劑對舍曲林溶出速率的作用通過加入固體藥物，候選的增溶賦形劑以及某些情況下的其它賦形劑如有機(jī)酸和滲透劑(如糖)到1.8ml離心管中而測定。在微量離心機(jī)中以14KG旋轉(zhuǎn)該樣品管5分鐘以壓實(shí)粉末。加入150μl胃的緩沖液到該壓實(shí)的粉末并稍微攪拌該樣品，然后在微量離心機(jī)中以14KG旋轉(zhuǎn)2分鐘。然后，從離心機(jī)中移出樣品并讓其無干擾靜置直到溶液被移出。在胃緩沖液加入該粉末堆后共十分鐘后，從樣品中移出溶液，并用HPLC分析以測定舍曲林濃度。從上清液中測定的溶解的舍曲林濃度作為溶出的頭十分鐘內(nèi)的時間的函數(shù)計(jì)算溶出速率(mg舍曲林/ml-min)。這些溶出速率和測定的賦形劑混合物總結(jié)于下表15-1中。如所示，與單獨(dú)的舍曲林相比和與舍曲林和抗壞血酸相比，幾種含增溶劑的賦形劑混合物顯著(約3X或更高)增加舍曲的溶出速率。表15-1實(shí)施例16此實(shí)施例說明制備滲透片的方法，該片包括被半透性不對稱膜包衣包圍的含有舍曲林的片核。用6.5英寸直徑的研杵，用檸檬酸和微晶纖維素(AvicelPH102，F(xiàn)MC)手動研磨舍曲林鹽酸鹽10分鐘。然后，用刮勺攪拌60秒將硬脂酸鎂作為潤滑劑混入。舍曲林鹽酸鹽對檸檬酸對微晶纖維素對硬脂酸鎂的重量比為8.5∶63.8∶23.7∶4；總重量為10克。在裝有壓力表和3/8英寸凹孔的改進(jìn)的液壓千斤頂(Dayton制造)中于2500PSI壓力下2秒鐘，將混合物壓成470mg片。所得片劑的大小為3/8英寸直徑和1/4英寸厚。用LDCS-20盤式包衣器(VectorCorp.)以每分鐘20克的噴速，入口溫度為40℃和氣流量為40cfm，將半透膜包衣(如96年6月10日授權(quán)的題目為不對稱膜在釋放裝置中的應(yīng)用的美國專利申請No.397,974所述)施用到這些片上。包衣溶液含10％重量醋酸纖維素(EastmanChemical，CA398-10)，2.5％聚乙二醇(BASF，PEG3350)，15％水和72.5％丙酮。測試前在50℃下干燥該包衣的片一小時。干燥后，所用的包衣材料的重量為總重量的15.4％。這些片劑含50mgA/片劑量的舍曲林。實(shí)施例17用基本上與實(shí)施例16所述的制備片核和施加不對稱膜包衣到該核上的相同方法制備滲透釋放片。該核的組成和包衣溶液變化于實(shí)施例16所用的那些(如表17-1所示)。實(shí)施例16列于表17-1以便比較。所示的明顯的核組成改變包括舍曲林劑型，增溶劑的類型和量，以及滲透劑的類型和量。根據(jù)需要改變粘合劑(Avicel)，潤滑劑(硬脂酸鎂)和增溶劑的量以獲得良好的制片和濕潤性能。這些片劑含50mgA/片劑量的舍曲林。表17-1IM＝Imwitor312Capmul＝CapmulMCMTween＝Tween80CA＝醋酸纖維素398-10MC＝單辛酸甘油酯Mgst.＝硬脂酸鎂Klucel＝KlucelEFEC＝EthocelS-100PEG＝聚乙二醇3350Myrj＝Myrj52SLS＝十二烷基硫酸鈉實(shí)施例18除了在溶出儀中使用750ml的溶液和攪拌速度為100rpm外，按實(shí)施例5所述的步驟測定實(shí)施例16和17所述的選擇的劑型的舍曲林釋放速率。釋放的舍曲林的分析是通過反相高效液相色譜(RPHPLC)測定。用這些步驟進(jìn)行的釋放速率測試的結(jié)果列于表18-1中。所列的頭兩個劑型，18a和18b(制劑16和17a)，表現(xiàn)出的釋放速率低于本發(fā)明要求的釋放速率且作為對比實(shí)施例被包括。這兩個制劑均含有舍曲林鹽(鹽酸鹽或乳酸鹽)和單獨(dú)的乳糖作為滲透劑且沒有增溶的賦形劑。表18-1中所列的制劑18c，18e和18h都含有增溶賦形劑并且都表現(xiàn)了舍曲林的緩釋，是本發(fā)明的實(shí)施方案。劑型18d，18f和18g是本發(fā)明的延遲加緩釋的實(shí)施方案。類似地，實(shí)施例17(17b-w)中其余的劑型也是本發(fā)明的實(shí)施方案的舍曲林劑型。表18-1實(shí)施例19此實(shí)施例證明基于滲透的舍曲林片劑，其由包圍有舍曲林和賦形劑層，再包有半透性包衣的含有滲透劑和增溶賦形劑的內(nèi)核組成。此實(shí)施例的片劑與其它實(shí)施例的不同之處在于制備了含有酸，粘合劑和增溶劑的內(nèi)核，制片，并置于較大的含藥的片劑的內(nèi)部。用4.5英寸直徑的研杵研磨檸檬酸和微晶纖維素(Avicel，PH102，F(xiàn)MC)5分鐘。然后，加入聚氧乙烯40單硬脂酸酯(Myrj52，BASF)并研磨1分鐘。檸檬酸對微晶纖維素對Myrj的重量比為86.1∶9.8∶4.1，總重量為4克。除了片沖孔是1/4英寸外，按實(shí)施例16所述，將該混合的混合物壓成232mg的片劑。所得的片核直徑為1/4英寸而厚度為1/4英寸。如實(shí)施例17制備外片的混合物。其含有重量比為14∶50∶20∶15∶1的舍曲林乳酸鹽，琥珀酸，乳糖，Avicel和聚氧乙烯脫水山梨醇酯(Tween80，ICI)。通過將200mg含藥物的混合物置于標(biāo)準(zhǔn)的3/8英寸的沖模的底部，然后在其上部放置232mg檸檬酸片并在其上再注入270mg含藥物的混合物而制備最終的片劑。然后，用相同于實(shí)施例16的條件壓制該片。所得的片劑的大小是3/8英寸直徑，1/2英寸厚。用相同于實(shí)施例16的方法將半透膜包衣施用到該片上。類似于實(shí)施例5所述的釋放速率測試結(jié)果表明該舍曲林的滲透劑型是本發(fā)明的實(shí)施方案。實(shí)施例20此實(shí)施例證明制備由包有半透性包衣的雙層片核構(gòu)成的滲透片劑的方法。為形成含藥物的顆粒，混合以下材料并在混合器中濕法制粒50-200克舍曲林及其藥用鹽；250-325克聚環(huán)氧乙烷(分子量為約100,000)以及0-275克聚環(huán)氧乙烷(分子量為約200,000)；10-30克平均分子量為約11,300的羥丙甲基纖維素；以及0-10mg硬脂酸鎂。在片核中制備第二層的第二成粒作用包括約110-140克平均分子量為約5,000,000-7,500,000的聚環(huán)氧乙烷；5-25克平均分子量約為11,300的羥丙甲基纖維素；40-70克蔗糖；以及0-10克硬脂酸鎂。這些成粒作用用于制備第一層含舍曲林而第二層的大部分是可溶脹親水性材料的雙層片核。然后，這些雙層片用含有70％-98％醋酸纖維素(乙?；繛?2％-39.8％)和2-30％的平均分子量為約3350的聚乙二醇的半透包衣包被。在包衣中在該片劑的含舍曲林的側(cè)邊形成至少一個出口通道。實(shí)施例21用透水性外包衣制備滲透釋放片，通過外包衣鉆出釋放孔用作溶解于該片核中所含的水性溶液的舍曲林的通道?；旧习磳?shí)施例17相同的方法制備由14.0wt％舍曲林乳酸鹽，11.0wt％天冬氨酸，47.4wt％蔗糖，25.0wt％AvicelPH101，和2.6wt％硬脂酸鎂組成的片核(總核重是470mg)。然后，用實(shí)施例17所述的方法，用在丙酮中的由6％乙基纖維素(EthocelS-100，DowChemical)，4wt％聚乙二醇(PEG3350，BASF)和8wt％水組成的溶液包衣這些片核從而使得包衣重量為每片70.4mg(總包衣片重是540.4mg)。對于其中的一些片劑，在每個片的每個面鉆出每個直徑為340μm的3個孔(每片共6個孔)。對于第二組片劑，在每片的每面鉆出每個直徑為340μm的18個孔(每個片劑總共36個孔)。用實(shí)施例5所述的0.75升乙酸鹽/鹽水緩沖液測試每種類型的片劑的舍曲林釋放。每種類型的片劑的釋放到受體溶液的舍曲林百分?jǐn)?shù)作為時間的函數(shù)示于下表21-1。兩種類型的片劑都顯示出類似的釋放特征，表明藥物的釋放是主要是滲透驅(qū)動，(或釋放主要是擴(kuò)散的，36個孔的片劑應(yīng)比6個孔的片劑的釋放快約6倍)。表21-1實(shí)施例22此實(shí)施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環(huán)氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，并在ManestyType-F3-Press上將該混合物制片。用丙酮/乙醇中的醋酸纖維素溶液噴霧包衣該片劑以得到總的包衣的片重的14％的最終干燥包衣。在一部分該片劑的一面上，穿過包衣鉆出(通過機(jī)械，激光或其它方式)2mm直徑的孔。在另一部分該片劑中，穿過該片劑的整個中心鉆出2mm直徑的孔。實(shí)施例23此實(shí)施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環(huán)氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，并在ManestyType-F3-Press上將該混合物制片。用9∶1丙酮/甲醇中的醋酸纖維素/羥丙基纖維素(1∶1)溶液噴霧包衣該片劑以得到總的包衣的片重的15％的最終干燥包衣。實(shí)施例24此實(shí)施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與100K分子量的聚環(huán)氧乙烷(PEO-100K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，并在ManestyType-F3-Press上將該混合物制片。用丙酮/乙醇中的醋酸纖維素溶液噴霧包衣該片劑以得到總的包衣的片重的14％的最終干燥包衣。在一部分該片劑的一面上，穿過包衣鉆出(通過機(jī)械，激光或其它方式)2mm直徑的孔。在另一部分該片劑中，穿過該片劑的整個中心鉆出2mm直徑的孔。實(shí)施例25此實(shí)施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環(huán)氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，并在ManestyType-F3-Press上將該混合物制片。醋酸纖維素(2.5％)和PEG-600(2.5％)的丙酮溶液中的蔗糖(50/60目)懸浮液噴霧包衣該片劑。包衣中醋酸纖維素對PEG-600對蔗糖的重量比為1∶1∶2。最終包衣是總包衣的片重的15％。實(shí)施例26此實(shí)施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環(huán)氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，并在ManestyType-F3-Press上將該混合物制片。用醋酸纖維素(2.2％)和HPC(2.2％)的9/1丙酮/甲醇溶液噴霧包衣該片劑。包衣中醋酸纖維素對HPC的重量比為1∶1，而最終的包衣是總的包衣的片重的15％。實(shí)施例27此實(shí)施例描述了穿過中心孔釋放舍曲林的穿孔的包衣的緩釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與乳糖，硬脂酸鎂，以及任選的乙基纖維素和其它賦形劑混合，并在ManestyType-F3-Press上壓片。用乙烯乙酸乙烯酯的甲醇溶液包衣該片。干燥后，包衣重量是未包衣的片劑的總重量的15％。在一部分該片劑的一面上，穿過包衣鉆出(通過機(jī)械，激光或其它方式)2mm直徑的孔。在另一部分該片劑中，穿過該片劑的整個中心鉆出2mm直徑的孔。舍曲林釋放速率隨著該片劑的乙基纖維素含量的變化而變化。實(shí)施例28此實(shí)施例描述了pH引發(fā)的(腸溶包衣的)空間延遲加緩釋舍曲林片劑的制備。如實(shí)施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27制備舍曲林緩釋骨架或滲透或包衣的水凝膠片劑。按表28-1的配方制備包衣制劑。表28-1包衣制劑用FreundHCT-30Hi-Coater將包衣溶液噴涂到舍曲林緩釋片劑上。所用的包衣[Eudragit聚合物+檸檬酸三乙酯+滑石]介于未包衣的片重的5-25％。這些包衣片劑在胃的pH下幾乎不或都不釋放舍曲林，而在移入十二指腸后以緩慢的方式(1mgA/hr-40mgA/hr)釋放舍曲林。實(shí)施例29此實(shí)施例說明制備pH引發(fā)的空間延遲加緩釋舍曲林多顆粒的方法。按實(shí)施例7和8所述制備緩釋舍曲林多顆粒劑。用Wurster底部噴涂流化床加工器(GlattGPCG-1)施用延遲釋放的包衣。典型的延遲釋放包衣水平為～5到～50％。延遲釋放包衣是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL30D-55)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。由于該延遲釋放包衣可溶于pH高于5.5的環(huán)境中，如此制備的多顆粒劑防止舍曲林從低pH的胃中的包衣的顆粒核的釋放，并允許舍曲林從pH大于5.5的小腸和結(jié)腸中的包衣的顆粒核中釋放。實(shí)施例30此實(shí)施例說明在緩釋多顆粒核和pH引發(fā)的延遲釋放膜之間帶有保護(hù)層的pH引發(fā)的空間延遲加緩釋舍曲林多顆粒劑的制備方法。此劑型設(shè)計(jì)改善緩釋核與緩釋膜之間任何物理或化學(xué)的不相容性。此法包括(1)制備緩釋舍曲林多顆粒核；(2)在該核顆粒上施用保護(hù)性包衣；以及(3)在第一包衣上施用第二個，pH敏感性，延遲釋放包衣。按實(shí)施例7和8所述制備緩釋舍曲林多顆粒核。用流化床加工器，在該緩釋核顆粒上噴涂含5％增塑的羥丙甲基纖維(Opadry)溶液的溶液直到施用10％的包衣。用同上的流化床加工器施用延遲釋放包衣(典型地，其是包衣的多顆粒的最終重量的5-50％)。延遲釋放包衣是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL30D-55)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。實(shí)施例31此實(shí)施例說明帶有乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣的pH引發(fā)的空間延遲加緩釋舍曲林包衣片。如實(shí)施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27制備舍曲林緩釋片。然后，在HCT-60Hi-Coater噴涂包衣器(FreundInd.Corp.，Tokyo)中，用乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)的丙酮溶液噴涂包衣該緩釋片。用25％(重量)鄰苯二甲酸二乙基酯(DEP)增塑CAP。噴涂足夠量CAP到該片劑上以產(chǎn)生干燥后相對于未包衣的片床重量為5-50wt％的最終包衣聚合物重量。實(shí)施例32此實(shí)施例說明帶有屏障包衣的pH引發(fā)的空間延遲CAP-包衣的緩釋舍曲林片劑的制備。如實(shí)施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27所述制備舍曲林緩釋片。用HCT-60Hi-Coater噴涂包衣羥丙甲基纖維素(HPMC；Colorcon，Inc)的水溶液。此法中，相對于起始的緩釋片重量，用5wt％HPMC屏障包衣包被片劑。然后，在HCT-60Hi-Coater中，用實(shí)施例31所述的CAP和DEP增塑劑進(jìn)一步噴涂包衣該片。在該片上噴涂足量CAP以便產(chǎn)生干燥后相對于未包衣的片重的5-50wt％的最終的包衣聚合物重。HPMC包衣用作緩釋舍曲林片和pH敏感CAP包衣間的屏障。此屏障包衣防止該CAP包衣例如在胃中的低pH環(huán)境中的過早溶出(或弱化)，可能是由于因舍曲林的存在所致的片內(nèi)部的局部較高的pH所引起。實(shí)施例33此實(shí)施例說明帶有屏障包衣的pH引發(fā)的空間延遲(丙烯酸樹脂包衣的)加緩釋舍曲林片劑的制備。如實(shí)施例4，9，16，17，20，21，22，23，24，25，26和27所述制備舍曲林緩釋片劑。使用HCT-60Hi-Coater，用HPMC(Colorcon，Inc.)的水溶液噴霧包衣緩釋的舍曲林片劑。此法中，用HPMC的5wt％(相對于起始片重)屏障包衣包被該片。按表28-1的配方制備包衣制劑。用FreundHCT-30Hi-Coater將包衣溶液噴涂到HPMC-包衣的緩釋舍曲林片上。所用的丙烯酸樹脂聚合物總重量為舍曲林緩釋片床的5-50％。HPMC內(nèi)涂層用作舍曲林和pH敏感的丙烯酸樹脂包衣間的屏障。此屏障包衣防止丙烯酸樹脂包衣例如在胃中的低pH環(huán)境下的過早溶出(或弱化)，這可能是由于舍曲林的存在所致的片內(nèi)部的局部較高的pH所引起。實(shí)施例34此實(shí)施例說明時間延遲的(水活化的)加緩釋的舍曲林片劑的制備。按實(shí)施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27所述制備緩釋舍曲林片。然后，在諸如HCT-30，HCT-60，或HCT-130Coater(FreundInc)的片劑包衣器中，用水溶性和/或水崩解性延遲層包被這些片。用HPMC水溶液包衣該片直到最終的包衣重量為該包衣片的最終重量的5-50％。越重的包衣在舍曲林開始釋放入使用環(huán)境(胃腸腔)之前產(chǎn)生越長的延遲。該延遲時間可通過引入少到中量弱水溶性聚合物(包括但不限于乙基纖維素(EC)，乙酸纖維素(CA)，丁酸乙酸纖維素)到包衣制劑中而增加。例如，該包衣制劑可由95∶5HPMC/EC到50∶50HPMC/EC，或95∶5HPMC/CA到50∶50HPMC/CA組成。在該混合的聚合物包衣系統(tǒng)的情況下，可能需要調(diào)節(jié)溶劑組成以溶解水溶性和弱水溶性聚合物的混合物。例如，可按需要使用丙酮，乙醇和水的混合物。在使用環(huán)境中，此實(shí)施例的劑型在該包衣聚合物從舍曲林延遲加緩釋片表面溶解期間表現(xiàn)出舍曲林釋放的延遲。延遲后，該舍曲林緩釋片以介于1mg/hr-40mg/hr的速率釋放其中的舍曲林。實(shí)施例35此實(shí)施例說明制備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用制藥工業(yè)中標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備制備片核。混合包括13.8wt％舍曲林乳酸鹽，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，29.5wt％微晶纖維素和38.2wt％果糖的片核成份，然后通過輥壓機(jī)并研磨。然后，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用于在常規(guī)壓片機(jī)上(KilianT-100)制備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側(cè)開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴涂包衣到片上直到片上有10wt％包衣量。實(shí)施例36此實(shí)施例說明制備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用制藥工業(yè)中標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備制備片核。使用包括13.8wt％舍曲林乳酸鹽，5％單月桂酸甘油酯，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，27wt％微晶纖維素和35.7wt％果糖的片核成份來制備片核。開始，單月桂酸甘油酯與14wt％微晶纖維素用乙醇(95％)作為濕法制粒溶劑進(jìn)行濕法制粒。干燥并研磨后，濕顆粒與上述成份(包括余量的微晶纖維素)混合，然后通過輥壓機(jī)并研磨。然后，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用于在常規(guī)壓片機(jī)上(KilianT-100)制備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側(cè)開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴涂包衣到片上。制備一批帶有10wt％包衣的片劑以及一批帶有20wt％包衣的片劑。實(shí)施例37舍曲林乙酸鹽在5ml反應(yīng)瓶中將舍曲林堿(制備AA的化合物，200.2mg)溶于乙酸乙酯(200μl)中。加入冰醋酸(41.2μl)到持續(xù)攪拌的舍曲林堿溶液中。加入另外500μl的乙酸乙酯以便于攪拌。讓該反應(yīng)混合物在室溫下成粒5小時。過濾固體，用10ml乙酸乙酯洗滌并接著在真空箱中40℃干燥20小時。測定產(chǎn)率為16％，mp126℃。實(shí)施例38舍曲林乙酸鹽在10ml反應(yīng)瓶中將舍曲林堿(制備AA的化合物，200mg)溶于己烷(1.5ml)中。加熱該溶液至40℃。加入冰醋酸(41.2μl)到舍曲林堿溶液中。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并接著成粒1小時。過濾固體，并在真空箱中40℃干燥72小時。測定產(chǎn)率為90％，mp126℃。實(shí)施例39舍曲林乙酸鹽將舍曲林鹽酸鹽(125g)在水(1升)和己烷(2.5升)的混合物中制漿。加入NaOH(25％水溶液，35ml)。將舍曲林堿分配到己烷相中。分離己烷層。用己烷(500ml)再次萃取水層。合并己烷層。加熱舍曲林堿的己烷溶液到50℃。加入冰醋酸(23ml)到舍曲林堿溶液中。50℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。冷卻該反應(yīng)混合物到室溫并室溫下攪拌過夜。過濾晶體并用總體積為250ml的己烷洗滌五次。在真空箱中于40℃下干燥該固體48小時。產(chǎn)率為89％，mp126℃。實(shí)施例40單晶體X-射線分析測定了代表性的晶體并在西門子R3RA/V衍射儀，西門子分析X-射線系統(tǒng)公司，6300EnterpriseLane，Madison，WI53719-1173上收集1埃數(shù)據(jù)設(shè)置。原子散射因素取自X-射線晶體學(xué)的國際表。X-射線晶體學(xué)國際表，IV冊，第55，99和149頁，BirminghamKynochPress，1974。SHELXTL系統(tǒng)方便了所有的晶體學(xué)計(jì)算(G.M.Sheldrick，SHELXTL使用手冊，Nicolet儀器公司，5225VeronaRd，Madison，WI53711，1981)。在室溫下收集所有衍射儀數(shù)據(jù)。下表40-1總結(jié)了相關(guān)晶體，數(shù)據(jù)收集和提純參數(shù)。通過直接法獲得了試驗(yàn)結(jié)構(gòu)。常規(guī)精制該試驗(yàn)結(jié)構(gòu)。差異圖說明了在二重軸上有少量水。提純表明此水的布居數(shù)為0.25。若可能，計(jì)算氫位置。通過差異Fourier技術(shù)定位甲基氫和氮上的氫。未定位水上的氫。加入氫參數(shù)到此結(jié)構(gòu)因素計(jì)算中，但未提純。在最小二乘方精制的最終循環(huán)中計(jì)算的位移全部低于其相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差的0.1。最終的R-指數(shù)為8.97％。最終差異Fourier表明無丟失的或錯放的電子密度。示于圖1的提純結(jié)構(gòu)用所說SHELXTL使用手冊所示的SHELXTL作圖盒作圖。未建立絕對的構(gòu)型。表40-1表40-2原子坐標(biāo)(×104)和相當(dāng)?shù)耐凰匚灰葡禂?shù)(埃2×103)*相當(dāng)?shù)耐凰豒定義為正交的Uij張量的痕量的三分之一實(shí)施例41舍曲林乙酸鹽滲透片此實(shí)施例說明制備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林乙酸鹽的片核的滲透片的方法。用制藥工業(yè)中標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備制備片核。用研杵手工混合包括14wt％舍曲林乙酸鹽，50wt％抗壞血酸，20wt％乳糖，15wt％微晶纖維素和1wt％聚乙二醇硬脂酸醚(Mgrj52，SigmaChemical，St.Louis，MO)的片核成份。將該混合材料用于在單站壓片機(jī)上(F-Press)制備總重為470mg的片。用側(cè)開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.，67544thSt.，Marion，IA52302)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含6wt％乙基纖維素S-100，4wt％PEG3350，10wt％水，和80％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴涂包衣到片上直到已得到片上的10wt％包衣含量。實(shí)施例42此實(shí)施例說明用于制備設(shè)計(jì)用于主要在胃下釋放舍曲林的延遲釋放劑型的多顆粒的制備方法。此法包括(1)制備未包衣的舍曲林乙酸鹽多顆粒核；(2)在該核粒上施用保護(hù)的包衣；以及(3)在第一包衣上施用第二層pH敏感的延遲釋放包衣。用帶有轉(zhuǎn)子插入物的流化床加工器(ModelGPCG-1，GlattAirTechniques，Ramsey，NJ07446)制備含藥物的多顆粒核。設(shè)轉(zhuǎn)子筒開始裝以400gA舍曲林藥物(舍曲林乙酸鹽，舍曲林乳酸鹽或舍曲林天冬氨酸鹽)和含5％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)(EudragitNE-30-D)，5％增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry，Colorcon，WestPoint，PA19486)和90％水的粘合劑溶液噴霧到旋轉(zhuǎn)床上直到達(dá)到約250μm的平均核粒徑。將含有5％增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry)的溶液噴涂到相同的帶有轉(zhuǎn)子插入物的流化床加工器中的未包衣的核粒上。此中間包衣增強(qiáng)了最終延遲釋放包衣對核粒的粘附。用同上的流化床加工器施用延遲釋放包衣(一般，為滿足延遲釋放標(biāo)準(zhǔn)需要5-50％)。該延遲釋放包衣是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL30D-55，RohmGMBH，Darmstadt，Germany；U.S.Office；Somerset，NJ)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。最終產(chǎn)物為平均粒徑為約300μm的延遲釋放多顆粒。實(shí)施例43舍曲林L-乳酸鹽在10ml錐形反應(yīng)瓶中將舍曲林堿(制備AA的化合物，200mg)溶于乙酸乙酯(200μl)中。將L-乳酸(固體，68.5mg)單獨(dú)溶于乙酸乙酯(100μl)中。在用磁力攪拌器持續(xù)攪拌下加入L-乳酸溶液到舍曲林堿溶液中。在完全加入L-乳酸溶液到舍曲林堿溶液中后約2分鐘內(nèi)，觀察到沉淀。讓該反應(yīng)混合物在室溫下粒化過夜(18小時)。過濾沉淀并用1ml乙酸乙酯漂洗該固體。在真空箱中于40℃下干燥該固體20小時。定性并鑒定該干燥的固體為舍曲林L-乳酸鹽。測定產(chǎn)率為72％，mp153℃。實(shí)施例44舍曲林L-乳酸鹽在50ml圓底燒瓶中，將舍曲林堿(制備AA的化舍物，1.0g)溶于乙酸乙酯(20ml)中并加熱該溶液至40℃。將L-乳酸(342.5mg)單獨(dú)溶于乙酸乙酯(5ml)。少量多次加入L-乳酸溶液到用磁力攪拌器持續(xù)攪拌的圓底燒瓶中的溶液中。在L-乳酸溶液加完后，在40℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。然后，讓該反應(yīng)混合物冷至室溫并過濾該固體。用5ml乙酸乙酯洗滌該固體并在真空下于40℃干燥24小時。鑒定該干燥的固體為舍曲林L-乳酸鹽。計(jì)算該產(chǎn)率為86％，mp153℃。實(shí)施例45舍曲林L-乳酸鹽在500ml圓底燒瓶中，將舍曲林堿(10g)溶于異丙醇(150ml)中并加熱該溶液至40℃。將L-乳酸(3.4g)單獨(dú)溶于乙酸乙酯(25ml)。少量多次加入L-乳酸溶液到用磁力攪拌器持續(xù)攪拌的圓底燒瓶中的溶液。在L-乳酸溶液加完后，在40℃下將反應(yīng)混合物攪拌4小時。然后，讓該反應(yīng)混合物冷至室溫并過濾該固體。用50ml己烷洗滌該固體并在真空下于40℃干燥48小時。鑒定該干燥的固體為舍曲林L-乳酸鹽。計(jì)算產(chǎn)率為94％，mp153℃。實(shí)施例46舍曲林L-乳酸鹽將舍曲林扁桃酸酯(750g)在水(3.9升)和乙酸乙酯(3.9升)的混合物中制漿。冷卻該漿料到15℃。加入NaOH(25％水溶液，250ml)得到pH9.6的溶液。將舍曲林游離堿分配入分離的乙酸乙酯層。用另外的3.4升乙酸乙酯萃取水層。用3.9升水洗滌合并的乙酸乙酯層。在真空下濃縮含舍曲林堿的乙酸乙酯層并過濾以澄清該溶液。加入L-乳酸(155g)到此溶液中。室溫下?；摲磻?yīng)混合物20小時。過濾該固體，用乙酸乙酯(400ml，每次)洗滌4次。真空下于40℃干燥該晶體過夜。計(jì)算產(chǎn)率為84％，mp153℃。實(shí)施例47舍曲林L-乳酸鹽將舍曲林鹽酸鹽(300g)在水(3升)和乙酸乙酯(1升)的3∶1混合物中成泥漿。加入約1升1NNaOH溶液將該漿料的pH調(diào)節(jié)到8.0。將舍曲林游離堿分配入乙酸乙酯相中。通過讓該雙相溶液無攪拌靜置過夜而徹底分離兩相。然后，分離乙酸乙酯層并用3升去離子水洗滌兩次以除去氯離子。真空下濃縮含舍曲林堿的最終乙酸乙酯層到300ml以除去殘留的水。加熱含舍曲林堿的乙酸乙酯溶液到40℃。將L-乳酸溶于乙酸乙酯形成7.5M溶液。持續(xù)攪拌下少量多次加入乳酸溶液到舍曲林堿液中。讓該混合物攪拌并成粒過夜(16-20小時)。過濾該晶體并用等量(200ml，每次)乙酸乙酯洗滌4次。真空箱中40℃下干燥該晶體過夜。產(chǎn)率為97％，mp153℃。實(shí)施例48單晶體X-射線分析測定了代表性的晶體并在西門子R3RA/v衍射儀上收集1埃數(shù)據(jù)設(shè)置(最大sinθ/λ＝0.5)。原子散射因素取自X-射線晶體學(xué)的國際表。X-射線晶體學(xué)國際表，IV冊，第55，99和149頁，BirminghamKynochPress，1974。SHELXTL系統(tǒng)方便了所有的晶體學(xué)計(jì)算(見于GM.Sheldrick，SHELXTL使用手冊，Nicolet儀器公司，5225VeronaRd，Madison，WI53711，1981)。在室溫下收集所有衍射儀數(shù)據(jù)。下表48-1總結(jié)了相關(guān)晶體，數(shù)據(jù)收集和提純參數(shù)。表48-1通過直接方法獲得了試驗(yàn)結(jié)構(gòu)。常規(guī)提純該試驗(yàn)結(jié)構(gòu)。若可能，計(jì)算氫位置。通過差異Fourier技術(shù)定位甲基氫和氮和氧上的氫。將氫參數(shù)加入此結(jié)構(gòu)因素計(jì)算中，但未提純。在最小二乘法提純的最終循環(huán)中計(jì)算的位移全部低于其相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差的0.1。最終的R-指數(shù)為5.49％。最終差異Fourier表明無丟失的或錯放的電子密度。示于圖3的提純結(jié)構(gòu)用的SHELXTL作圖盒作圖。絕對的構(gòu)型通過Ibers和Hamilton的方法(Hamilton，ActaCryst，1965，18，502-510和Ibers等，ActaCryst，1964，17，781-782)測定。X-射線絕對構(gòu)型符合L-乳酸鹽構(gòu)型。原子坐標(biāo)列于表48-2中。表48-2原子坐標(biāo)(×104)和相當(dāng)?shù)耐凰匚灰葡禂?shù)(埃2×103)*相當(dāng)?shù)耐凰豒定義為正交的Uij張量的軌道(trace)的三分之一。實(shí)施例49舍曲林L-乳酸鹽滲透片此實(shí)施例說明制備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林L-乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用制藥工業(yè)中標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備制備片核?；旌习?3.8wt％舍曲林L-乳酸鹽，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，29.5wt％微晶纖維素和38.2wt％果糖的片核成份，然后通過輥壓機(jī)并研磨。然后，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用于在常規(guī)壓片機(jī)上(KillianT-100)制備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側(cè)開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.，67544thSt.，Marion，IA52302)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5wt％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴涂包衣到片上直到片上有10wt％包衣含量。實(shí)施例50舍曲林L-乳酸鹽的滲透片此實(shí)施例說明制備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林L-乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用制藥工業(yè)中標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備制備片核。片核如下制備單月桂酸甘油酯(5％)與14wt％微晶纖維素以乙醇(95％)作為濕法制粒溶劑進(jìn)行濕法制粒。干燥并研磨后，濕顆粒與13.8wt％舍曲林L-乳酸鹽，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，另外的13wt％微晶纖維素和35.7wt％果糖混合。加入全部成分后，將顆粒通過輥壓機(jī)并研磨。然后，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用于在常規(guī)壓片機(jī)上(KilianT-100，Kilian&amp;Co.，415SargonWayUnit1，Horsham，PA19044)制備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側(cè)開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.)將半透性不對稱膜包衣(如美國專5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5wt％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴涂包衣到片上。制備一批帶有10wt％包衣的片劑以及一批帶有20wt％包衣的片劑。實(shí)施例51舍曲林L-乳酸鹽的膠囊化溶液劑型在CapmulMGMTM(辛酸單和雙甘油酯和辛酸，Abitec公司，Columbus，Ohio43219)中以75mgA/ml的濃度制備舍曲林L-乳酸鹽溶液。以0.67ml的填充體積在軟明膠中膠囊化該溶液，得到50mgA的單元劑量。實(shí)施例52舍曲林L-天冬氨酸鹽舍曲林游離堿(制備AA化合物，200.3mg)溶于乙酸乙酯(800μl，已用水飽和)。將L-天冬氨酸(95.53mg)懸浮于乙酸乙酯(3ml，已用水飽和)。加入天冬氨酸懸浮液到舍曲林游離堿溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物24小時。過濾該固體，用水飽和的乙酸乙酯洗滌并在真空箱中40℃下干燥48小時。舍曲林L-天冬氨酸鹽收率為96.4％。mp247℃。制備AA舍曲林游離堿將舍曲林鹽酸鹽(2.5g)溶于水(1升)。加入所需量的1NNaOH到此溶液中直到將此溶液的pH調(diào)節(jié)為8.0。過濾所得固體并用去離子水(50ml/克固體)洗滌。在真空箱中40℃下干燥該固體48小時。收率為98％，mp67℃。制備BB舍曲林游離堿將舍曲林鹽酸鹽(300g)在水(3升)和乙酸乙酯(1升)的3∶1混合物中制漿。加入約1升1NNaOH溶液將該漿料的pH調(diào)節(jié)為8.0。將舍曲林游離堿分配入乙酸乙酯相中。通過讓該雙相溶液無攪拌靜置過夜而徹底分離兩相。然后，分離乙酸乙酯層并用3升去離子水洗滌兩次以除去氯離子。真空下濃縮含舍曲林堿的最終乙酸乙酯層到300ml以除去殘留的水。權(quán)利要求1.適于對哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽和藥用載體，其以不超過0.8mgA/小時/kg的速率將舍曲林釋放到使用環(huán)境中，該使用環(huán)境為哺乳動物胃腸道或?yàn)閜H4.0的乙酸鹽緩沖液且在NaCl中為0.075M的體外測試介質(zhì)，條件是該劑型(1)在進(jìn)入該使用環(huán)境后的第一小時內(nèi)釋放不超過含在其中的舍曲林的70％到所說的使用環(huán)境中，以及(2)以至少0.02mgA/小時/kg的速率釋放舍曲林；其中所述劑型為多顆粒劑。2.適于對哺乳動物給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽以及藥用載體，該劑型以不超過40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到使用環(huán)境中，該使用環(huán)境為哺乳動物胃腸道或?yàn)閜H4.0的乙酸鹽緩沖液且在NaCl中為0.075M的體外測試介質(zhì)，條件是該劑型(1)在進(jìn)入該使用環(huán)境后的第一小時內(nèi)釋放不超過含在其中的舍曲林的70％到所說的使用環(huán)境中，以及(2)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林，其中所述劑型為多顆粒劑。全文摘要以1mgA/小時到40mgA/小時的速率釋放舍曲林的舍曲林的緩釋劑型。該劑型可表現(xiàn)出起始延遲期，在此過程中舍曲林以低于1mgA/小時的速率釋放。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于舍曲林的乙酸鹽，L－乳酸鹽和天冬氨酸鹽，其藥用組合物以及用該鹽治療各種疾病和紊亂的方法。本發(fā)明還有一個目的是制備舍曲林乙酸鹽，舍曲林L－乳酸鹽和舍曲林L－天冬氨酸鹽的方法。文檔編號A61K9/22GK1823749SQ20061006811公開日2006年8月30日申請日期1998年6月15日優(yōu)先權(quán)日1997年7月1日發(fā)明者瑪麗·T·阿姆恩德,威廉·J·柯拉托洛,海勒·L·弗里德曼,拉維·M·尚克,斯科特·M·赫比格,德韋恩·T·弗賴森,詹姆斯·B·韋斯特申請人:美國輝瑞有限公司